- Email: [email protected]
Trudności w rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 z perspektywy onkologa – opis przypadku
pediatria polska 90 (2015) 236–240
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Trudności w rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 z perspektywy onkologa – opis przypadku Difficulties in tyrosinemia type 1 diagnosis – oncologist perspective – case presentation Bogna Ukielska 1, Ewelina Gowin 2,*, Łukasz Kałużny 3, Olga ZajacSpychała 1, Alicja Bartkowska-Śniatkowska 4, Katarzyna Jończyk-Potoczna 5, Miłosz Jazdon 1, Joanna Kędzierska 1, Przemysław Mańkowski 6, Benigna Konatkowska 1, Danuta Januszkiewicz-Lewandowska 1,7,8 1
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 2 Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 3 Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych I Katedry Pediatrii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 4 Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 5 Zakład Radiologii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 6 Katedra i Klinika Chirurgii, Traumatologii i Urologii Dziecięcej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 7 Instytut Genetyki Człowieka w Poznaniu Polska Akademia Nauk, Poznań, Polska 8 Zakład Diagnostyki Medycznej, Poznań, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
We present a case of a 9-month-old boy referred to hospital with suspicion for malig-
Otrzymano: 01.12.2014
nancy. Additional tests revealed hepatomegaly, laboratory markers of liver failure and
Zaakceptowano: 23.02.2015
elevated levels of alpha-fetoprotein. During hospitalization patient's condition deteriora-
Dostępne online: 09.03.2015
ted rapidly. Based on performed test a preliminary diagnosis of tyrosinemia type 1 was made. Final diagnosis was established in the Children's Health Institute. In the repeated
Słowa kluczowe: a-fetoproteina
GC/MS test a presence of succinylacetone was detected. Specific treatment was introdu-
tyrozynemia hepatomegalia
ges patient was disqualified from getting liver transplant.
ced. Neoplastic cells were not found in liver biopsy. Due to advanced neurological dama-
* Adres do korespondencji: Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, ul. Przybyszewskeigo 49, 60-355 Poznań, Polska. Tel.: +48 618 69 11 44. Adresy email: [email protected], [email protected] (E. Gowin). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.02.005 0031-3939/© 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
237
pediatria polska 90 (2015) 236–240
The presented case reminds how important is to take into consideration inborn errors
Keywords: Alpha-fetoprotein
of metabolism in differential diagnosis of hepatomegaly. One must remember that tumor
Tyrosinemia Hepatomegaly
diagnosis cannot be made only based on them. We hope, that thanks to the newborn
markers such as AFP and CEA have only additional role in diagnostic process. Final metabolic screening started in Wielkopolska Region in October 2012, and in whole Poland in November 2013, this case will be the last case of late recognized tyrosinemia type 1. © 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Powiększenie obwodu brzucha jest objawem budzącym niepokój zarówno wśród rodziców małych pacjentów, jak i u lekarzy. Często jest pierwszym objawem nowotworu rozwijającego się w jamie brzusznej, takiego jak neuroblastoma czy guz Wilmsa. To pogotowie onkologiczne sprawia, że dzieci kierowane są na oddziały onkologiczne. W takich przypadkach podstawowym badaniem diagnostycznym jest badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej. Pozwala ono wstępnie ustalić przyczynę powiększonego obwodu brzucha. W przypadku powiększenia wątroby oprócz oceny czynności wątroby zalecane jest oznaczenie takich markerów nowotworowych, jak a-fetoproteina (AFP) czy antygen karcinoembrionalny (CEA). Hepatomegalia, której towarzyszy podwyższony poziom AFP, sugeruje rozpoznanie pierwotnego raka wątroby lub hepatoblastoma. Hepatoblastoma jest najczęściej występującym pierwotnym nowotworem wątroby u dzieci, jego głównym objawem klinicznym jest asymetria powłok jamy brzusznej. Podwyższone stężenie AFP jest wykrywane u 80–90% pacjentów i dobrze koreluje z aktywnością choroby – jest proporcjonalne do wielkości guza. Poniżej przedstawimy przypadek pacjenta, u którego pod objawami hepatomegalii i podwyższonego stężenia AFP kryła się wrodzona wada metabolizmu.
Opis przypadku 9-miesięczne niemowlę zostało przekazane do Kliniki Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej w Poznaniu ze szpitala rejonowego z podejrzeniem choroby rozrostowej wysuniętym na podstawie utrzymującego sie od tygodnia powiększenia obwodu brzucha. Dodatkowo od miesiąca utrzymywały się poranne wymioty i stany podgorączkowe. Chłopiec z ciąży VI, porodu IV (ciąże II i III poronione), urodzony siłami natury, o czasie (40 tc), Apg 10, masa urodzeniowa 3640 g. Karmiony piersią do szóstego miesiąca życia, następnie wprowadzono mleko modyfikowane oraz pokarmy uzupełniające. W badaniach przesiewowych w pierwszym miesiącu życia rozpoznano ciężki niedosłuch (dziecko zaopatrzone w aparat słuchowy), dziecko dotychczas poważnie nie chorowało, nie było hospitalizowane, rozwój psychoruchowy opóźniony w stosunku do wieku (nie siedziało samodzielnie). Rodzice (matka lat 37, ojciec 39) spokrewnieni – kuzyni pierwszego stopnia – oboje bez obciążonego wywiadu rodzinnego. Rodzeństwo w wieku: 15, 7 i 3 lata, nie chorowało na żadne choroby przewlekłe.
Przy przyjęciu dziecko w stanie ogólnym średnim, blade, apatyczne. W badaniu przedmiotowym z odchyleń wykazano: powłoki brzuszne wysklepione powyżej poziomu klatki piersiowej, napięte, wątroba prawidłowa, 3 cm poniżej łuku żebrowego, obrzęk jądra prawego. Wstępna diagnostyka laboratoryjna wykazała głęboką niedokrwistość (HBG 6,3 g/dl), niewielkiego stopnia leukocytozę (15,95 tys/ml), limfocytozę rzędu 71,6%. W badaniach biochemicznych stwierdzono cechy niewydolności wątroby: INR 4,85, hiperbilirubinemię (3,6 mg/dl), hipoglikemię (41 mg/dl), hipoalbuminemię (2,7 g/dl), obniżone stężenie fibrynogenu (0,6 g/l), ALP 626 IU/l i AST116 IU/l, stężenie amoniaku był prawidłowy. Stężenie AFP w surowicy krwi wynosiło 21 172,0 ng/ml (przy normie do 7 ng/ml). W badaniu metodą PCR wykluczono również infekcję wirusami HBV, CMV, EBV, HSV, HCV. Szczegółowe wyniki oraz normy laboratoryjne przedstawione są w tabeli I. W przeprowadzonej diagnostyce obrazowej w USG jamy brzusznej z odchyleń uwidoczniono liczne zmiany hiperechogenne w wątrobie, o średnicy do 1 cm, nerki o wzmożonej echogeniczności miąższu oraz wolny płyn w zatoce Morrisona, a w USG jąder wodniak jądra prawego.
Tabela I – Wstępne wyniki badań laboratoryjnych Table I – Preliminary laboratory test results
HBG WBC Glukoza ALP AST ALAT Fibrynogen Bilirubina całkowita Bilirubina związana Albuminy Amoniak PT APTT INR D-dimery Fe Ferrytyna AFP
wartość
norma
6,3 g/dl 15,95 tys/ml 41 mg/dl 626 IU/l 116 IU/l 40 IU/l 0,60 g/l 3,6 mg/dl 1,8 mg/dl 2,7 g/dl 50 mmol/l 51 s 48,5 s 4,85 4,7 mg/l 18 mg/dl 8,5 ng/ml 21 172,0 ng/ml
10–13 g/dl 5–19 tys/ml 70–99 mg/dl 0–390 IU/l 0–32 IU/l 0–33 IU/l 1,8–3,5 g/l 0–1,1 mg/dl 0–0,2 mg/dl 3,5–5,52 g/dl 10–50 mmol/l 13–23 s 26–36 s 0,8–1,2 0–0,5 mg/l 59–158 mg/dl 21–274 ng/ml <7 ng/ml
HBG – hemoglobina, WBC – leukocyty, ALP – fosfataza zasadowa, AST – aminotransferaza asparaginowa, ALT – aminotransferaza alaninowa, PT – czas protrombinowy, APTT – czas kaolinowo – kefalinowy, INR – znormalizowany czas protrombinowy, AFP – a-fetoproteina
238
pediatria polska 90 (2015) 236–240
Ryc. 1 – Badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej z kontrastem – uwidoczniona guzkowa przebudowa wątroby i wodobrzusze Fig. 1 – CT of the abdomen shows hypodense hepatic nodules and ascites
Wykonano TK jamy brzusznej, w którym potwierdzono obecność licznych hyper- i hypodensyjnych rozsianych ognisk o średnicy do 1 cm w wątrobie, powiększenie śledziony, hypodensyjną masę miękkotkankową 2,4 2,9 cm w okolicy tętnicy wątrobowej oraz znaczną ilość wolnego płynu w jamie otrzewnej (Ryc. 1). TK klatki piersiowej ujawniło płyn w obu jamach opłucnej, niejednorodną grasicę oraz masy węzłowe. W TK głowy nie uwidoczniono nieprawidłowości. Ze względu na pogorszenie się stanu ogólnego, niewydolność oddechową oraz cechy niewydolności wątroby dziecko przekazano na Oddział Intensywnej Opieki Medycznej. Wykonano biopsję wątroby powikłaną przedłużonym wyciekiem krwisto podbarwinego płynu z jamy otrzewnowej. W badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby opisano ogniska włóknienia i stłuszczenia, nie znaleziono utkania nowotworowego. W trepanobioptacie nie wykazano cech nacieczenia nowotworowego szpiku ani cech rozrostu nowotworowego układu krwiotwórczego. W trakcie pobytu przeprowadzono diagnostykę różnicową – badania przesiewowe selektywne w kierunku wrodzonych, genetycznie uwarunkowanych chorób matabolicznych. W badaniu metodą tandemowej spektrometrii mas we krwi wykryto zaburzony profil aminokwasów – podwyższone stężenia metioniny (275,8 mmol/l), tyrozyny (412,5 mmol/l); ornityny (1050 mmol/l); cytruliny (102,8 mmol/l); argininy (634,2 mmol/l). W profilu kwasów organicznych w moczu metodą GC/ MS wykryto masywny sygnał kwasu p-hydroksyfenylomlekowego i p-hydroksyfenylopirogronowego, silny kwasu p-hydroksyfenylooctowego oraz silny kwasu 6-hydroksy-4-ketoheptanowego, co potwierdziło dysfunkcję wątroby.
Całość obrazu klinicznego mogła wskazywać na tyrozynemię typu 1 – celem potwierdzenia rozpoznania dziecko przekazano do Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, gdzie w powtórzonym badaniu GC/MS stwierdzono obecność bursztynyloacetonu, co ostatecznie potwierdziło diagnozę. Wdrożono leczenie – farmakologiczne w oparciu o nityzynon (Orfadinem® – NTBC) oraz dietę z ograniczeniem podaży fenyloalaniny i tyrozyny. W związku z postępującym upośledzeniem funcji wątroby chłopiec został wstępnie zakwalifikowany do przeszczepienia wątroby. Jednak z powodu rozwinięcia powikłań neurologicznych: encefalopatii, z niskonapięciowym zapisem EEG, masywnych zmian niedokrwiennych uwidocznionych w MRI głowy oraz brakiem poprawy stanu neurologicznego pomimo wdrożonego leczenia, ostatecznie dziecko zdyskwalifikowano od zabiegu. Obecnie chłopiec znajduje się pod opieką Kliniki Gastroenterologii i Chorób Metabolicznych w Poznaniu, gdzie prowadzona jest terapia w oparciu o nityzynon (1 mg/kg m.c./dobę) oraz odpowiednie postępowanie dietetyczne (dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny i tyrozyny w oparciu o preparat aminokwasowy Tyr-Anamix Junior). U dziecka obserwowane jest opóźnienie rozwoju psychoruchowego, wzmożenie napięcia mięśniowego (spowodowane encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną obu półkul mózgu i móżdżku), kontynuowana jest rehabilitacja ogólnorozwojowa. Kontrola w poradni bądź na oddziale odbywa się co 2–3 miesięcy, kontrolne badania – koagulologia, aminotransferazy, GGTP, fosfataza zasadowa, kontrolne badania funkcji nerek, gospodarki wapniowo-fosfroranowej są prawidłowe. Stężenie AFP (ostatni wynik – 4,1 ng/ml) oraz stężenia aminokwasów w osoczu, w tym tyrozyny, fenyloalaniny i metioniny, utrzymują się w graniach normy, nie wykrywano obecności bursztynyloacetonu w moczu. W badaniu ultasonograficznym jamy brzusznej (wykonywanym co sześć miesięcy) – zmiany stabilne, widoczne są pojedyncze, lite zmiany hiperechogenne. W kontrolnym badaniu MR narządów jamy brzusznej – w miąższu wątroby opisywane są drobne, lite zmiany o obniżonej intensywności sygnału w sekwencji STIR o średnicy 2–4 mm w prawym płacie, największa zmiana o wielkości 10 14 mm w lewym płacie (Ryc. 2,3). Całość obrazu klinicznego oraz wyniki badań wskazują na stabilizację parametrów hepatologicznych, bez cech tubulopatii, krzywicy, lecz z cechami znacznej encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej.
Omówienie Tyrozynemia typu 1 jest rzadką wrodzoną wadą metabolizmu, wystepującą z częstotliwością 1:100 000–120 000 tys. urodzeń, wynikającą z zaburzenia metabolizmu tyrozyny. U ludzi tyrozyna pochodzi z hydroksylacji fenyloalaniny (endogenna tyrozyna) oraz z pokarmu (egzogenna tyrozyna) i jest katabolizowana w cytoplazmie komórek wątrobowych) [1]. Przyczyną tyrozynemii typu 1 jest mutacja w obrębie genu kodującego fumaryloacetoacetazę (znajdującego się na długim ramieniu 15 chromosomu) [2]. Mutacja ta dziedziczona
pediatria polska 90 (2015) 236–240
Ryc. 2 – Rekonstrukcja w płaszczyźnie czołowej pokazująca hypodensyjne guzki i wodobrzusze Fig. 2 – Reconstruction in the frontal plain shows hypodense hepatic nodules and ascites
jest w sposób autosomalny recesywny. Fumaryloacetoacetaza (FAH) jest końcowym enzymem szlaku metabolicznego tyrozyny, jej niedobór powoduje kumulację tyrozyny oraz produktów pośrednich jej degradacji w organizmie, co prowadzi do postępującego uszkodzenia wątroby, nerek oraz występowania objawów neurologicznych przypominających kryzę neurologiczną występującą w ostrej porfirii. Postać ostra choroby ujawnia się w pierwszych miesiącach życia, szybko prowadząc do niewydolności wątroby (zwykle przed ukończeniem pierwszego roku życia) i wynikających z tego zaburzeń w układzie krzepnięcia, wodobrzusza, żółtaczki. Mogą również występować objawy tubulopatii. W postaci przewlekłej
Ryc. 3 – Kontrolne badanie MR narządów jamy brzusznej – w miąższu wątroby widoczne są drobne, lite zmiany o obniżonej intensywności sygnału w sekwencji STIR o średnicy 2–4 mm w prawym płacie, największa zmiana o wielkości 10 T 14 mm w lewym płacie Fig. 3 – Follow-up abdominal NMR showed several small solid lesions in the liver: in right lobe measuring 2–4 mm and the biggest in left lobe measuring 10 T 14 mm
239
tyrozynemii dominują objawy tubulopatii z krzywicą oporną na leczenie witaminą D oraz hepatomegalia i opóźnienie wzrastania [3, 5, 6]. U dzieci z tyrozynemią typu 1 zaobserwowano również zwiększone ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego (często już w pierszym roku życia). Rozpoznanie tyrozynemii typu 1 opiera się na wykryciu metodą GC/MS podwyższonego stężenia bursztynyloalcetonu i/lub 4-OH fenylopochodnych, podwyższonego stężenia tyrozyny i metioniny w surowicy (metodą MS/MS lub w aminogramie) [3–5]. W leczeniu tyrozynemii typu 1 stosuje się inhibitor deoksygenazy-4-hydroksyfenylopirogronianu – nityzynon (Orfadin, NTBC) wywołujący blok metaboliczny na wcześniejszym etapie przemiany tyrozyny (jatrogenna tyrozynemia typu 3), co zapobiega powstawaniu toksycznych metabolitów, oraz dietę eliminacyjną (z ograniczeniem fenyloalaniny i tyrozyny). W przypadku znacznego uszkodzenia wątroby bądź rozwoju choroby nowotworowej konieczne bywa jej przeszczepienie [3–5]. Badania przeprowadzone na grupie 78 pacjentów z rozpoznaną tyrozynemią typu 1 wykazały, że pacjenci leczeni NTBC nie wymagali hospitalizacji z powodu zaostrzenia choroby, a włączenie terapii NTBC u chorych przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia zapobiega powstaniu dysfunkcji wątroby. Natomiast pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby występującymi przed włączeniem leczenia NTBC zwykle wymagają przeszczepienia wątroby [7]. Terapia NTBC zmniejsza również ryzyko rozwoju raka wątrobowo komórkowego [7, 8]. Dlatego wczesne rozpoznanie tyrozynemii typu 1 i wdrożenie terapii farmakologicznej oraz postepowania dietetycznego ma ogromne znaczenie rokownicze. Opisywany pacjent został zdiagnozowany dopiero w 9. miesiącu życia. Do szpitala trafił z klinicznymi i laboratoryjnymi wykładnikami niewydolności wątroby (hipoalbuminemia, zaburzenia koagulologiczne – 1. stopień klasyfikacji Childa i Pugha), upośledzeniem diurezy. W trakcie hospitalizacji dołączyły zaburzenia neurologiczne. Podwyższone stężenie AFP u dzieci z nowo rozpoznaną tyrozynemią typu 1 występuje stosunkowo często i nie ma wartości rokowniczej. W trakcie leczenia dodchodzi do obniżenia się lub normalizacji stężenia AFP. Brak obniżenia się stężenia AFP lub jego wzrost w trakcie leczenia wskazuje na rozwój procesu złośliwego [8]. Ze względu na wysokie stężenie AFP oraz obraz radiologiczny (liczne zmiany w wątrobie, masę miękkotkankową w jamie brzusznej, wzmożoną echogeniczność nerek – mogącą sugerować ich nacieczenie, oraz masy węzłowe w klatce piersiowej) przeprowadzono szczegółową diagnostykę onkologiczną. Wykonano biopsję wątroby, poszukując komórek nowotworowych. Dla tyrozynemii typu 1 charakterystyczne są zmiany w miąższu wątroby, takie jak marskość drobnoguzkowa, później wielkoguzkowa, ogniska martwicy, zwyrodnienie tłuszczowe, zwłókonienia, zmiany dysplastyczne hepatocytów. Zmiany te nie są jednak swoiste. O ile podwyższone stężenie AFP przy rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 jest częste [8], o tyle uwidocznienie mas węzłowych stanowiło silny impuls kierunkujący poszukiwania w stronę choroby rozrostowej. W dotychczas opisywanych przypadkach dzieci chorych na tyrozynemię typu 1 nie opisywano pakietów węzłów chłonnych [9, 10]. Wskazaniem do
240
pediatria polska 90 (2015) 236–240
wykonania biopsji wątroby było podwyższenie stężenia AFP wraz z współwystępującymi zmianami w strukturze miąższu wątroby. Dopiero po wykluczeniu choroby nowotworowej poszerzenie diagnostyki pozwoliło na rozpoznanie tyrozynemii typu 1. Przedstawiony przypadek przypomina o tym, jak istotne jest uwzględnienie chorób metabolicznych w diagnostyce różnicowej. W każdym przypadku nagłego pogorszenia stanu ogólnego dziecka, szczególnie gdy towarzyszą mu hipoglikemia oraz inne objawy niewydolności wątroby, należy wykonać badania w kierunku wrodzonych wad metabolizmu. Badania w kierunku chorób metabolicznych są szczególnie istotne wśród dzieci, których rodzice są spokrewnieni, gdzie ryzyko wad jest zwiększone. Należy również pamiętać, że markery nowotworowe, takie jak AFP, CEA mają tylko zastosowanie pomocnicze w procesie diagnostycznym, nie można jednak na ich podstawie stawiać ostatecznego rozpoznania. Prowadzony od października 2011 na terenie województwa Wielkopolskiego, a od listopada 2013 na terenie całego kraju program badań przesiewowych noworodków metodą tandemowej spektrometrii mas (MS/MS), uwzględniający profil aminokwasów i acylokarnityn w suchej kropli krwi, pozwala na identyfikację hipertyrozynemii, co stanowi wstęp do właściwej diagnostyki różnicowej i tym samym wczesnego rozpozania tyrozynemii typu 1. Badania te dają szansę na uniknięcie późnych rozpoznań, a tym samym poprawiają rokowanie u dzieci z tą chorobą.
Wkład autorów/Authors' contributions BU – koncepcja pracy, zebranie danych, akceptacja ostatecznej wersji. DJ-L – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. EG – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. OZ-S, MJ, AŚ – zebranie danych, akceptacja ostatecznej wersji. KJ –P, PM – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji. BK – akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Dobrzańska A, Ryżko J, reds. Pediatria. Podręcznik do Państwowego Egzaminu Lekarskiego i Egzaminu Specjalizacyjnego. Wrocław: Urban & Partner; 2005. [2] Kawalec W, Grenda R, Ziółkowska H, reds. Pediatria. Podręcznik dla studentów. Warszawa: Tom 1 i 2. PZWL; 2013. [3] Holme E, Mitchell G. Tyrosine metabolism. W: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C, reds. Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Heidelberg: Springer- Verlag Berlin; 2014. p. 23–32. [4] Mayorandan S, Meyer U, Gockay G, Segarra N, Ogier de Baulny H, van Spronsen F, et al. Cross-sectional study of 168 patients with hepatorenal tyrosinemia and implications for clinical practice. Orph J Rar Dis 2014;9:107. [5] De Laet C, Dionisi-Vici C, Leonard J, McKiernan P, Mitchell G, Monti L. Recommendations for the management of tyrosinemia type 1. Orph J Rar Dis 2013;8:8. [6] Tyrosinemia type 1 baza danych OMIM: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/omim [7] Larochelle J, Alvarez F, Bussières JF, Chevalier I, Dallaire L, Dubois J, et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Québec. Mol Genet Metab 2012;107(1–2):49–54. [8] Baumann U, Duhme V, Auth MK, McKiernan PJ, Holme E. Lectin-reactive alpha-fetoprotein in patients with tyrosinemia type I and hepatocellular carcinoma. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43(1):77–82. [9] Deepali K, Niranjan T, Eapen CE, Jana AK, Oommen A. Tyrosinemia type 1: a Clinico-laboratory case report. Indian Journal of Pediatrics 2004;71(10):929–932. [10] Ros J, Vilaseca MA, Lambruschini N, Mas A, Lindstedt S, Holme E. NTBC as paliative treatment in chronic tyrosinemia type 1: case report. J Inherit Metab Dis 1999;22:665–666.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Trudności w rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 z perspektywy onkologa – opis przypadku Difficulties in tyrosinemia type 1 diagnosis – oncologist perspective – case presentation Bogna Ukielska 1, Ewelina Gowin 2,*, Łukasz Kałużny 3, Olga ZajacSpychała 1, Alicja Bartkowska-Śniatkowska 4, Katarzyna Jończyk-Potoczna 5, Miłosz Jazdon 1, Joanna Kędzierska 1, Przemysław Mańkowski 6, Benigna Konatkowska 1, Danuta Januszkiewicz-Lewandowska 1,7,8 1
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 2 Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 3 Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych I Katedry Pediatrii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 4 Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 5 Zakład Radiologii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 6 Katedra i Klinika Chirurgii, Traumatologii i Urologii Dziecięcej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań, Polska 7 Instytut Genetyki Człowieka w Poznaniu Polska Akademia Nauk, Poznań, Polska 8 Zakład Diagnostyki Medycznej, Poznań, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
We present a case of a 9-month-old boy referred to hospital with suspicion for malig-
Otrzymano: 01.12.2014
nancy. Additional tests revealed hepatomegaly, laboratory markers of liver failure and
Zaakceptowano: 23.02.2015
elevated levels of alpha-fetoprotein. During hospitalization patient's condition deteriora-
Dostępne online: 09.03.2015
ted rapidly. Based on performed test a preliminary diagnosis of tyrosinemia type 1 was made. Final diagnosis was established in the Children's Health Institute. In the repeated
Słowa kluczowe: a-fetoproteina
GC/MS test a presence of succinylacetone was detected. Specific treatment was introdu-
tyrozynemia hepatomegalia
ges patient was disqualified from getting liver transplant.
ced. Neoplastic cells were not found in liver biopsy. Due to advanced neurological dama-
* Adres do korespondencji: Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, ul. Przybyszewskeigo 49, 60-355 Poznań, Polska. Tel.: +48 618 69 11 44. Adresy email: [email protected], [email protected] (E. Gowin). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.02.005 0031-3939/© 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
237
pediatria polska 90 (2015) 236–240
The presented case reminds how important is to take into consideration inborn errors
Keywords: Alpha-fetoprotein
of metabolism in differential diagnosis of hepatomegaly. One must remember that tumor
Tyrosinemia Hepatomegaly
diagnosis cannot be made only based on them. We hope, that thanks to the newborn
markers such as AFP and CEA have only additional role in diagnostic process. Final metabolic screening started in Wielkopolska Region in October 2012, and in whole Poland in November 2013, this case will be the last case of late recognized tyrosinemia type 1. © 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Powiększenie obwodu brzucha jest objawem budzącym niepokój zarówno wśród rodziców małych pacjentów, jak i u lekarzy. Często jest pierwszym objawem nowotworu rozwijającego się w jamie brzusznej, takiego jak neuroblastoma czy guz Wilmsa. To pogotowie onkologiczne sprawia, że dzieci kierowane są na oddziały onkologiczne. W takich przypadkach podstawowym badaniem diagnostycznym jest badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej. Pozwala ono wstępnie ustalić przyczynę powiększonego obwodu brzucha. W przypadku powiększenia wątroby oprócz oceny czynności wątroby zalecane jest oznaczenie takich markerów nowotworowych, jak a-fetoproteina (AFP) czy antygen karcinoembrionalny (CEA). Hepatomegalia, której towarzyszy podwyższony poziom AFP, sugeruje rozpoznanie pierwotnego raka wątroby lub hepatoblastoma. Hepatoblastoma jest najczęściej występującym pierwotnym nowotworem wątroby u dzieci, jego głównym objawem klinicznym jest asymetria powłok jamy brzusznej. Podwyższone stężenie AFP jest wykrywane u 80–90% pacjentów i dobrze koreluje z aktywnością choroby – jest proporcjonalne do wielkości guza. Poniżej przedstawimy przypadek pacjenta, u którego pod objawami hepatomegalii i podwyższonego stężenia AFP kryła się wrodzona wada metabolizmu.
Opis przypadku 9-miesięczne niemowlę zostało przekazane do Kliniki Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej w Poznaniu ze szpitala rejonowego z podejrzeniem choroby rozrostowej wysuniętym na podstawie utrzymującego sie od tygodnia powiększenia obwodu brzucha. Dodatkowo od miesiąca utrzymywały się poranne wymioty i stany podgorączkowe. Chłopiec z ciąży VI, porodu IV (ciąże II i III poronione), urodzony siłami natury, o czasie (40 tc), Apg 10, masa urodzeniowa 3640 g. Karmiony piersią do szóstego miesiąca życia, następnie wprowadzono mleko modyfikowane oraz pokarmy uzupełniające. W badaniach przesiewowych w pierwszym miesiącu życia rozpoznano ciężki niedosłuch (dziecko zaopatrzone w aparat słuchowy), dziecko dotychczas poważnie nie chorowało, nie było hospitalizowane, rozwój psychoruchowy opóźniony w stosunku do wieku (nie siedziało samodzielnie). Rodzice (matka lat 37, ojciec 39) spokrewnieni – kuzyni pierwszego stopnia – oboje bez obciążonego wywiadu rodzinnego. Rodzeństwo w wieku: 15, 7 i 3 lata, nie chorowało na żadne choroby przewlekłe.
Przy przyjęciu dziecko w stanie ogólnym średnim, blade, apatyczne. W badaniu przedmiotowym z odchyleń wykazano: powłoki brzuszne wysklepione powyżej poziomu klatki piersiowej, napięte, wątroba prawidłowa, 3 cm poniżej łuku żebrowego, obrzęk jądra prawego. Wstępna diagnostyka laboratoryjna wykazała głęboką niedokrwistość (HBG 6,3 g/dl), niewielkiego stopnia leukocytozę (15,95 tys/ml), limfocytozę rzędu 71,6%. W badaniach biochemicznych stwierdzono cechy niewydolności wątroby: INR 4,85, hiperbilirubinemię (3,6 mg/dl), hipoglikemię (41 mg/dl), hipoalbuminemię (2,7 g/dl), obniżone stężenie fibrynogenu (0,6 g/l), ALP 626 IU/l i AST116 IU/l, stężenie amoniaku był prawidłowy. Stężenie AFP w surowicy krwi wynosiło 21 172,0 ng/ml (przy normie do 7 ng/ml). W badaniu metodą PCR wykluczono również infekcję wirusami HBV, CMV, EBV, HSV, HCV. Szczegółowe wyniki oraz normy laboratoryjne przedstawione są w tabeli I. W przeprowadzonej diagnostyce obrazowej w USG jamy brzusznej z odchyleń uwidoczniono liczne zmiany hiperechogenne w wątrobie, o średnicy do 1 cm, nerki o wzmożonej echogeniczności miąższu oraz wolny płyn w zatoce Morrisona, a w USG jąder wodniak jądra prawego.
Tabela I – Wstępne wyniki badań laboratoryjnych Table I – Preliminary laboratory test results
HBG WBC Glukoza ALP AST ALAT Fibrynogen Bilirubina całkowita Bilirubina związana Albuminy Amoniak PT APTT INR D-dimery Fe Ferrytyna AFP
wartość
norma
6,3 g/dl 15,95 tys/ml 41 mg/dl 626 IU/l 116 IU/l 40 IU/l 0,60 g/l 3,6 mg/dl 1,8 mg/dl 2,7 g/dl 50 mmol/l 51 s 48,5 s 4,85 4,7 mg/l 18 mg/dl 8,5 ng/ml 21 172,0 ng/ml
10–13 g/dl 5–19 tys/ml 70–99 mg/dl 0–390 IU/l 0–32 IU/l 0–33 IU/l 1,8–3,5 g/l 0–1,1 mg/dl 0–0,2 mg/dl 3,5–5,52 g/dl 10–50 mmol/l 13–23 s 26–36 s 0,8–1,2 0–0,5 mg/l 59–158 mg/dl 21–274 ng/ml <7 ng/ml
HBG – hemoglobina, WBC – leukocyty, ALP – fosfataza zasadowa, AST – aminotransferaza asparaginowa, ALT – aminotransferaza alaninowa, PT – czas protrombinowy, APTT – czas kaolinowo – kefalinowy, INR – znormalizowany czas protrombinowy, AFP – a-fetoproteina
238
pediatria polska 90 (2015) 236–240
Ryc. 1 – Badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej z kontrastem – uwidoczniona guzkowa przebudowa wątroby i wodobrzusze Fig. 1 – CT of the abdomen shows hypodense hepatic nodules and ascites
Wykonano TK jamy brzusznej, w którym potwierdzono obecność licznych hyper- i hypodensyjnych rozsianych ognisk o średnicy do 1 cm w wątrobie, powiększenie śledziony, hypodensyjną masę miękkotkankową 2,4 2,9 cm w okolicy tętnicy wątrobowej oraz znaczną ilość wolnego płynu w jamie otrzewnej (Ryc. 1). TK klatki piersiowej ujawniło płyn w obu jamach opłucnej, niejednorodną grasicę oraz masy węzłowe. W TK głowy nie uwidoczniono nieprawidłowości. Ze względu na pogorszenie się stanu ogólnego, niewydolność oddechową oraz cechy niewydolności wątroby dziecko przekazano na Oddział Intensywnej Opieki Medycznej. Wykonano biopsję wątroby powikłaną przedłużonym wyciekiem krwisto podbarwinego płynu z jamy otrzewnowej. W badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby opisano ogniska włóknienia i stłuszczenia, nie znaleziono utkania nowotworowego. W trepanobioptacie nie wykazano cech nacieczenia nowotworowego szpiku ani cech rozrostu nowotworowego układu krwiotwórczego. W trakcie pobytu przeprowadzono diagnostykę różnicową – badania przesiewowe selektywne w kierunku wrodzonych, genetycznie uwarunkowanych chorób matabolicznych. W badaniu metodą tandemowej spektrometrii mas we krwi wykryto zaburzony profil aminokwasów – podwyższone stężenia metioniny (275,8 mmol/l), tyrozyny (412,5 mmol/l); ornityny (1050 mmol/l); cytruliny (102,8 mmol/l); argininy (634,2 mmol/l). W profilu kwasów organicznych w moczu metodą GC/ MS wykryto masywny sygnał kwasu p-hydroksyfenylomlekowego i p-hydroksyfenylopirogronowego, silny kwasu p-hydroksyfenylooctowego oraz silny kwasu 6-hydroksy-4-ketoheptanowego, co potwierdziło dysfunkcję wątroby.
Całość obrazu klinicznego mogła wskazywać na tyrozynemię typu 1 – celem potwierdzenia rozpoznania dziecko przekazano do Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, gdzie w powtórzonym badaniu GC/MS stwierdzono obecność bursztynyloacetonu, co ostatecznie potwierdziło diagnozę. Wdrożono leczenie – farmakologiczne w oparciu o nityzynon (Orfadinem® – NTBC) oraz dietę z ograniczeniem podaży fenyloalaniny i tyrozyny. W związku z postępującym upośledzeniem funcji wątroby chłopiec został wstępnie zakwalifikowany do przeszczepienia wątroby. Jednak z powodu rozwinięcia powikłań neurologicznych: encefalopatii, z niskonapięciowym zapisem EEG, masywnych zmian niedokrwiennych uwidocznionych w MRI głowy oraz brakiem poprawy stanu neurologicznego pomimo wdrożonego leczenia, ostatecznie dziecko zdyskwalifikowano od zabiegu. Obecnie chłopiec znajduje się pod opieką Kliniki Gastroenterologii i Chorób Metabolicznych w Poznaniu, gdzie prowadzona jest terapia w oparciu o nityzynon (1 mg/kg m.c./dobę) oraz odpowiednie postępowanie dietetyczne (dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny i tyrozyny w oparciu o preparat aminokwasowy Tyr-Anamix Junior). U dziecka obserwowane jest opóźnienie rozwoju psychoruchowego, wzmożenie napięcia mięśniowego (spowodowane encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną obu półkul mózgu i móżdżku), kontynuowana jest rehabilitacja ogólnorozwojowa. Kontrola w poradni bądź na oddziale odbywa się co 2–3 miesięcy, kontrolne badania – koagulologia, aminotransferazy, GGTP, fosfataza zasadowa, kontrolne badania funkcji nerek, gospodarki wapniowo-fosfroranowej są prawidłowe. Stężenie AFP (ostatni wynik – 4,1 ng/ml) oraz stężenia aminokwasów w osoczu, w tym tyrozyny, fenyloalaniny i metioniny, utrzymują się w graniach normy, nie wykrywano obecności bursztynyloacetonu w moczu. W badaniu ultasonograficznym jamy brzusznej (wykonywanym co sześć miesięcy) – zmiany stabilne, widoczne są pojedyncze, lite zmiany hiperechogenne. W kontrolnym badaniu MR narządów jamy brzusznej – w miąższu wątroby opisywane są drobne, lite zmiany o obniżonej intensywności sygnału w sekwencji STIR o średnicy 2–4 mm w prawym płacie, największa zmiana o wielkości 10 14 mm w lewym płacie (Ryc. 2,3). Całość obrazu klinicznego oraz wyniki badań wskazują na stabilizację parametrów hepatologicznych, bez cech tubulopatii, krzywicy, lecz z cechami znacznej encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej.
Omówienie Tyrozynemia typu 1 jest rzadką wrodzoną wadą metabolizmu, wystepującą z częstotliwością 1:100 000–120 000 tys. urodzeń, wynikającą z zaburzenia metabolizmu tyrozyny. U ludzi tyrozyna pochodzi z hydroksylacji fenyloalaniny (endogenna tyrozyna) oraz z pokarmu (egzogenna tyrozyna) i jest katabolizowana w cytoplazmie komórek wątrobowych) [1]. Przyczyną tyrozynemii typu 1 jest mutacja w obrębie genu kodującego fumaryloacetoacetazę (znajdującego się na długim ramieniu 15 chromosomu) [2]. Mutacja ta dziedziczona
pediatria polska 90 (2015) 236–240
Ryc. 2 – Rekonstrukcja w płaszczyźnie czołowej pokazująca hypodensyjne guzki i wodobrzusze Fig. 2 – Reconstruction in the frontal plain shows hypodense hepatic nodules and ascites
jest w sposób autosomalny recesywny. Fumaryloacetoacetaza (FAH) jest końcowym enzymem szlaku metabolicznego tyrozyny, jej niedobór powoduje kumulację tyrozyny oraz produktów pośrednich jej degradacji w organizmie, co prowadzi do postępującego uszkodzenia wątroby, nerek oraz występowania objawów neurologicznych przypominających kryzę neurologiczną występującą w ostrej porfirii. Postać ostra choroby ujawnia się w pierwszych miesiącach życia, szybko prowadząc do niewydolności wątroby (zwykle przed ukończeniem pierwszego roku życia) i wynikających z tego zaburzeń w układzie krzepnięcia, wodobrzusza, żółtaczki. Mogą również występować objawy tubulopatii. W postaci przewlekłej
Ryc. 3 – Kontrolne badanie MR narządów jamy brzusznej – w miąższu wątroby widoczne są drobne, lite zmiany o obniżonej intensywności sygnału w sekwencji STIR o średnicy 2–4 mm w prawym płacie, największa zmiana o wielkości 10 T 14 mm w lewym płacie Fig. 3 – Follow-up abdominal NMR showed several small solid lesions in the liver: in right lobe measuring 2–4 mm and the biggest in left lobe measuring 10 T 14 mm
239
tyrozynemii dominują objawy tubulopatii z krzywicą oporną na leczenie witaminą D oraz hepatomegalia i opóźnienie wzrastania [3, 5, 6]. U dzieci z tyrozynemią typu 1 zaobserwowano również zwiększone ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego (często już w pierszym roku życia). Rozpoznanie tyrozynemii typu 1 opiera się na wykryciu metodą GC/MS podwyższonego stężenia bursztynyloalcetonu i/lub 4-OH fenylopochodnych, podwyższonego stężenia tyrozyny i metioniny w surowicy (metodą MS/MS lub w aminogramie) [3–5]. W leczeniu tyrozynemii typu 1 stosuje się inhibitor deoksygenazy-4-hydroksyfenylopirogronianu – nityzynon (Orfadin, NTBC) wywołujący blok metaboliczny na wcześniejszym etapie przemiany tyrozyny (jatrogenna tyrozynemia typu 3), co zapobiega powstawaniu toksycznych metabolitów, oraz dietę eliminacyjną (z ograniczeniem fenyloalaniny i tyrozyny). W przypadku znacznego uszkodzenia wątroby bądź rozwoju choroby nowotworowej konieczne bywa jej przeszczepienie [3–5]. Badania przeprowadzone na grupie 78 pacjentów z rozpoznaną tyrozynemią typu 1 wykazały, że pacjenci leczeni NTBC nie wymagali hospitalizacji z powodu zaostrzenia choroby, a włączenie terapii NTBC u chorych przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia zapobiega powstaniu dysfunkcji wątroby. Natomiast pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby występującymi przed włączeniem leczenia NTBC zwykle wymagają przeszczepienia wątroby [7]. Terapia NTBC zmniejsza również ryzyko rozwoju raka wątrobowo komórkowego [7, 8]. Dlatego wczesne rozpoznanie tyrozynemii typu 1 i wdrożenie terapii farmakologicznej oraz postepowania dietetycznego ma ogromne znaczenie rokownicze. Opisywany pacjent został zdiagnozowany dopiero w 9. miesiącu życia. Do szpitala trafił z klinicznymi i laboratoryjnymi wykładnikami niewydolności wątroby (hipoalbuminemia, zaburzenia koagulologiczne – 1. stopień klasyfikacji Childa i Pugha), upośledzeniem diurezy. W trakcie hospitalizacji dołączyły zaburzenia neurologiczne. Podwyższone stężenie AFP u dzieci z nowo rozpoznaną tyrozynemią typu 1 występuje stosunkowo często i nie ma wartości rokowniczej. W trakcie leczenia dodchodzi do obniżenia się lub normalizacji stężenia AFP. Brak obniżenia się stężenia AFP lub jego wzrost w trakcie leczenia wskazuje na rozwój procesu złośliwego [8]. Ze względu na wysokie stężenie AFP oraz obraz radiologiczny (liczne zmiany w wątrobie, masę miękkotkankową w jamie brzusznej, wzmożoną echogeniczność nerek – mogącą sugerować ich nacieczenie, oraz masy węzłowe w klatce piersiowej) przeprowadzono szczegółową diagnostykę onkologiczną. Wykonano biopsję wątroby, poszukując komórek nowotworowych. Dla tyrozynemii typu 1 charakterystyczne są zmiany w miąższu wątroby, takie jak marskość drobnoguzkowa, później wielkoguzkowa, ogniska martwicy, zwyrodnienie tłuszczowe, zwłókonienia, zmiany dysplastyczne hepatocytów. Zmiany te nie są jednak swoiste. O ile podwyższone stężenie AFP przy rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 jest częste [8], o tyle uwidocznienie mas węzłowych stanowiło silny impuls kierunkujący poszukiwania w stronę choroby rozrostowej. W dotychczas opisywanych przypadkach dzieci chorych na tyrozynemię typu 1 nie opisywano pakietów węzłów chłonnych [9, 10]. Wskazaniem do
240
pediatria polska 90 (2015) 236–240
wykonania biopsji wątroby było podwyższenie stężenia AFP wraz z współwystępującymi zmianami w strukturze miąższu wątroby. Dopiero po wykluczeniu choroby nowotworowej poszerzenie diagnostyki pozwoliło na rozpoznanie tyrozynemii typu 1. Przedstawiony przypadek przypomina o tym, jak istotne jest uwzględnienie chorób metabolicznych w diagnostyce różnicowej. W każdym przypadku nagłego pogorszenia stanu ogólnego dziecka, szczególnie gdy towarzyszą mu hipoglikemia oraz inne objawy niewydolności wątroby, należy wykonać badania w kierunku wrodzonych wad metabolizmu. Badania w kierunku chorób metabolicznych są szczególnie istotne wśród dzieci, których rodzice są spokrewnieni, gdzie ryzyko wad jest zwiększone. Należy również pamiętać, że markery nowotworowe, takie jak AFP, CEA mają tylko zastosowanie pomocnicze w procesie diagnostycznym, nie można jednak na ich podstawie stawiać ostatecznego rozpoznania. Prowadzony od października 2011 na terenie województwa Wielkopolskiego, a od listopada 2013 na terenie całego kraju program badań przesiewowych noworodków metodą tandemowej spektrometrii mas (MS/MS), uwzględniający profil aminokwasów i acylokarnityn w suchej kropli krwi, pozwala na identyfikację hipertyrozynemii, co stanowi wstęp do właściwej diagnostyki różnicowej i tym samym wczesnego rozpozania tyrozynemii typu 1. Badania te dają szansę na uniknięcie późnych rozpoznań, a tym samym poprawiają rokowanie u dzieci z tą chorobą.
Wkład autorów/Authors' contributions BU – koncepcja pracy, zebranie danych, akceptacja ostatecznej wersji. DJ-L – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. EG – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. OZ-S, MJ, AŚ – zebranie danych, akceptacja ostatecznej wersji. KJ –P, PM – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji. BK – akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Dobrzańska A, Ryżko J, reds. Pediatria. Podręcznik do Państwowego Egzaminu Lekarskiego i Egzaminu Specjalizacyjnego. Wrocław: Urban & Partner; 2005. [2] Kawalec W, Grenda R, Ziółkowska H, reds. Pediatria. Podręcznik dla studentów. Warszawa: Tom 1 i 2. PZWL; 2013. [3] Holme E, Mitchell G. Tyrosine metabolism. W: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C, reds. Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Heidelberg: Springer- Verlag Berlin; 2014. p. 23–32. [4] Mayorandan S, Meyer U, Gockay G, Segarra N, Ogier de Baulny H, van Spronsen F, et al. Cross-sectional study of 168 patients with hepatorenal tyrosinemia and implications for clinical practice. Orph J Rar Dis 2014;9:107. [5] De Laet C, Dionisi-Vici C, Leonard J, McKiernan P, Mitchell G, Monti L. Recommendations for the management of tyrosinemia type 1. Orph J Rar Dis 2013;8:8. [6] Tyrosinemia type 1 baza danych OMIM: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/omim [7] Larochelle J, Alvarez F, Bussières JF, Chevalier I, Dallaire L, Dubois J, et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Québec. Mol Genet Metab 2012;107(1–2):49–54. [8] Baumann U, Duhme V, Auth MK, McKiernan PJ, Holme E. Lectin-reactive alpha-fetoprotein in patients with tyrosinemia type I and hepatocellular carcinoma. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43(1):77–82. [9] Deepali K, Niranjan T, Eapen CE, Jana AK, Oommen A. Tyrosinemia type 1: a Clinico-laboratory case report. Indian Journal of Pediatrics 2004;71(10):929–932. [10] Ros J, Vilaseca MA, Lambruschini N, Mas A, Lindstedt S, Holme E. NTBC as paliative treatment in chronic tyrosinemia type 1: case report. J Inherit Metab Dis 1999;22:665–666.