- Email: [email protected]
Transplantation pulmonaire
Maladies respiratoires : l’année 2004 en perspective
de 60 mg/l de méthylprednisolone, 45 mg/l de ciclosporine, 3 mg/l de FK506, 35 mg/l d’azathioprine, 1mg/l de MMF et 0,003mg/l de RAD. Une inhibition importante de la prolifération a donc été obtenue avec le MMF et le RAD à des concentrations bien inférieures à celles recherchées en thérapeutique. Commentaires La prévention de la bronchiolite oblitérante reste un défi majeur si l’on veut augmenter la survie et la qualité de vie à long terme après transplantation pulmonaire. La prolifération fibroblastique semble jouer un rôle important dans sa pathogénie. Une inhibition d’au moins 50 % de la fibroprolifération a été obtenue avec de faibles doses de MMF et de RAD. Sur le plan moléculaire, le RAD se fixe au récepteur intracellulaire FKBP12 et le complexe ainsi formé bloque l’activation d’une kinase Akt/mTOR qui conduit à l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Le mécanisme d’action du MMF sur les fibroblastes est encore mal connu mais pourrait faire intervenir l’inhibition de la NO synthase inductible. L’inhibition du facteur d’activation des lymphocytes (calcineurine-NFAT) induit par la ciclosporine et le FK506 n’est obtenue dans des cellules, autres que les lymphocytes, qu’à des concentrations très supérieures à celles recherchées en clinique. Il est toujours difficile de comparer des concentrations sériques de drogues in vitro et in vivo, cependant les résultats obtenus par les auteurs sont en accord avec d’autres publications
5S184
Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 5S173-5S184
in vitro et in vivo : effet antiprolifératif du RAD et MMF [3], action anti-angiogénique du RAD, effet bénéfique des stents imprégnés de RAD ou de MMF pour prévenir la re-sténose après angioplastie coronaire. Une revue récente des principaux résultats obtenus avec le RAD a été publiée [4]. De nouvelles études, réalisées chez le transplanté pulmonaire, devraient permettre de savoir si l’utilisation de ces deux produits permet ou non une diminution de l’incidence de la bronchiolite oblitérante sans induire de syndromes lymphoprolifératif.
Références 1 2
3
4
Estenne M, Hertz MI : Bronchiolitis obliterans after human lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 166 : 440-4. Doyle RL, Hertz MI, DunitzJM, Loyd JE, Stecenko AA, Wong RL, Chappell KA, Brazelton T, Kovarik JM, Appeldigemanse S, Dou L, Smith HT, Tudor D, Morris RE : Rad in stable lung and heart-lung transplant recipients : safety, tolerability, pharmacokinetics and impact on cystic fibrosis. J Heart Lung Transplant 2001 ; 20 : 330-9. Nair RV, Huang X, Shorthouse R, Adams B, Brazelton T, Braun-Dullaeus R, Morris RE. Antiproliferative effects on growth factor-stimulated human adult lung fibroblast in vitro may explain its superior efficacy for prevention and treatment of allograft obliterative airway disease in vivo. Transpl Proc 1997 ; 29 : 614-5. Poirier CD : Promise of neoral C2, basiliximab and everolimus in lung transplantation. Transplant Proc 2004 ; 36 : 509-13.
de 60 mg/l de méthylprednisolone, 45 mg/l de ciclosporine, 3 mg/l de FK506, 35 mg/l d’azathioprine, 1mg/l de MMF et 0,003mg/l de RAD. Une inhibition importante de la prolifération a donc été obtenue avec le MMF et le RAD à des concentrations bien inférieures à celles recherchées en thérapeutique. Commentaires La prévention de la bronchiolite oblitérante reste un défi majeur si l’on veut augmenter la survie et la qualité de vie à long terme après transplantation pulmonaire. La prolifération fibroblastique semble jouer un rôle important dans sa pathogénie. Une inhibition d’au moins 50 % de la fibroprolifération a été obtenue avec de faibles doses de MMF et de RAD. Sur le plan moléculaire, le RAD se fixe au récepteur intracellulaire FKBP12 et le complexe ainsi formé bloque l’activation d’une kinase Akt/mTOR qui conduit à l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Le mécanisme d’action du MMF sur les fibroblastes est encore mal connu mais pourrait faire intervenir l’inhibition de la NO synthase inductible. L’inhibition du facteur d’activation des lymphocytes (calcineurine-NFAT) induit par la ciclosporine et le FK506 n’est obtenue dans des cellules, autres que les lymphocytes, qu’à des concentrations très supérieures à celles recherchées en clinique. Il est toujours difficile de comparer des concentrations sériques de drogues in vitro et in vivo, cependant les résultats obtenus par les auteurs sont en accord avec d’autres publications
5S184
Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 5S173-5S184
in vitro et in vivo : effet antiprolifératif du RAD et MMF [3], action anti-angiogénique du RAD, effet bénéfique des stents imprégnés de RAD ou de MMF pour prévenir la re-sténose après angioplastie coronaire. Une revue récente des principaux résultats obtenus avec le RAD a été publiée [4]. De nouvelles études, réalisées chez le transplanté pulmonaire, devraient permettre de savoir si l’utilisation de ces deux produits permet ou non une diminution de l’incidence de la bronchiolite oblitérante sans induire de syndromes lymphoprolifératif.
Références 1 2
3
4
Estenne M, Hertz MI : Bronchiolitis obliterans after human lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 166 : 440-4. Doyle RL, Hertz MI, DunitzJM, Loyd JE, Stecenko AA, Wong RL, Chappell KA, Brazelton T, Kovarik JM, Appeldigemanse S, Dou L, Smith HT, Tudor D, Morris RE : Rad in stable lung and heart-lung transplant recipients : safety, tolerability, pharmacokinetics and impact on cystic fibrosis. J Heart Lung Transplant 2001 ; 20 : 330-9. Nair RV, Huang X, Shorthouse R, Adams B, Brazelton T, Braun-Dullaeus R, Morris RE. Antiproliferative effects on growth factor-stimulated human adult lung fibroblast in vitro may explain its superior efficacy for prevention and treatment of allograft obliterative airway disease in vivo. Transpl Proc 1997 ; 29 : 614-5. Poirier CD : Promise of neoral C2, basiliximab and everolimus in lung transplantation. Transplant Proc 2004 ; 36 : 509-13.