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Utilisation de l'infliximab dans le traitement du rhumatisme psoriasique au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Revue du Rhumatisme 74 (2007) 297–300 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Fait clinique
Utilisation de l’infliximab dans le traitement du rhumatisme psoriasique au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Use of infliximab to treat psoriatic arthritis in HIV-positive patients◊ Jérémie Sellama,*, Béatrice Bouvardc, Charles Massonc, Mickael Rousièrea, Caroline Villoutreixa, Karine Lacombeb, Vanessa Khaninea, Jean-Marie Chennebaultd, Christian Lecleche, Maurice Audranc, Francis Berenbauma a
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Service de rhumatologie, centre hospitalo-universitaire Saint-Antoine, APHP, 184, rue du Faubourg–Saint-Antoine, 75012 Paris, France Service des maladies infectieuses, centre hospitalo-universitaire Saint-Antoine, APHP, 184, rue du Faubourg–Saint-Antoine, 75012 Paris, France c Service de rhumatologie, centre hospitalo-universitaire d’Angers, 49033 Angers cedex 01, France d Service de maladies infectieuses, centre hospitalo-universitaire d’Angers, 49033 Angers cedex 01, France e Service de dermatologie, centre hospitalo-universitaire d’Angers, 49033 Angers cedex 01, France Reçu le 23 mars 2006 ; accepté le 29 mai 2006 Disponible sur internet le 09 janvier 2007
Résumé Le rhumatisme psoriasique associé à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est particulièrement sévère et pose le problème de l’utilisation des traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs chez des patients préalablement immunodéprimés. Les anti-TNF alpha sont classiquement contre-indiqués en cas d’infection VIH du fait du manque de données concernant leur emploi dans ce contexte. Nous rapportons deux cas de patients infectés par le VIH ayant un rhumatisme psoriasique réfractaire au méthotrexate chez lesquels un traitement par infliximab (respectivement 5 et 2 mg/kg) associé au méthotrexate et au traitement antiviral a été entrepris. L’efficacité a été spectaculaire tant au plan cutané qu’articulaire. La tolérance a été satisfaisante avec un recul respectif de 24 et 50 mois. Aucune infection opportuniste ne s’est développée et le contrôle de la charge virale et du taux de lymphocytes T CD4 se maintient avec cependant la nécessité d’une surveillance stricte de ces paramètres biologiques et le recours à la modification du traitement antiviral dans les deux cas. Les anti-TNF alpha dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques réfractaires sont classiquement contre-indiqués en cas d’infection par le VIH mais peuvent faire l’objet d’un recours exceptionnel en cas d’impasse thérapeutique et sous réserve du bon contrôle de l’infection virale. Les effets à long terme (infectieux opportunistes, virologiques et hématologiques néoplasiques) restent à évaluer. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Anti-TNF alpha ; Sida ; VIH ; Rhumatisme psoriasique ; Infliximab ; Méthotrexate Keywords: TNFalpha antagonists; AIDS; HIV; Psoriatic arthritis; Infliximab; Methotrexate
1. Introduction L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) peut s’accompagner d’une grande variété de manifesta-
* Auteur correspondant. Service de rhumatologie, hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France. Adresse e-mail : [email protected] (J. Sellam). ◊ Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.
tions rhumatologiques. Parmi les rhumatismes inflammatoires chroniques qui lui sont associés, les spondylarthropathies (arthrites réactionnelles, spondylarthropathies indifférenciées et rhumatisme psoriasique) sont les plus fréquentes et sont dans ce contexte particulièrement sévères, tant au plan de la destruction articulaire qu’au plan cutané avec des atteintes unguéales, palmoplantaires importantes [1]. Le rhumatisme psoriasique, ainsi que le psoriasis, sont plus fréquents au cours de l’infection par le VIH et se caractérisent par des atteintes souvent très florides [1]. L’utilisation des immunosup-
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presseurs au long cours est particulièrement délicate du fait de l’immunodépression préexistante avec des complications sévères rapportées avant l’ère des trithérapies. Des cas de bonne tolérance de traitements de fond comme le méthotrexate (MTX) ont aussi été décrits [2] et l’utilisation des trithérapies antivirales comprenant les antiprotéases ont radicalement modifié le statut immunologique de ces patients. Cependant, les risques d’infections opportunistes, de tuberculose, de maladie de Kaposi, de lymphome et d’induction de la réplication virale demeurent. Du fait du caractère souvent sévère de ces spondylarthropathies associées au VIH, l’indication des anti-TNF alpha peut potentiellement se poser. Ces derniers sont classiquement contre-indiqués en cas d’infection par le VIH du fait de l’absence de données solides concernant leur emploi dans ce contexte [3]. Dix cas ont à ce jour été rapportés d’utilisation des agents anti-TNF alpha pour traiter une pathologie rhumatismale concomitante d’une infection par le VIH [4–7]. Nous en rapportons deux nouveaux cas au cours desquels le traitement anti-TNF alpha a été efficace et bien toléré sur un suivi prolongé alors que l’infection virale était contrôlée de façon optimale avec le recours à une modification du traitement antiviral. 2. Observation 1 Un homme de 27 ans développe en mars 2003 un rhumatisme psoriasique associant un psoriasis cutané diffus d’installation rapide (cuir chevelu, ombilic, paumes et plantes, ongles et membres), une polyarthrite érosive (chevilles, médiopieds, coudes, genoux), une sacroliite bilatérale, des rachialgies inflammatoires associé à un typage HLA B27 positif. Une syphilis secondaire et une uréthrite à Chlamydia trachomatis sont également découvertes et traitées efficacement par antibiothérapie (cycline et benzathine pénicilline). En septembre 2003, une séropositivité VIH 1 est recherchée et diagnostiquée (taux de lymphocytes T CD4 : 249/mm3, charge virale [CV] : 25 600 copies/ml) devant l’étendue du psoriasis cutané associé à la sévérité de l’atteinte articulaire. Un traitement antirétroviral (ARV) est alors débuté (efavirenz, lamivudine, didanosine) associé à une prophylaxie antipneumocystose (cotrimoxazol puis pentamidine). Outre, les traitements locaux articulaires et cutanés, un traitement par prednisone (15 mg/j), MTX oral (15 mg/semaine) et sulfate de morphine (120 mg/j) sont institués. La persistance d’une poussée polysynoviale caractérisée par la présence de huit synovites, d’un indice articulaire à 24/56 et d’une protéine C réactive (CRP) à 120 mg/l motive la réalisation de bolus de méthylprednisolone (500 mg/j pendant trois jours) et l’augmentation de la prednisone (35 mg/j) et du MTX (20 mg/semaine). En mars 2004, en dépit de l’efficacité du traitement ARV (CV < 50 copies/ml, taux de lymphocytes T CD4 425/mm3), le psoriasis s’étend et le rhumatisme est non contrôlé avec 11 synovites, un indice articulaire à 10/56, une CRP à 129 mg/l et une impotence fonctionnelle majeure rendant le patient grabataire. L’infliximab (5 mg/kg) associé au MTX (20 mg/semaine) est débuté en mars 2004 (perfusion initiale, à deux semaines, six semaines puis toutes
les huit semaines). L’effet tant articulaire que cutané fut rapide et spectaculaire. En janvier 2006, après 15 perfusions et une diminution de l’intercure à six semaines après la septième perfusion motivée par un épuisement d’efficacité, le rhumatisme est en rémission complète et prolongée (zéro synovite, indice articulaire à 0/56, CRP < 6 mg/l) avec disparition des lésions cutanées. La prednisone est diminuée à 8 mg/j et la morphine stoppée. Aucune infection intercurrente ne s’est produite. Le contrôle de l’infection VIH s’est maintenu jusqu’en décembre 2005 avec une charge virale inférieure à 100 copies/ml et un taux de lymphocytes CD4 compris entre 350 et 480/mm3. L’arrêt de la pentamidine a ainsi été décidé. Cependant, au décours de la 14e perfusion, alors que la lymphopénie T CD4 (435/mm3) était stable, une augmentation modérée de la CV à 2818 copies/ml a été constatée en l’absence de résistances génotypiques du VIH 1 aux antirétroviraux. Cela a motivé la modification du traitement antiviral (abacavir, lamivudine, atazanavir et ritonavir) même si on ne peut écarter un défaut d’observance thérapeutique. 3. Observation 2 En juillet 1993 fut découverte chez un homme de 28 ans une séropositivité VIH 1 alors qu’il présentait un psoriasis extensif. Le rhumatisme psoriasique s’est déclaré en décembre 1993 sous la forme d’une polyarthrite touchant les genoux, hanches, chevilles, épaule gauche, poignets, certains doigts (interphalangiennes proximales et distales et métacarpophalangiennes). En dépit de l’indométacine (150 mg/j) et d’infiltrations de corticoïdes, l’importance des arthrites confinait le patient au lit et le psoriasis cutané résistait aux dermocorticoïdes locaux de classe II et à l’acitrétine. De plus, des lésions herpétiques cutanées et une candidose œsophagienne firent porter le diagnostic de syndrome d’immunodéficience acquise (sida) alors que le taux de lymphocytes CD4 était inférieur à 200/mm3. Le MTX oral à 7,5 mg/semaine a été introduit puis majoré après deux mois à 10 mg/semaine malgré le risque infectieux relatif à la lymphopénie. Le traitement antiviral (zidovudine) fut à cette époque remplacé par la didanosine en vue d’une meilleure tolérance hépatique associée au fluconazole, à l’aciclovir et à la pentamidine. Sous ce traitement, une amélioration sensible a été observée à la fois au plan cutané et articulaire sans survenue d’autres infections opportunistes. Le MTX a été majoré à 15 mg/ semaine en juin 1995. Le psoriasis cutané a alors disparu. Malgré un contrôle clinique rhumatologique paraissant satisfaisant, un flexum du genou droit s’est constitué et progressivement se sont installées des atteintes structurales principalement périphériques caractéristiques du rhumatisme psoriasique. Une arthrodèse des interphalangiennes proximales et distales des deuxième et triosième doigts droits et une arthroplastie de la quatrième métacarpophalangienne droite furent réalisées en 1997. En juillet 2001, une nouvelle poussée cutanée et articulaire s’est produite dans des conditions psychologiques difficiles expliquant un arrêt intempestif du traitement antirétroviral (lamivudine, didanosine, efavirenz et ritonavir) attesté par une
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CV très élevée (930 000 copies/ml) et un taux de lymphocytes CD4 à 29/mm3. Le même traitement antiviral a été repris en association au MTX oral (15 mg/semaine) sans efficacité nette cutanée et articulaire. Une demande d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) pour l’infliximab a été sollicitée et accordée. L’hésitation pour l’instauration de cette biothérapie a duré de septembre 2001 à mars 2002. Puis, devant l’évolutivité articulaire et cutanée et en dépit d’une CV à 300 000 copies/ml et d’une profonde lymphopénie (lymphocytes CD4 à 16/mm3), l’infliximab (2 mg/kg) a été débuté avec une induction (semaines 0, 2 et 6) puis toutes les huit semaines, le MTX (12,5 mg/semaine) ayant été maintenu. La prophylaxie antipneumocystose par pentamidine a été poursuivie. À ce jour, 25 perfusions ont été réalisées et aucun épisode infectieux sévère ne s’est produit. L’efficacité a été spectaculaire dès la première perfusion d’infliximab tant au plan cutané qu’articulaire bien que d’importantes séquelles articulaires persistent. Un gain fonctionnel a cependant été constaté. La CRP, à 177 mg/l avant infliximab, s’est négativée de façon persistante. Le contrôle de l’infection VIH clinique et biologique se maintient mais a nécessité à plusieurs reprises de modifier le traitement antiviral soit pour effets indésirables (pancytopénie sous zidovudine, neuropathie sous didanosine) soit du fait d’une augmentation de la CV. La dernière combinaison comporte : ténofovir, ritonavir, atazanavir, enfurvirtide, stavudine, abacavir et lamivudine associés à des aérosols mensuels de pentamidine. Le dernier contrôle biologique sous ce traitement met en évidence une CV 5900 copies/ml et un taux de lymphocytes CD4 233/mm3 ce qui est considéré comme satisfaisant chez un patient au long passé d’infection VIH. Aucun épisode infectieux intercurrent ne s’est produit à ce jour. 4. Discussion Nous rapportons deux cas de patients souffrant de rhumatisme psoriasique et infectés par le VIH, l’un au stade de séropositivité et l’autre au stade sida. La sévérité et la résistance des manifestations articulaires et cutanées malgré un traitement par MTX à posologie satisfaisante ont conduit à introduire un agent anti-TNF alpha (infliximab) en association au méthotrexate. L’efficacité de l’infliximab a été rapidement spectaculaire et s’est maintenue dans les deux cas avec respectivement un recul de 24 et 50 mois de traitement. La tolérance a été satisfaisante tant au plan du contrôle de la CV qui a nécessité des contrôles itératifs que de la survenue d’infections intercurrentes opportunistes sous traitement antirétroviral et traitement prophylactique antipneumocystose. Le second patient reçoit cependant une « gigathérapie » antivirale (sept molécules) du fait d’une histoire ancienne d’infection VIH (12 ans) ayant déjà eu de nombreuses lignes de traitement. L’obtention d’une CV à 5900 copies/ml et d’un taux de lymphocytes CD4 233/mm3 peut donc être considérée comme satisfaisante chez ce patient. Avant l’ère des biothérapies, quelques cas d’utilisation de traitements de fond antirhumatismaux tel que le MTX ou la ciclosporine chez des patients infectés par le VIH ont été rapportés [2,8], avec parfois des effets catastrophiques avant l’ère
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des trithérapies antivirales [9]. Le risque de survenue d’infection opportuniste sous ces traitements a conduit à une grande méfiance quant à leur utilisation. Notre deuxième cas a déjà été rapporté lors de sa mise sous MTX qui fut bien toléré [2]. Cette problématique a évolué depuis l’avènement des trithérapies antivirales et des antiprotéases, l’amélioration des prophylaxies dirigées contre les germes opportunistes et le recul quant à l’utilisation de traitements immunosuppresseurs des hémopathies observées au cours du sida. L’utilisation des anti-TNF alpha chez le patient infecté souffrant de rhumatisme inflammatoire se place donc dans un contexte différent de prise en charge de l’infection VIH. Ces molécules restent cependant classiquement contre-indiquées en cas d’infection par le VIH, leur utilisation étant considérée comme des attitudes d’exception [3]. À ce jour, outre nos deux observations, dix cas de patients infectés par le VIH et traités par anti-TNF alpha (infliximab ou étanercept) pour un rhumatisme inflammatoire chronique (polyarthrite rhumatoïde, n = 2 ; rhumatisme psoriasique, n = 4 ; spondylarthrite ankylosante, n = 1 ; arthrite réactionnelle, n = 2) ont été rapportés [4–7]. Le traitement anti-TNF alpha était remarquablement efficace dans sept cas. Cependant, un patient dont le taux de lymphocytes T CD4 était effondré (au-dessous de 50/mm3) a présenté des infections bactériennes sévères à répétition ayant mené au décès [5]. L’augmentation de la CV chez un autre patient a conduit à l’arrêt de l’anti-TNF alpha [4]. On peut noter que quatre patients rapportés par Cepeda et al. ne recevaient pas de traitement antirétroviral [4]. Au plan immunopathologique, le TNF alpha semble plutôt avoir une action défavorable dans l’infection par le VIH comme en témoigne son implication dans la réplication virale, dans la lymphopénie CD4 et possiblement dans certaines manifestations cliniques comme la fièvre et la cachexie [10–12]. Une augmentation de l’expression du TNF alpha a été observée à tous les stades de l’infection par le VIH [13]. Des thérapeutiques anti-TNF alpha non ciblées (thalidomide, pentoxifylline) ont même été essayées au cours du VIH, avec une diminution de la CV [13]. Trois études ont rapporté l’utilisation des antiTNF alpha (infliximab, n = 1 et étanercept, n = 2) au cours de l’infection par le VIH en dehors de toute pathologie rhumatismale et ce, sans effet délétère sur la CV et sur le taux de lymphocyte CD4 [14–16]. De façon étonnante, Wallis et al. ont poussé le paradoxe jusqu’à traiter 16 patients infectés par le VIH 1 et ayant une tuberculose pulmonaire bacillifère par étanercept (25 mg bihebdomadaire) pendant quatre semaines dans le but d’améliorer la symptomatologie générale et la lymphopénie T CD4. La prudence reste cependant de mise comme en témoigne un cas de lymphopénie T CD4 sous infliximab dans le traitement d’une polyarthrite rhumatoïde [17]. 5. Conclusion Les anti-TNF alpha ne doivent être introduits qu’à titre exceptionnel en cas d’infection par le VIH chez des patients souffrant de rhumatismes inflammatoires chroniques réfractaires. Ceux-ci auraient théoriquement un effet favorable sur la
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CV et la lymphopénie, mais peu de données in vivo sont disponibles à ce sujet. Les risques de réactivation virale et d’infection opportuniste sous anti-TNF alpha nécessitent que leur introduction se fasse alors que l’infection virale et l’immunosuppression sont contrôlées de façon optimale par le traitement antirétroviral et avec une surveillance clinicobiologique accrue. Une prophylaxie antipneumocystose semble aussi recommandée en fonction de l’importance de la lymphopénie. Le risque d’hémopathie viro-induite associée à l’immunodépression virale reste aussi à évaluer dans ce contexte. Références [1] [2]
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Fait clinique
Utilisation de l’infliximab dans le traitement du rhumatisme psoriasique au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Use of infliximab to treat psoriatic arthritis in HIV-positive patients◊ Jérémie Sellama,*, Béatrice Bouvardc, Charles Massonc, Mickael Rousièrea, Caroline Villoutreixa, Karine Lacombeb, Vanessa Khaninea, Jean-Marie Chennebaultd, Christian Lecleche, Maurice Audranc, Francis Berenbauma a
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Service de rhumatologie, centre hospitalo-universitaire Saint-Antoine, APHP, 184, rue du Faubourg–Saint-Antoine, 75012 Paris, France Service des maladies infectieuses, centre hospitalo-universitaire Saint-Antoine, APHP, 184, rue du Faubourg–Saint-Antoine, 75012 Paris, France c Service de rhumatologie, centre hospitalo-universitaire d’Angers, 49033 Angers cedex 01, France d Service de maladies infectieuses, centre hospitalo-universitaire d’Angers, 49033 Angers cedex 01, France e Service de dermatologie, centre hospitalo-universitaire d’Angers, 49033 Angers cedex 01, France Reçu le 23 mars 2006 ; accepté le 29 mai 2006 Disponible sur internet le 09 janvier 2007
Résumé Le rhumatisme psoriasique associé à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est particulièrement sévère et pose le problème de l’utilisation des traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs chez des patients préalablement immunodéprimés. Les anti-TNF alpha sont classiquement contre-indiqués en cas d’infection VIH du fait du manque de données concernant leur emploi dans ce contexte. Nous rapportons deux cas de patients infectés par le VIH ayant un rhumatisme psoriasique réfractaire au méthotrexate chez lesquels un traitement par infliximab (respectivement 5 et 2 mg/kg) associé au méthotrexate et au traitement antiviral a été entrepris. L’efficacité a été spectaculaire tant au plan cutané qu’articulaire. La tolérance a été satisfaisante avec un recul respectif de 24 et 50 mois. Aucune infection opportuniste ne s’est développée et le contrôle de la charge virale et du taux de lymphocytes T CD4 se maintient avec cependant la nécessité d’une surveillance stricte de ces paramètres biologiques et le recours à la modification du traitement antiviral dans les deux cas. Les anti-TNF alpha dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques réfractaires sont classiquement contre-indiqués en cas d’infection par le VIH mais peuvent faire l’objet d’un recours exceptionnel en cas d’impasse thérapeutique et sous réserve du bon contrôle de l’infection virale. Les effets à long terme (infectieux opportunistes, virologiques et hématologiques néoplasiques) restent à évaluer. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Anti-TNF alpha ; Sida ; VIH ; Rhumatisme psoriasique ; Infliximab ; Méthotrexate Keywords: TNFalpha antagonists; AIDS; HIV; Psoriatic arthritis; Infliximab; Methotrexate
1. Introduction L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) peut s’accompagner d’une grande variété de manifesta-
* Auteur correspondant. Service de rhumatologie, hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France. Adresse e-mail : [email protected] (J. Sellam). ◊ Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.
tions rhumatologiques. Parmi les rhumatismes inflammatoires chroniques qui lui sont associés, les spondylarthropathies (arthrites réactionnelles, spondylarthropathies indifférenciées et rhumatisme psoriasique) sont les plus fréquentes et sont dans ce contexte particulièrement sévères, tant au plan de la destruction articulaire qu’au plan cutané avec des atteintes unguéales, palmoplantaires importantes [1]. Le rhumatisme psoriasique, ainsi que le psoriasis, sont plus fréquents au cours de l’infection par le VIH et se caractérisent par des atteintes souvent très florides [1]. L’utilisation des immunosup-
1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2006.05.024
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presseurs au long cours est particulièrement délicate du fait de l’immunodépression préexistante avec des complications sévères rapportées avant l’ère des trithérapies. Des cas de bonne tolérance de traitements de fond comme le méthotrexate (MTX) ont aussi été décrits [2] et l’utilisation des trithérapies antivirales comprenant les antiprotéases ont radicalement modifié le statut immunologique de ces patients. Cependant, les risques d’infections opportunistes, de tuberculose, de maladie de Kaposi, de lymphome et d’induction de la réplication virale demeurent. Du fait du caractère souvent sévère de ces spondylarthropathies associées au VIH, l’indication des anti-TNF alpha peut potentiellement se poser. Ces derniers sont classiquement contre-indiqués en cas d’infection par le VIH du fait de l’absence de données solides concernant leur emploi dans ce contexte [3]. Dix cas ont à ce jour été rapportés d’utilisation des agents anti-TNF alpha pour traiter une pathologie rhumatismale concomitante d’une infection par le VIH [4–7]. Nous en rapportons deux nouveaux cas au cours desquels le traitement anti-TNF alpha a été efficace et bien toléré sur un suivi prolongé alors que l’infection virale était contrôlée de façon optimale avec le recours à une modification du traitement antiviral. 2. Observation 1 Un homme de 27 ans développe en mars 2003 un rhumatisme psoriasique associant un psoriasis cutané diffus d’installation rapide (cuir chevelu, ombilic, paumes et plantes, ongles et membres), une polyarthrite érosive (chevilles, médiopieds, coudes, genoux), une sacroliite bilatérale, des rachialgies inflammatoires associé à un typage HLA B27 positif. Une syphilis secondaire et une uréthrite à Chlamydia trachomatis sont également découvertes et traitées efficacement par antibiothérapie (cycline et benzathine pénicilline). En septembre 2003, une séropositivité VIH 1 est recherchée et diagnostiquée (taux de lymphocytes T CD4 : 249/mm3, charge virale [CV] : 25 600 copies/ml) devant l’étendue du psoriasis cutané associé à la sévérité de l’atteinte articulaire. Un traitement antirétroviral (ARV) est alors débuté (efavirenz, lamivudine, didanosine) associé à une prophylaxie antipneumocystose (cotrimoxazol puis pentamidine). Outre, les traitements locaux articulaires et cutanés, un traitement par prednisone (15 mg/j), MTX oral (15 mg/semaine) et sulfate de morphine (120 mg/j) sont institués. La persistance d’une poussée polysynoviale caractérisée par la présence de huit synovites, d’un indice articulaire à 24/56 et d’une protéine C réactive (CRP) à 120 mg/l motive la réalisation de bolus de méthylprednisolone (500 mg/j pendant trois jours) et l’augmentation de la prednisone (35 mg/j) et du MTX (20 mg/semaine). En mars 2004, en dépit de l’efficacité du traitement ARV (CV < 50 copies/ml, taux de lymphocytes T CD4 425/mm3), le psoriasis s’étend et le rhumatisme est non contrôlé avec 11 synovites, un indice articulaire à 10/56, une CRP à 129 mg/l et une impotence fonctionnelle majeure rendant le patient grabataire. L’infliximab (5 mg/kg) associé au MTX (20 mg/semaine) est débuté en mars 2004 (perfusion initiale, à deux semaines, six semaines puis toutes
les huit semaines). L’effet tant articulaire que cutané fut rapide et spectaculaire. En janvier 2006, après 15 perfusions et une diminution de l’intercure à six semaines après la septième perfusion motivée par un épuisement d’efficacité, le rhumatisme est en rémission complète et prolongée (zéro synovite, indice articulaire à 0/56, CRP < 6 mg/l) avec disparition des lésions cutanées. La prednisone est diminuée à 8 mg/j et la morphine stoppée. Aucune infection intercurrente ne s’est produite. Le contrôle de l’infection VIH s’est maintenu jusqu’en décembre 2005 avec une charge virale inférieure à 100 copies/ml et un taux de lymphocytes CD4 compris entre 350 et 480/mm3. L’arrêt de la pentamidine a ainsi été décidé. Cependant, au décours de la 14e perfusion, alors que la lymphopénie T CD4 (435/mm3) était stable, une augmentation modérée de la CV à 2818 copies/ml a été constatée en l’absence de résistances génotypiques du VIH 1 aux antirétroviraux. Cela a motivé la modification du traitement antiviral (abacavir, lamivudine, atazanavir et ritonavir) même si on ne peut écarter un défaut d’observance thérapeutique. 3. Observation 2 En juillet 1993 fut découverte chez un homme de 28 ans une séropositivité VIH 1 alors qu’il présentait un psoriasis extensif. Le rhumatisme psoriasique s’est déclaré en décembre 1993 sous la forme d’une polyarthrite touchant les genoux, hanches, chevilles, épaule gauche, poignets, certains doigts (interphalangiennes proximales et distales et métacarpophalangiennes). En dépit de l’indométacine (150 mg/j) et d’infiltrations de corticoïdes, l’importance des arthrites confinait le patient au lit et le psoriasis cutané résistait aux dermocorticoïdes locaux de classe II et à l’acitrétine. De plus, des lésions herpétiques cutanées et une candidose œsophagienne firent porter le diagnostic de syndrome d’immunodéficience acquise (sida) alors que le taux de lymphocytes CD4 était inférieur à 200/mm3. Le MTX oral à 7,5 mg/semaine a été introduit puis majoré après deux mois à 10 mg/semaine malgré le risque infectieux relatif à la lymphopénie. Le traitement antiviral (zidovudine) fut à cette époque remplacé par la didanosine en vue d’une meilleure tolérance hépatique associée au fluconazole, à l’aciclovir et à la pentamidine. Sous ce traitement, une amélioration sensible a été observée à la fois au plan cutané et articulaire sans survenue d’autres infections opportunistes. Le MTX a été majoré à 15 mg/ semaine en juin 1995. Le psoriasis cutané a alors disparu. Malgré un contrôle clinique rhumatologique paraissant satisfaisant, un flexum du genou droit s’est constitué et progressivement se sont installées des atteintes structurales principalement périphériques caractéristiques du rhumatisme psoriasique. Une arthrodèse des interphalangiennes proximales et distales des deuxième et triosième doigts droits et une arthroplastie de la quatrième métacarpophalangienne droite furent réalisées en 1997. En juillet 2001, une nouvelle poussée cutanée et articulaire s’est produite dans des conditions psychologiques difficiles expliquant un arrêt intempestif du traitement antirétroviral (lamivudine, didanosine, efavirenz et ritonavir) attesté par une
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CV très élevée (930 000 copies/ml) et un taux de lymphocytes CD4 à 29/mm3. Le même traitement antiviral a été repris en association au MTX oral (15 mg/semaine) sans efficacité nette cutanée et articulaire. Une demande d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) pour l’infliximab a été sollicitée et accordée. L’hésitation pour l’instauration de cette biothérapie a duré de septembre 2001 à mars 2002. Puis, devant l’évolutivité articulaire et cutanée et en dépit d’une CV à 300 000 copies/ml et d’une profonde lymphopénie (lymphocytes CD4 à 16/mm3), l’infliximab (2 mg/kg) a été débuté avec une induction (semaines 0, 2 et 6) puis toutes les huit semaines, le MTX (12,5 mg/semaine) ayant été maintenu. La prophylaxie antipneumocystose par pentamidine a été poursuivie. À ce jour, 25 perfusions ont été réalisées et aucun épisode infectieux sévère ne s’est produit. L’efficacité a été spectaculaire dès la première perfusion d’infliximab tant au plan cutané qu’articulaire bien que d’importantes séquelles articulaires persistent. Un gain fonctionnel a cependant été constaté. La CRP, à 177 mg/l avant infliximab, s’est négativée de façon persistante. Le contrôle de l’infection VIH clinique et biologique se maintient mais a nécessité à plusieurs reprises de modifier le traitement antiviral soit pour effets indésirables (pancytopénie sous zidovudine, neuropathie sous didanosine) soit du fait d’une augmentation de la CV. La dernière combinaison comporte : ténofovir, ritonavir, atazanavir, enfurvirtide, stavudine, abacavir et lamivudine associés à des aérosols mensuels de pentamidine. Le dernier contrôle biologique sous ce traitement met en évidence une CV 5900 copies/ml et un taux de lymphocytes CD4 233/mm3 ce qui est considéré comme satisfaisant chez un patient au long passé d’infection VIH. Aucun épisode infectieux intercurrent ne s’est produit à ce jour. 4. Discussion Nous rapportons deux cas de patients souffrant de rhumatisme psoriasique et infectés par le VIH, l’un au stade de séropositivité et l’autre au stade sida. La sévérité et la résistance des manifestations articulaires et cutanées malgré un traitement par MTX à posologie satisfaisante ont conduit à introduire un agent anti-TNF alpha (infliximab) en association au méthotrexate. L’efficacité de l’infliximab a été rapidement spectaculaire et s’est maintenue dans les deux cas avec respectivement un recul de 24 et 50 mois de traitement. La tolérance a été satisfaisante tant au plan du contrôle de la CV qui a nécessité des contrôles itératifs que de la survenue d’infections intercurrentes opportunistes sous traitement antirétroviral et traitement prophylactique antipneumocystose. Le second patient reçoit cependant une « gigathérapie » antivirale (sept molécules) du fait d’une histoire ancienne d’infection VIH (12 ans) ayant déjà eu de nombreuses lignes de traitement. L’obtention d’une CV à 5900 copies/ml et d’un taux de lymphocytes CD4 233/mm3 peut donc être considérée comme satisfaisante chez ce patient. Avant l’ère des biothérapies, quelques cas d’utilisation de traitements de fond antirhumatismaux tel que le MTX ou la ciclosporine chez des patients infectés par le VIH ont été rapportés [2,8], avec parfois des effets catastrophiques avant l’ère
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des trithérapies antivirales [9]. Le risque de survenue d’infection opportuniste sous ces traitements a conduit à une grande méfiance quant à leur utilisation. Notre deuxième cas a déjà été rapporté lors de sa mise sous MTX qui fut bien toléré [2]. Cette problématique a évolué depuis l’avènement des trithérapies antivirales et des antiprotéases, l’amélioration des prophylaxies dirigées contre les germes opportunistes et le recul quant à l’utilisation de traitements immunosuppresseurs des hémopathies observées au cours du sida. L’utilisation des anti-TNF alpha chez le patient infecté souffrant de rhumatisme inflammatoire se place donc dans un contexte différent de prise en charge de l’infection VIH. Ces molécules restent cependant classiquement contre-indiquées en cas d’infection par le VIH, leur utilisation étant considérée comme des attitudes d’exception [3]. À ce jour, outre nos deux observations, dix cas de patients infectés par le VIH et traités par anti-TNF alpha (infliximab ou étanercept) pour un rhumatisme inflammatoire chronique (polyarthrite rhumatoïde, n = 2 ; rhumatisme psoriasique, n = 4 ; spondylarthrite ankylosante, n = 1 ; arthrite réactionnelle, n = 2) ont été rapportés [4–7]. Le traitement anti-TNF alpha était remarquablement efficace dans sept cas. Cependant, un patient dont le taux de lymphocytes T CD4 était effondré (au-dessous de 50/mm3) a présenté des infections bactériennes sévères à répétition ayant mené au décès [5]. L’augmentation de la CV chez un autre patient a conduit à l’arrêt de l’anti-TNF alpha [4]. On peut noter que quatre patients rapportés par Cepeda et al. ne recevaient pas de traitement antirétroviral [4]. Au plan immunopathologique, le TNF alpha semble plutôt avoir une action défavorable dans l’infection par le VIH comme en témoigne son implication dans la réplication virale, dans la lymphopénie CD4 et possiblement dans certaines manifestations cliniques comme la fièvre et la cachexie [10–12]. Une augmentation de l’expression du TNF alpha a été observée à tous les stades de l’infection par le VIH [13]. Des thérapeutiques anti-TNF alpha non ciblées (thalidomide, pentoxifylline) ont même été essayées au cours du VIH, avec une diminution de la CV [13]. Trois études ont rapporté l’utilisation des antiTNF alpha (infliximab, n = 1 et étanercept, n = 2) au cours de l’infection par le VIH en dehors de toute pathologie rhumatismale et ce, sans effet délétère sur la CV et sur le taux de lymphocyte CD4 [14–16]. De façon étonnante, Wallis et al. ont poussé le paradoxe jusqu’à traiter 16 patients infectés par le VIH 1 et ayant une tuberculose pulmonaire bacillifère par étanercept (25 mg bihebdomadaire) pendant quatre semaines dans le but d’améliorer la symptomatologie générale et la lymphopénie T CD4. La prudence reste cependant de mise comme en témoigne un cas de lymphopénie T CD4 sous infliximab dans le traitement d’une polyarthrite rhumatoïde [17]. 5. Conclusion Les anti-TNF alpha ne doivent être introduits qu’à titre exceptionnel en cas d’infection par le VIH chez des patients souffrant de rhumatismes inflammatoires chroniques réfractaires. Ceux-ci auraient théoriquement un effet favorable sur la
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CV et la lymphopénie, mais peu de données in vivo sont disponibles à ce sujet. Les risques de réactivation virale et d’infection opportuniste sous anti-TNF alpha nécessitent que leur introduction se fasse alors que l’infection virale et l’immunosuppression sont contrôlées de façon optimale par le traitement antirétroviral et avec une surveillance clinicobiologique accrue. Une prophylaxie antipneumocystose semble aussi recommandée en fonction de l’importance de la lymphopénie. Le risque d’hémopathie viro-induite associée à l’immunodépression virale reste aussi à évaluer dans ce contexte. Références [1] [2]
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