Zur theorie der α-ketosa¨uren

Tetrahedron.

VoL 29, pp. 4313 to 432(I.

Pergamon Pres~ 1973.

Printed in Great Britain

ZUR THEORIE DER a-KETOS,~UREN* MECHANISMUS DER ENOLISIERUNG BRENZTRAUBENSAUREAMIDE

EINIGER

G. FISCHER, G. KULLERTZ und A. SCHELLENBERGER Sektion Biowissenschaften, Fachbereich Biochemie (Chemische Abteilung) der Universitfit Halle/S., DDR (Received in Germany 12 May 1973; Received in the UK forpublication 6 July 1973) Zusammenlassung--Der Mechanismus der Enolisierung einiger BTS-amide wird anhand des Substituenteneinflusses auf die kinetische Acidit/it der CH,-Gruppe, der allgemeinen Basekatalyse der Enolisierung, der Aktivierungsparameter der H20- und OH -Katalyse sowie prim/irer kinetischer SolventDeuterium-Isotopeneffekte diskutiert. Die allgemeine Basekatalyse der Enolisierung von BTSdi/ithylamid wird dutch einen Br6nstedkoeffizienten von/3 = 0.71 beschrieben. Die Wirkung von Carboxylsubstituenten auf die kinetische CH3-Acidit/it ist nich tausschliesslich induktiver Art. Die Bedeutung der L6sungsmittelstruktur bei der Enolisierung wird durch die stark negativen Aktivierungsentropien bei der Wasserkatalyse unterstrichen. Der kinetische Deuterium-Solvent-Isotopeneffekt der H20-katalysierten Enolisierung yon BTS-di/ithylamid erreicht bei 25°C den hohen Betrag von k~-'°/k,,"-°= 2-39, w/ihrend der prim/ire kinetische Deuterium-Isotopeneffekt der OH--Ionenkatalyse mit kH/KD = 3.5 sehr niedrig ausf/illt. Die Ergebnisse sprechen ffir einen gegenfiber anderen Ketoverbindungen differenten Enolisierungsmechanismus. Einige Aspekte dieses Mechanismus werden diskutiert. Abstract--The mechanism of enolisation of pyruvamide is discussed by the influence of substituents

on the kinetic CH3-acidity, by general base-catalysis of enolisation, by the enthalpy and entropy of activation and primary kinetic and kinetic solvent deuterium isotope effects respectively. A Br6nsted coefficient /3 = 0.71 has been obtained in the general base catalysis of pyruvdiethylamide enolisation. The effect of carboxylsubstituents on the kinetic CH3-acidity is produced not only by an inductive mechanism. The importance of solvent structure is demonstrated by a strong negative entropy of activation for the H,_O-catalysed reaction. In the H20-catalysed enolisation of pyruvdiethylamide a large kinetic deuterium solvent isotope effect k~'-"/k~"-°= 2-39) was obtained at 25°C. In contrast, when hydroxid is the catalyst, the primary kinetic deuterium isotope effect is unusually low (kH/kD= 3.5). Thus, in comparison to other keto compounds, a different mechanism of enolisation for the pyruvic acid derivatives must be postulated. Some aspects of this mechanism are discussed in the paper.

Fr(ihere Arbeiten zur Kinetik des Protonenfiberganges bei der Enolisierung von Brenztraubens~iurederivaten des Typs C H 3 - - C O - C O X (X = OH, N H R , NR.,, OR) haben gezeigt, dass intramolekulare katalytische Beitr/ige bei der Protonenabl6sung v o m / 3 - C - A t o m keine Rolle spielen. '-4 Die im Vergleich zu anderen aD i k e t o v e r b i n d u n g e n ~ hohe Geschwindigkeit der " s p o n t a n e n " Katalyse von Brenztraubensgure (BTS) und B T S - a m i d lfisst sich nicht durch eine intramolekulare Protonenkatalyse erkl~iren, da in BTS-dialkyl-amiden und BTS-estern die Geschwindigkeit der " u n k a t a l y s i e r t e n " Reaktion nicht abnimmt. Trotz Variation der Zahl und der Art potentiell wirksamer saurer und basischer Gruppen im Carboxylteil der B T S hfingt die Geschwindigkeit der Protonenabl6sung nur v o m elektronischen Zustand *XXl. Mitteilung: XX. Mitteilung: Tetrahedron

4113 (1972)

28,

der/3-Alkylgruppe ab. 2 Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass der relativ schnelle Protonentransfer von der /3-CH3-Gruppe zu einer K a t a l y s a t o r - B a s e allein durch die N a c h b a r s c h a f t des C ~ O Substituenten h e r v o r g e r u f e n wird. Die

I

X vorliegende Arbeit zur Enolisierung von B T S dialkyl-amiden soil zur Kl~irung dieses Substituenteneinflusses beitragen. ERGEBNISSE UND DISKUSSION

( a ) Allgemeine Basekatalyse Die Geschwindigkeiten der Jodierung yon B T S alkylamiden wurden in G e g e n w a r t v e r s c h i e d e n e r Katalysatorbasen g e m e s s e n ; die b e r e c h n e t e n Katalysatorkonstanten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die allgemeine Basekatalyse, die bei der Jodierung beobachtet wird, ist bei einer Kinetik pseudonullter Ordnung (Ketonfiberschuss, Reaktionsgeschwindigkeit unabhfingig v o n d e r Jod-

4313

G. FISCHER et al.

4314

Tabelle 1. Katalysekonstanten der basekatalysierten Enolisierung von BTS-difithylamid bei 25°C kb

C H ~ - - C - - C - - X + ,B ,

II

O

">CH=..--C--C--X + HB +

II

':1

O

II

O

O

k~(M 'rain-') Base

pK~

--NH--n--C3H~

--N(C=H,)=

fiir X = /CH2--CH2~. --N\ /0 CH:--CH:

H20 C1CH~CO:~ Ph--CHOHCOff HCO2e Ph--CH2CO2 CH=CO~~ OH ®

4-40 ×

- 1.74 2.85 3-40 3.75 4.31 4.76 15.75

10 -7

3.7 × 10 1.30 x 10 2 1-92 x 10 :

1.36 x 103

ke

IB,

~--C--CH2e+HB

II

+

II

0

0

knal >~ k~ - - C - - C H 2 ° + Hal2 • kay,)__ C - - C H 2 H a l + Hal °

II

II

O

2-03 x 10-6

1 - 7 2 x 1 0 -3

konzentration) und bei in den Fehlergrenzen identischen Geschwindigkeitskonstanten ffir die Bromierung und Jodierung auf einen geschwindigkeitsb e s t i m m e n d e n P r o t o n e n t r a n s f e r zurfickzuffihren. --C--CH3+

8.83 x 10-7 1 . 0 x 10-3

O

Da bei p H - W e r t e n > 1 die Geschwindigkeit der Protonenabl6sung unabh~ingig von der H +-

6,0

8.4 x 103

2.95 x 103

K o n z e n t r a t i o n ist, haben wir die Plateauregion des pH-lg k~-Profils der Basekatalyse durch H20 zugeordnet. Bei Zusatz von Carboxylationen zur Reaktionsl6sung resultiert eine lineare Abhfingigkeit der Enolisierungsgeschwindigkeit v o n d e r Carboxylatkonzentration. E i n e typische Abhfingigkeit ist ffir A c e t a t in A b b 1 dargestellt. Extrapolation auf eine C a r b o x y l a t k o n z e n t r a t i o n C a ® = O ergibt die S u m m e der katalytischen Beitr/ige ko und koH bei p H 7.5, die mit den direkt g e m e s s e n e n Werten gut fibereinstimmt. Die K a t a l y s e k o n s t a n t e n kB von B a s e n lassen sich nach Br6nsted 6 in Beziehung zu den Dissoziationskonstanten KHn der zur Base B konjugierten Sfiure H B setzen. lg kB/q = / 3 log (p/q)(1/K.B) + constant

/

5,0 4.0 5E

3,0 2,0 I,C I OJ

I

t

0,2

0.3

q¢o 0~oa/t ] Abb 1. Acetationenkatalysierte Jodierung von BTS-di/ithylamid T = 25°C, pH = 7,49

(1)

Zur Theorie der a-Ketos/iuren Als statistische Faktoren wurden ffir Carboxylationen p = 1 und q = 2, ffir H20 - H30 + p = 3 q = 2 und fiir H 2 0 - O H - p = 2 q = 1 verwandt. 7 Die Carboxylationen erfiJllen die Br6nsted-Beziehung mit einem /3 von 0.71 (Abb 2). Die Katalysekonstanten von H20 und OH- wurden nicht in die Berechnung von/3 einbezogen, da diese Basen oft Abweichungen von Gleichung (1) zeigen.3'7'8

I

4315

herangezogen werden (8cH3ooc_= 1.98; 8~2Nco_= 1.57).* Nach diesem induktiven Modell diirften aber bei der Variation des Amidsubstituenten nicht die von uns kfirzlich beschriebenen grossen Reaktivit/itsunterschiede2 auftreten. Neben zus~itzlichen konformativen und sterischen Auswirkungen der Substituenten auf die Protonenabl6segeschwindigkeit muss daher vor aliem deren Einfluss auf das Mikromilieu des

"'I" ///" IOHI / / CHSCO0-

-2,O 2I -~'

-'

I -21- s " ' /

,o

,6

I

/ PhCH2COO-

2

~

(2-

--3,0

I

2,5

x H CO0H(OH)CO0I

I

5,5 4,5 - IOglo(p/q KBH)

I

5,5

Abb 2. Br6nsted-Auftragung der basekatalysierten Enolisierung von BTS-di~ithylamidbei 25°C Der Wert von/3 = 0.71 ist etwas grfsser als der von Bell und Ridgewell3 bei der Enolisierung von BTS~ithylester gefundene Br6nsted-Exponent (/3 = 0-603). Da die CH-Acidit~it von BTS-/ithylester nach ~HNMR-Messungen2 und auch entsprechend seiner unkatalysierten Protonenabspaltungsgeschwindigkeit (k0=1.03×10-4) 4 gr6sser als bei BTSdi~ithylamid ist, sollte nach dem HammondPostulat 9 ein kleineres/3 erwartet werden. Dies bedeutet, setzt man voraus, dass innerhalb verwandter Molekfilstrukturen bei identischen Reaktionszentren der Betrag von /3 mechanistische Details enth~ilt, einen kleineren Protonentransfergrad im Obergangszustand. Zur Erkl/irung der starken Abh/ingigkeit des Protonentransfergrades im Ubergangszustand und der kinetischen Acidit~it von der Natur des Carboxylsubstituenten k6nnten die induktiven Substituentenparameter der Ester und Amidgruppierungen *Aus den pKa-Werten der S/iuren XC--CH2---COOH

Ir

O nach Palm '~ und einem Leitf~ihigkeitskoeffizientenz*. 2= 0.388 berechnet.

Molekiils diskutiert werden. So konkurrieren benachbarte, stark solvatisierende Gruppen um die L6sungsmittelmolekfile, was den Solvatationsgrad tier einzelnen Gruppen herabsetzt) 2 Die Abh~ingigkeit der Enolisierungsgeschwindigkeit von der Struktur des Substituenten X in Verbindung des Typs C H 3 - - C O - - X wurde verschiedentlich untersucht. Meist lassen sich jedoch die einzelnen Stoffklassen wegen der unterschiedlichen Reaktionsbedingungen nicht miteinander vergleichen. Allgemein gilt, dass im Falle von X = Alkyl die basekatalysierte Enolisierung mit zunehmendem Verweigungsgrad am a-C-Atom verlangsamt und die s/iurekatalysierte Enolisierung beschleunigt wird. Die Retardierung der basekatalysierten Protonenabl6sung wurde sowohl an Alkylarylketonen ~3als auch an unsymmetrischen aliphatischen Ketonen gefunden 16''7. W~ihrend Ergebnisse bei der acetatkatalysierten Protonenabl6sung an kernsubstituierten Acetophenonen ~4"'5 zeigen, dass haupts/ichlich induktiver Elektronendruck die Geschwindigkeit verlangsamt, f/ihren Warkentin und Barnett '~ bei der ODkatalysierten Enolisierung die Retardierung der Protonenabl6sung auf sterische Wechselwirkungen

4316

G. FISCHERet al.

der Alkylgruppen mit dem Reaktionszentrum zuriick. Bei Cycloalkyl-methyl-ketonen ist eine Relation zwischen der Substituentengr6sse und der kinetischen CH3-Acidit/it nur angen/ihert zu finden.'9 In allen hier diskutierten Fallen ist der Substituent X auch zu einer Vermehrung der Struktur des umgebenden L6sungsmittels bef/ihigt '" und auf diesere Wege in der Lage, die Aktivierungsgr6ssen von Reaktionen zu beeinflussen, deren Obergangszust/inde mit Polarit~its/inderungen verbunden sind. Auch bei BTS-derivaten steht die Enolisierungsgeschwindigkeit in keiner klaren Beziehung zur Gr6sse des Carboxylsubstituenten. So unterscheiden sich bei der H_,O-Katalyse die r/iumlich vergleichbaren Gruppierungen X = C O O H und X = CONH2 um das 2.3 fache in ihrer Geschwindigkeit, /CH2---CH:\ w~ihrend X = COOCH~ und C O N \ /O CH2--CH2 fast identische Katalysekonstanten aufweisen. 2 An der Amidgruppe gebundene Alkylreste halten sich in ihrer Vorzugskonformation in der Nfihe der CH3--CO-Gruppe, dem Reaktionszentrum der Enolisierung auf und so|lten damit prinzipiell zur sterisch bedingten Retardierung der Deprotonierungsgeschwindigkeit befhhigt sein. Die r~iumliche Nachbarschaft der Acetylgruppe und der Amidalkyle wird durch das Additionsverhalten der a Carbonylgruppe bewiesen. Wfihrend BTS, BTSamid und BTS-ester leicht ein Molekfi! H,O zum geminalen Diol addieren (z. B. Kh BTS-amid = 0,72) 2 verhindert die Dialkylierung der Amidgruppe die Reaktion fast vollst/indig (z. B. Kh 0.02). Ein grosser Teil der 5.6x 1 0 ~ f a c h e n Acidit~it von BTS-methylester gegenfiber Aceton 2' (Acetationenkatalyse, pro CH3-Gruppe) kann durch den induktiven Effekt der Carboxymethylgruppe erkl~irt werden. Dieser induktive Einfluss sollte mit dem CHCI.,-Rest simuliert werden k6nnen, der eine

der Carboxymethylgruppe sehr /ihnliche Polarit~it besitzt (8~.~,:* - 1.93; ~ *COOC'H3= 1.98)." Wie berechtigt diese Annahme zumindest fiir die Reaktivit/it der a-Carbonylgruppe ist, best/itigt die Thermodynamik der Carbonyl-addition. Die Hydratationskonstanten f~ir Dichloraceton2" und BTSmethylester -'° sind mit K , = 2 . 4 identisch. Ferner wird bei Variation der Substituenten eine Lineare Freie Energiebeziehung zwischen 6* und K, beobachtet. ~-~ Die Geschwindigkeit der CH3-Deprotonierung in 1,l-Dichloraceton mit Acetationen als Katalysator hat Sachs 2~ untersucht. Aus seinen Geschwindigkeitskonstanten l~isst sich k~- mit ca. 6 × 10-2 mol ' min-' absch/itzen (T = 42°C). Mit der Annahme eines AH:~ von 18.0 kcal mol-' unter Einbeziehung der Werte von Bell und Ridgewell 3 for die Acetationenkatalyse von BTS-/ithylester und der Ergebnisse von Meany 4 ~iber die Formiatkatalyse des BTS-methylesters l~isst sich kA<~ (42°C) ffir BTS-methylester zu 2 x 10-~ tool-' min -~ absch/itzen. Ffir BTS-di~ithylamid errechnet sich mit h6herer Genauigkeit (AH~: 18.0 kcal mol-'; Tabelle 2) kay<, (42°C) = 1 x 10 'mol ' min-'. Die um den Faktor 3 h6here kinetische Acidit/it des BTS-methylesters im Vergleich zum 1,1Dichloraceton liegt deutlich ausserhalb des Fehlerbereiches der Absch~itzungen. Die h6here Protonenabspaltungsgeschwindigkeitder BTS-derivate k6nnte sowohl durch Solvatationseffekte, als auch durch eine mesomere Stabilisierung des enolat/ihnlichen Ubergangszustandes bedingt sein. W~ihrend die bereits erw/ihnten struktur-(H B~cken)-vermehrenden Eigenschaften der Atkylgruppen auch den Chloralkylresten zuzuordnen sind, ist dies bei den substituierten Carboxylgruppen infolge der relativ basischen freien Elektronenpaare in weit geringerem Masse der Fall. Da w/ihrend der Bildung des aktivierten Komplexes bei einer Protonentransferreaktion die

Tabelle 2. Temperaturabh/~ngigkeit der Katalysekonstanten kH:o und koHder basekatalysierten Enolisierung einiger BTS-amide Substituent X --NH-n-C3H7

/CH~--CHz\ --N(C2H~)2 - - N \ /O CH2--CH2

Temp. °C

k~-'°~

go. "

k~-~°~

koH

15 20 25 30 35

0.599 1.35 2.44 4.63 8.02

0-652 0.952 1.36 1.91 2.45

1.61 2.90 4.92 9.30 1.41

1.30 1.85 2.95 4.38 6.10

"rain ' x l0t ~M ' rain ' x l 0

b

k,Hzo~

ko._ b

4.0 7.15 11.3 19.7 31.2

4.71 6.51 8.45 11.5 13.4

Zur Theorie der a-Ketoshuren

4317

LSsungsmitteldipole im elektrischen Feld dieses Komplexes umorientiert werden, wirken sich

[ - C ... H ... B] °"-~° ver~inderte Hydratstrukturen in der Umgebung des Substrates (ver~indertes AG~ und AG° der H20-Umorientierung) auf die Reaktionsgeschwindigkeit aus. U m ffir BTS-dialkylamide n/ihere Aussagen fiber die Struktur des aktivierten Komplexes zu erhalten, haben wir die Temperaturabh~ingigkeit der H20 und OH--katalysierten Protonenabl6sung einiger BTSdialkylamide gemessen (Tabelle 2) und die Aktivierungsparameter nach Eyring25graphisch ermittelt (Abb 3 und 4). Die erhaltenen Aktivierungsenergien, -enthalphien und -entropien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

7

x

t.~

1,5 I 3.20

9,5

I 3.30 I/T

i 3.40 10 3 [grcl "l]

i 3.,50

Abb 4. Temperaturabh~ingigkeit der OH--katalysierten Enolisierung von BTS-n-propylamid (+), BTSdi~ithylamid (0) und BTS-morpholid (A) im Bereich von 15-35°C tO,C

~

Bei allen 3 Amiden ist die H~O-katalysierte Protonenabspaltung von einer stark negativen Aktivierungsentropie begleitet. Das Dipol-Verhalten des aus den neutralen Spezies entstehenden aktivierten Komplexes erh6ht den Ordnungsgrad der Solventmolekfile in der unmittelbaren Urngebung des Komplexes. Der Betrag der gefundenen Aktivierungsentropien entspricht ungeffihr den Werten, die auch bei anderen H20-katalysierten Protonenagspaltungen an O H -~e'2r und CH-Siiuren7,2s gefunden wurden. Bei der OH--Katalyse wird dagegen lediglich eine Ladung v o n d e r Katalysatorbase auf das Substrat fibertragen,

10,5

"7

\

II,O

I 3.20

I 3,30 I/T

I 5.40 103 [grd "I ]

Abb 3. Temperaturabh~ngigkeit der H~O-katalysierten Enolisierung von BTS-n-propylamid (+), BTSdi/ithylamid (0) und BTS-morpholid (A) im Bereich yon 15-35°C

8e 8e C "'" H " " OH(H20)n

so class im Lrbergangszustand der Ordnungsgrad der Solventmolekfile weniger beeinflusst wird, als

TabeUe 3. Aktivierungsparameter der basekatalysierten Enolisierung einiger BTS'-amide Substanz BTS-n-propylamid BTS-di~ithylamid BTS-morpholid

n = 2-3

Base

AH~ kcal Mol-~

AS~ cal Mol-' grd-'

AG~ kcal Mol-'

H20 OHH20 OHH20 OH-

21.1 11-4 19.6 13.0 17.8 9.3

- 25.0 - 13.7 - 28.8 - 6.8 - 32.6 - 17.2

28.6 15.5 28.2 15.0 27.5 14.4

G. FISCHER et al.

4318

bei der Wasserkatalyse. Die beobachtete, weniger negative Aktivierungsentropie wird qualitativ auch bei anderen OH--katalysierten Deprotonierungen gefunden. 7.26,29.3° (b) Primiire kinetische Deuterium Isotopeneffekte Aus den Geschwindigkeiten der O H - und H20katalysierten Enolisierung yon BTS-amid und /3CD3-BTS-amid lassen sich die prim~iren kinetischen Isotopeneffekte der basekatalysierten Deprotonierung errechnen (Tabelle 4). In den g e m e s s e n e n Isotopeneffekten k6nnte ausser d e m prim/iren noch

wegt sich w/ihrend des P r o t o n e n t r a n s f e r s eine negative L a d u n g l/ings der Reaktionskoordinate. Ist die L a d u n g s v e r s c h i e b u n g mit der SolventReorganisation gekoppelt, so befindet sich die Solventkonfiguration stets im Gleichgewicht mit der inneren Struktur des S u b s t r a t - B a s e - K o m p l e x e s . Ffir den Fall dieses gekoppelten M e c h a n i s m u s werden neben niedrigen prim/iren Isotopeneffekten auch negative A b w e i c h u n g e n yon der Br6nstedBeziehung vorhergesagt. Solch eine, im Vergleich zu anderen B a s e n anomal kleine Reaktivit~it des O H -Ions, wie sie bei der

Tabelle 4. Prim/ire kinetische und kinetische Deuterium-Solvent-Isotopeneffekte der basekatalysierten Enolisierung von BTS-di/ithylamid und BTS-amid-d~ bei 25°C Substanz CH~COCON(C2H~)~

L ~

k~-'° = 1.85 × 10 5 mAn ' k rh° = 5.65 × 10~M lmin-1 o~® kC02° - 1"64 x 10-2 M-'min-' H3CO2 G --

= 2.39

koH ko~- = 0"52

kl-i2 o c r ~ c o ~ ® --. 1 ' 1 8 kD2 o CH3CO2 G

CD~COCONH~

k oH2° -- 0.87 x 10-5 min -~

ko~ k~-ao~= 2"3

kon:~=0"36x 10'M 'mAn '

H O = a.~ kS~o koDe ~

k~o = k~2°/50"0 ein doppelter sekund[irer a - D - I s o t o p e n e f f e k t enthalten sein. Wie Hine 31 zeigte, ist die O H katalysierte D e u t e r o n e n a b l 6 s u n g in Aceton-d5 gegentiber Aceton-d6 u m den F a k t o r 1.2 verlangsamt. Dieser Wert entspricht den statistischen Erwartungen und l/isst erwarten, dass sekund/ire Isotopieeffekte auch im Falle des BTS-amids vernachl/issigt w e r d e n k6nnen. Wfihrend der Isotopeneffekt der H 2 0 - K a t a l y s e bei einem ApKa* von ca. 18 z w i s c h e n Katalysatorbase und Substrat erwartungsgem/iss 32 klein ist, f~illt er bei dem O H Ion als Base wesentlich zu niedrig aus. Der A p K a 0 l/isst nach Bell 32 einen Isotopeneffekt u m 9 erwarten. So wird v o n Bell et al. 33 ffir die O H - katalysierte Protonenabl6sung a m A c e t o n ein krffkD v o n 10.2 gefunden, aus den W e r t e n v o n H i n e 3~ err e c h n e t sich allerdings nur ein Betrag von 5.7-6-9. Bei 24-7°C und einer A c e t o n k o n z e n t r a t i o n von 0.6 m haben wir ein kn/kD yon 9.9 gemessen. TM Ftir ungew6hnlich niedrige primSxe reaktionskinetische Isotopeneffekte im Falle eines s y m m e trischen O b e r g a n g s z u s t a n d e s lassen sich bei K u r z 34 H i n w e i s e finden. Z w i s c h e n dem O H - I o n und dem Substrat be*Bell3 berechnet einen pK,-Wert von 16-6 aus der Gleichgewichtskonstante der Dissoziation des B-JodBTS-/ithylesters in Gegenwart yon HJ.

Enolisierung v o n BTS-di/ithylamid g e f u n d e n wird (Abb 2), kann auch bei der D e p r o t o n i e r u n g anderer CH-Siiuren b e o b a c h t e t werden. 6'7'3° Verursacht wird diese v e r m i n d e r t e Reaktivit/it durch die Solvent-Reorganisationszeit r, die nach G1. (2) 3' AG~ = AGch~ + R T In (~-kT/h)

(2)

die F r e i e Aktivierungsenergie AGch~t des hypothetischen Mechanismus, bei d e m alle Reorganisierungsprozesse schnell gegeniiber internen B e w e g u n g e n des S u b s t r a t - B a s e - K o m p l e x e s l/ings der Reaktionskoordinate ablaufen, erh6ht. Bei konstanter Katalysatorbase h~ingt z nur yon der Polarit/it des Substrates ab, das je nach Struktur die Umorientierungszeit im Vergleich z u m reinen H20 verlangsamt oder beschleunigt. 35 (c) Kinetische Deuterium Solvent Isotopeneffekte Tabelle 4 enthtilt die D e u t e r i u m - S o i v e n t I s o t o p e n e f f e k t e der Enolisierung von B T S ditithylamid mit Acetat, H y d r o x i d und W a s s e r als Katalysatoren. Ftir Acetat, ftir das ein reiner Solv e n t - I s o t o p e n e f f e k t ohne zustitzliche Austauschterme e r w a r t e t wird, ist mit kn2o/kD2o = 1-18 eine enge B e z i e h u n g zu anderen CH-Stiuren vorhanden. So findet man f/ir die gleiche B a s e bei A c e t o n 36 kn2o/kmo = 1.15, bei 3-Methyl-pentadion-2,4 37

Zur Theorie der a-Ketos~iuren k.2o/k~o = 1.25 und bei tert. -Butyl-malondinitril k,:o/k~o = 1.12. Im Unterschied dazu ergibt sich ffir die Wasserkatalyse der ungew6hnlich hohe Isotopeneffekt von k.~o/kD~o= 2.39 (25°C). Dieser Wert setzt sich aus einem Mediumeffekt (der dem Transfer der Reaktanden und des aktivierten Komplexes von H20 in 1)20 entspricht) und sekundfiren Isotopeneffekten auf die Base Wasser zusammen. FOr den Protonentransfer zum Solvent gilt im Falle des die sekundfiren Isotopeneffekte enthaltenden Austauschfaktors die Gleichung ~p* = 1~.73s Mit 1 = 0-6939 und dem berechneten Br6nstedkoeffizienten /3 von 0-71 folgt ffir den Austauschfaktor der Wert ,:~ = 0.77. Nach Hibbert und Long 7 erffillt der summarische kinetische SolventIsotopeneffekt n~iherungsweise die Gleichung k~o

= ~

1

3':~ ~ = 2.39 (25°C).

(3)

Da der Aktivit~itskoeflizient "Ya des BTSdi~ithylamid-Transfers von H20 in D20 in seinem Betrag unbekannt ist, l~isst sich 3'$ nicht errechnen. Offensichtlich muss aber ~/$ > 1 sein, um den experimentellen Isotopeneffekt zu erkl/iren. Da der Betrag von 3'~ ffir ungeladene Molekfile nicht sehr verschieden yon 1 ist, w/ihrend ffir Ionenpaare wie z. B. KC1 und AgC139"4°Werte von ca. 1-5 gefunden werden, muss der Ubergangszustand der BTSdi~ithylamid-Deprotonierung als stark polar angenommen werden. Ffir den Transfermechanismus folgt daraus, dass sich die Solventkonfiguration der Reaktanden und des Ubergangszustandes wesentlich unterscheiden. Die Deprotonierung yon Pentanon-34~ und 3-Methyl-pentandion-2,437 ist mit wesentlich niedrigeren k.2o/k~o-Werten verknfipft (1-2 bzw. 1-37). Daraus kann man auf einen Quotienten 3~: von ca. I schliessen, eine Folgerung, die 3q einen anderen Protonentransfermechanismus ffir diese Ketone im V.ergleich zu BTS-Derivaten und Malonnitrilen 7'3° nahelegt. Hydroxid als deprotonierendes Reagenz bedingt einen der h6chsten ffir diese Base bisher beobachteten Isotopeneffekte. OD- ist bei 25°C um den Faktor 1.92 aktiver als OH-, ein in qualitativer Hinsicht bei vielen anderen Reaktionen best/itigter Befund. Hibbert und Long stellten fiber die Ursachen dieses inversen Isotopeneffektes die gleichen Oberlegungen wie ffir die Wasserkatalyse an. Daraus folgt (G1. (4)) 7 H20

ko.®_ ~0o~G~ -y~c ~o koD~" ~ ~OHG"y~"

(4)

Nimmt man den Austauschfaktor q~o.~-~ffir das hydratisierte Hydroxid mit 0.4742 an, so sollten wie bei der Wasserkatalyse Aussagen fiber den Quotienten

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des Mediumtransfers von Raktanden und Ubergangszustand m6glich sein. Die grossen Abweichungen des OH--Ions von der BrfnstedBeziehung und die damit verbundene Unsicherheit von /3 lassen aber solche Betrachtungen zweifelhaft erscheinen. Uber die Lage des Ubergangszustandes auf der Reaktionskoordinate lassen sich auf Grund der Temperaturabh~ingigkeit der kinetischen SolventIsotopeneffekte detailliertere Aussagen machen. Vorlfiufige Ergebnisse dieser Untersuchungen ergeben ffir die Hydroxid-Katalyse einen weitgehend reaktanten/ihnlichen 0bergangszustand. BESCHREIBUNG DER VERSUCHE

( a ) Substanzen Die in dieser Arbeit verwendeten a-Ketos/iureamide wurden nach in friiheren Arbeiten beschriebenen Methoden dargestellt und gereinigt)'43 Darstellung yon BTS-amid-da Aus Essigs~iure-d, (99.5% D, Isocommerz, Berlin) zugiingliches Acetylbromid-d3 (0-1 Mol) wird mit frisch dargestelltem CuCN (0.11 Mol) und 10 ml wasseffreiem Cyclohexan 3 Tage stehen gelassen. Die Reaktionsmis.chung wird mit wasserfreiem ,~,ther extrahiert und der Ather i.V. abgedampft. Zum Riickstand (Acetylcyanid-d~) wird die zur Verseifung notwendige Menge an D20/DCI (ca. 20% ig, 99.7% D, Isocommerz, Berlin) gegeben. Die Mischung erstarrt nach einiger Zeit im Eisbad zu einer Kristallmasse, die i.V. sublimiert und mehrmals aus Benzol umkristallisiert wird. Zur Uberffihrung der -ND2-Gruppe in die NH2-Gruppe wird 2 mal in etwas H~O aufgenommen und das Amid ausge~ithert. 1H-NMR-Spektren ergaben einen D-Gehalt von 98-8% in der/3-Methylgruppe; restliches H lag ausschliesslich in Form der CHD2-Gruppe vor. Fp. des BTS-amid-d5 nach Umkrist. aus Bzl.: 115-116°C UV-Spektrum: 355 nm (~ = 32.9), CHCI3, n-~r*-0bergang Alle anderen verwendeten Materialien waren komrnerziell erh/iltlich und yon p.A. Reinheit. ( b ) Durchfiihrung der kinetischen Messungen S~imtliche kinetische Messungen wurden mittels einer pH-Stat-Methodik durchgef0hrt, die in ihren Einzelheiten in einer friiheren Arbeit beschrieben ist. 2 Bei den Messungen in D~O (99.8% Deuterium, Isocommerz, Berlin) wurde mit einer 8x I0 ~m L6sung von NaOD in CO:-freiem D:O titriert. Um vor der Messung H/D-Austausch in der CH~-Gruppe der Amide zu vermeiden, wurde die Iodierung mit abgemessenen Mengen der reinen Amide gestartet. Die Ionenstfirke der Reaktionsl6sungen wurde stets mit NaC1 auf t~ = 0.5 eingestellt. pD-Werte wurden aus dem abgelesenen pH-Wert nach Fife und Bruice" errechnet. Die OH -Ionenaktivit/it war aus dem gemessenen pH fiber K w / a , • zug~inglich. Die Autoprotolysekonstante des Wassers bei verschiedenen Temperaturen sind aus der Literatur'-' entnommen (KwD2° (25°C) = 1.35 × 10-'~)."~ Bei Formiat als Katalysator wurde eine Protonenbildungsgeschwindigkeit von ca. 10-20% der Enolisierungsgeschwindigkeit auch ohne Zusatz von BTS-derivaten beobachtet. Dieser Blindwert wurde vonder beobachteten Gesamtgeschwindigkeit abgezogen. Die Katalysekon-

G. FISCHER et al. stante des Formiats enth~ilt aber dadurch einen etwas gr6sseren Fehler als die anderen Konstanten. Bei der Berechnung der Enolisierungsgeschwindigkeit wurde entweder der nicht lineare Anstieg der pH-StatKurve auf t = 0 extrapoliert oder im linearen Teil des Kurvenverlaufes (V, = 2 Vo, Maximalgeschwindigkeit der Zweitjodierung) die Geschwindigkeit der Erstjodierung mit ~V, in die Geschwindigkeitsgleichung pseudonullter Ordnung (AmidiiberschuS) k~ = V/CAm,deingesetzt. Extrapolation auf t = 0 einerseits und V = ½V, ergaben identische Resultate. Die Katalysekonstanten sind mit einem mittleren Fehler von durchschnittlich -+5% behaftet. LITERATUR 'A. Schellenberger, G. Fischer, Z. Chem. 8, 460 (1968) 2G. Fischer, A. Schellenberger, Tetrahedron 28, 4113 (1972) ;R. P. Bell, M. F. F. Ridgewell, Proc. Roy. Soc. A. 298, 178 (1967) 'J. E. Meany, J. Physic. Chem. 75, 150 (1971) 5C. Waiters, J. Am. Chem. Soc. 63, 2850 (1941) ~J. N. Br6nsted, Chem. Reviews 5, 322 (1928); R. P. Bell, Acid-Base-Catalysis, S. 85, Oxford 1941 7F. Hibbert, F. A. Long, E. A. Walters, Z Am. Chem. Soc. 93, 2829 (1971) 8z.B.R.P. Bell, O. M. Lidwell, Proc. Roy. Soc., Set. A, 176, 88 (1940); R. P. Bell, R. D. Smith, L. A. Woodward, Ibid. 192, 479 (1948) 9(3. S. Hammond, J. Am. Chem. Soc. 77, 334 (1955) loj. E. Lefller, Science 117, 340 (1953); J. E. Leffler, E. Grunwald, "Rates and Equilibria in Organic Reactions", Wiley, New York, 1963 "V. A. Palm, Grundlagen der quantitativen Theorie organischer Reaktionen, Akademie-Verlag Berlin, 1971, S. 79 ~2M. L. Ahrens, Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 72, 691 (1968) '3D. P. Evans, J. J. Gordon, J. chem. Soc. 1434 (1938) "H. J. Den Hertog, E. C. Kooyman, J. Catal. 6, 347 (1966) "S. Mishra, P. L. Nayak, M. K. Ront, J. Indian Chem. Soc. 46, 645 (1969); D. N. Nanda, P. L. Nayak, M. K. Pont, Indian J. Chem. 7, 469 (1969); D. P. Evans, V. G. Morgan, H. B. Watson, J. Chem. Soc. 1167 (1935); J. R. Jones, R. E. Marks, S. C. Subba Rao, Trans. Faraday Soc. 63, III, 993, (1967); D. N. Kursanov, U. I. Zdanovich, Z. N. Parnes, Proc. Acad. Sci. USSR, Chem. Sec. 128, 899 (1959) "J. Warkentin, C. Barnett, J. Am. Chem. Soc. 90, 4629 (1968) "C. Rappe, Acta Chem. Scand. 20, 2236 (1966); A. A. Bothner-By, C. Sun, Y. Org. Chem. 32, 492 (1967); J. Warkentin, O. S. Tee, Y. Am. Chem. Soc. 88, 5540 (1966);

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