- Email: [email protected]
Zastosowanie cyklosporyny A we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i autoimmunizacyjnym zapaleniu wątroby u dzieci
pediatria polska 91 (2016) 46–51
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Zastosowanie cyklosporyny A we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i autoimmunizacyjnym zapaleniu wątroby u dzieci Cyclosporin A in paediatric ulcerative colitis and autoimmune hepatitis Marcin Osiecki *, Małgorzata Woźniak, Jarosław Kierkuś Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Cyclosporin A is an immunosuppressive cyclic peptide. It has not only been a milestone
Otrzymano: 04.08.2015
in a transplantology, but is also a treatment's option in gastrology and hepatology. Cyc-
Zaakceptowano: 14.09.2015
losporin A primarily affects T lymphocytes activation and proliferation through
Dostępne online: 25.09.2015
a calcineurin inhibition. Cyclosporin's A pharmacokinetic features force a dose modifica-
Słowa kluczowe: nieswoiste zapalenie jelit niepożądane działania
adverse effects are renal function impairment, hypertension, and hirsutism. CsA is meta-
tion based on its blood concentration and expected therapeutic level. The most frequent
cyklosporyny leczenie immunospupresyjne
bolized mainly in the liver by cytochrome P450 enzymes, hence many drug interactions may occur. Although CsA presents variable bioavailability and poses a threat of adverse effects development, it induces remission in refractory paediatric ulcerative colitis and autoimmune hepatitis. © 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Inflammatory bowel disease Adverse effects of cyclosporine Immunosupression
Indeks skrótów: gen ABCB1 – ATP-Binding Cassette, Sub-Family B Member 1 gen; ANA – przeciwciała przeciwjądrowe (antinuclear antibody); Anty-LC1 – przeciwciała przeciwcytosolowe (anti-liver cytosol antibodies); Anty-LKM1 – przeciwciała przeciw frakcji mikrosomalnej cytoplazmy komórek wątrobowych i przeciw nabłonkowi proksymalnych kanalików nerkowych (antibodies to liver/kidney microsome); ASMA – przeciwciała przeciw mięśniom gładkim (anti-smooth muscle antibodies); ASUC – ostre ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy (acute severe ulcerative colitis); AZW – autoimmunizacyjne zapalenie wątroby; CsA – cyklosporyna A (cyclosporin A); CYP – cytochrome-P450; IAIHG – the International Autoimmune Hepatitis Group; IBD – nieswoiste zapalenia jelit (inflammatory bowel disease); JNK – c-Jun N-terminal kinase; Il2 – interleukina 2 (interleukin-2); INF – infliksimab; NF-AT protein – czynnik jądrowy pobudzonych limfocytów T (nuclear factor of activated T-cells); PUCAI – Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index; SLA – przeciwciała przeciw rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowemu (soluble liver antigen); TGFb – transformujący czynnik wzrostu beta (transforming growth factor beta); TNFa – czynnik martwicy nowotworu alfa (tumor necrosis factor alfa); WZJG – wrzodziejące zapalenie jelita grubego. * Adres do korespondencji: Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa, Polska. Tel.: +48 22 815 73 84; fax: +48 22 815 73 82. Adres email: [email protected] (M. Osiecki). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.09.001 0031-3939/© 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
pediatria polska 91 (2016) 46–51
Główne tezy 1. Cyklosporyna A w obserwacji krótkoterminowej stanowi u dzieci alternatywę dla kolektomii w przypadku steroidoopornej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG). 2. Cyklosporyna A znajduje zastosowanie u pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem wątroby (AZW), u których brak jest efektów leczenia standardowego lub u których występują działania niepożądane.
Wstęp Cyklosporyna A jest to cykliczny peptyd o właściwościach immunosupresyjnych. Nie tylko zrewolucjonizowała ona transplantologię, lecz również znalazła zastosowanie w innych dziedzinach medycyny, między innymi w gastroenterologii i hepatologii. Należy do leków II rzutu w terapii ciężkich zaostrzeń wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) oraz w przypadkach autoimmunizacyjnego zapalenia wątroby (AZW), które nie odpowiedziały w sposób pozytywny na terapię standardową bądź w których wystąpiły powikłania leczenia glikokortykosteroidami. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego brak jest badań prospektywnych. Większość przytoczonych danych w artykule jest ekstrapolowana z wyników badań przeprowadzonych na populacji osób dorosłych. W AZW natomiast zostały przeprowadzone badania oceniające skuteczność oraz wyniki odległe zastosowania cyklosporyny, aczkolwiek ich liczba jest niewielka.
Cyklosporyna A Cyklosporyna A jest peptydem syntetyzowanym przez grzyby: Tolypocladium inflatum i Trichoderma polysporum. Została odkryta w 1972 roku w Szwajcarii, gdzie pierwotnie poszukiwano nowych leków będących metabolitami grzybów. W 1976 r. Borel i wsp. [1] opublikowali pracę o jej właściwościach immunosupresyjnych. Mechanizm działania cyklosporyny polega na zahamowaniu aktywacji oraz proliferacji limfocytów T. CsA wiąże się z cyklofiliną będącą cytoplazmatycznym białkiem z grupy immunofilin [2]. Utworzony z nią kompleks hamuje aktywność kalcyneuryny – cytoplazmatycznej fosfatazy seroninowo-treoninowej zależnej od jonów wapnia. Zablokowanie jej funkcji zapobiega defosforylacji oraz translokacji do jądra komórkowego czynnika jądrowego pobudzonych limfocytów T (NF-AT). W wyniku tego ograniczona jest ekspresja genu dla interleukiny 2 (IL-2) [3]. CsA blokuje szlaki sygnałowe kinazy JNK oraz białka p38, co czyni ją wysoko specyficznym inhibitorem aktywacji limfocytów T [4]. W niewielkim stopniu wywiera ona bezpośredni hamujący wpływ na limfocyty B oraz poprzez oddziaływanie na czynność limfocytów T pomocniczych pośrednio hamuje wytwarzanie przeciwciał i aktywację makrofagów [5]. Część efektów immunosupresyjnych CsA jest przypisywana jej zdolności pobudzenia produkcji w procesie niezależnym od kalcyneuryny transformującego czynnika wzrostu beta (TGFb) wykazującego właściwości immunosupresyjne [6]. Po podaży
47
doustnej absorpcja jest powolna, niecałkowita i podlega osobniczej zmienności. Wyższe stężenie leku osiągnięto przy jego podaży przed posiłkiem niż po posiłku [7]. Odsetek wchłoniętej dawki wynosi 20–50% [8]. CsA jest substancją lipofilną i podlega szerokiej dystrybucji w organizmie, głównie do tkanek poza krwią. We krwi 33–47% znajduje się w osoczu, 4–9% w limfocytach, 5–12% w granulocytach i 41–58% w krwinkach czerwonych. W osoczu wiąże się głównie z lipoproteinami [9]. Lek przenika przez łożysko oraz do kobiecego mleka [10, 11]. Stężenie leku w surowicy obniża się dwufazowo. Przeciętny czas półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3–20,4 godziny. Właściwości farmakokinetyczne CsA wymuszają indywidualną modyfikację jej dawki w zależności od stanu stacjonarnego stężenia leku we krwi i od pożądanego zakresu terapeutycznego. Zalecana dawka to 4–7 mg/kg/d pod kontrolą jej stężenia we krwi. W pierwszych dniach powinno ono wynosić 250+/-50 ng/ml, w następnych miesiącach 200+/-50 ng/ml. Cyklosporyna A jest metabolizowana głównie w wątrobie oraz w mniejszym stopniu w błonie śluzowej przewodu pokarmowego przez izoformy cytochromu P450 CYP3A4, CYP3A5 [12]. Metabolity są wydalane przede wszystkim z żółcią. Ok. 6% z nich jest wydalane z moczem, z czego 0,1% dawki podstawowej w postaci niezmienionej [13]. Hemodializy oraz niewydolność nerek nie mają znaczącego wpływu na eliminację CsA z organizmu. Liczne interakcje CsA z innymi lekami są wynikiem rozpowszechnienia rodziny cytochromów CYP3A w ludzkim organizmie, gdzie stanowi ona 29–70% enzymów CYP w wątrobie oraz przewodzie pokarmowym. Wspomniane wyżej enzymy metabolizują ok. 50% leków stosowanych w praktyce klinicznej. Substancje hamujące CYP3A4, takie jak sok grejpfrutowy, ketokonazol, erytromycyna, blokery kanału wapniowego, prowadzą do wzrostu stężenia CsA w surowicy. Natomiast fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, kwas walproinowy obniżają je. CsA zmniejsza metabolizm kolchicyny, digoksyny, prednizolonu. Jednoczesne podanie CsA oraz inhibiotora reduktazy hydroksymetyloglutarylo – CoA zwiększa ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy wywoływanej przez te preparaty [14]. Na farmakokinetykę CsA ma wpływ również glikoproteina P kodowana przez gen ABCB1. Białko to zlokalizowane jest w rąbku szczoteczkowym dojrzałych enterocytów. Działa ono na zasadzie pompy zależnej od ATP, wypompowującej substancje egzogenne z komórki do światła jelita, co chroni ją przed ich nadmiernym stężeniem. Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą nefrotoksyczność, rozwój nadciśnienia tętniczego. Do mniej poważnych działań niepożądanych CsA zalicza się nudności, wymioty, biegunkę, przerost dziąseł, nadmierne owłosienie, hiperurykemię. Rzadziej występują reakcje alergiczne, zaburzenie mielopoezy, hiperglikemia oraz drgawki [8]. W trakcie terapii w celu wczesnego wykrycia powikłań powinny być monitorowane badania laboratoryjne: morfologia, bilirubina, kwas moczowy, magnez, potas, wykładniki funkcji nerek i wątroby, a także ciśnienie tętnicze.
Cyklosporyna A w WZJG Wrzodziejące zapalenie jelita grubego należy do grupy chorób określanych jako nieswoiste zapalenia jelit. Charakteryzuje się zajęciem przez proces zapalny błony śluzowej
48
pediatria polska 91 (2016) 46–51
jelita grubego oraz obecnością zmian ciągłych. Jednostka ta ma przebieg przewlekły z obecnością zaostrzeń oraz remisji. Częstość zachorowań wynosi 2,32:100 000 [15]. Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 11 lat. Choroba występuje u obu płci z jednakową częstością [16, 17]. WZJG częściej występuje u przedstawicieli rasy kaukaskiej niż afroamerykańskiej lub latynoskiej. Najczęstszy fenotyp choroby wśród dzieci obejmuje zajęcie jelita grubego proksymalnie od zagięcia wątrobowego. Początek WZJG przed ukończeniem 18. roku życia występuje u 15–20% wszystkich pacjentów z tą jednostką chorobową. Przebieg WZJG u dzieci jest poważniejszy niż u dorosłych. Etiologia choroby pozostaje niewyjaśniona, w ciągu dekad wysunięto wiele teorii próbujących wyjaśnić przyczynę WZJG. Sugeruje się udział czynników immunologicznych, zakaźnych, psychologicznych, alergii pokarmowych, defektów metabolicznych. Dzieci z podejrzeniem WZJG zgłaszają najczęściej biegunkę, krwawienie z odbytu oraz ból brzucha. Składową obrazu klinicznego stanowią objawy pozajelitowe: skórne, oczne, stawowe oraz wątrobowe, powikłania zakrzepowo-zatorowe. W badaniu przedmiotowym zwraca uwagę tkliwość jamy brzusznej w badaniu palpacyjnym, szczególnie wyrażona w dolnym lewym kwadrancie brzucha. W badaniach laboratoryjnych często można stwierdzić anemię oraz podwyższone stężenie wykładników stanu zapalnego. Obraz zmian mikroskopowych charakteryzuje się naciekami neutrofilowymi krypt z towarzyszącymi ropniami krypt, przewlekłym procesem zapalnym naciekającym blaszkę właściwą błony śluzowej. Do powikłań choroby zalicza się: krwawienia, perforacje, megacolon toxicum, rak jelita grubego, opóźnienie rozwoju oraz dojrzewania. W celu oceny stopnia aktywności WZJG wykorzystywana jest skala PUCAI. Oceniane są nasilenie bólu brzucha, krwawienie z odbytu, stopień uformowania stolca, liczba stolców na dobę, konieczność defekacji w nocy, poziom aktywności dziecka. Maksymalna liczba punktów wynosi 85. Na podstawie otrzymanej punktacji wyróżnia się u pacjenta fazę remisji, zaostrzenia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego. Ciężkie zaostrzenie (ASUC) jest potencjalnym stanem zagrożenia życia. Rozpoznaje się je u chorych, którzy na podstawie skali PUCAI uzyskali wynik powyżej 65 punktów [18]. Wprowadzenie do terapii dożylnych glikokortykosteroidów przez Truelove i wsp. w 1955 r. [19] znacznie ograniczyło śmiertelność w tej postaci WZJG. Przeciętnie 28% pacjentów z WZJG ma ciężki rzut wymagający hospitalizacji oraz podaży glikokortykosteroidów [20]. Śmiertelność pacjentów z ASUC wynosi obecnie 0,7% [21]. Lekiem pierwszego rzutu jest metyloprednizolon 1–1,5 mg/kg m.c./dobę (max 60 mg) w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Na glikokortykosteroidy odpowiada 58–71% chorych [22]. Odsetek kolektomii w tej grupie chorych wynosi 9% [22]. Czynnikami braku odpowiedzi na glikokortykosteroidy wspólnymi dla oceny w 3. i 5. dobie leczenia były: konieczność oddawania stolca w nocy, liczba stolców w ciągu dnia, objętość krwi w stolcu, stężenie białka C-reaktywnego oraz stężenie kalprotektyny w kale [22]. Nową formą terapii u pacjentów opornych na leczenie pierwszego rzutu stała się wprowadzona w 1994 r. przez Lichtigerta i wsp. [23] cyklosporyna A. Wskazaniami do jej zastosowania, według konsensusu z 2011 r., są: 1) >45 pkt w skali PUCAI trzeciego dnia steroidoterapii – przygotowanie
pacjenta do II linii leczenia, 2) >65 pkt w skali PUCAI piątego dnia terapii, 3) glikokortykosteroidy można przedłużyć o dodatkowe 2–5 dni u dzieci z wynikiem między 35. a 60. pkt. piątego dnia terapii, zanim zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu leczenia preparatami II rzutu [24]. Zgodnie z konsensusem, w celu indukcji remisji CsA jest podawana we wlewie ciągłym w dawce 2 mg/kg m.c./dobę. O skuteczności krótkoterminowej inhibitorów kalcyneuryny świadczy spadek punktacji w skali PUCAI o 20 pkt po 5–7 dni terapii. Gdy zostanie osiągnięta remisja, postać dożylna jest zastępowana przez postać doustną w dawce 5–8 mg/kg m.c./dobę przez okres 3–4 miesięcy. Docelowe stężenie CsA w surowicy podczas terapii inicjującej wynosi 150–300 ng/ml, natomiast po osiągnięciu remisji 100–200 ng/ml. Jako terapię podtrzymującą remisję zalecana jest azatiopryna [25]. Gdy pacjent otrzymuje trójlekową immunosupresję, należy rozważyć wdrożenie profilaktyki zakażenia Pneumocystis jiroveci. M. Castro i wsp. [26] przeprowadzili retrospektywne badanie oceniające skuteczność cyklosporyny A podawanej doustnie u dzieci. Miarą jej skuteczności był odsetek wykonanych kolektomii. Spośród 32 pacjentów z postacią steroidozależną/ steroidooporną 28 (87%) weszło w remisję w ciągu 11 dni. 4 pacjentów nie uzyskało remisji i konieczna była kolektomia w trybie pilnym. W grupie skutecznie leczonej w późniejszym terminie 5 dzieci miało wykonaną kolektomię w trybie planowym. Podsumowując, CsA pozwoliła w 72% przypadków uniknąć kolektomii w obserwacji długoterminowej [26]. Włoskie wieloośrodkowe badanie przeprowadzone przez Barabino i wsp. [27] oceniało retrospektywnie skuteczność postaci dożylnej oraz doustnej u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD). CsA w postaci dożylnej otrzymało 14 z 16 pacjentów z ASUC, a wyłącznie postać doustną 2 z ASUC oraz 4 z przewlekłą aktywną postacią choroby WZJG. 12 z 16 uniknęło kolektomii, 2 miało wykonaną kolektomię w trybie pilnym, a u 2 przerwano terapię z powodu działań niepożądanych. W grupie z postacią aktywną przewlekłą trzech przeszło kolektomię w trybie planowym, a jeden osiągnął częściową remisję. Socha i wsp. [28] retrospektywnie ocenili grupę 23 pacjentów z IBD (21 WZJG, 2 CD [Crohn disease]) leczonych CsA z ciężkim steroidoopornym zaostrzeniem lub ze stwierdzoną steroidozależnością. Krótkoterminową poprawę obserwowano u 11 pacjentów z WZJG. Długoterminową remisję (>6 miesięcy) uzyskano w 6 przypadkach. Kolektomię przeprowadzono u 10 pacjentów z ASUC, a u 4 w trybie planowym, gdy ich stan się ustabilizował. Odsetek krótkoterminowej pozytywnej odpowiedzi na leczenie inhibitorem kalcyneuryny ekstrapolowany z populacji osób dorosłych wynosi 71% [29]. Odległe wyniki CsA w ASUC wyrażone możliwością uniknięcia kolektomii w ciągu 1 roku leczenia wynoszą 66%. Im dłużej trwa leczenie CsA, tym większe jest prawdopodobieństwo uniknięcia kolektomii [30]. Starszy wiek, trombocytoza oraz terapia cyklosporyną w wywiadach stanowią prognostyczne czynniki braku odpowiedzi na zastosowane leczenie [31]. Szersze zastosowanie cyklosporyny A ograniczają jej działania niepożądane. Są to głównie powikłania niegroźne, które ustępują samoistnie lub po modyfikacji dawki leku. Najczęściej występowały parestezje, hipomagnezemia, nadciśnienie tętnicze, nadmierne owłosienie, bóle głowy, podwyższenie prób wątrobowych, infekcje, hiperkaliemia oraz obrzęk dziąseł. Spośród groźnych powikłań zaobserwowano
49
pediatria polska 91 (2016) 46–51
nefrotoksyczność, poważne zakażenia, drgawki, anafilaksję, zgon [32]. W cytowanych pracach opisywano występowanie hirsutyzmu, przerostu dziąseł, bólu głowy, parestezji. Spośród poważnych powikłań stwierdzono neurotoksyczność. W żadnej z prac nie zaobserwowano infekcji oportunistycznych, mielosupresji, nadciśnienia tętniczego [26–28]. Alternatywą dla CsA stało się leczenie biologiczne inhibitorem TNFa – infliksimabem (INF). Laharie i wsp. [33] nie wykazali w prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniu przewagi skuteczności INF nad CsA. Autorzy sugerowali, że wybór leku powinien być uzależniony od doświadczeń danego ośrodka. Częstość zastosowania leków drugiego wyboru u dorosłych wzrosła w ASUC z 47% w 2008 r. do 56% w 2010 r. [21]. Odsetek zgonów między grupą pacjentów otrzymujących cyklosporynę a INF nie był znaczący statystycznie [21]. Gdy nieskuteczna jest terapia cyklosporyną A lub INF, w szczególnie wyselekcjonowanej grupie istnieje możliwość zastosowania terapii sekwencyjnej. Stwarza to możliwość uniknięcia kolektomii w okresie 2 miesięcy u 2/3 z nich. Według konsensusu z 2011 r. postępowanie to nie jest zalecane u dzieci [24]. Wskazaniami do kolektomii są: brak poprawy po 7 dniach leczenia farmakologicznego lub wystąpienie powikłań (megacolon toxicum, perforacji, masywnego krwotoku jelitowego) [34]. W przypadku niepowodzenia terapii cyklosporyną i konieczności przeprowadzenia kolektomii nie stwierdzono zwiększonego odsetka powikłań pooperacyjnych [22]. W postępowaniu w ASUC nadrzędnym celem jest ratowanie życia, a nie jelita.
Cyklosporyna A w AZW Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby jest jednostką chorobową o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się: 1) przewlekłym, nieustępującym samoistnie procesem martwiczo-zapalnym tkanki wątrobowej z naciekami plazmocytarnymi i limfocytarnymi, 2) obecnością krążących w surowicy autoprzeciwciał, 3) podwyższonym poziomem gamma-globulin i selektywnie immunoglobuliny G (IgG). W AZW istnieje genetyczna predyspozycja do wystąpienia choroby. W klasycznej postaci AZW dominuje haplotyp HLA A1 B8 DR3 lub DR4. Pierwszy przypadek AZW został opisany przez Waldenströma w 1950 r. Jednostka chorobowa występuje głównie u płci żeńskiej. Zachorowania występują w każdym wieku, najczęściej w okresie pokwitania oraz między 40. a 60. rż. Na podstawie obecności krążących autoprzeciwciał wyróżnia się 2 postacie AZW. Typ 1 (postać klasyczną), stanowiący około 80% przypadków, jest związany z obecnością autoprzeciwciał przeciwko mięśniom gładkim (ASMA) i/lub przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Typ 2 charakteryzuje się obecnością przeciwciał przeciw frakcji mikrosomalnej cytoplazmy komórek wątrobowych i przeciw nabłonkowi proksymalnych kanalików nerkowych (anty-LKM1) (90%) i/lub przeciwciał przeciwcytosolowych (anty-LC1). Obraz kliniczny choroby jest zróżnicowany. W 40% przypadków objawy imitują ostre wirusowe zapalenie wątroby. W 25–40% przypadków przebieg jest podstępny, występują dolegliwości niespecyficzne, utrudniające postawienie właściwej diagnozy. W 10% przypadków pierwszym objawem AZW są powikłania nadciśnienia wrotnego [35]. Znamienne dla przebiegu naturalnego u dzieci i osób młodych są
liczne zaostrzenia. Bardzo istotne jest szybkie rozpoznanie, co pozwoli na wdrożenie odpowiedniego leczenia, a tym samym na poprawę rokowania. Opóźnienie diagnozy i leczenia prowadzi do marskości wątroby. W diagnostyce stosowane są kryteria potwierdzające: obecność autoprzeciwciał, wzrost gammaglobulin >20 g/l, wzrost IgG> 16 g/l, aktywne zmiany zapalne z naciekiem limfocytarnym i plazmocytarnym, obraz tzw. martwicy kęsowej w badaniu histopatologicznym wątroby oraz kryteria wykluczające: przewlekłe zapalenia wątroby o innej etiologii. Rozpoznanie AZW może być ustalone na podstawie uproszczonej skali utworzonej przez IAIHG, w której są oceniane miano autoprzeciwciał, poziom IgG, ocena bioptatu wątroby, wykluczenie wirusowego zapalenia wątroby (Tab. I). Czułość jej wynosi 68%, a swoistość 99% [36]. W leczeniu AZW wyróżnia się fazy indukcji remisji oraz leczenia podtrzymującego. Podstawowym leczeniem jest terapia skojarzona prednisonem i azatiopryną. Początkowo włącza się prednison w dawce 2 mg/kg/dobę (max. 60 mg) łącznie z azatiopryną w dawce 1–2 mg/kg/dobę. Po okresie 4–6 tygodni dawka prednisonu jest redukowana stopniowo o 5 mg co 7 dni do dawki 5–15 mg/dobę. Dalsza redukcja leku zależy od wyników badań kontrolnych. O ile wyniki są zadowalające, stosuje się dawki podtrzymujące 5–15 mg co drugi dzień. Azatiopryna jest kontynuowana z okresową kontrolą stężenia metabolitów leku we krwi. Terapia nie powinna być krótsza niż 2 lata. Celem leczenia jest indukcja oraz podtrzymanie całkowitej remisji, która jest definiowana poprzez poprawę kliniczną, histopatologiczną i biochemiczną: ALAT – norma lub nieznacznie podwyższona aktywność (ok. 2 x), gammaglobuliny – norma lub < 25 g/l, bilirubina < 1,5 mg%, brak lub minimalny naciek zapalny w bioptacie wątroby [35]. Przed odstawieniem leczenia wykonanie kontrolnej biopsji wątroby jest obligatoryjne. Kiedy wyżej wymienione leczenie jest nieefektywne, utrzymuje się aktywność zapalna, widoczna jest progresja choroby, alternatywą jest zastosowanie innych leków immunosupresyjnych. Należą do nich: budesonid, cyklosporyna A, takrolimus, mykofenolan mofetylu [37]. Najlepiej w AZW poznano działanie cyklosporyny. Pierwsze doniesienie w piśmiennictwie o jej Tabela I – Uproszczony punktowy system diagnostyczny w AZW (maksymalna ilość punktów za obecne p/ciała = 2) Table I – Simplified spot in AIH diagnostic system (maximum number of points for the current antibodies = 2) Wskaźniki ANA lub SMA ANA lub SMA LKM1 SLA IgG Histopatologia
wykluczenie innych przewlekłych zapaleń wątroby: wirusowych, choroby Wilsona, niedoboru alfa 1 antytrypsyny
Punkty >1:40 >1:80 lub >1:40 Dodatnie >normy lub norma przekracza normę > 10% zmiany mogące występować w AZW zmiany typowe w AZW
+1 +2 +2 +2 +1 +2 +1 +2 +2
Interpretacja: 6 pkt. rozpoznanie prawdopodobne, >7 pkt. – pewne.
50
pediatria polska 91 (2016) 46–51
skuteczności u dorosłego pacjenta z AZW opornym na glikokortykosteroidy i azatioprynę pochodzi z 1985 r. [38]. Publikacja opisująca zastosowanie CsA w analogicznej sytuacji w pediatrii ukazała się w 1987 r. [39]. Pilotażowe prospektywne badanie oceniające skuteczność CsA w indukcji remisji ukazało się w 1999 r. Dotyczyło ono grupy 32 pacjentów z rozpoznanym AZW. Zastosowano cyklosporynę A w monoterapii przez 6 miesięcy, a następnie dołączono niskie dawki prednisonu oraz azatiopryny przez 4 tygodnie. Po tym okresie zaprzestano terapii cyklosporyną. 2 pacjentów wykluczono z badania. Spośród 30 pacjentów u 25 aktywność aminotransferaz uległa normalizacji w ciągu 6 miesięcy, a u wszystkich badanych w ciągu 12 miesięcy [40]. Obserwacja długoterminowa przeprowadzona przez Cuarterolo i wsp. [41] objęła grupę 84 dzieci i młodzieży. Przeciętny czas obserwacji wynosił 29 miesięcy. W tym czasie u żadnego z pacjentów, u których odstawiono CsA oraz kontynuowano terapię glikokortykosteroidami i azatiopryną, nie wystąpił nawrót choroby. Badanie to wykazało, że CsA prowadzi do całkowitej i trwałej remisji. W Polsce cyklosporyna A jest stosowana w leczeniu dzieci z AZW, u których standardowa terapia prednisonem i azatiopryną nie prowadzi do remisji choroby. W okresie 1990–2002 w Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” leczono 198 dzieci z AZW, z których u 13 (6,5%) ze względu na brak poprawy klinicznej lub objawy uboczne leczenia glikokortykosterydami zastosowano leczenie cyklosporyną A [42]. Leczenie stosowano przez okres od 3 miesięcy do 7 lat (średnio 16 miesięcy). Cyklosporynę A podawano w dawce 4–6 mg/kg pod kontrolą stężenia leku we krwi (optymalnie w granicach 200+/-50 ng/ml). U 2 dzieci leczenie przerwano ze względu na nietolerancję leku (biegunki, bóle brzucha, hirsutyzm), a u jednego pacjenta wykonano przeszczepienie wątroby. U pozostałych 10 dzieci cyklosporynę A stosowano długotrwale uzyskując poprawę wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby oraz u części dzieci poprawę obrazu histopatologicznego wątroby. Jednakże u żadnego z dzieci nie uzyskano pełnej remisji choroby upoważniającej do próby odstawienia leczenia immunosupresyjnego. W opinii autorów nawet mimo braku pełnej remisji AZW cyklosporyna A jest dobrą alternatywą dla standardowej terapii pacjentów z działaniami ubocznymi lub brakiem skuteczności glikokortykosteroidów.
Podsumowanie Cyklosporyna A pomimo możliwych działań niepożądanych oraz zmiennej biodostępności zajmuję istotne miejsce w indukcji remisji u chorych z WZJG i AZW opornych na standardową terapię. Powinna być stosowana w ośrodkach mających odpowiednie zaplecze laboratoryjne i doświadczenie kliniczne w prowadzeniu opornych na leczenie przypadków dzieci i młodzieży z WZJG i AZW. Byłoby celowe, aby ośrodki te publikowały swoje retrospektywne obserwacje i podjęły działania mające na celu przeprowadzenie badania prospektywnego.
Wkład autorów/Authors’ contributions Według kolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Borel JF, Feurer C, Gubler HV, Stahelin H. Biological effect of cyclosporin A: a new anti-lymphocytic agent. Agents Actions 1976;6(4):468–475. [2] Liu J, Farmer Jr JD, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL. Calcineurin is a common target of cyclophilincyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell 1991;66 (4):807–815. [3] Granelli-Piperno A. In situ hybridization for interleukin 2 and interleukin 2 receptor mRNA in T cells activated in the presence or absence of cyclosporin A. J Exp Med 1988;168 (5):1649–1658. [4] Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000;47(2–3):119–125. [5] Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia. Warszawa: PWN; 2012, wyd.6, ISBN: 978-83-01-17108-7. [6] Li B, Sehajpal PK, Khanna A, Vlassara H, Cerami A, Stenzel KH, et al. Differential regulation of trans- forming growth factor b and interleukin 2 genes in human T cells: demonstration by usage of novel competitor DNA constructs in the quantitative polymerase chain reaction. J Exp Med 1991;174(5):1259–1262. [7] Umezawa Y, Mabuchi T, Ozawa A. Preprandial vs. postprandial pharmacokinetics of cyclosporine in patients with psoriasis. Int J Dermatol 2007;46(8):880–882. [8] http://www.novartis.pl/products/SandimmunNeoral/ 2013_10_SandimmunNeoral_sol_ChPL.pdf [9] Wasan KM, Pritchard PH, Ramaswamy M, Wong W, Donnachie EM, Brunner LJ. Differences in lipoprotein lipid concentration and composition modify the plasma distribution of cyclosporine. Pharm Res 1997;14(11):1613–1620. [10] Nyberg G, Haljamäe U, Frisenette-Fich C, Wennergren M, Kjellmer I. Breast-feeding during treatment with cyclosporine. Transplantation 1998;65(2):253–255. [11] Flechner SM, Katz AR, Rogers AJ, Van Buren C, Kahan BD. The presence of cyclosporine in body tissues and fluids during pregnancy. Am J Kidney Dis 1985;5(1):60–63. [12] Kolars JC, Awni WM, Merion RM, Watkins PB. First-pass metabolism of cyclosporin by the gut. Lancet 1991;338 (8781):1488–1490. [13] Venkataramanan R, Starzl TE, Yang S, Burckart GJ, Ptachcinski RJ, Shaw BW, et al. Biliary Excretion of Cyclosporine in Liver Transplant Patients. Transplant Proc 1985;17(1):286–289. [14] Ryan C, Amor KT, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: part II. J Am Acad Dermatol 2010;63(6):949–972.
pediatria polska 91 (2016) 46–51
[15] Müller KE, Lakatos PL, Arató A, Kovács JB, Várkonyi Á, Szűcs D, et al. Incidence, Paris Classification, and Follow-up in a Nationwide Incident Cohort of Pediatric Patients With Inflammatory Bowel Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57(5):576–582. [16] Van Limbergen J, Russell RK, Drummond HE. Definition of phenotypic characteristics of childhood-onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008;135 (4):1114–1122. [17] Malaty HM, Fan X, Opekun AR, Thibodeaux C, Ferry GD. Rising incidence of inflammatory bowel disease among children: a 12-year study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50(1):27–31. [18] Turner D, Hyams J, Markowitz J, Lerer T, Mack DR, Evans J, et al. Appraisal of the pediatric ulcerative colitis activity index (PUCAI). Inflamm Bowel Dis 2009;15(8):1218–1223. [19] Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2(4947):1041–1048. [20] Turner D, Walsh CM, Benchimol EI, Mann EH, Thomas KE, Chow C, et al. Severe paediatric ulcerative colitis: incidence, outcomes and optimal timing for second-line therapy. Gut 2008;57(3):331–338. [21] Lynch RW, Lowe D, Protheroe A, Driscoll R, Rhodes JM, Arnott ID. Outcomes of rescue therapy in acute severe ulcerative colitis: data from the United Kingdom inflammatory bowel disease audit. Aliment Pharmacol Ther 2013;38(8):935–945. [22] Turner D, Mack D, Leleiko N. Severe pediatric ulcerative colitis: a prospective multicenter study of outcomes and predictors of response. Gastroenterology 2010;138(7):2282–2291. [23] Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330 (26):1841–1845. [24] Turner D, Travis SP, Griffiths AM, Ruemmele FM, Levine A, Benchimol EI, et al. Consensus for managing acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review and joint statement from ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD Working Group of ESPGHAN. Am J Gastroenterol 2011;106(4):574–588. [25] Miyake N, Ando T, Ishiguro K, Maeda O, Watanabe O, Hirayama Y, et al. Azathioprine is essential following cyclosporine for patients with steroid-refractory ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2015;21(1):254–261. [26] Castro M, Papadatou B, Ceriati E, Knafelz D, De Angelis P, Ferretti F, et al. Role of cyclosporin in preventing or delaying colectomy in children with severe ulcerative colitis. Langenbecks Arch Surg 2007;392(2):161–164. [27] Barabino A, Torrente F, Castellano E, Gandullia P, Calvi A, Cucchiara S, et al. The use of ciclosporin in paediatric inflammatory bowel disease: an Italian experience. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(8):1503–1507. [28] Socha P, Wawer Z, Ryzko J, Orlowska E, Szczepanski M, Kierkus J, et al. Efficacy and safety of cyclosporine in the treatment of inflammatory bowel disease in children - a retrospective study. Med Wieku Rozwoj 2006;10(2):429–435.
51
[29] Bamba S, Tsujikawa T, Inatomi O, Nakahara T, Koizumi Y, Saitoh Y, et al. Factors affecting the efficacy of cyclosporin A therapy for refractory ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(3):494–498. [30] Molnár T, Farkas K, Szepes Z, Nagy F, Szűcs M, Nyári T, et al. Long-term outcome of cyclosporin rescue therapy in acute, steroid-refractory severe ulcerative colitis. United European Gastroenterol J 2014;2(2):108–112. [31] Huamán Ríos JW, Casellas Jordá F, Malagelada Benaprés JR. Predictive factors of poor response to intravenous cyclosporine in steroid-refractory ulcerative colitis. Rev Esp Enferm Dig 2009;101(3):163–171. [32] Sternthal MB, Murphy SJ, George J, Kornbluth A, Lichtiger S, Present DH. Adverse events associated with the use of cyclosporine in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2008;103(4):937–943. [33] Laharie D, Bourreille A, Branche J, Allez M, Bouhnik Y, Filippi J, et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomized controlled trial. Lancet 2012;380(9857):1909–1915. [34] Øresland T, Bemelman WA, Sampietro GM, Spinelli A, Windsor A, Ferrante M, et al. European evidence based consensus on surgery for ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2015;9(1):4–25. [35] Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune Hepatitis in Childhood: A 20-Year Experience. Hepatology 1997;25 (3):541–547. [36] Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Parés A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified Criteria for the Diagnosis of Autoimmune Hepatitis. Hepatology 2008;48(1):169–176. [37] Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, et al. Budesonide versus Prednisone with Azathioprine for the Treatment of Autoimmune Hepatitis in Children and Adolescents. J Pediatr 2013;163(5): 1347–1352. [38] Mistilis SP, Vickers CR, Darroch MH, McCarthy SW, et al. Cyclosporin, a new treatment for autoimmune chronic active hepatitis. Med J Aust 1985;143(10):463–465. [39] Hyams JS, Ballow M, Leichtner AM. Cyclosporine treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Gastroenterology 1987;93(4):890–893. [40] Alvarez F, Ciocca M, Cañero-Velasco C, Ramonet M, de Davila MT, Cuarterolo M, et al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 1999;30(2):222–227. [41] Cuarterolo M, Ciocca M, Velasco CC, Ramonet M, González T, López S, et al. Follow-up of Children With Autoimmune Hepatitis Treated With Cyclosporine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43(5):635–639. [42] Woźniak M, Woynarowski M, Socha J, Muszyńska B. Leczenie cyklosporyną pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby – doświadczenia własne. Nowa Pediatria 2003;7:27–29.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Zastosowanie cyklosporyny A we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i autoimmunizacyjnym zapaleniu wątroby u dzieci Cyclosporin A in paediatric ulcerative colitis and autoimmune hepatitis Marcin Osiecki *, Małgorzata Woźniak, Jarosław Kierkuś Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Cyclosporin A is an immunosuppressive cyclic peptide. It has not only been a milestone
Otrzymano: 04.08.2015
in a transplantology, but is also a treatment's option in gastrology and hepatology. Cyc-
Zaakceptowano: 14.09.2015
losporin A primarily affects T lymphocytes activation and proliferation through
Dostępne online: 25.09.2015
a calcineurin inhibition. Cyclosporin's A pharmacokinetic features force a dose modifica-
Słowa kluczowe: nieswoiste zapalenie jelit niepożądane działania
adverse effects are renal function impairment, hypertension, and hirsutism. CsA is meta-
tion based on its blood concentration and expected therapeutic level. The most frequent
cyklosporyny leczenie immunospupresyjne
bolized mainly in the liver by cytochrome P450 enzymes, hence many drug interactions may occur. Although CsA presents variable bioavailability and poses a threat of adverse effects development, it induces remission in refractory paediatric ulcerative colitis and autoimmune hepatitis. © 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Inflammatory bowel disease Adverse effects of cyclosporine Immunosupression
Indeks skrótów: gen ABCB1 – ATP-Binding Cassette, Sub-Family B Member 1 gen; ANA – przeciwciała przeciwjądrowe (antinuclear antibody); Anty-LC1 – przeciwciała przeciwcytosolowe (anti-liver cytosol antibodies); Anty-LKM1 – przeciwciała przeciw frakcji mikrosomalnej cytoplazmy komórek wątrobowych i przeciw nabłonkowi proksymalnych kanalików nerkowych (antibodies to liver/kidney microsome); ASMA – przeciwciała przeciw mięśniom gładkim (anti-smooth muscle antibodies); ASUC – ostre ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy (acute severe ulcerative colitis); AZW – autoimmunizacyjne zapalenie wątroby; CsA – cyklosporyna A (cyclosporin A); CYP – cytochrome-P450; IAIHG – the International Autoimmune Hepatitis Group; IBD – nieswoiste zapalenia jelit (inflammatory bowel disease); JNK – c-Jun N-terminal kinase; Il2 – interleukina 2 (interleukin-2); INF – infliksimab; NF-AT protein – czynnik jądrowy pobudzonych limfocytów T (nuclear factor of activated T-cells); PUCAI – Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index; SLA – przeciwciała przeciw rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowemu (soluble liver antigen); TGFb – transformujący czynnik wzrostu beta (transforming growth factor beta); TNFa – czynnik martwicy nowotworu alfa (tumor necrosis factor alfa); WZJG – wrzodziejące zapalenie jelita grubego. * Adres do korespondencji: Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa, Polska. Tel.: +48 22 815 73 84; fax: +48 22 815 73 82. Adres email: [email protected] (M. Osiecki). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2015.09.001 0031-3939/© 2015 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
pediatria polska 91 (2016) 46–51
Główne tezy 1. Cyklosporyna A w obserwacji krótkoterminowej stanowi u dzieci alternatywę dla kolektomii w przypadku steroidoopornej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG). 2. Cyklosporyna A znajduje zastosowanie u pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem wątroby (AZW), u których brak jest efektów leczenia standardowego lub u których występują działania niepożądane.
Wstęp Cyklosporyna A jest to cykliczny peptyd o właściwościach immunosupresyjnych. Nie tylko zrewolucjonizowała ona transplantologię, lecz również znalazła zastosowanie w innych dziedzinach medycyny, między innymi w gastroenterologii i hepatologii. Należy do leków II rzutu w terapii ciężkich zaostrzeń wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) oraz w przypadkach autoimmunizacyjnego zapalenia wątroby (AZW), które nie odpowiedziały w sposób pozytywny na terapię standardową bądź w których wystąpiły powikłania leczenia glikokortykosteroidami. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego brak jest badań prospektywnych. Większość przytoczonych danych w artykule jest ekstrapolowana z wyników badań przeprowadzonych na populacji osób dorosłych. W AZW natomiast zostały przeprowadzone badania oceniające skuteczność oraz wyniki odległe zastosowania cyklosporyny, aczkolwiek ich liczba jest niewielka.
Cyklosporyna A Cyklosporyna A jest peptydem syntetyzowanym przez grzyby: Tolypocladium inflatum i Trichoderma polysporum. Została odkryta w 1972 roku w Szwajcarii, gdzie pierwotnie poszukiwano nowych leków będących metabolitami grzybów. W 1976 r. Borel i wsp. [1] opublikowali pracę o jej właściwościach immunosupresyjnych. Mechanizm działania cyklosporyny polega na zahamowaniu aktywacji oraz proliferacji limfocytów T. CsA wiąże się z cyklofiliną będącą cytoplazmatycznym białkiem z grupy immunofilin [2]. Utworzony z nią kompleks hamuje aktywność kalcyneuryny – cytoplazmatycznej fosfatazy seroninowo-treoninowej zależnej od jonów wapnia. Zablokowanie jej funkcji zapobiega defosforylacji oraz translokacji do jądra komórkowego czynnika jądrowego pobudzonych limfocytów T (NF-AT). W wyniku tego ograniczona jest ekspresja genu dla interleukiny 2 (IL-2) [3]. CsA blokuje szlaki sygnałowe kinazy JNK oraz białka p38, co czyni ją wysoko specyficznym inhibitorem aktywacji limfocytów T [4]. W niewielkim stopniu wywiera ona bezpośredni hamujący wpływ na limfocyty B oraz poprzez oddziaływanie na czynność limfocytów T pomocniczych pośrednio hamuje wytwarzanie przeciwciał i aktywację makrofagów [5]. Część efektów immunosupresyjnych CsA jest przypisywana jej zdolności pobudzenia produkcji w procesie niezależnym od kalcyneuryny transformującego czynnika wzrostu beta (TGFb) wykazującego właściwości immunosupresyjne [6]. Po podaży
47
doustnej absorpcja jest powolna, niecałkowita i podlega osobniczej zmienności. Wyższe stężenie leku osiągnięto przy jego podaży przed posiłkiem niż po posiłku [7]. Odsetek wchłoniętej dawki wynosi 20–50% [8]. CsA jest substancją lipofilną i podlega szerokiej dystrybucji w organizmie, głównie do tkanek poza krwią. We krwi 33–47% znajduje się w osoczu, 4–9% w limfocytach, 5–12% w granulocytach i 41–58% w krwinkach czerwonych. W osoczu wiąże się głównie z lipoproteinami [9]. Lek przenika przez łożysko oraz do kobiecego mleka [10, 11]. Stężenie leku w surowicy obniża się dwufazowo. Przeciętny czas półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3–20,4 godziny. Właściwości farmakokinetyczne CsA wymuszają indywidualną modyfikację jej dawki w zależności od stanu stacjonarnego stężenia leku we krwi i od pożądanego zakresu terapeutycznego. Zalecana dawka to 4–7 mg/kg/d pod kontrolą jej stężenia we krwi. W pierwszych dniach powinno ono wynosić 250+/-50 ng/ml, w następnych miesiącach 200+/-50 ng/ml. Cyklosporyna A jest metabolizowana głównie w wątrobie oraz w mniejszym stopniu w błonie śluzowej przewodu pokarmowego przez izoformy cytochromu P450 CYP3A4, CYP3A5 [12]. Metabolity są wydalane przede wszystkim z żółcią. Ok. 6% z nich jest wydalane z moczem, z czego 0,1% dawki podstawowej w postaci niezmienionej [13]. Hemodializy oraz niewydolność nerek nie mają znaczącego wpływu na eliminację CsA z organizmu. Liczne interakcje CsA z innymi lekami są wynikiem rozpowszechnienia rodziny cytochromów CYP3A w ludzkim organizmie, gdzie stanowi ona 29–70% enzymów CYP w wątrobie oraz przewodzie pokarmowym. Wspomniane wyżej enzymy metabolizują ok. 50% leków stosowanych w praktyce klinicznej. Substancje hamujące CYP3A4, takie jak sok grejpfrutowy, ketokonazol, erytromycyna, blokery kanału wapniowego, prowadzą do wzrostu stężenia CsA w surowicy. Natomiast fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, kwas walproinowy obniżają je. CsA zmniejsza metabolizm kolchicyny, digoksyny, prednizolonu. Jednoczesne podanie CsA oraz inhibiotora reduktazy hydroksymetyloglutarylo – CoA zwiększa ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy wywoływanej przez te preparaty [14]. Na farmakokinetykę CsA ma wpływ również glikoproteina P kodowana przez gen ABCB1. Białko to zlokalizowane jest w rąbku szczoteczkowym dojrzałych enterocytów. Działa ono na zasadzie pompy zależnej od ATP, wypompowującej substancje egzogenne z komórki do światła jelita, co chroni ją przed ich nadmiernym stężeniem. Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą nefrotoksyczność, rozwój nadciśnienia tętniczego. Do mniej poważnych działań niepożądanych CsA zalicza się nudności, wymioty, biegunkę, przerost dziąseł, nadmierne owłosienie, hiperurykemię. Rzadziej występują reakcje alergiczne, zaburzenie mielopoezy, hiperglikemia oraz drgawki [8]. W trakcie terapii w celu wczesnego wykrycia powikłań powinny być monitorowane badania laboratoryjne: morfologia, bilirubina, kwas moczowy, magnez, potas, wykładniki funkcji nerek i wątroby, a także ciśnienie tętnicze.
Cyklosporyna A w WZJG Wrzodziejące zapalenie jelita grubego należy do grupy chorób określanych jako nieswoiste zapalenia jelit. Charakteryzuje się zajęciem przez proces zapalny błony śluzowej
48
pediatria polska 91 (2016) 46–51
jelita grubego oraz obecnością zmian ciągłych. Jednostka ta ma przebieg przewlekły z obecnością zaostrzeń oraz remisji. Częstość zachorowań wynosi 2,32:100 000 [15]. Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 11 lat. Choroba występuje u obu płci z jednakową częstością [16, 17]. WZJG częściej występuje u przedstawicieli rasy kaukaskiej niż afroamerykańskiej lub latynoskiej. Najczęstszy fenotyp choroby wśród dzieci obejmuje zajęcie jelita grubego proksymalnie od zagięcia wątrobowego. Początek WZJG przed ukończeniem 18. roku życia występuje u 15–20% wszystkich pacjentów z tą jednostką chorobową. Przebieg WZJG u dzieci jest poważniejszy niż u dorosłych. Etiologia choroby pozostaje niewyjaśniona, w ciągu dekad wysunięto wiele teorii próbujących wyjaśnić przyczynę WZJG. Sugeruje się udział czynników immunologicznych, zakaźnych, psychologicznych, alergii pokarmowych, defektów metabolicznych. Dzieci z podejrzeniem WZJG zgłaszają najczęściej biegunkę, krwawienie z odbytu oraz ból brzucha. Składową obrazu klinicznego stanowią objawy pozajelitowe: skórne, oczne, stawowe oraz wątrobowe, powikłania zakrzepowo-zatorowe. W badaniu przedmiotowym zwraca uwagę tkliwość jamy brzusznej w badaniu palpacyjnym, szczególnie wyrażona w dolnym lewym kwadrancie brzucha. W badaniach laboratoryjnych często można stwierdzić anemię oraz podwyższone stężenie wykładników stanu zapalnego. Obraz zmian mikroskopowych charakteryzuje się naciekami neutrofilowymi krypt z towarzyszącymi ropniami krypt, przewlekłym procesem zapalnym naciekającym blaszkę właściwą błony śluzowej. Do powikłań choroby zalicza się: krwawienia, perforacje, megacolon toxicum, rak jelita grubego, opóźnienie rozwoju oraz dojrzewania. W celu oceny stopnia aktywności WZJG wykorzystywana jest skala PUCAI. Oceniane są nasilenie bólu brzucha, krwawienie z odbytu, stopień uformowania stolca, liczba stolców na dobę, konieczność defekacji w nocy, poziom aktywności dziecka. Maksymalna liczba punktów wynosi 85. Na podstawie otrzymanej punktacji wyróżnia się u pacjenta fazę remisji, zaostrzenia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego. Ciężkie zaostrzenie (ASUC) jest potencjalnym stanem zagrożenia życia. Rozpoznaje się je u chorych, którzy na podstawie skali PUCAI uzyskali wynik powyżej 65 punktów [18]. Wprowadzenie do terapii dożylnych glikokortykosteroidów przez Truelove i wsp. w 1955 r. [19] znacznie ograniczyło śmiertelność w tej postaci WZJG. Przeciętnie 28% pacjentów z WZJG ma ciężki rzut wymagający hospitalizacji oraz podaży glikokortykosteroidów [20]. Śmiertelność pacjentów z ASUC wynosi obecnie 0,7% [21]. Lekiem pierwszego rzutu jest metyloprednizolon 1–1,5 mg/kg m.c./dobę (max 60 mg) w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Na glikokortykosteroidy odpowiada 58–71% chorych [22]. Odsetek kolektomii w tej grupie chorych wynosi 9% [22]. Czynnikami braku odpowiedzi na glikokortykosteroidy wspólnymi dla oceny w 3. i 5. dobie leczenia były: konieczność oddawania stolca w nocy, liczba stolców w ciągu dnia, objętość krwi w stolcu, stężenie białka C-reaktywnego oraz stężenie kalprotektyny w kale [22]. Nową formą terapii u pacjentów opornych na leczenie pierwszego rzutu stała się wprowadzona w 1994 r. przez Lichtigerta i wsp. [23] cyklosporyna A. Wskazaniami do jej zastosowania, według konsensusu z 2011 r., są: 1) >45 pkt w skali PUCAI trzeciego dnia steroidoterapii – przygotowanie
pacjenta do II linii leczenia, 2) >65 pkt w skali PUCAI piątego dnia terapii, 3) glikokortykosteroidy można przedłużyć o dodatkowe 2–5 dni u dzieci z wynikiem między 35. a 60. pkt. piątego dnia terapii, zanim zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu leczenia preparatami II rzutu [24]. Zgodnie z konsensusem, w celu indukcji remisji CsA jest podawana we wlewie ciągłym w dawce 2 mg/kg m.c./dobę. O skuteczności krótkoterminowej inhibitorów kalcyneuryny świadczy spadek punktacji w skali PUCAI o 20 pkt po 5–7 dni terapii. Gdy zostanie osiągnięta remisja, postać dożylna jest zastępowana przez postać doustną w dawce 5–8 mg/kg m.c./dobę przez okres 3–4 miesięcy. Docelowe stężenie CsA w surowicy podczas terapii inicjującej wynosi 150–300 ng/ml, natomiast po osiągnięciu remisji 100–200 ng/ml. Jako terapię podtrzymującą remisję zalecana jest azatiopryna [25]. Gdy pacjent otrzymuje trójlekową immunosupresję, należy rozważyć wdrożenie profilaktyki zakażenia Pneumocystis jiroveci. M. Castro i wsp. [26] przeprowadzili retrospektywne badanie oceniające skuteczność cyklosporyny A podawanej doustnie u dzieci. Miarą jej skuteczności był odsetek wykonanych kolektomii. Spośród 32 pacjentów z postacią steroidozależną/ steroidooporną 28 (87%) weszło w remisję w ciągu 11 dni. 4 pacjentów nie uzyskało remisji i konieczna była kolektomia w trybie pilnym. W grupie skutecznie leczonej w późniejszym terminie 5 dzieci miało wykonaną kolektomię w trybie planowym. Podsumowując, CsA pozwoliła w 72% przypadków uniknąć kolektomii w obserwacji długoterminowej [26]. Włoskie wieloośrodkowe badanie przeprowadzone przez Barabino i wsp. [27] oceniało retrospektywnie skuteczność postaci dożylnej oraz doustnej u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD). CsA w postaci dożylnej otrzymało 14 z 16 pacjentów z ASUC, a wyłącznie postać doustną 2 z ASUC oraz 4 z przewlekłą aktywną postacią choroby WZJG. 12 z 16 uniknęło kolektomii, 2 miało wykonaną kolektomię w trybie pilnym, a u 2 przerwano terapię z powodu działań niepożądanych. W grupie z postacią aktywną przewlekłą trzech przeszło kolektomię w trybie planowym, a jeden osiągnął częściową remisję. Socha i wsp. [28] retrospektywnie ocenili grupę 23 pacjentów z IBD (21 WZJG, 2 CD [Crohn disease]) leczonych CsA z ciężkim steroidoopornym zaostrzeniem lub ze stwierdzoną steroidozależnością. Krótkoterminową poprawę obserwowano u 11 pacjentów z WZJG. Długoterminową remisję (>6 miesięcy) uzyskano w 6 przypadkach. Kolektomię przeprowadzono u 10 pacjentów z ASUC, a u 4 w trybie planowym, gdy ich stan się ustabilizował. Odsetek krótkoterminowej pozytywnej odpowiedzi na leczenie inhibitorem kalcyneuryny ekstrapolowany z populacji osób dorosłych wynosi 71% [29]. Odległe wyniki CsA w ASUC wyrażone możliwością uniknięcia kolektomii w ciągu 1 roku leczenia wynoszą 66%. Im dłużej trwa leczenie CsA, tym większe jest prawdopodobieństwo uniknięcia kolektomii [30]. Starszy wiek, trombocytoza oraz terapia cyklosporyną w wywiadach stanowią prognostyczne czynniki braku odpowiedzi na zastosowane leczenie [31]. Szersze zastosowanie cyklosporyny A ograniczają jej działania niepożądane. Są to głównie powikłania niegroźne, które ustępują samoistnie lub po modyfikacji dawki leku. Najczęściej występowały parestezje, hipomagnezemia, nadciśnienie tętnicze, nadmierne owłosienie, bóle głowy, podwyższenie prób wątrobowych, infekcje, hiperkaliemia oraz obrzęk dziąseł. Spośród groźnych powikłań zaobserwowano
49
pediatria polska 91 (2016) 46–51
nefrotoksyczność, poważne zakażenia, drgawki, anafilaksję, zgon [32]. W cytowanych pracach opisywano występowanie hirsutyzmu, przerostu dziąseł, bólu głowy, parestezji. Spośród poważnych powikłań stwierdzono neurotoksyczność. W żadnej z prac nie zaobserwowano infekcji oportunistycznych, mielosupresji, nadciśnienia tętniczego [26–28]. Alternatywą dla CsA stało się leczenie biologiczne inhibitorem TNFa – infliksimabem (INF). Laharie i wsp. [33] nie wykazali w prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniu przewagi skuteczności INF nad CsA. Autorzy sugerowali, że wybór leku powinien być uzależniony od doświadczeń danego ośrodka. Częstość zastosowania leków drugiego wyboru u dorosłych wzrosła w ASUC z 47% w 2008 r. do 56% w 2010 r. [21]. Odsetek zgonów między grupą pacjentów otrzymujących cyklosporynę a INF nie był znaczący statystycznie [21]. Gdy nieskuteczna jest terapia cyklosporyną A lub INF, w szczególnie wyselekcjonowanej grupie istnieje możliwość zastosowania terapii sekwencyjnej. Stwarza to możliwość uniknięcia kolektomii w okresie 2 miesięcy u 2/3 z nich. Według konsensusu z 2011 r. postępowanie to nie jest zalecane u dzieci [24]. Wskazaniami do kolektomii są: brak poprawy po 7 dniach leczenia farmakologicznego lub wystąpienie powikłań (megacolon toxicum, perforacji, masywnego krwotoku jelitowego) [34]. W przypadku niepowodzenia terapii cyklosporyną i konieczności przeprowadzenia kolektomii nie stwierdzono zwiększonego odsetka powikłań pooperacyjnych [22]. W postępowaniu w ASUC nadrzędnym celem jest ratowanie życia, a nie jelita.
Cyklosporyna A w AZW Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby jest jednostką chorobową o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się: 1) przewlekłym, nieustępującym samoistnie procesem martwiczo-zapalnym tkanki wątrobowej z naciekami plazmocytarnymi i limfocytarnymi, 2) obecnością krążących w surowicy autoprzeciwciał, 3) podwyższonym poziomem gamma-globulin i selektywnie immunoglobuliny G (IgG). W AZW istnieje genetyczna predyspozycja do wystąpienia choroby. W klasycznej postaci AZW dominuje haplotyp HLA A1 B8 DR3 lub DR4. Pierwszy przypadek AZW został opisany przez Waldenströma w 1950 r. Jednostka chorobowa występuje głównie u płci żeńskiej. Zachorowania występują w każdym wieku, najczęściej w okresie pokwitania oraz między 40. a 60. rż. Na podstawie obecności krążących autoprzeciwciał wyróżnia się 2 postacie AZW. Typ 1 (postać klasyczną), stanowiący około 80% przypadków, jest związany z obecnością autoprzeciwciał przeciwko mięśniom gładkim (ASMA) i/lub przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Typ 2 charakteryzuje się obecnością przeciwciał przeciw frakcji mikrosomalnej cytoplazmy komórek wątrobowych i przeciw nabłonkowi proksymalnych kanalików nerkowych (anty-LKM1) (90%) i/lub przeciwciał przeciwcytosolowych (anty-LC1). Obraz kliniczny choroby jest zróżnicowany. W 40% przypadków objawy imitują ostre wirusowe zapalenie wątroby. W 25–40% przypadków przebieg jest podstępny, występują dolegliwości niespecyficzne, utrudniające postawienie właściwej diagnozy. W 10% przypadków pierwszym objawem AZW są powikłania nadciśnienia wrotnego [35]. Znamienne dla przebiegu naturalnego u dzieci i osób młodych są
liczne zaostrzenia. Bardzo istotne jest szybkie rozpoznanie, co pozwoli na wdrożenie odpowiedniego leczenia, a tym samym na poprawę rokowania. Opóźnienie diagnozy i leczenia prowadzi do marskości wątroby. W diagnostyce stosowane są kryteria potwierdzające: obecność autoprzeciwciał, wzrost gammaglobulin >20 g/l, wzrost IgG> 16 g/l, aktywne zmiany zapalne z naciekiem limfocytarnym i plazmocytarnym, obraz tzw. martwicy kęsowej w badaniu histopatologicznym wątroby oraz kryteria wykluczające: przewlekłe zapalenia wątroby o innej etiologii. Rozpoznanie AZW może być ustalone na podstawie uproszczonej skali utworzonej przez IAIHG, w której są oceniane miano autoprzeciwciał, poziom IgG, ocena bioptatu wątroby, wykluczenie wirusowego zapalenia wątroby (Tab. I). Czułość jej wynosi 68%, a swoistość 99% [36]. W leczeniu AZW wyróżnia się fazy indukcji remisji oraz leczenia podtrzymującego. Podstawowym leczeniem jest terapia skojarzona prednisonem i azatiopryną. Początkowo włącza się prednison w dawce 2 mg/kg/dobę (max. 60 mg) łącznie z azatiopryną w dawce 1–2 mg/kg/dobę. Po okresie 4–6 tygodni dawka prednisonu jest redukowana stopniowo o 5 mg co 7 dni do dawki 5–15 mg/dobę. Dalsza redukcja leku zależy od wyników badań kontrolnych. O ile wyniki są zadowalające, stosuje się dawki podtrzymujące 5–15 mg co drugi dzień. Azatiopryna jest kontynuowana z okresową kontrolą stężenia metabolitów leku we krwi. Terapia nie powinna być krótsza niż 2 lata. Celem leczenia jest indukcja oraz podtrzymanie całkowitej remisji, która jest definiowana poprzez poprawę kliniczną, histopatologiczną i biochemiczną: ALAT – norma lub nieznacznie podwyższona aktywność (ok. 2 x), gammaglobuliny – norma lub < 25 g/l, bilirubina < 1,5 mg%, brak lub minimalny naciek zapalny w bioptacie wątroby [35]. Przed odstawieniem leczenia wykonanie kontrolnej biopsji wątroby jest obligatoryjne. Kiedy wyżej wymienione leczenie jest nieefektywne, utrzymuje się aktywność zapalna, widoczna jest progresja choroby, alternatywą jest zastosowanie innych leków immunosupresyjnych. Należą do nich: budesonid, cyklosporyna A, takrolimus, mykofenolan mofetylu [37]. Najlepiej w AZW poznano działanie cyklosporyny. Pierwsze doniesienie w piśmiennictwie o jej Tabela I – Uproszczony punktowy system diagnostyczny w AZW (maksymalna ilość punktów za obecne p/ciała = 2) Table I – Simplified spot in AIH diagnostic system (maximum number of points for the current antibodies = 2) Wskaźniki ANA lub SMA ANA lub SMA LKM1 SLA IgG Histopatologia
wykluczenie innych przewlekłych zapaleń wątroby: wirusowych, choroby Wilsona, niedoboru alfa 1 antytrypsyny
Punkty >1:40 >1:80 lub >1:40 Dodatnie >normy lub norma przekracza normę > 10% zmiany mogące występować w AZW zmiany typowe w AZW
+1 +2 +2 +2 +1 +2 +1 +2 +2
Interpretacja: 6 pkt. rozpoznanie prawdopodobne, >7 pkt. – pewne.
50
pediatria polska 91 (2016) 46–51
skuteczności u dorosłego pacjenta z AZW opornym na glikokortykosteroidy i azatioprynę pochodzi z 1985 r. [38]. Publikacja opisująca zastosowanie CsA w analogicznej sytuacji w pediatrii ukazała się w 1987 r. [39]. Pilotażowe prospektywne badanie oceniające skuteczność CsA w indukcji remisji ukazało się w 1999 r. Dotyczyło ono grupy 32 pacjentów z rozpoznanym AZW. Zastosowano cyklosporynę A w monoterapii przez 6 miesięcy, a następnie dołączono niskie dawki prednisonu oraz azatiopryny przez 4 tygodnie. Po tym okresie zaprzestano terapii cyklosporyną. 2 pacjentów wykluczono z badania. Spośród 30 pacjentów u 25 aktywność aminotransferaz uległa normalizacji w ciągu 6 miesięcy, a u wszystkich badanych w ciągu 12 miesięcy [40]. Obserwacja długoterminowa przeprowadzona przez Cuarterolo i wsp. [41] objęła grupę 84 dzieci i młodzieży. Przeciętny czas obserwacji wynosił 29 miesięcy. W tym czasie u żadnego z pacjentów, u których odstawiono CsA oraz kontynuowano terapię glikokortykosteroidami i azatiopryną, nie wystąpił nawrót choroby. Badanie to wykazało, że CsA prowadzi do całkowitej i trwałej remisji. W Polsce cyklosporyna A jest stosowana w leczeniu dzieci z AZW, u których standardowa terapia prednisonem i azatiopryną nie prowadzi do remisji choroby. W okresie 1990–2002 w Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” leczono 198 dzieci z AZW, z których u 13 (6,5%) ze względu na brak poprawy klinicznej lub objawy uboczne leczenia glikokortykosterydami zastosowano leczenie cyklosporyną A [42]. Leczenie stosowano przez okres od 3 miesięcy do 7 lat (średnio 16 miesięcy). Cyklosporynę A podawano w dawce 4–6 mg/kg pod kontrolą stężenia leku we krwi (optymalnie w granicach 200+/-50 ng/ml). U 2 dzieci leczenie przerwano ze względu na nietolerancję leku (biegunki, bóle brzucha, hirsutyzm), a u jednego pacjenta wykonano przeszczepienie wątroby. U pozostałych 10 dzieci cyklosporynę A stosowano długotrwale uzyskując poprawę wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby oraz u części dzieci poprawę obrazu histopatologicznego wątroby. Jednakże u żadnego z dzieci nie uzyskano pełnej remisji choroby upoważniającej do próby odstawienia leczenia immunosupresyjnego. W opinii autorów nawet mimo braku pełnej remisji AZW cyklosporyna A jest dobrą alternatywą dla standardowej terapii pacjentów z działaniami ubocznymi lub brakiem skuteczności glikokortykosteroidów.
Podsumowanie Cyklosporyna A pomimo możliwych działań niepożądanych oraz zmiennej biodostępności zajmuję istotne miejsce w indukcji remisji u chorych z WZJG i AZW opornych na standardową terapię. Powinna być stosowana w ośrodkach mających odpowiednie zaplecze laboratoryjne i doświadczenie kliniczne w prowadzeniu opornych na leczenie przypadków dzieci i młodzieży z WZJG i AZW. Byłoby celowe, aby ośrodki te publikowały swoje retrospektywne obserwacje i podjęły działania mające na celu przeprowadzenie badania prospektywnego.
Wkład autorów/Authors’ contributions Według kolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Borel JF, Feurer C, Gubler HV, Stahelin H. Biological effect of cyclosporin A: a new anti-lymphocytic agent. Agents Actions 1976;6(4):468–475. [2] Liu J, Farmer Jr JD, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL. Calcineurin is a common target of cyclophilincyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. Cell 1991;66 (4):807–815. [3] Granelli-Piperno A. In situ hybridization for interleukin 2 and interleukin 2 receptor mRNA in T cells activated in the presence or absence of cyclosporin A. J Exp Med 1988;168 (5):1649–1658. [4] Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000;47(2–3):119–125. [5] Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia. Warszawa: PWN; 2012, wyd.6, ISBN: 978-83-01-17108-7. [6] Li B, Sehajpal PK, Khanna A, Vlassara H, Cerami A, Stenzel KH, et al. Differential regulation of trans- forming growth factor b and interleukin 2 genes in human T cells: demonstration by usage of novel competitor DNA constructs in the quantitative polymerase chain reaction. J Exp Med 1991;174(5):1259–1262. [7] Umezawa Y, Mabuchi T, Ozawa A. Preprandial vs. postprandial pharmacokinetics of cyclosporine in patients with psoriasis. Int J Dermatol 2007;46(8):880–882. [8] http://www.novartis.pl/products/SandimmunNeoral/ 2013_10_SandimmunNeoral_sol_ChPL.pdf [9] Wasan KM, Pritchard PH, Ramaswamy M, Wong W, Donnachie EM, Brunner LJ. Differences in lipoprotein lipid concentration and composition modify the plasma distribution of cyclosporine. Pharm Res 1997;14(11):1613–1620. [10] Nyberg G, Haljamäe U, Frisenette-Fich C, Wennergren M, Kjellmer I. Breast-feeding during treatment with cyclosporine. Transplantation 1998;65(2):253–255. [11] Flechner SM, Katz AR, Rogers AJ, Van Buren C, Kahan BD. The presence of cyclosporine in body tissues and fluids during pregnancy. Am J Kidney Dis 1985;5(1):60–63. [12] Kolars JC, Awni WM, Merion RM, Watkins PB. First-pass metabolism of cyclosporin by the gut. Lancet 1991;338 (8781):1488–1490. [13] Venkataramanan R, Starzl TE, Yang S, Burckart GJ, Ptachcinski RJ, Shaw BW, et al. Biliary Excretion of Cyclosporine in Liver Transplant Patients. Transplant Proc 1985;17(1):286–289. [14] Ryan C, Amor KT, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: part II. J Am Acad Dermatol 2010;63(6):949–972.
pediatria polska 91 (2016) 46–51
[15] Müller KE, Lakatos PL, Arató A, Kovács JB, Várkonyi Á, Szűcs D, et al. Incidence, Paris Classification, and Follow-up in a Nationwide Incident Cohort of Pediatric Patients With Inflammatory Bowel Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57(5):576–582. [16] Van Limbergen J, Russell RK, Drummond HE. Definition of phenotypic characteristics of childhood-onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008;135 (4):1114–1122. [17] Malaty HM, Fan X, Opekun AR, Thibodeaux C, Ferry GD. Rising incidence of inflammatory bowel disease among children: a 12-year study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50(1):27–31. [18] Turner D, Hyams J, Markowitz J, Lerer T, Mack DR, Evans J, et al. Appraisal of the pediatric ulcerative colitis activity index (PUCAI). Inflamm Bowel Dis 2009;15(8):1218–1223. [19] Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2(4947):1041–1048. [20] Turner D, Walsh CM, Benchimol EI, Mann EH, Thomas KE, Chow C, et al. Severe paediatric ulcerative colitis: incidence, outcomes and optimal timing for second-line therapy. Gut 2008;57(3):331–338. [21] Lynch RW, Lowe D, Protheroe A, Driscoll R, Rhodes JM, Arnott ID. Outcomes of rescue therapy in acute severe ulcerative colitis: data from the United Kingdom inflammatory bowel disease audit. Aliment Pharmacol Ther 2013;38(8):935–945. [22] Turner D, Mack D, Leleiko N. Severe pediatric ulcerative colitis: a prospective multicenter study of outcomes and predictors of response. Gastroenterology 2010;138(7):2282–2291. [23] Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330 (26):1841–1845. [24] Turner D, Travis SP, Griffiths AM, Ruemmele FM, Levine A, Benchimol EI, et al. Consensus for managing acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review and joint statement from ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD Working Group of ESPGHAN. Am J Gastroenterol 2011;106(4):574–588. [25] Miyake N, Ando T, Ishiguro K, Maeda O, Watanabe O, Hirayama Y, et al. Azathioprine is essential following cyclosporine for patients with steroid-refractory ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2015;21(1):254–261. [26] Castro M, Papadatou B, Ceriati E, Knafelz D, De Angelis P, Ferretti F, et al. Role of cyclosporin in preventing or delaying colectomy in children with severe ulcerative colitis. Langenbecks Arch Surg 2007;392(2):161–164. [27] Barabino A, Torrente F, Castellano E, Gandullia P, Calvi A, Cucchiara S, et al. The use of ciclosporin in paediatric inflammatory bowel disease: an Italian experience. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(8):1503–1507. [28] Socha P, Wawer Z, Ryzko J, Orlowska E, Szczepanski M, Kierkus J, et al. Efficacy and safety of cyclosporine in the treatment of inflammatory bowel disease in children - a retrospective study. Med Wieku Rozwoj 2006;10(2):429–435.
51
[29] Bamba S, Tsujikawa T, Inatomi O, Nakahara T, Koizumi Y, Saitoh Y, et al. Factors affecting the efficacy of cyclosporin A therapy for refractory ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(3):494–498. [30] Molnár T, Farkas K, Szepes Z, Nagy F, Szűcs M, Nyári T, et al. Long-term outcome of cyclosporin rescue therapy in acute, steroid-refractory severe ulcerative colitis. United European Gastroenterol J 2014;2(2):108–112. [31] Huamán Ríos JW, Casellas Jordá F, Malagelada Benaprés JR. Predictive factors of poor response to intravenous cyclosporine in steroid-refractory ulcerative colitis. Rev Esp Enferm Dig 2009;101(3):163–171. [32] Sternthal MB, Murphy SJ, George J, Kornbluth A, Lichtiger S, Present DH. Adverse events associated with the use of cyclosporine in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2008;103(4):937–943. [33] Laharie D, Bourreille A, Branche J, Allez M, Bouhnik Y, Filippi J, et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomized controlled trial. Lancet 2012;380(9857):1909–1915. [34] Øresland T, Bemelman WA, Sampietro GM, Spinelli A, Windsor A, Ferrante M, et al. European evidence based consensus on surgery for ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2015;9(1):4–25. [35] Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune Hepatitis in Childhood: A 20-Year Experience. Hepatology 1997;25 (3):541–547. [36] Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Parés A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified Criteria for the Diagnosis of Autoimmune Hepatitis. Hepatology 2008;48(1):169–176. [37] Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, et al. Budesonide versus Prednisone with Azathioprine for the Treatment of Autoimmune Hepatitis in Children and Adolescents. J Pediatr 2013;163(5): 1347–1352. [38] Mistilis SP, Vickers CR, Darroch MH, McCarthy SW, et al. Cyclosporin, a new treatment for autoimmune chronic active hepatitis. Med J Aust 1985;143(10):463–465. [39] Hyams JS, Ballow M, Leichtner AM. Cyclosporine treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Gastroenterology 1987;93(4):890–893. [40] Alvarez F, Ciocca M, Cañero-Velasco C, Ramonet M, de Davila MT, Cuarterolo M, et al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 1999;30(2):222–227. [41] Cuarterolo M, Ciocca M, Velasco CC, Ramonet M, González T, López S, et al. Follow-up of Children With Autoimmune Hepatitis Treated With Cyclosporine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43(5):635–639. [42] Woźniak M, Woynarowski M, Socha J, Muszyńska B. Leczenie cyklosporyną pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby – doświadczenia własne. Nowa Pediatria 2003;7:27–29.