- Email: [email protected]
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
ÉDITORIAL
J Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 5, 449-455 © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge E. Souied, V. Le Tien, G. Coscas, G. Soubrane Service d’Ophtalmologie, Hôpital Intercommunal, Créteil. Correspondance : E. Souied, Hôpital Intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil.
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une affection multifactorielle, polygénique et environnementale. Les études cliniques, épidémiologiques, et plus récemment génétiques nous permettent de définir des facteurs de risque et d’une façon plus générale, des individus à plus haut risque. Les facteurs de risque de DMLA avancée peuvent être schématiquement classés en facteurs génétiques, facteurs environnementaux et présence de précurseurs à l’examen du fond d’œil. Il n’est utile de détecter un individu à risque que dans la mesure où il existe des possibilités de médecine préventive. Depuis la publication du rapport 8 de l’AREDS en septembre 2001, il est maintenant clairement démontré qu’une thérapeutique préventive peut réduire le risque de DMLA [1]. La prévention consiste à anticiper des phénomènes risquant d’entraîner ou d’aggraver des problèmes de santé et regroupe l’ensemble des actions mises en place pour éviter ou réduire le nombre et la gravité des maladies ou des accidents. Globalement, trois méthodes sont utilisées dans le champ de la prévention : – l’information, par exemple les campagnes de santé publique ; – la formation en santé publique, thématique et méthodologique ; – l’éducation pour la santé qui se caractérise par la mise en place de projets aux démarches parfois très différentes. L’information, la formation ou l’éducation pour la santé peuvent être employées dans un même projet à des étapes différentes ou constituer à elles seules un projet de santé publique. Il faut distinguer les différents stades de prévention. À chaque stade de prévention, primaire, secondaire et tertiaire, ces trois moyens peuvent être employés.
PRÉVENTION PRIMAIRE ET DMLA La prévention primaire désigne les actions visant à éviter l’apparition d’une « maladie » chez des sujets qui n’en ont encore jamais présenté de manifestation. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit la prévention
primaire comme « l’ensemble des moyens mis en œuvre pour empêcher l’apparition d’un trouble, d’une pathologie ou d’un symptôme ». Dans le cadre de la DMLA, elle correspondrait à des actions visant à détecter des individus à risque avant les premiers signes de DMLA, par des moyens biologiques ou génétiques, ou par un questionnaire sur les facteurs de risque. Il s’agit également, à l’échelon collectif, de campagnes de sensibilisation et d’information afin de recommander dans la population des mesures préventives telles que la lutte contre le tabagisme, ou encore un régime alimentaire approprié, riche en anti-oxydants, en lutéine et en DHA (acide docosahexaénoïque).
Identification des facteurs de risque À l’instar des maladies cardiovasculaires, un questionnaire simplifié peut être proposé afin de détecter dans la population générale les individus à plus haut risque de DMLA. Plusieurs versions sont nécessaires, selon qu’il s’agisse d’un questionnaire pour un dépistage de masse, d’un questionnaire à utiliser par les médecins généralistes ou par les ophtalmologistes. Ces questionnaires ont également pour effet de sensibiliser la population « saine » à la DMLA. Le tabagisme, y compris le tabagisme passif [2], est le facteur environnemental le plus souvent retrouvé dans les études évaluant les facteurs de risque dans la DMLA, qu’il s’agisse des stades de précurseurs, des formes atrophiques, ou des formes exsudatives [2-5]. Le risque d’être atteint de DMLA exsudative est multiplié par 6 pour un individu fumeur, ce risque est multiplié par 3 pour un ancien fumeur et le risque persiste jusqu’à vingt ans après l’arrêt de la consommation tabagique. L’étude POLA a mis en évidence une relation dose-effet avec risque relatif de DMLA multiplié par trois pour les fumeurs de plus de 20 paquets-années et multiplié par cinq pour les fumeurs de plus de 40 paquets-années [6]. La surcharge pondérale est également un facteur de risque associé à la DMLA, avec un risque relatif compris entre 2 et 2.5 selon les études pour les individus ayant un indice de masse corporelle supérieur à 25 [7, 8]. Le profil nutritionnel module le risque de DMLA, avec un
449
E. Souied et coll.
risque inversement corrélé à la consommation en vitamines anti-oxydantes, en lutéine et en omega-3. Enfin, l’existence d’antécédents familiaux dans la famille proche (parents, fratrie) confère un risque de DMLA multiplié par 3 à 4 selon les études [9-11].
Vers des tests de prédisposition génétique
450
Deux facteurs de prédisposition génétique majeurs ont récemment été décrits en association avec la DMLA, le gène CFH et le gène HTRA1. Pour chacun de ces facteurs de prédisposition génétique, le risque relatif de DMLA est aux alentours de 3 pour les individus hétérozygotes et aux alentours de 6 pour les individus homozygotes. Il a été défini quatre haplotypes distincts sur le gène du CFH, deux conférant une augmentation du risque et deux conférant une réduction du risque de DMLA [12]. L’association des deux haplotypes les plus pathogènes chez les individus homozygotes permet d’estimer une probabilité de DMLA à 0,45, soit près de 50 % de « malchance » d’être un jour atteint de DMLA Il est remarquable que les facteurs de risque génétiques CFH et HTRA1 sont indépendants, leur association donnant un risque cumulatif. Ainsi, en conjuguant les polymorphismes sur les gènes CFH et HTRA1, le risque relatif pour les individus doubles homozygotes est compris entre 32 et 57 selon les publications [13, 14]. En conjuguant ces deux derniers gènes avec le gène BF (facteur B du complément), le risque relatif maximal atteint 250. Avec ce degré de risque relatif, il est justifié et réaliste d’envisager la réalisation de test génétique prédictif simple. L’ADN pourrait être prélevé à partir de sang veineux périphérique, de gouttes de sang (blood spot) ou encore à partir d’un prélèvement par écouvillon de la muqueuse buccale. Leur avantage serait de pouvoir détecter très tôt les individus à risque, avant la cinquantaine, avant même l’apparition des premiers drusen. Pour les individus dont le risque relatif dépasse 10 ou avec une prédictibilité avoisinant les 50 %, une prise en charge précoce spécifique pourrait être mise en œuvre. Bien évidemment, ces tests génétiques ne pourraient s’envisager qu’avec les restrictions d’usage et en accord avec la législation dans le domaine bioéthique.
Mesures hygiéno-diététiques et micronutrition À l’image de la prévention des affections cardiovasculaires ou de la prévention de l’ostéoporose, des recommandations hygiéno-diététiques doivent être diffusées dans le cadre de la prévention des DMLA (annexe 1). Le regroupement des informations données par les diverses études cliniques, épidémiologiques permet de proposer un schéma de thérapeutique préventive. Dans la population générale, il sera recommandé de le lutter contre le tabagisme et la surcharge pondérale. Sur le plan nutritionnel, il est recommandé de consommer du poisson (gras de préférence) au moins 3 fois par semaine, des
J. Fr. Ophtalmol.
légumes verts 3 fois par semaine (épinards, choux, brocolis…) et des fruits à haute teneur en vitamine C et E quotidiennement. Ces mesures sont applicables à tous, avant et près 55 ans, tout particulièrement pour les individus ayant un risque plus élevé à cause du tabagisme, d’une surcharge pondérale, d’une hypercholestérolémie ou d’antécédents familiaux.
Les antioxydants Le rapport numéro 8 de l’étude AREDS a définitivement marqué un tournant dans notre concept de prévention de la DMLA [1]. Cette large étude prospective interventionnelle multicentrique a évalué l’effet protecteur d’une association d’antioxydants : hautes doses de vitamine C (500 mg/j), vitamine E (400 UI/j), béta-carotène (15 mg/j) et de zinc (80 mg/j). Cette association s’est avérée avoir un effet protecteur chez les patients ayant déjà perdu la vision centrale sur un œil (stade 4 de la classification AREDS) et chez les patients atteints de larges drusen ou d’atrophie géographique sans atteinte centrale (stade 3 de la classification AREDS). Dans ces cas, les auteurs de cette étude ont évalué à 25 % la réduction du risque d’évolution vers une forme avancée de DMLA, sur une durée de 5 ans, le bénéfice de la supplémentation se maintenant à 10 ans. Plusieurs questions demeurent néanmoins non résolues notamment sur les recommandations à faire à nos patients atteints de formes moins avancées de DMLA, c’est-à-dire les stades 1 et 2 de la classification AREDS. La question de la prévention se pose également pour les individus ayant un ou plusieurs facteurs de risque de DMLA tels que le tabagisme, des antécédents familiaux ou encore une surcharge pondérale. Il est établi que les fumeurs ont un risque nettement supérieur de développer une DMLA, mais paradoxalement, la prise de béta-carotène leur est contre-indiquée en raison d’une augmentation du risque de cancer pulmonaire [15]. Seule l’association de ces vitamines et zinc à ces doses anti-oxydantes, semble avoir un effet bénéfique, la prise de ces vitamines de façon indépendantes n’ayant pas d’effet protecteur, comme en témoignent plusieurs études indépendantes [16].
Les acides gras oméga-3, et particulièrement le DHA Ils ont un triple rôle au niveau de la rétine : un rôle structurel, car il constitue l’acide gras polyinsaturé principal au niveau des membranes des disques des segments externes des photorécepteurs, un rôle fonctionnel majeur dans les toutes premières étapes de la phototransduction et un rôle protecteur contre le vieillissement rétinien avec une activité anti-apoptotique, anti-ischémique et anti-inflammatoire. Il est communément admis que l’alimentation occidentale est déficiente en apports en acides gras poly-insaturés de type oméga-3 mais surchargée en oméga-6 [17]. Un ratio oméga-6/oméga-3 trop élevé pourrait être impliqué dans plusieurs pathologies et un effet clairement bénéfique d’une supplémentation en oméga-3 a déjà été démontré dans les
Vol. 30, n° 5, 2007
pathologies cardiovasculaires, la démence sénile et certaines affections inflammatoires. Les nutritionnistes conseillent effectivement, particulièrement pour les individus les plus âgés, de réduire ce ratio oméga-6/oméga-3. Récemment, huit études épidémiologiques indépendantes, basées sur des questionnaires alimentaires, ont toutes retrouvé une très nette relation inverse entre la consommation alimentaire en omega-3 (plus particulièrement en DHA) et l’incidence de la DMLA [17-24]. En d’autres termes, une plus haute consommation en DHA aurait d’après ces études le potentiel de réduire de 30 à 50 % le risque de DMLA, et tout particulièrement le risque de DMLA exsudative. Une étude prospective interventionnelle sur l’effet protecteur du DHA, randomisée, en double insu, est actuellement en cours dans le service d’ophtalmologie de l’Hôpital Intercommunal de Créteil (étude NAT2). Une analyse préliminaire sur les données à l’inclusion a révélé que les taux plasmatiques en DHA sont significativement moins élevés dans la population NAT2 (drusen sur un œil, DMLA exsudative sur le deuxième œil) que dans une population française saine, appariée pour l’âge et le sexe.
Les pigments maculaires Parmi les facteurs alimentaires, la consommation de caroténoïdes est associée à un effet protecteur contre la survenue de la DMLA. La lutéine, la zéaxanthine et la méso-zéaxanthine, des caroténoides connus sous le nom de pigments xanthophylles, sont des composants naturels du pigment maculaire, responsables de la couleur jaune de la macula. La lutéine et la zéaxanthine ont deux modes d’actions protecteurs sur la macula : leurs propriétés biochimiques antioxydantes directes et leurs propriétés physiques de filtration des longueurs d’ondes courtes, impliquant une réduction indirecte des lésions oxydatives induites par la lumière. Ces nutriments ne sont pas synthétisés par l’alimentation et ne sont obtenus que par l’apport alimentaire (1,3 à 3 mg/j). En 1992, l’Eye Disease Case-Control Study Group (EDCCS), en comparant 421 patients atteints de DMLA exsudative à 615 cas contrôles, constatait que les individus ayant les taux sériques les plus importants en caroténoïdes avaient une nette réduction du risque de DMLA (odd ratio 0,4 ; IC95 % : 0,2-0,6 ; p = 0,0001) [25]. En 1994, le même groupe évaluait plus spécifiquement les apports alimentaires dans ces populations et retrouvait alors que les individus consommant le plus de caroténoïdes avaient une réduction du risque de DMLA de l’ordre de 43 % (odd ratio 0,57 ; IC95 % : 0,35-0,92 ; p = 0,02) [26]. Une analyse séparée des divers caroténoïdes a révélé que la lutéine et la zéaxanthine étaient plus spécifiquement associés à une réduction du risque de DMLA. Dans la POLA study, Delcourt et al. [27] ont analysé sur 899 individus le risque de DMLA en fonction des taux sériques en lutéine et en zéaxanthine. Ils retrouvent une réduction significative du risque de maculopathie liée à l’âge pour les individus avec les taux sériques les plus élevés en zéaxanthine (OR = 0,07 ;
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
IC95 % : 0,01-0,58 ; p = 0,005). De même, le risque de MLA était inversement corrélé aux taux sériques du couple lutéine — zéaxanthine (OR = 0,21 ; IC95 % : 0,050,79 ; p = 0,01). Ces résultats plaident fortement en faveur d’un rôle protecteur de la lutéine et de la zéaxanthine. L’étude LAST, étude prospective interventionelle randomisée en double insu, a évalué le rôle de la lutéine dans une population atteinte de DMLA atrophique, durant 12 mois. Les patients ont reçu soit de la lutéine (10 mg/j ; n = 29), soit de la lutéine en association avec des vitamines antioxydantes et des minéraux dont le zinc (n = 30), soit un placebo (n = 31). Les auteurs ont observé dans les deux groupes traités une augmentation significative de la densité du pigment maculaire, de l’acuité visuelle de prés et de loin, et de la vision des contrastes. Aucune progression de l’atrophie n’a été constatée dans les groupes traités. Toutefois, en raison de la courte période de suivi (12 mois) et du faible nombre de patients (90 dont 86 hommes…), ces résultats doivent être considérés comme préliminaires, même si, associés aux autres études épidémiologiques et aux études chez l’animal, ils suggèrent un rôle protecteur de la lutéine vis-à-vis la DMLA atrophique [28]. Plusieurs autres approches thérapeutiques préventives sont en cours d’évaluation dans les DMLA. Ces approches préventives reposent sur nos connaissances actuelles de la physiopathogénie des DMLA (molécules anti-inflammatoires, anti-angiogéniques, hypolipémiantes…) [29-35].
PRÉVENTION SECONDAIRE ET DMLA La prévention secondaire d’une maladie consiste en des actions visant à limiter les conséquences néfastes de la maladie grâce à une intervention avant l’apparition des symptômes. Elle a pour objectif de diminuer la morbidité et la mortalité d’une affection déclarée, et de prévenir les récidives. Elle englobe la détection de la maladie et des mesures curatives. Le maître mot de cette prévention est donc le dépistage de cas asymptomatiques. Dans le cadre de la DMLA, la prévention secondaire correspond à la détection des premiers signes de maculopathie liée à l’âge ou de DMLA par un examen du fond d’œil à partir de l’âge de 55 ans.
Le dépistage médical Il consiste en la recherche systématique des signes d’une maladie ou des anomalies paracliniques qui la caractérisent. Il s’adresse à une population sans problème de santé apparent et qui n’expriment pas de signes fonctionnels. Cette action de prévention secondaire vise à identifier présomptivement à l’aide d’un test, d’un examen ou de toute autre technique d’application rapide, les personnes atteintes d’un problème de santé
451
E. Souied et coll.
latent, passé jusque-là « inaperçu » (OMS) et obéit à 10 critères précis qui ont été définis par l’OMS [36]. – la maladie dont on cherche les cas doit constituer un problème majeur de santé publique en termes de mortalité, de morbidité, ou que cette affection ait des conséquences socio-économiques importantes ; – la maladie doit comporter dans son évolution naturelle une phase de latence suffisamment longue pour permettre un diagnostic précoce. Cela évite d’avoir à répéter trop souvent les examens. Il faut donc bien connaître l’histoire de la maladie ; – les moyens appropriés de diagnostic et de traitement doivent être disponibles ; – un traitement efficace et disponible doit exister et avoir fait l’objet d’évaluation ; – une épreuve ou un examen de dépistage efficace doit être disponible ; – l’épreuve utilisée doit être acceptable par la population ; – un traitement efficace doit être disponible ; – le choix des sujets qui recevront un traitement est opéré selon des critères préétablis ; – le coût de la recherche des cas n’est pas disproportionné par rapport au coût global des soins médicaux ; – la recherche des cas est continue et elle n’est pas considérée comme une opération exécutée « une fois pour toutes ». 452
Le dépistage de la DMLA Il se justifie si on reprend point par point les critères de l’OMS. Trois niveaux de dépistage de la DMLA peuvent être envisagés : – dépistage de masse dans la population française de plus de 55 ans par un examen du fond d’œil tous les 3 ans ; – dépistage ciblé sur une population à plus haut risque. Le risque accru sera défini par les études génétiques, cliniques et épidémiologiques. Il s’agit d’individus aux antécédents familiaux de DMLA et/ou fumeurs (> 10 paquets années) et/ou avec surcharge pondérale, et/ou présentant des signes précurseurs déjà identifiés à l’examen du fond d’œil (groupes 3 et 4 de la classification AREDS 18) [37]. Une auto-évaluation hebdomadaire à l’aide d’une grille d’Amsler et un examen annuel du fond d’œil seront préconisés ; – dépistage de l’apparition d’une DMLA sur le 2e œil. Une auto-évaluation attentive hebdomadaire à l’aide d’une grille d’Amsler et un examen du fond d’œil tous les 6 mois seront préconisés. Une éducation du patient est indispensable afin de lui expliquer la conduite à tenir en cas de signes fonctionnels annonciateurs sur le 2e œil.
Examen du fond d’œil et dépistage de la DMLA L’ophtalmologiste est en première ligne dans la détection de la DMLA, la présence de signes de MLA (maculopathie
J. Fr. Ophtalmol.
liée à l’âge = signes précurseurs de DMLA) à l’examen du fond d’œil représentant un facteur de risque majeur de DMLA [38]. De très nombreuses études épidémiologiques ont permis de démontrer une augmentation du risque de DMLA chez les individus présentant des drusen larges (> 125 µm) ou des migrations pigmentaires. La présence de drusen de grande taille (> 125 µm) ou d’anomalies de l’épithélium pigmentaire est associée à un risque de développer une DMLA par rapport aux yeux indemnes (respectivement 15,1 % versus 0,4 %, et 20 % versus 0,8 %) sur un suivi de 10 ans [39]. Parmi les nombreuses études épidémiologiques sur le sujet, deux ont le mérite d’avoir analysé prospectivement le risque évolutif de chaque type de précurseurs. La Blue Mountains Eye Study a retrouvé un risque de DMLA évoluée multipliée par 5,7 en cas de drusen séreux, multiplié par 10 en cas de drusen confluents et par 13 lorsque ces drusen confluents occupent une surface supérieure à 1/2 DP [40]. Dans les rapports 17 et 18 de l’AREDS, les auteurs ont évalué sur 3 212 patients une grille de classification simplifiée correspondant à une échelle de risque de développer une DMLA à 5 ans, à partir de rétinophotographies couleurs (stéréoscopiques) [37, 41]. Cette grille se base sur la présence ou l’absence de : – drusen larges (> 125 µ) = 1 facteur de risque (FDR) = 1 « point » ; – d’altérations de l’épithélium pigmentaire = 1 FDR = 1 « point » ; – drusen intermédiaires (entre 63 et 125 µ) aux deux yeux, sans drusen larges = 1 « point ». L’addition des précurseurs (sur les deux yeux) permet de définir un score prédictif du risque de DMLA. Il a ainsi été établi une échelle de risque à 5 ans de développer une DMLA avancée, sur 5 stades : – 0 point : 0,5 % ; – 1 point : 3 % ; – 2 points : 12 % ; – 3 points : 25 % ; – 4 points : 50 % de risque de développer une DMLA à 5 ans. L’objectif est de pouvoir utiliser cette grille en pratique clinique directe, lors de l’examen à la lampe à fente ou lors d’un examen de dépistage (en prévention secondaire). À l’échelon national, l’utilisation de rétinographes non mydriatiques pourrait permettre le dépistage de MLA ou de DMLA à plus grande échelle. Ces appareils de dernière génération permettent de réaliser des clichés du fond d’œil sans avoir recours à une dilatation avec des résultats comparables à plus de 90 % aux rétinographes mydriatiques.
En aval du dépistage de la DMLA Depuis la publication du rapport n° 8 de l’AREDS [1], au-delà des recommandations hygiéno-diététiques, l’efficacité d’une supplémentation nutraceutique est
Vol. 30, n° 5, 2007
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
Tableau I Les trois niveaux de prévention de la DMLA. Prévention
Définition
Applications dans la DMLA
Primaire
Ensemble des moyens mis en œuvre pour empêcher l’apparition d’un trouble, d’une pathologie ou d’un symptôme »
Secondaire
Actions visant à limiter les conséquences néfastes – Dépistage de masse des premiers signes de MLA ou de DMLA par de la maladie grâce à une intervention avant un examen du fond d’œil à partir de l’âge de 55 ans l’apparition des symptômes – Dépistage ciblé sur populations à haut risque
Tertiaire
Réduction de la morbidité et donc – Création d’un réseau de soins des complications évolutives. L’éducation – Ensemble des éléments diagnostiques et thérapeutiques mis en thérapeutique des patients s’inscrit dans œuvre dans les meilleurs délais afin d’assurer la prise en charge optimale les démarches de prévention tertiaire en faisant des patients appel notamment à des recommandations – Mesures d’éducation du patient pour une détection précoce et des consensus des symptômes en cas de récidive ou d’atteinte du 2e œil
démontrée et admise. En fonction du stade et de la classification des lésions de maculopathie liée à l’âge (MLA), une supplémentation adaptée sera préconisée (annexe 1).
PRÉVENTION TERTIAIRE ET DMLA La prévention tertiaire a pour objectif la réduction de la morbidité et donc des complications évolutives. L’éducation thérapeutique des patients s’inscrit dans la démarche de prévention tertiaire en faisant appel notamment à des recommandations et des consensus. Son but est de limiter le retentissement d’une maladie installée et d’améliorer la qualité de vie, médicale, psychologique et sociale, des personnes atteintes. Dans le cadre de la DMLA, la prévention tertiaire correspond à l’ensemble des éléments diagnostiques et thérapeutiques mis en œuvre dans les meilleurs délais afin d’assurer la prise en charge optimale des patients et la meilleure acuité visuelle possible. La prévention tertiaire inclut aussi les conférences de consensus, congrès, symposiums, enseignements post-universitaires dont le but est d’établir et diffuser des recommandations de prise en charge optimale des patients. Elle correspond également à l’ensemble des mesures d’éducation du patient pour une détection précoce des symptômes en cas de récidive ou d’atteinte du 2e œil (autosurveillance, grille d’Amsler) et surtout à sa prise en charge rapide. Il s’agit donc de raccourcir le plus possible les délais « apparition de la maladie — identification des premiers symptômes », « identification des premiers symptômes — prise du rendez-vous en urgence », « prise du rendez-vous en urgence — examen ophtalmologique en urgence », puis enfin « diagnostique — thérapeutique ».
– Campagnes d’information – Recommandations hygiéno-diététiques, lutte contre le tabagisme – Détection des individus à risque avant les premiers signes de DMLA, par des moyens biologiques ou génétiques, ou par un questionnaire sur les facteurs de risque
CONCLUSION La DMLA représente un enjeu majeur de santé publique et justifie pleinement tous les efforts pour identifier les individus à risque et leur proposer une thérapeutique préventive adaptée (tableau I). Une meilleure connaissance des facteurs de risque nous permet de proposer maintenant des stratégies thérapeutiques de prévention des DMLA. Bien entendu, ces nouveaux traitements préventifs ne doivent pas nous faire relâcher nos efforts de traitements curatifs des néovaisseaux choroïdiens, qu’il s’agisse de la photocoagulation au laser, de la photothérapie dynamique ou des approches thérapeutiques anti-angiogéniques.
RÉFÉRENCES 1. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol, 2001;119:1417-36. 2. Khan JC, Thurlby DA, Shahid H, Clayton DG, Yates JR, Bradley M et al. Smoking and age related macular degeneration: the number of pack years of cigarette smoking is a major determinant of risk for both geographic atrophy and choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol, 2006;90:75-80. 3. Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P, Klaver CC, Klein BE et al. Risk factors for age-related macular degeneration: pooled findings from three continents. Ophthalmology, 2001;108:697-704. 4. Tomany SC, Wang JJ, Van Leeuwen Klein R, Mitchell P, Vingerling JR et al. Risk factors for incident age-related macular degeneration: pooled findings from 3 continents. Ophthalmology, 2004;111:1280-7. 5. Dandekar SS, Jenkins SA, Peto T, Bird AC, Webster AR. Does smoking influence the type of age related macular degeneration causing visual impairment? Br J Ophthalmol, 2006;90:724-7. 6. Delcourt C, Diaz JL, Ponton-Sanchez A, Papoz L Smoking and agerelated-macular degeneration. Arch Ophthalmol, 1998;116:1031103.
453
E. Souied et coll.
454
7. Seddon JM, Cote J, Davis N, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration: association with body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio. Arch Ophthalmol, 2003;121:78592. 8. Clemons TE, Milton RC, Klein R, Seddon JM, Ferris FL 3rd. Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risk factors for the incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report no. 19. Ophthalmology, 2005;112:533-9. 9. Silvestri G, Johnston PB, Hughes AE. Is genetic predisposition an important risk factor in age-related maculopathy? Eye, 1994;8:564-8. 10. Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of agerelated maculopathy. Am J Ophthalmol, 1997;123:199-206. 11. Smith W, Mitchell P. Family history and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Aust N Z J Ophthalmol, 1998;26:2036. 12. Li M, Atmaca-Sonmez P, Othman M, Branham KE, Khanna R, Wade MS et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong association with susceptibility to age-related macular degeneration. Nat Genet, 2006;38:1049-54. 13. Yang Z, Camp NJ, Sun H, Tong Z, Gibbs D, Cameron DJ et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science, 2006;314:992-3. 14. Rivera A, Fisher SA, Fritsche LG, Keilhauer CN, Lichtner P, Meitinger T et al. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet, 2005;14:322736. 15. Virtamo J, Pietinen P, Huttunen JK, Korhonen P, Malila N, Virtanen MJ et al; ATBC Study Group. Incidence of cancer and mortality following alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation: a postintervention follow-up. JAMA, 2003 23;290:476-85. 16. Seddon JM. Mulitivitamin mulitimineral supplements and eye disease. Am J Clin Nutr, 2007:85;304-7. 17. Seddon JM, George S, Rosner B. Cigarette smoking, fish consumption, omega-3 fatty acid intake, and associations with age-related macular degeneration: the US Twin Study of Age-Related Macular Degeneration. Arch Ophthalmol, 2006;124:995-1001. 18. Smith W, Mitchell P, Leeder SR. Dietary fat and fish intake and agerelated maculopathy. Arch Ophthalmol, 2000;118:401-4. 19. Heuberger RA, Mares-Perlman JA, Klein R, Klein BE, Millen AE, Palta M. Relationship of dietary fat to age-related maculopathy in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Ophthalmol, 2001;119:1833-8. 20. Cho E, Hung S, Willett WC, Spiegelman D, Rimm EB, Seddon JM, et al. Prospective study of dietary fat and the risk of age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr, 2001;73:209-18. 21. Ouchi M, Ikeda T, Nakamura K, Harino S, Kinoshita S. A novel relation of fatty acid with age-related macular degeneration. Ophthalmologica, 2002;216:363-7. 22. Seddon JM, Cote J, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration: association with dietary fat, transunsaturated fat, nuts, and fish intake. Arch Ophthalmol, 2003;121:1728-37. 23. Chua B, Flood V, Rochtchina E, Wang JJ, Smith W, Mitchell P. Dietary fatty acids and the 5-year incidence of age-related maculopathy. Arch Ophthalmol, 2006;124:981-6. 24. Delcourt C, Carriere I, Cristol JP, Lacroux A, Gerber M. Dietary fat and the risk of age-related maculopathy: the POLANUT Study. Eur J Clin Nutr, 2007 [Epub ahead of print].
J. Fr. Ophtalmol. 25. Risk factors for neovascular age-related macular degeneration. The Eye Disease Case-Control Study Group. Arch Ophthalmol, 1992;110:1701-8. 26. Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, Hiller R, Blair N, Burton TC et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced agerelated macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA, 1994;272:1413-20. 27. Delcourt C, Carriere I, Delage M, Barberger-Gateau P, Schalch W; POLA Study Group. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age-related maculopathy and cataract: the POLA Study. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2006;47:232935. 28. Richer S, Stiles W, Statkute L, Pulido J, Frankowski J, Rudy D et al. Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic agerelated macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial). Optometry, 2004;75:216-30. 29. McCarty CA, Mukesh BN, Guymer RH, Baird PN, Taylor HR. Cholesterol-lowering medications reduce the risk of age-related maculopathy progression. Med J Aust, 2001;17;175:340. 30. Hall NF, Martyn CN. Could statins prevent age-related macular degeneration? Expert Opin Pharmacother, 2002;3:803-7. 31. van Leeuwen R, Vingerling JR, Hofman A, de Jong PT, Stricker BH. Cholesterol lowering drugs and risk of age related maculopathy: prospective cohort study with cumulative exposure measurement. BMJ, 2003;326:255-6. 32. Klein R, Klein BE, Tomany SC, Danforth LG, Cruickshanks KJ. Relation of statin use to the 5-year incidence and progression of agerelated maculopathy. Arch Ophthalmol, 2003;121:1151-5. 33. Klein R, Klein BE. Do statins prevent age-related macular degeneration? Am J Ophthalmol, 2004;137:747-9. 34. Wilson HL, Schwartz DM, Bhatt HR, McCulloch CE, Duncan JL. Statin and aspirin therapy are associated with decreased rates of choroidal neovascularization among patients with age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol, 2004;137:615-24. 35. McGwin G Jr, Modjarrad K, Hall TA, Xie A, Owsley C. 3-hydroxy3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors and the presence of age-related macular degeneration in the Cardiovascular Health Study. Arch Ophthalmol, 2006;124:33-7. 36. Wilson JMG, Jungner G. Principes et pratique du dépistage des maladies. Cahiers de santé publique n° 34, Organisation Mondiale de la Santé, Genève, 1970. 37. Ferris FL, Davis MD, Clemons TE, Lee LY, Chew EY, Lindblad AS et al. Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group. A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 18. Arch Ophthalmol, 2005;123:1570-4. 38. Le Tien V, Souied E, D’athis P, Haddad W, Zourdani A, Mahiddine H et al. [SPA-1: Semiology for phenotyping AMD: precursors]. J Fr Ophtalmol, 2006;29:796-802. 39. Klein R, Klein BE, Tomany SC, Meuer SM, Huang GH. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology, 2002;109:1767-79. 40. Mitchell P, Wang JJ, Foran S, Smith W. Five-year incidence of age-related maculopathy lesions: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology, 2002;109:1092-7. 41. Davis MD, Gangnon RE, Lee LY, Hubbard LD, Klein BE, Klein R et al. Age-Related Eye Disease Study Group. The Age-Related Eye Disease Study severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 17. Arch Ophthalmol, 2005;123:1484-98.
Vol. 30, n° 5, 2007
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
Annexe 1 Propositions de recommandations de supplémentation alimentaire selon les différents stades de DMLA À partir du dépistage à l’examen du fond d’œil des lésions et des individus à risque, des traitements préventifs seront proposés, reposant sur les vitamines à doses anti-oxydantes, sur les pigments maculaires ou sur les oméga-3. – Drusen miliaires non confluents ou des migrations pigmentaires (stades 1 et 2 de la classification de l’AREDS), un apport nutritionnel supplémentaire en DHA et/ou en lutéine peut être recommandé. L’âge des patients entre alors bien sûr en considération. L’existence de précurseurs au fond d’œil, plus ou moins associés à des facteurs de risque, n’a pas la même signification à l’âge de 55 où à l’âge de 90 ans. En d’autres termes, l’observation de quelques drusen miliaires à l’âge de 90 ans pourra être considérée comme une évolution lente et favorable et ne conduira pas à une supplémentation systématique. À l’inverse, la présence de nombreux drusen miliaires confluents à l’âge de 55 ans avec antécédents familiaux de DMLA devra faire considérer une supplémentation en DHA et/ou en lutéine. – Drusen séreux et/ou drusen bleus (stade 3 de l’AREDS) à plus haut risque d’évolution défavorable, l’association de vitamines à doses anti-oxydantes et de zinc a démontré son efficacité, selon les recommandations du rapport #8 de l’AREDS. – DMLA atrophique, avec épargne fovéolaire sur un œil au moins, une association de lutéine et d’anti-oxydants + Zinc selon les recommandations de l’AREDS devra être proposée avant d’atteindre le stade d’atteinte fovéolaire bilatérale. – DMLA exsudative unilatérale : ces patients méritent toute notre attention, puisqu’ils présentent un risque d’atteinte du 2e œil évalué à 12 % par an. Concrètement, chaque patient a donc plus d’un risque sur deux d’être atteint de néovaisseaux choroïdiens au 2e œil dans les 5 ans suivant l’atteinte du 1er œil. Dans ce cas, il est recommandé d’associer les vitamines anti-oxydantes selon les recommandations du rapport 8 de l’AREDS et une supplémentation en DHA, avec une autosurveillance journalière par grille d’Amsler et une surveillance ophtalmologique régulière.
455
J Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 5, 449-455 © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge E. Souied, V. Le Tien, G. Coscas, G. Soubrane Service d’Ophtalmologie, Hôpital Intercommunal, Créteil. Correspondance : E. Souied, Hôpital Intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil.
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une affection multifactorielle, polygénique et environnementale. Les études cliniques, épidémiologiques, et plus récemment génétiques nous permettent de définir des facteurs de risque et d’une façon plus générale, des individus à plus haut risque. Les facteurs de risque de DMLA avancée peuvent être schématiquement classés en facteurs génétiques, facteurs environnementaux et présence de précurseurs à l’examen du fond d’œil. Il n’est utile de détecter un individu à risque que dans la mesure où il existe des possibilités de médecine préventive. Depuis la publication du rapport 8 de l’AREDS en septembre 2001, il est maintenant clairement démontré qu’une thérapeutique préventive peut réduire le risque de DMLA [1]. La prévention consiste à anticiper des phénomènes risquant d’entraîner ou d’aggraver des problèmes de santé et regroupe l’ensemble des actions mises en place pour éviter ou réduire le nombre et la gravité des maladies ou des accidents. Globalement, trois méthodes sont utilisées dans le champ de la prévention : – l’information, par exemple les campagnes de santé publique ; – la formation en santé publique, thématique et méthodologique ; – l’éducation pour la santé qui se caractérise par la mise en place de projets aux démarches parfois très différentes. L’information, la formation ou l’éducation pour la santé peuvent être employées dans un même projet à des étapes différentes ou constituer à elles seules un projet de santé publique. Il faut distinguer les différents stades de prévention. À chaque stade de prévention, primaire, secondaire et tertiaire, ces trois moyens peuvent être employés.
PRÉVENTION PRIMAIRE ET DMLA La prévention primaire désigne les actions visant à éviter l’apparition d’une « maladie » chez des sujets qui n’en ont encore jamais présenté de manifestation. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit la prévention
primaire comme « l’ensemble des moyens mis en œuvre pour empêcher l’apparition d’un trouble, d’une pathologie ou d’un symptôme ». Dans le cadre de la DMLA, elle correspondrait à des actions visant à détecter des individus à risque avant les premiers signes de DMLA, par des moyens biologiques ou génétiques, ou par un questionnaire sur les facteurs de risque. Il s’agit également, à l’échelon collectif, de campagnes de sensibilisation et d’information afin de recommander dans la population des mesures préventives telles que la lutte contre le tabagisme, ou encore un régime alimentaire approprié, riche en anti-oxydants, en lutéine et en DHA (acide docosahexaénoïque).
Identification des facteurs de risque À l’instar des maladies cardiovasculaires, un questionnaire simplifié peut être proposé afin de détecter dans la population générale les individus à plus haut risque de DMLA. Plusieurs versions sont nécessaires, selon qu’il s’agisse d’un questionnaire pour un dépistage de masse, d’un questionnaire à utiliser par les médecins généralistes ou par les ophtalmologistes. Ces questionnaires ont également pour effet de sensibiliser la population « saine » à la DMLA. Le tabagisme, y compris le tabagisme passif [2], est le facteur environnemental le plus souvent retrouvé dans les études évaluant les facteurs de risque dans la DMLA, qu’il s’agisse des stades de précurseurs, des formes atrophiques, ou des formes exsudatives [2-5]. Le risque d’être atteint de DMLA exsudative est multiplié par 6 pour un individu fumeur, ce risque est multiplié par 3 pour un ancien fumeur et le risque persiste jusqu’à vingt ans après l’arrêt de la consommation tabagique. L’étude POLA a mis en évidence une relation dose-effet avec risque relatif de DMLA multiplié par trois pour les fumeurs de plus de 20 paquets-années et multiplié par cinq pour les fumeurs de plus de 40 paquets-années [6]. La surcharge pondérale est également un facteur de risque associé à la DMLA, avec un risque relatif compris entre 2 et 2.5 selon les études pour les individus ayant un indice de masse corporelle supérieur à 25 [7, 8]. Le profil nutritionnel module le risque de DMLA, avec un
449
E. Souied et coll.
risque inversement corrélé à la consommation en vitamines anti-oxydantes, en lutéine et en omega-3. Enfin, l’existence d’antécédents familiaux dans la famille proche (parents, fratrie) confère un risque de DMLA multiplié par 3 à 4 selon les études [9-11].
Vers des tests de prédisposition génétique
450
Deux facteurs de prédisposition génétique majeurs ont récemment été décrits en association avec la DMLA, le gène CFH et le gène HTRA1. Pour chacun de ces facteurs de prédisposition génétique, le risque relatif de DMLA est aux alentours de 3 pour les individus hétérozygotes et aux alentours de 6 pour les individus homozygotes. Il a été défini quatre haplotypes distincts sur le gène du CFH, deux conférant une augmentation du risque et deux conférant une réduction du risque de DMLA [12]. L’association des deux haplotypes les plus pathogènes chez les individus homozygotes permet d’estimer une probabilité de DMLA à 0,45, soit près de 50 % de « malchance » d’être un jour atteint de DMLA Il est remarquable que les facteurs de risque génétiques CFH et HTRA1 sont indépendants, leur association donnant un risque cumulatif. Ainsi, en conjuguant les polymorphismes sur les gènes CFH et HTRA1, le risque relatif pour les individus doubles homozygotes est compris entre 32 et 57 selon les publications [13, 14]. En conjuguant ces deux derniers gènes avec le gène BF (facteur B du complément), le risque relatif maximal atteint 250. Avec ce degré de risque relatif, il est justifié et réaliste d’envisager la réalisation de test génétique prédictif simple. L’ADN pourrait être prélevé à partir de sang veineux périphérique, de gouttes de sang (blood spot) ou encore à partir d’un prélèvement par écouvillon de la muqueuse buccale. Leur avantage serait de pouvoir détecter très tôt les individus à risque, avant la cinquantaine, avant même l’apparition des premiers drusen. Pour les individus dont le risque relatif dépasse 10 ou avec une prédictibilité avoisinant les 50 %, une prise en charge précoce spécifique pourrait être mise en œuvre. Bien évidemment, ces tests génétiques ne pourraient s’envisager qu’avec les restrictions d’usage et en accord avec la législation dans le domaine bioéthique.
Mesures hygiéno-diététiques et micronutrition À l’image de la prévention des affections cardiovasculaires ou de la prévention de l’ostéoporose, des recommandations hygiéno-diététiques doivent être diffusées dans le cadre de la prévention des DMLA (annexe 1). Le regroupement des informations données par les diverses études cliniques, épidémiologiques permet de proposer un schéma de thérapeutique préventive. Dans la population générale, il sera recommandé de le lutter contre le tabagisme et la surcharge pondérale. Sur le plan nutritionnel, il est recommandé de consommer du poisson (gras de préférence) au moins 3 fois par semaine, des
J. Fr. Ophtalmol.
légumes verts 3 fois par semaine (épinards, choux, brocolis…) et des fruits à haute teneur en vitamine C et E quotidiennement. Ces mesures sont applicables à tous, avant et près 55 ans, tout particulièrement pour les individus ayant un risque plus élevé à cause du tabagisme, d’une surcharge pondérale, d’une hypercholestérolémie ou d’antécédents familiaux.
Les antioxydants Le rapport numéro 8 de l’étude AREDS a définitivement marqué un tournant dans notre concept de prévention de la DMLA [1]. Cette large étude prospective interventionnelle multicentrique a évalué l’effet protecteur d’une association d’antioxydants : hautes doses de vitamine C (500 mg/j), vitamine E (400 UI/j), béta-carotène (15 mg/j) et de zinc (80 mg/j). Cette association s’est avérée avoir un effet protecteur chez les patients ayant déjà perdu la vision centrale sur un œil (stade 4 de la classification AREDS) et chez les patients atteints de larges drusen ou d’atrophie géographique sans atteinte centrale (stade 3 de la classification AREDS). Dans ces cas, les auteurs de cette étude ont évalué à 25 % la réduction du risque d’évolution vers une forme avancée de DMLA, sur une durée de 5 ans, le bénéfice de la supplémentation se maintenant à 10 ans. Plusieurs questions demeurent néanmoins non résolues notamment sur les recommandations à faire à nos patients atteints de formes moins avancées de DMLA, c’est-à-dire les stades 1 et 2 de la classification AREDS. La question de la prévention se pose également pour les individus ayant un ou plusieurs facteurs de risque de DMLA tels que le tabagisme, des antécédents familiaux ou encore une surcharge pondérale. Il est établi que les fumeurs ont un risque nettement supérieur de développer une DMLA, mais paradoxalement, la prise de béta-carotène leur est contre-indiquée en raison d’une augmentation du risque de cancer pulmonaire [15]. Seule l’association de ces vitamines et zinc à ces doses anti-oxydantes, semble avoir un effet bénéfique, la prise de ces vitamines de façon indépendantes n’ayant pas d’effet protecteur, comme en témoignent plusieurs études indépendantes [16].
Les acides gras oméga-3, et particulièrement le DHA Ils ont un triple rôle au niveau de la rétine : un rôle structurel, car il constitue l’acide gras polyinsaturé principal au niveau des membranes des disques des segments externes des photorécepteurs, un rôle fonctionnel majeur dans les toutes premières étapes de la phototransduction et un rôle protecteur contre le vieillissement rétinien avec une activité anti-apoptotique, anti-ischémique et anti-inflammatoire. Il est communément admis que l’alimentation occidentale est déficiente en apports en acides gras poly-insaturés de type oméga-3 mais surchargée en oméga-6 [17]. Un ratio oméga-6/oméga-3 trop élevé pourrait être impliqué dans plusieurs pathologies et un effet clairement bénéfique d’une supplémentation en oméga-3 a déjà été démontré dans les
Vol. 30, n° 5, 2007
pathologies cardiovasculaires, la démence sénile et certaines affections inflammatoires. Les nutritionnistes conseillent effectivement, particulièrement pour les individus les plus âgés, de réduire ce ratio oméga-6/oméga-3. Récemment, huit études épidémiologiques indépendantes, basées sur des questionnaires alimentaires, ont toutes retrouvé une très nette relation inverse entre la consommation alimentaire en omega-3 (plus particulièrement en DHA) et l’incidence de la DMLA [17-24]. En d’autres termes, une plus haute consommation en DHA aurait d’après ces études le potentiel de réduire de 30 à 50 % le risque de DMLA, et tout particulièrement le risque de DMLA exsudative. Une étude prospective interventionnelle sur l’effet protecteur du DHA, randomisée, en double insu, est actuellement en cours dans le service d’ophtalmologie de l’Hôpital Intercommunal de Créteil (étude NAT2). Une analyse préliminaire sur les données à l’inclusion a révélé que les taux plasmatiques en DHA sont significativement moins élevés dans la population NAT2 (drusen sur un œil, DMLA exsudative sur le deuxième œil) que dans une population française saine, appariée pour l’âge et le sexe.
Les pigments maculaires Parmi les facteurs alimentaires, la consommation de caroténoïdes est associée à un effet protecteur contre la survenue de la DMLA. La lutéine, la zéaxanthine et la méso-zéaxanthine, des caroténoides connus sous le nom de pigments xanthophylles, sont des composants naturels du pigment maculaire, responsables de la couleur jaune de la macula. La lutéine et la zéaxanthine ont deux modes d’actions protecteurs sur la macula : leurs propriétés biochimiques antioxydantes directes et leurs propriétés physiques de filtration des longueurs d’ondes courtes, impliquant une réduction indirecte des lésions oxydatives induites par la lumière. Ces nutriments ne sont pas synthétisés par l’alimentation et ne sont obtenus que par l’apport alimentaire (1,3 à 3 mg/j). En 1992, l’Eye Disease Case-Control Study Group (EDCCS), en comparant 421 patients atteints de DMLA exsudative à 615 cas contrôles, constatait que les individus ayant les taux sériques les plus importants en caroténoïdes avaient une nette réduction du risque de DMLA (odd ratio 0,4 ; IC95 % : 0,2-0,6 ; p = 0,0001) [25]. En 1994, le même groupe évaluait plus spécifiquement les apports alimentaires dans ces populations et retrouvait alors que les individus consommant le plus de caroténoïdes avaient une réduction du risque de DMLA de l’ordre de 43 % (odd ratio 0,57 ; IC95 % : 0,35-0,92 ; p = 0,02) [26]. Une analyse séparée des divers caroténoïdes a révélé que la lutéine et la zéaxanthine étaient plus spécifiquement associés à une réduction du risque de DMLA. Dans la POLA study, Delcourt et al. [27] ont analysé sur 899 individus le risque de DMLA en fonction des taux sériques en lutéine et en zéaxanthine. Ils retrouvent une réduction significative du risque de maculopathie liée à l’âge pour les individus avec les taux sériques les plus élevés en zéaxanthine (OR = 0,07 ;
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
IC95 % : 0,01-0,58 ; p = 0,005). De même, le risque de MLA était inversement corrélé aux taux sériques du couple lutéine — zéaxanthine (OR = 0,21 ; IC95 % : 0,050,79 ; p = 0,01). Ces résultats plaident fortement en faveur d’un rôle protecteur de la lutéine et de la zéaxanthine. L’étude LAST, étude prospective interventionelle randomisée en double insu, a évalué le rôle de la lutéine dans une population atteinte de DMLA atrophique, durant 12 mois. Les patients ont reçu soit de la lutéine (10 mg/j ; n = 29), soit de la lutéine en association avec des vitamines antioxydantes et des minéraux dont le zinc (n = 30), soit un placebo (n = 31). Les auteurs ont observé dans les deux groupes traités une augmentation significative de la densité du pigment maculaire, de l’acuité visuelle de prés et de loin, et de la vision des contrastes. Aucune progression de l’atrophie n’a été constatée dans les groupes traités. Toutefois, en raison de la courte période de suivi (12 mois) et du faible nombre de patients (90 dont 86 hommes…), ces résultats doivent être considérés comme préliminaires, même si, associés aux autres études épidémiologiques et aux études chez l’animal, ils suggèrent un rôle protecteur de la lutéine vis-à-vis la DMLA atrophique [28]. Plusieurs autres approches thérapeutiques préventives sont en cours d’évaluation dans les DMLA. Ces approches préventives reposent sur nos connaissances actuelles de la physiopathogénie des DMLA (molécules anti-inflammatoires, anti-angiogéniques, hypolipémiantes…) [29-35].
PRÉVENTION SECONDAIRE ET DMLA La prévention secondaire d’une maladie consiste en des actions visant à limiter les conséquences néfastes de la maladie grâce à une intervention avant l’apparition des symptômes. Elle a pour objectif de diminuer la morbidité et la mortalité d’une affection déclarée, et de prévenir les récidives. Elle englobe la détection de la maladie et des mesures curatives. Le maître mot de cette prévention est donc le dépistage de cas asymptomatiques. Dans le cadre de la DMLA, la prévention secondaire correspond à la détection des premiers signes de maculopathie liée à l’âge ou de DMLA par un examen du fond d’œil à partir de l’âge de 55 ans.
Le dépistage médical Il consiste en la recherche systématique des signes d’une maladie ou des anomalies paracliniques qui la caractérisent. Il s’adresse à une population sans problème de santé apparent et qui n’expriment pas de signes fonctionnels. Cette action de prévention secondaire vise à identifier présomptivement à l’aide d’un test, d’un examen ou de toute autre technique d’application rapide, les personnes atteintes d’un problème de santé
451
E. Souied et coll.
latent, passé jusque-là « inaperçu » (OMS) et obéit à 10 critères précis qui ont été définis par l’OMS [36]. – la maladie dont on cherche les cas doit constituer un problème majeur de santé publique en termes de mortalité, de morbidité, ou que cette affection ait des conséquences socio-économiques importantes ; – la maladie doit comporter dans son évolution naturelle une phase de latence suffisamment longue pour permettre un diagnostic précoce. Cela évite d’avoir à répéter trop souvent les examens. Il faut donc bien connaître l’histoire de la maladie ; – les moyens appropriés de diagnostic et de traitement doivent être disponibles ; – un traitement efficace et disponible doit exister et avoir fait l’objet d’évaluation ; – une épreuve ou un examen de dépistage efficace doit être disponible ; – l’épreuve utilisée doit être acceptable par la population ; – un traitement efficace doit être disponible ; – le choix des sujets qui recevront un traitement est opéré selon des critères préétablis ; – le coût de la recherche des cas n’est pas disproportionné par rapport au coût global des soins médicaux ; – la recherche des cas est continue et elle n’est pas considérée comme une opération exécutée « une fois pour toutes ». 452
Le dépistage de la DMLA Il se justifie si on reprend point par point les critères de l’OMS. Trois niveaux de dépistage de la DMLA peuvent être envisagés : – dépistage de masse dans la population française de plus de 55 ans par un examen du fond d’œil tous les 3 ans ; – dépistage ciblé sur une population à plus haut risque. Le risque accru sera défini par les études génétiques, cliniques et épidémiologiques. Il s’agit d’individus aux antécédents familiaux de DMLA et/ou fumeurs (> 10 paquets années) et/ou avec surcharge pondérale, et/ou présentant des signes précurseurs déjà identifiés à l’examen du fond d’œil (groupes 3 et 4 de la classification AREDS 18) [37]. Une auto-évaluation hebdomadaire à l’aide d’une grille d’Amsler et un examen annuel du fond d’œil seront préconisés ; – dépistage de l’apparition d’une DMLA sur le 2e œil. Une auto-évaluation attentive hebdomadaire à l’aide d’une grille d’Amsler et un examen du fond d’œil tous les 6 mois seront préconisés. Une éducation du patient est indispensable afin de lui expliquer la conduite à tenir en cas de signes fonctionnels annonciateurs sur le 2e œil.
Examen du fond d’œil et dépistage de la DMLA L’ophtalmologiste est en première ligne dans la détection de la DMLA, la présence de signes de MLA (maculopathie
J. Fr. Ophtalmol.
liée à l’âge = signes précurseurs de DMLA) à l’examen du fond d’œil représentant un facteur de risque majeur de DMLA [38]. De très nombreuses études épidémiologiques ont permis de démontrer une augmentation du risque de DMLA chez les individus présentant des drusen larges (> 125 µm) ou des migrations pigmentaires. La présence de drusen de grande taille (> 125 µm) ou d’anomalies de l’épithélium pigmentaire est associée à un risque de développer une DMLA par rapport aux yeux indemnes (respectivement 15,1 % versus 0,4 %, et 20 % versus 0,8 %) sur un suivi de 10 ans [39]. Parmi les nombreuses études épidémiologiques sur le sujet, deux ont le mérite d’avoir analysé prospectivement le risque évolutif de chaque type de précurseurs. La Blue Mountains Eye Study a retrouvé un risque de DMLA évoluée multipliée par 5,7 en cas de drusen séreux, multiplié par 10 en cas de drusen confluents et par 13 lorsque ces drusen confluents occupent une surface supérieure à 1/2 DP [40]. Dans les rapports 17 et 18 de l’AREDS, les auteurs ont évalué sur 3 212 patients une grille de classification simplifiée correspondant à une échelle de risque de développer une DMLA à 5 ans, à partir de rétinophotographies couleurs (stéréoscopiques) [37, 41]. Cette grille se base sur la présence ou l’absence de : – drusen larges (> 125 µ) = 1 facteur de risque (FDR) = 1 « point » ; – d’altérations de l’épithélium pigmentaire = 1 FDR = 1 « point » ; – drusen intermédiaires (entre 63 et 125 µ) aux deux yeux, sans drusen larges = 1 « point ». L’addition des précurseurs (sur les deux yeux) permet de définir un score prédictif du risque de DMLA. Il a ainsi été établi une échelle de risque à 5 ans de développer une DMLA avancée, sur 5 stades : – 0 point : 0,5 % ; – 1 point : 3 % ; – 2 points : 12 % ; – 3 points : 25 % ; – 4 points : 50 % de risque de développer une DMLA à 5 ans. L’objectif est de pouvoir utiliser cette grille en pratique clinique directe, lors de l’examen à la lampe à fente ou lors d’un examen de dépistage (en prévention secondaire). À l’échelon national, l’utilisation de rétinographes non mydriatiques pourrait permettre le dépistage de MLA ou de DMLA à plus grande échelle. Ces appareils de dernière génération permettent de réaliser des clichés du fond d’œil sans avoir recours à une dilatation avec des résultats comparables à plus de 90 % aux rétinographes mydriatiques.
En aval du dépistage de la DMLA Depuis la publication du rapport n° 8 de l’AREDS [1], au-delà des recommandations hygiéno-diététiques, l’efficacité d’une supplémentation nutraceutique est
Vol. 30, n° 5, 2007
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
Tableau I Les trois niveaux de prévention de la DMLA. Prévention
Définition
Applications dans la DMLA
Primaire
Ensemble des moyens mis en œuvre pour empêcher l’apparition d’un trouble, d’une pathologie ou d’un symptôme »
Secondaire
Actions visant à limiter les conséquences néfastes – Dépistage de masse des premiers signes de MLA ou de DMLA par de la maladie grâce à une intervention avant un examen du fond d’œil à partir de l’âge de 55 ans l’apparition des symptômes – Dépistage ciblé sur populations à haut risque
Tertiaire
Réduction de la morbidité et donc – Création d’un réseau de soins des complications évolutives. L’éducation – Ensemble des éléments diagnostiques et thérapeutiques mis en thérapeutique des patients s’inscrit dans œuvre dans les meilleurs délais afin d’assurer la prise en charge optimale les démarches de prévention tertiaire en faisant des patients appel notamment à des recommandations – Mesures d’éducation du patient pour une détection précoce et des consensus des symptômes en cas de récidive ou d’atteinte du 2e œil
démontrée et admise. En fonction du stade et de la classification des lésions de maculopathie liée à l’âge (MLA), une supplémentation adaptée sera préconisée (annexe 1).
PRÉVENTION TERTIAIRE ET DMLA La prévention tertiaire a pour objectif la réduction de la morbidité et donc des complications évolutives. L’éducation thérapeutique des patients s’inscrit dans la démarche de prévention tertiaire en faisant appel notamment à des recommandations et des consensus. Son but est de limiter le retentissement d’une maladie installée et d’améliorer la qualité de vie, médicale, psychologique et sociale, des personnes atteintes. Dans le cadre de la DMLA, la prévention tertiaire correspond à l’ensemble des éléments diagnostiques et thérapeutiques mis en œuvre dans les meilleurs délais afin d’assurer la prise en charge optimale des patients et la meilleure acuité visuelle possible. La prévention tertiaire inclut aussi les conférences de consensus, congrès, symposiums, enseignements post-universitaires dont le but est d’établir et diffuser des recommandations de prise en charge optimale des patients. Elle correspond également à l’ensemble des mesures d’éducation du patient pour une détection précoce des symptômes en cas de récidive ou d’atteinte du 2e œil (autosurveillance, grille d’Amsler) et surtout à sa prise en charge rapide. Il s’agit donc de raccourcir le plus possible les délais « apparition de la maladie — identification des premiers symptômes », « identification des premiers symptômes — prise du rendez-vous en urgence », « prise du rendez-vous en urgence — examen ophtalmologique en urgence », puis enfin « diagnostique — thérapeutique ».
– Campagnes d’information – Recommandations hygiéno-diététiques, lutte contre le tabagisme – Détection des individus à risque avant les premiers signes de DMLA, par des moyens biologiques ou génétiques, ou par un questionnaire sur les facteurs de risque
CONCLUSION La DMLA représente un enjeu majeur de santé publique et justifie pleinement tous les efforts pour identifier les individus à risque et leur proposer une thérapeutique préventive adaptée (tableau I). Une meilleure connaissance des facteurs de risque nous permet de proposer maintenant des stratégies thérapeutiques de prévention des DMLA. Bien entendu, ces nouveaux traitements préventifs ne doivent pas nous faire relâcher nos efforts de traitements curatifs des néovaisseaux choroïdiens, qu’il s’agisse de la photocoagulation au laser, de la photothérapie dynamique ou des approches thérapeutiques anti-angiogéniques.
RÉFÉRENCES 1. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol, 2001;119:1417-36. 2. Khan JC, Thurlby DA, Shahid H, Clayton DG, Yates JR, Bradley M et al. Smoking and age related macular degeneration: the number of pack years of cigarette smoking is a major determinant of risk for both geographic atrophy and choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol, 2006;90:75-80. 3. Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P, Klaver CC, Klein BE et al. Risk factors for age-related macular degeneration: pooled findings from three continents. Ophthalmology, 2001;108:697-704. 4. Tomany SC, Wang JJ, Van Leeuwen Klein R, Mitchell P, Vingerling JR et al. Risk factors for incident age-related macular degeneration: pooled findings from 3 continents. Ophthalmology, 2004;111:1280-7. 5. Dandekar SS, Jenkins SA, Peto T, Bird AC, Webster AR. Does smoking influence the type of age related macular degeneration causing visual impairment? Br J Ophthalmol, 2006;90:724-7. 6. Delcourt C, Diaz JL, Ponton-Sanchez A, Papoz L Smoking and agerelated-macular degeneration. Arch Ophthalmol, 1998;116:1031103.
453
E. Souied et coll.
454
7. Seddon JM, Cote J, Davis N, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration: association with body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio. Arch Ophthalmol, 2003;121:78592. 8. Clemons TE, Milton RC, Klein R, Seddon JM, Ferris FL 3rd. Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risk factors for the incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report no. 19. Ophthalmology, 2005;112:533-9. 9. Silvestri G, Johnston PB, Hughes AE. Is genetic predisposition an important risk factor in age-related maculopathy? Eye, 1994;8:564-8. 10. Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of agerelated maculopathy. Am J Ophthalmol, 1997;123:199-206. 11. Smith W, Mitchell P. Family history and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Aust N Z J Ophthalmol, 1998;26:2036. 12. Li M, Atmaca-Sonmez P, Othman M, Branham KE, Khanna R, Wade MS et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong association with susceptibility to age-related macular degeneration. Nat Genet, 2006;38:1049-54. 13. Yang Z, Camp NJ, Sun H, Tong Z, Gibbs D, Cameron DJ et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science, 2006;314:992-3. 14. Rivera A, Fisher SA, Fritsche LG, Keilhauer CN, Lichtner P, Meitinger T et al. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet, 2005;14:322736. 15. Virtamo J, Pietinen P, Huttunen JK, Korhonen P, Malila N, Virtanen MJ et al; ATBC Study Group. Incidence of cancer and mortality following alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation: a postintervention follow-up. JAMA, 2003 23;290:476-85. 16. Seddon JM. Mulitivitamin mulitimineral supplements and eye disease. Am J Clin Nutr, 2007:85;304-7. 17. Seddon JM, George S, Rosner B. Cigarette smoking, fish consumption, omega-3 fatty acid intake, and associations with age-related macular degeneration: the US Twin Study of Age-Related Macular Degeneration. Arch Ophthalmol, 2006;124:995-1001. 18. Smith W, Mitchell P, Leeder SR. Dietary fat and fish intake and agerelated maculopathy. Arch Ophthalmol, 2000;118:401-4. 19. Heuberger RA, Mares-Perlman JA, Klein R, Klein BE, Millen AE, Palta M. Relationship of dietary fat to age-related maculopathy in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Ophthalmol, 2001;119:1833-8. 20. Cho E, Hung S, Willett WC, Spiegelman D, Rimm EB, Seddon JM, et al. Prospective study of dietary fat and the risk of age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr, 2001;73:209-18. 21. Ouchi M, Ikeda T, Nakamura K, Harino S, Kinoshita S. A novel relation of fatty acid with age-related macular degeneration. Ophthalmologica, 2002;216:363-7. 22. Seddon JM, Cote J, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration: association with dietary fat, transunsaturated fat, nuts, and fish intake. Arch Ophthalmol, 2003;121:1728-37. 23. Chua B, Flood V, Rochtchina E, Wang JJ, Smith W, Mitchell P. Dietary fatty acids and the 5-year incidence of age-related maculopathy. Arch Ophthalmol, 2006;124:981-6. 24. Delcourt C, Carriere I, Cristol JP, Lacroux A, Gerber M. Dietary fat and the risk of age-related maculopathy: the POLANUT Study. Eur J Clin Nutr, 2007 [Epub ahead of print].
J. Fr. Ophtalmol. 25. Risk factors for neovascular age-related macular degeneration. The Eye Disease Case-Control Study Group. Arch Ophthalmol, 1992;110:1701-8. 26. Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, Hiller R, Blair N, Burton TC et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced agerelated macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA, 1994;272:1413-20. 27. Delcourt C, Carriere I, Delage M, Barberger-Gateau P, Schalch W; POLA Study Group. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age-related maculopathy and cataract: the POLA Study. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2006;47:232935. 28. Richer S, Stiles W, Statkute L, Pulido J, Frankowski J, Rudy D et al. Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic agerelated macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial). Optometry, 2004;75:216-30. 29. McCarty CA, Mukesh BN, Guymer RH, Baird PN, Taylor HR. Cholesterol-lowering medications reduce the risk of age-related maculopathy progression. Med J Aust, 2001;17;175:340. 30. Hall NF, Martyn CN. Could statins prevent age-related macular degeneration? Expert Opin Pharmacother, 2002;3:803-7. 31. van Leeuwen R, Vingerling JR, Hofman A, de Jong PT, Stricker BH. Cholesterol lowering drugs and risk of age related maculopathy: prospective cohort study with cumulative exposure measurement. BMJ, 2003;326:255-6. 32. Klein R, Klein BE, Tomany SC, Danforth LG, Cruickshanks KJ. Relation of statin use to the 5-year incidence and progression of agerelated maculopathy. Arch Ophthalmol, 2003;121:1151-5. 33. Klein R, Klein BE. Do statins prevent age-related macular degeneration? Am J Ophthalmol, 2004;137:747-9. 34. Wilson HL, Schwartz DM, Bhatt HR, McCulloch CE, Duncan JL. Statin and aspirin therapy are associated with decreased rates of choroidal neovascularization among patients with age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol, 2004;137:615-24. 35. McGwin G Jr, Modjarrad K, Hall TA, Xie A, Owsley C. 3-hydroxy3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors and the presence of age-related macular degeneration in the Cardiovascular Health Study. Arch Ophthalmol, 2006;124:33-7. 36. Wilson JMG, Jungner G. Principes et pratique du dépistage des maladies. Cahiers de santé publique n° 34, Organisation Mondiale de la Santé, Genève, 1970. 37. Ferris FL, Davis MD, Clemons TE, Lee LY, Chew EY, Lindblad AS et al. Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group. A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 18. Arch Ophthalmol, 2005;123:1570-4. 38. Le Tien V, Souied E, D’athis P, Haddad W, Zourdani A, Mahiddine H et al. [SPA-1: Semiology for phenotyping AMD: precursors]. J Fr Ophtalmol, 2006;29:796-802. 39. Klein R, Klein BE, Tomany SC, Meuer SM, Huang GH. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology, 2002;109:1767-79. 40. Mitchell P, Wang JJ, Foran S, Smith W. Five-year incidence of age-related maculopathy lesions: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology, 2002;109:1092-7. 41. Davis MD, Gangnon RE, Lee LY, Hubbard LD, Klein BE, Klein R et al. Age-Related Eye Disease Study Group. The Age-Related Eye Disease Study severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 17. Arch Ophthalmol, 2005;123:1484-98.
Vol. 30, n° 5, 2007
Vers la prévention de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
Annexe 1 Propositions de recommandations de supplémentation alimentaire selon les différents stades de DMLA À partir du dépistage à l’examen du fond d’œil des lésions et des individus à risque, des traitements préventifs seront proposés, reposant sur les vitamines à doses anti-oxydantes, sur les pigments maculaires ou sur les oméga-3. – Drusen miliaires non confluents ou des migrations pigmentaires (stades 1 et 2 de la classification de l’AREDS), un apport nutritionnel supplémentaire en DHA et/ou en lutéine peut être recommandé. L’âge des patients entre alors bien sûr en considération. L’existence de précurseurs au fond d’œil, plus ou moins associés à des facteurs de risque, n’a pas la même signification à l’âge de 55 où à l’âge de 90 ans. En d’autres termes, l’observation de quelques drusen miliaires à l’âge de 90 ans pourra être considérée comme une évolution lente et favorable et ne conduira pas à une supplémentation systématique. À l’inverse, la présence de nombreux drusen miliaires confluents à l’âge de 55 ans avec antécédents familiaux de DMLA devra faire considérer une supplémentation en DHA et/ou en lutéine. – Drusen séreux et/ou drusen bleus (stade 3 de l’AREDS) à plus haut risque d’évolution défavorable, l’association de vitamines à doses anti-oxydantes et de zinc a démontré son efficacité, selon les recommandations du rapport #8 de l’AREDS. – DMLA atrophique, avec épargne fovéolaire sur un œil au moins, une association de lutéine et d’anti-oxydants + Zinc selon les recommandations de l’AREDS devra être proposée avant d’atteindre le stade d’atteinte fovéolaire bilatérale. – DMLA exsudative unilatérale : ces patients méritent toute notre attention, puisqu’ils présentent un risque d’atteinte du 2e œil évalué à 12 % par an. Concrètement, chaque patient a donc plus d’un risque sur deux d’être atteint de néovaisseaux choroïdiens au 2e œil dans les 5 ans suivant l’atteinte du 1er œil. Dans ce cas, il est recommandé d’associer les vitamines anti-oxydantes selon les recommandations du rapport 8 de l’AREDS et une supplémentation en DHA, avec une autosurveillance journalière par grille d’Amsler et une surveillance ophtalmologique régulière.
455