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Androgènes et os
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
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FONCTION GONADIQUE ET REPRODUCTION MASCULINE
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2013; //: /// ß 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
Androgènes et os [TD$FIRSNAME]Georges[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Weryha[1TD$SURNAME.] , [TD$FIRSNAME]Anna[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Angelousi[1TD$SURNAME.] , [TD$FIRSNAME]Demba[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Diehdiou[2TD$SURNAME.] , [TD$FIRSNAME]Thomas[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Cuny[1TD$SURNAME.]
1. CHU de Nancy, service d’endocrinologie, 54500 Vandoeuvre-lès-Nancy, France 2. CHU de Dakar, centre hospitalier Sankalé, service de médecine interne et d’endocrinologie, BP 3006, Dakar, Sénégal
Correspondance : Georges Weryha, CHU de Nancy, service d’endocrinologie, avenue du Morvan, 54500 Vandoeuvre-lès-Nancy, France. [email protected]
Key points Bone and androgens Sexual steroids are major determinants of skeletal maturation and steady state. Estrogens are mandatory in both sexes. They induce endochondral bone formation and growth plate knitting. Androgens are mainly active in male. They increase length and radial bone growth. These differences explain the duality of biomechanics in both sexes. Deep androgen deficiency induces rapid bone loss and increases bone fracture risk. The androgen treatment of andropause has weak rationale. Androgens interact with bone metabolism within the medullabone unit. They activate the whole osteoblastic lineage and interact with preosteoclastic regulation. Androgens found their place in bone metabolism regulation through RANK/osteoprotegerin and Wnt/sclerostin pathways.
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Points essentiels Les stéroïdes sexuels sont les déterminants primordiaux de la maturation, du développement et du maintien des structures squelettiques. Les oestrogènes sont indispensables dans les deux sexes. Ils provoquent l’apposition endostale et la fermeture des cartilages de conjugaison. Les androgènes ont une action prédominante chez l’homme. Ils sont responsables de la croissance en longueur et en diamètre des os. Cette dualité d’action rend compte des différences biomécaniques du squelette dans les deux sexes. La carence aiguë en androgènes chez l’homme adulte provoque une perte osseuse rapide et augmente le risque fracturaire. Le déficit androgénique limité de l’adulte reste une réalité floue. Son traitement substitutif par la testostérone ou la DHEA a un intérêt osseux limité, nécessite des posologies élevées et a des effets secondaires bien connus. Les androgènes participent à la régulation du métabolisme osseux au sein de l’unité fonctionnelle ostéo-médullaire en agissant directement sur toute la lignée ostéoblastique et sur la lignée pré-ostéoclastique. Les androgènes trouvent progressivement leur place dans la modulation des voies RANK/ostéoprotégérine et Wnt/sclérostine.
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LPM-2311
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
G Weryha, A Angelousi, D Diehdiou, T Cuny
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es stéroïdes sexuels sont des déterminants majeurs de la régulation du métabolisme osseux. Les oestrogènes ont un rôle dominant chez la femme et ont fait l’objet d’une utilisation immodérée au cours du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Ils ont également démontré leur rôle pivot dans la formation de l’os chez l’homme [1]. Par contre, les androgènes ont mis plus de temps à trouver leur place dans la régulation du métabolisme osseux. En 1948, Albright et Reifenstein ont été les premiers à décrire les actions anti-ostéoporotiques et anaboliques des androgènes [2]. Ils agissent sur l’os de façon directe et indirecte au travers de leurs actions anabolisantes squelettiques et somatiques. De nombreuses preuves se sont accumulées pour démontrer les actions cellulaires directes de la testostérone, au travers de récepteurs spécifiques présents dans les cellules osseuses et leurs précurseurs. Les progrès récents de la connaissance de la physiologie osseuse, en particulier la voie Wnt et son inhibiteur naturel la sclérostine, le complexe RANK/ RANK-ligand/ostéoprotégérine ont permis d’argumenter la place de la testostérone à toutes les étapes de la régulation du métabolisme osseux. Elle agit sur l’os de trois manières complémentaires : le gain de masse musculaire androgénodépendant, les actions directes au travers du récepteur aux androgènes et les actions liées à l’aromatisation in situ de la testostérone à l’aide de l’aromatase. L’ostéoporose masculine est identifiée comme un problème croissant de santé publique dans les pays développés. Elle est décalée de dix ans par rapport à l’ostéoporose féminine. Le vieillissement de la population combine les causes : la sarcopénie, les chutes et l’andropause surtout lorsqu’elle est exacerbée par le large emploi des analogues des Gonadotropinreleasing hormone (GnRH) [3,4].
Aspects cliniques Os et puberté
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Avant la puberté, la croissance et les dimensions du squelette chez les filles et les garçons sont similaires. Au moment de la puberté, l’imprégnation androgénique a des effets spécifiques sur les modifications morphologiques des os longs chez le garçon. La croissance longitudinale est fortement stimulée. L’apposition périostée est plus importante que l’apposition endostale. Il en résulte une augmentation préférentielle de la longueur et du diamètre diaphysaire avec un élargissement de la cavité médullaire [5,6]. Les oestrogènes agissent sur la croissance de l’os du garçon par le biais d’une aromatisation locale des androgènes. Ils ont une action bi-phasique. À des concentrations modérées, ils favorisent l’apposition endostale et la réduction du diamètre de la cavité médullaire. À doses plus fortes, ils sont spécifiquement responsables de la soudure du cartilage de conjugaison [7]. Les actions opposées des androgènes et des oestrogènes expliquent les différences morphologiques des os longs entre les
deux sexes. Chez le garçon, les os sont plus longs et plus larges avec une cavité médullaire plus importante. Pour une masse et une densité osseuse similaires, les caractéristiques biomécaniques de l’os du garçon lui donnent une résistance mécanique nettement plus importante, tant en flexion qu’en torsion. L’imprégnation androgénique est accompagnée d’une augmentation de la masse musculaire et d’une diminution relative de la masse grasse. L’augmentation des contraintes mécaniques liée à celle de la masse corporelle stimule l’anabolisme osseux et contribue à la taille finale supérieure des garçons. L’impact relatif de l’imprégnation androgénique et de la contrainte mécanique sur la croissance osseuse reste l’objet de discussions.
La carence androgénique chez l’adulte Effets de la castration La castration chirurgicale ou chimique provoque une hypoandrogénie brutale, responsable d’une augmentation du remodelage osseux et d’une perte osseuse qui prédomine dans un premier temps sur l’os trabéculaire. Chez l’homme porteur d’un cancer de prostate avancé, la castration entraîne une perte de masse osseuse de 5 à 10 % au cours de la première année. Le rythme de perte osseuse ultérieure s’atténue avec le temps. De nombreux essais cliniques utilisant l’acide zolédronique ou le dénosumab ont montré que le blocage de l’augmentation du remodelage osseux s’accompagne d’une préservation de la masse osseuse et d’une réduction du risque fracturaire attendu. Les analyses histomorphométriques sur biopsies osseuses ont mis en évidence une augmentation des surfaces de résorption ostéoclastique, similaire aux aspects trouvés dans le tissu osseux des femmes récemment ménopausées ou castrées. L’os adulte privé d’hormones stéroïdes présente une perte de masse osseuse et une altération de la micro-architecture comparable chez l’homme et chez la femme. Syndrome de résistance complète aux androgènes Ce syndrome est un modèle physiopathologique idéal pour étudier la dissociation des actions cellulaires des androgènes et des oestrogènes. Ces sujets 46XY ont un phénotype féminin avantageux avec une pilosité axillaire et pubienne quasi inexistante. Les études de la maturation osseuse montrent que leur taille est intermédiaire entre celles de l’homme et de la femme. Le morphotype des diaphyses est typiquement féminin avec des corticales moins larges que chez l’homme, un canal médullaire plus fermé et une apposition endostale préférentielle [8]. La densité minérale osseuse (DMO) lombaire a des valeurs intermédiaires. La densité osseuse volumique est plus importante que chez la femme [9]. De l’andropause au DALA (androgen deficiency linked to aging) En quelques années, l’andrologie a vu fleurir le concept d’andropause puis celui de déficit androgénique lié à l’âge tome // > n8/ > /
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
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Andropause et DHEA La DHEA ou déhydroépiandrostérone est un androgène faible. Elle est produite sous forme libre et sous forme conjuguée
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(S-DHEA) par le cortex surrénalien. Aucun récepteur spécifique de la DHEA n’a été découvert à ce jour. Elle est transformée partiellement en testostérone et en 17 bêta-oestradiol. Elle agit in fine au travers de leurs récepteurs. Le découvreur de cette molécule est le plus chaud partisan de sa commercialisation [16]. Les essais cliniques ont été restreints en effectifs et en durée. Ils montrent un petit effet androgénique en freinant modérément les marqueurs du remodelage osseux [17]. Un effet bénéfique sur la masse osseuse n’a été montré que chez les femmes âgées et sous corticothérapie [18]. L’appréciation d’un effet anti-fracturaire n’était pas concevable avec les études. L’utilisation du sulfate de DHEA à la dose de 50 mg/j ne peut pas être recommandée pour ses bénéfices osseux.
L’os de la femme Chez la femme en période d’activité génitale, les effets physiologiques du 17 bêta-oestradiol ovarien masquent totalement les éventuels effets des androgènes endogènes. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) associe une hyperandrogénie et une augmentation modérée de la masse osseuse. Cette dernière apparaît davantage liée à l’obésité syndromique qu’à l’hyperandrogénie. Le traitement anti-androgénique donne des résultats variables. Au cours du traitement du SOPK par les analogues de la GnRH, la perte osseuse constatée après 6 mois est équivalente dans les groupes de femmes traitées par GnRH seule ou GnRH associée au flutamide alors que l’association GnRH–spironolactone ne provoque pas de perte osseuse [19]. Or le flutamide est un anti-androgène pur. Après la ménopause, la conversion périphérique des androgènes surrénaliens devient la seule source de stéroïdes sexuels. Elle assure la fourniture résiduelle d’oestrogènes par la conversion périphérique d’androgènes faibles. La corrélation négative entre le taux résiduel de 17 bêta-oestradiol et le risque fracturaire est connue. Aucune corrélation entre le taux plasmatique de S-DHEA et le risque fracturaire n’a été mis en évidence [20]. Les résultats positifs de la supplémentation en S-DHEA chez la femme ménopausée âgée s’expliquent par cette conversion périphérique plus que par une action directe via le récepteur aux androgènes [17].
Les modulateurs sélectifs des oestrogènes et des androgènes Le finastéride est un inhibiteur de la 5 alpha-réductase indiqué dans le traitement des adénomes de la prostate. Son utilisation au long cours ne modifie pas la masse osseuse [21]. Utilisé en association avec la testostérone chez l’homme hypogonadique, il n’empêche pas l’amélioration des paramètres métaboliques osseux, confirmant ainsi l’absence d’effet osseux de la dihydrotestostérone [22]. Le raloxifène est indiqué dans la prévention de la perte de masse osseuse chez l’homme traité par agoniste de GnRH pour cancer de la prostate. Dans un climat de déprivation
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(DALA). Leur développement a été très fortement soutenu par l’industrie pharmaceutique et pose le problème du diagnostic biologique face aux insuffisances du dosage de la testostérone totale et aux difficultés du dosage de la testostérone libre. L’hypoandrogénie symptomatique s’accompagne d’une masse osseuse basse liée à une diminution du volume trabéculaire de l’os spongieux. Le dosage de la testostérone fait partie du bilan de première intention de l’ostéoporose masculine. Les études histomorphométriques sur biopsie osseuse montrent une diminution de l’épaisseur des travées osseuses sans augmentation marquée des paramètres histologiques du remodelage. Cet aspect atone du remodelage osseux évoque les caractéristiques de l’os de la femme au stade tardif de la ménopause. Parallèlement, l’hypoandrogénie chronique semble être associée à des anomalies du métabolisme phosphocalcique : taux bas de 25 hydroxyvitamine D, diminution de l’absorption intestinale de calcium. Mais plusieurs études se contredisent à ce sujet. La relation de cause à effet entre l’hypogonadisme et le risque fracturaire est considérée comme naturelle voire évidente. Les études transversales sur les cohortes d’hommes porteurs d’une ostéoporose fracturaire montrent que l’incidence de l’hypogonadisme est plus importante qu’attendue dans une population appariée [10]. Toutefois, la relation de cause à effet inverse ne peut être clairement affirmée. La méta-analyse de la Mayo Clinic de 2006 n’a porté que sur 365 patients hypogonadiques. La testostérone injectable permet un gain significatif mais modéré de 8 % de la DMO lombaire. La testostérone transdermique ne provoque qu’un gain non significatif de la DMO lombaire [11]. Les études prospectives sur l’incidence fracturaire à long terme en fonction du statut androgénique font défaut [12]. Le seuil d’intervention thérapeutique pour débuter une androgénothérapie substitutive associe un syndrome clinique de déprivation hormonale (sarcopénie, DMO basse, altération des marqueurs cardiovasculaires. . .) et une testostérone plasmatique inférieure à 8 nmol/mL [13]. La substitution des hypogonadismes modérés acquis de l’homme d’âge moyen n’apparaît pas pertinente dans son indication de prévention anti-ostéoporotique compte tenu des traitements disponibles. Le gain de masse osseuse au col fémoral et à la colonne n’est obtenu qu’avec des doses importantes de testostérone injectable pour lesquelles les effets secondaires dépassent largement les bénéfices thérapeutiques [14]. La carence androgénique précoce au cours du développement pubertaire retardé est responsable d’un déficit de la densité osseuse finale ou peak bone mass. Les conséquences de ce déficit sur le risque ostéoporotique au cours du troisième âge restent incertaines compte tenu des différences de la géométrie osseuse entre les deux sexes [15].
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Fonction gonadique et reproduction masculine
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
G Weryha, A Angelousi, D Diehdiou, T Cuny
androgénique complète, le raloxifène augmente la masse osseuse du col du fémur et maintient la DMO de la colonne lombaire en contrastant fortement avec la perte de masse osseuse provoquée par l’utilisation de l’analogue seul [23].
Androgènes et remodelage osseux L’unité fonctionnelle ostéo-médullaire Le tissu osseux s’intègre dans une unité fonctionnelle complexe ostéo-médullaire. Les cellules osseuses sont fournies au fur et à mesure des besoins par la moelle hématopoïétique. Le couplage classique de l’ostéoblaste et de l’ostéoclaste au sein de l’unité de remodelage (BMU ou Bone Modeling Unit) fournit une image simplifiée de la régulation du métabolisme osseux. Les ostéoblastes proviennent de progéniteurs médullaires mésenchymateux. Les ostéoclastes dérivent de la différentiation de cellules souches pré-monomacrophagiques. La qualité et l’intensité du remodelage osseux sont régulées par des stimuli hormonaux et paracrines, des événements mécaniques locaux et l’équilibre physiologique de l’unité ostéo-médullaire [24]. Les androgènes participent à la régulation du métabolisme osseux en interférant avec tous les compartiments de l’unité ostéo-médullaire.
Action cellulaire des androgènes
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Les androgènes interagissent au niveau cellulaire par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique aux androgènes (AR). Celui-ci a la structure et les fonctionnalités de la superfamille des récepteurs aux stéroïdes. Le complexe androgène-récepteur modifie la transcription protéique par la voie classique et la voie non classique. Il modifie également le métabolisme cellulaire par une voie non génomique. Les récepteurs aux androgènes sont présents dans toutes les cellules osseuses en quantité variable. Au niveau du cartilage de conjugaison, les androgènes stimulent la prolifération et la différentiation des chondrocytes épiphysaires. Ils sont responsables de l’allongement des diaphyses et d’un gain de taille supérieur dans le sexe masculin. L’aromatase, présente dans les chondrocytes, convertit les androgènes en oestrogènes qui sont directement responsables de la soudure des cartilages de conjugaison au cours de la puberté tardive [25]. Le rôle du RA au niveau des ostéoblastes reste controversé. La présence du récepteur a été formellement identifiée en 1989 [26]. In vitro, les androgènes provoquent la différentiation et la prolifération des pré-ostéoblastes. Ils permettent leur maturation et inhibent leur apoptose. Ils ont un rôle important dans la minéralisation osseuse en modulant l’expression du gène de l’ostéocalcine [27]. Les récepteurs aux androgènes présents dans les ostéocytes ont démontré récemment leur importance physiologique dans le maintien de la masse osseuse de l’organisme mâle.
L’inactivation du gène AR chez la souris provoque une détérioration squelettique de type androgénoprive [28]. Les ostéoclastes humains matures n’expriment pas de récepteur aux androgènes. Un récepteur fonctionnel a été identifié dans plusieurs modèles animaux. Chez l’homme, l’interaction entre les androgènes et la résorption osseuse est assurée de manière indirecte par le couplage entre les ostéoblastes et les ostéoclastes ainsi que par la prolifération et la différentiation des pré-ostéoclastes. L’interleukine 6 inhibe puissamment la résorption osseuse en bloquant la différentiation ostéoclastique [29]. La carence aiguë en androgènes et en oestrogènes provoque la levée de l’inhibition de la production d’IL6 par les stéroïdes sexuels.
Androgènes et régulations paracrines du remodelage osseux La dernière décennie a vu prospérer les médiateurs paracrines du remodelage osseux. Sans avoir la volonté d’être exhaustif, il faut retenir deux voies métaboliques essentielles pour la régulation osseuse : la voie RANK/RANK-ligand/ostéoprotégérine qui est essentielle à l’activité ostéoclastique ; la voie Wnt canonique et son inhibiteur naturel, la sclérostine, qui régule la voie ostéoblastique. Le couplage entre les ostéoblastes et les ostéoclastes explique certains résultats paradoxaux qui poussent à la prudence dans l’interprétation des résultats préliminaires. La voie RANK Les androgènes et les oestrogènes inhibent la résorption osseuse par des voies concurrentes (figure 1). L’activation du récepteur aux androgènes inhibe l’expression du RANKL [30] et la production de l’IL6 [31]. L’orchidectomie provoque une augmentation des taux circulants et intramédullaires de RANKL et accroît le remodelage osseux [32]. Toutefois, cet effet pourrait être médié principalement par la diminution des oestrogènes circulants. Ceci est suggéré par l’étude de Varsarsky et al. qui montre que les taux de RANKL circulants sont inversement corrélés au taux de 17 bêta-oestradiol chez des hommes traités par déprivation androgénique pour cancer de prostate [33]. La sclérostine La différentiation et la prolifération des cellules ostéoblastiques sont soumises à l’activation d’interrupteurs moléculaires successifs (cbfa2, Runx2. . .) et sont promues par la voie Wnt canonique. L’activation de cette voie est inhibée par la sclérostine. Des données cliniques récentes suggèrent l’absence de liens entre les taux circulants de sclérostine et l’imprégnation androgénique. Dans une courte étude clinique, Mödder et al. ont montré que les taux circulants de sclérostine sont réduits par le 17 bêta-oestradiol mais ne sont pas affectés par la supplémentation en testostérone chez l’homme hypogonadique [34]. tome // > n8/ > /
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
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Fonction gonadique et reproduction masculine
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[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1 Interactions entre les androgènes et les modulateurs du remodelage osseux, RANK/RANK-ligand et sclérostine
Les androgènes sont des déterminants majeurs de la régulation du métabolisme osseux. Ils complètent les actions physiologiques des oestrogènes. L’hypogonadisme profond de l’adulte donne un tableau de perte de masse osseuse et de fragilisation squelettique qui mime les phénomènes osseux tome // > n8/ > /
constatés au cours de la ménopause. Ceci permet à de nombreux experts de souligner les similitudes cliniques et thérapeutiques entre les ostéoporoses de la femme et de l’homme [35]. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Conclusion
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
G Weryha, A Angelousi, D Diehdiou, T Cuny
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en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
FONCTION GONADIQUE ET REPRODUCTION MASCULINE
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2013; //: /// ß 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
Androgènes et os [TD$FIRSNAME]Georges[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Weryha[1TD$SURNAME.] , [TD$FIRSNAME]Anna[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Angelousi[1TD$SURNAME.] , [TD$FIRSNAME]Demba[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Diehdiou[2TD$SURNAME.] , [TD$FIRSNAME]Thomas[TD$FIRSNAME.] [TD$SURNAME]Cuny[1TD$SURNAME.]
1. CHU de Nancy, service d’endocrinologie, 54500 Vandoeuvre-lès-Nancy, France 2. CHU de Dakar, centre hospitalier Sankalé, service de médecine interne et d’endocrinologie, BP 3006, Dakar, Sénégal
Correspondance : Georges Weryha, CHU de Nancy, service d’endocrinologie, avenue du Morvan, 54500 Vandoeuvre-lès-Nancy, France. [email protected]
Key points Bone and androgens Sexual steroids are major determinants of skeletal maturation and steady state. Estrogens are mandatory in both sexes. They induce endochondral bone formation and growth plate knitting. Androgens are mainly active in male. They increase length and radial bone growth. These differences explain the duality of biomechanics in both sexes. Deep androgen deficiency induces rapid bone loss and increases bone fracture risk. The androgen treatment of andropause has weak rationale. Androgens interact with bone metabolism within the medullabone unit. They activate the whole osteoblastic lineage and interact with preosteoclastic regulation. Androgens found their place in bone metabolism regulation through RANK/osteoprotegerin and Wnt/sclerostin pathways.
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Points essentiels Les stéroïdes sexuels sont les déterminants primordiaux de la maturation, du développement et du maintien des structures squelettiques. Les oestrogènes sont indispensables dans les deux sexes. Ils provoquent l’apposition endostale et la fermeture des cartilages de conjugaison. Les androgènes ont une action prédominante chez l’homme. Ils sont responsables de la croissance en longueur et en diamètre des os. Cette dualité d’action rend compte des différences biomécaniques du squelette dans les deux sexes. La carence aiguë en androgènes chez l’homme adulte provoque une perte osseuse rapide et augmente le risque fracturaire. Le déficit androgénique limité de l’adulte reste une réalité floue. Son traitement substitutif par la testostérone ou la DHEA a un intérêt osseux limité, nécessite des posologies élevées et a des effets secondaires bien connus. Les androgènes participent à la régulation du métabolisme osseux au sein de l’unité fonctionnelle ostéo-médullaire en agissant directement sur toute la lignée ostéoblastique et sur la lignée pré-ostéoclastique. Les androgènes trouvent progressivement leur place dans la modulation des voies RANK/ostéoprotégérine et Wnt/sclérostine.
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Disponible sur internet le :
LPM-2311
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
G Weryha, A Angelousi, D Diehdiou, T Cuny
L
es stéroïdes sexuels sont des déterminants majeurs de la régulation du métabolisme osseux. Les oestrogènes ont un rôle dominant chez la femme et ont fait l’objet d’une utilisation immodérée au cours du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Ils ont également démontré leur rôle pivot dans la formation de l’os chez l’homme [1]. Par contre, les androgènes ont mis plus de temps à trouver leur place dans la régulation du métabolisme osseux. En 1948, Albright et Reifenstein ont été les premiers à décrire les actions anti-ostéoporotiques et anaboliques des androgènes [2]. Ils agissent sur l’os de façon directe et indirecte au travers de leurs actions anabolisantes squelettiques et somatiques. De nombreuses preuves se sont accumulées pour démontrer les actions cellulaires directes de la testostérone, au travers de récepteurs spécifiques présents dans les cellules osseuses et leurs précurseurs. Les progrès récents de la connaissance de la physiologie osseuse, en particulier la voie Wnt et son inhibiteur naturel la sclérostine, le complexe RANK/ RANK-ligand/ostéoprotégérine ont permis d’argumenter la place de la testostérone à toutes les étapes de la régulation du métabolisme osseux. Elle agit sur l’os de trois manières complémentaires : le gain de masse musculaire androgénodépendant, les actions directes au travers du récepteur aux androgènes et les actions liées à l’aromatisation in situ de la testostérone à l’aide de l’aromatase. L’ostéoporose masculine est identifiée comme un problème croissant de santé publique dans les pays développés. Elle est décalée de dix ans par rapport à l’ostéoporose féminine. Le vieillissement de la population combine les causes : la sarcopénie, les chutes et l’andropause surtout lorsqu’elle est exacerbée par le large emploi des analogues des Gonadotropinreleasing hormone (GnRH) [3,4].
Aspects cliniques Os et puberté
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Avant la puberté, la croissance et les dimensions du squelette chez les filles et les garçons sont similaires. Au moment de la puberté, l’imprégnation androgénique a des effets spécifiques sur les modifications morphologiques des os longs chez le garçon. La croissance longitudinale est fortement stimulée. L’apposition périostée est plus importante que l’apposition endostale. Il en résulte une augmentation préférentielle de la longueur et du diamètre diaphysaire avec un élargissement de la cavité médullaire [5,6]. Les oestrogènes agissent sur la croissance de l’os du garçon par le biais d’une aromatisation locale des androgènes. Ils ont une action bi-phasique. À des concentrations modérées, ils favorisent l’apposition endostale et la réduction du diamètre de la cavité médullaire. À doses plus fortes, ils sont spécifiquement responsables de la soudure du cartilage de conjugaison [7]. Les actions opposées des androgènes et des oestrogènes expliquent les différences morphologiques des os longs entre les
deux sexes. Chez le garçon, les os sont plus longs et plus larges avec une cavité médullaire plus importante. Pour une masse et une densité osseuse similaires, les caractéristiques biomécaniques de l’os du garçon lui donnent une résistance mécanique nettement plus importante, tant en flexion qu’en torsion. L’imprégnation androgénique est accompagnée d’une augmentation de la masse musculaire et d’une diminution relative de la masse grasse. L’augmentation des contraintes mécaniques liée à celle de la masse corporelle stimule l’anabolisme osseux et contribue à la taille finale supérieure des garçons. L’impact relatif de l’imprégnation androgénique et de la contrainte mécanique sur la croissance osseuse reste l’objet de discussions.
La carence androgénique chez l’adulte Effets de la castration La castration chirurgicale ou chimique provoque une hypoandrogénie brutale, responsable d’une augmentation du remodelage osseux et d’une perte osseuse qui prédomine dans un premier temps sur l’os trabéculaire. Chez l’homme porteur d’un cancer de prostate avancé, la castration entraîne une perte de masse osseuse de 5 à 10 % au cours de la première année. Le rythme de perte osseuse ultérieure s’atténue avec le temps. De nombreux essais cliniques utilisant l’acide zolédronique ou le dénosumab ont montré que le blocage de l’augmentation du remodelage osseux s’accompagne d’une préservation de la masse osseuse et d’une réduction du risque fracturaire attendu. Les analyses histomorphométriques sur biopsies osseuses ont mis en évidence une augmentation des surfaces de résorption ostéoclastique, similaire aux aspects trouvés dans le tissu osseux des femmes récemment ménopausées ou castrées. L’os adulte privé d’hormones stéroïdes présente une perte de masse osseuse et une altération de la micro-architecture comparable chez l’homme et chez la femme. Syndrome de résistance complète aux androgènes Ce syndrome est un modèle physiopathologique idéal pour étudier la dissociation des actions cellulaires des androgènes et des oestrogènes. Ces sujets 46XY ont un phénotype féminin avantageux avec une pilosité axillaire et pubienne quasi inexistante. Les études de la maturation osseuse montrent que leur taille est intermédiaire entre celles de l’homme et de la femme. Le morphotype des diaphyses est typiquement féminin avec des corticales moins larges que chez l’homme, un canal médullaire plus fermé et une apposition endostale préférentielle [8]. La densité minérale osseuse (DMO) lombaire a des valeurs intermédiaires. La densité osseuse volumique est plus importante que chez la femme [9]. De l’andropause au DALA (androgen deficiency linked to aging) En quelques années, l’andrologie a vu fleurir le concept d’andropause puis celui de déficit androgénique lié à l’âge tome // > n8/ > /
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
Androgènes et os
Andropause et DHEA La DHEA ou déhydroépiandrostérone est un androgène faible. Elle est produite sous forme libre et sous forme conjuguée
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(S-DHEA) par le cortex surrénalien. Aucun récepteur spécifique de la DHEA n’a été découvert à ce jour. Elle est transformée partiellement en testostérone et en 17 bêta-oestradiol. Elle agit in fine au travers de leurs récepteurs. Le découvreur de cette molécule est le plus chaud partisan de sa commercialisation [16]. Les essais cliniques ont été restreints en effectifs et en durée. Ils montrent un petit effet androgénique en freinant modérément les marqueurs du remodelage osseux [17]. Un effet bénéfique sur la masse osseuse n’a été montré que chez les femmes âgées et sous corticothérapie [18]. L’appréciation d’un effet anti-fracturaire n’était pas concevable avec les études. L’utilisation du sulfate de DHEA à la dose de 50 mg/j ne peut pas être recommandée pour ses bénéfices osseux.
L’os de la femme Chez la femme en période d’activité génitale, les effets physiologiques du 17 bêta-oestradiol ovarien masquent totalement les éventuels effets des androgènes endogènes. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) associe une hyperandrogénie et une augmentation modérée de la masse osseuse. Cette dernière apparaît davantage liée à l’obésité syndromique qu’à l’hyperandrogénie. Le traitement anti-androgénique donne des résultats variables. Au cours du traitement du SOPK par les analogues de la GnRH, la perte osseuse constatée après 6 mois est équivalente dans les groupes de femmes traitées par GnRH seule ou GnRH associée au flutamide alors que l’association GnRH–spironolactone ne provoque pas de perte osseuse [19]. Or le flutamide est un anti-androgène pur. Après la ménopause, la conversion périphérique des androgènes surrénaliens devient la seule source de stéroïdes sexuels. Elle assure la fourniture résiduelle d’oestrogènes par la conversion périphérique d’androgènes faibles. La corrélation négative entre le taux résiduel de 17 bêta-oestradiol et le risque fracturaire est connue. Aucune corrélation entre le taux plasmatique de S-DHEA et le risque fracturaire n’a été mis en évidence [20]. Les résultats positifs de la supplémentation en S-DHEA chez la femme ménopausée âgée s’expliquent par cette conversion périphérique plus que par une action directe via le récepteur aux androgènes [17].
Les modulateurs sélectifs des oestrogènes et des androgènes Le finastéride est un inhibiteur de la 5 alpha-réductase indiqué dans le traitement des adénomes de la prostate. Son utilisation au long cours ne modifie pas la masse osseuse [21]. Utilisé en association avec la testostérone chez l’homme hypogonadique, il n’empêche pas l’amélioration des paramètres métaboliques osseux, confirmant ainsi l’absence d’effet osseux de la dihydrotestostérone [22]. Le raloxifène est indiqué dans la prévention de la perte de masse osseuse chez l’homme traité par agoniste de GnRH pour cancer de la prostate. Dans un climat de déprivation
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(DALA). Leur développement a été très fortement soutenu par l’industrie pharmaceutique et pose le problème du diagnostic biologique face aux insuffisances du dosage de la testostérone totale et aux difficultés du dosage de la testostérone libre. L’hypoandrogénie symptomatique s’accompagne d’une masse osseuse basse liée à une diminution du volume trabéculaire de l’os spongieux. Le dosage de la testostérone fait partie du bilan de première intention de l’ostéoporose masculine. Les études histomorphométriques sur biopsie osseuse montrent une diminution de l’épaisseur des travées osseuses sans augmentation marquée des paramètres histologiques du remodelage. Cet aspect atone du remodelage osseux évoque les caractéristiques de l’os de la femme au stade tardif de la ménopause. Parallèlement, l’hypoandrogénie chronique semble être associée à des anomalies du métabolisme phosphocalcique : taux bas de 25 hydroxyvitamine D, diminution de l’absorption intestinale de calcium. Mais plusieurs études se contredisent à ce sujet. La relation de cause à effet entre l’hypogonadisme et le risque fracturaire est considérée comme naturelle voire évidente. Les études transversales sur les cohortes d’hommes porteurs d’une ostéoporose fracturaire montrent que l’incidence de l’hypogonadisme est plus importante qu’attendue dans une population appariée [10]. Toutefois, la relation de cause à effet inverse ne peut être clairement affirmée. La méta-analyse de la Mayo Clinic de 2006 n’a porté que sur 365 patients hypogonadiques. La testostérone injectable permet un gain significatif mais modéré de 8 % de la DMO lombaire. La testostérone transdermique ne provoque qu’un gain non significatif de la DMO lombaire [11]. Les études prospectives sur l’incidence fracturaire à long terme en fonction du statut androgénique font défaut [12]. Le seuil d’intervention thérapeutique pour débuter une androgénothérapie substitutive associe un syndrome clinique de déprivation hormonale (sarcopénie, DMO basse, altération des marqueurs cardiovasculaires. . .) et une testostérone plasmatique inférieure à 8 nmol/mL [13]. La substitution des hypogonadismes modérés acquis de l’homme d’âge moyen n’apparaît pas pertinente dans son indication de prévention anti-ostéoporotique compte tenu des traitements disponibles. Le gain de masse osseuse au col fémoral et à la colonne n’est obtenu qu’avec des doses importantes de testostérone injectable pour lesquelles les effets secondaires dépassent largement les bénéfices thérapeutiques [14]. La carence androgénique précoce au cours du développement pubertaire retardé est responsable d’un déficit de la densité osseuse finale ou peak bone mass. Les conséquences de ce déficit sur le risque ostéoporotique au cours du troisième âge restent incertaines compte tenu des différences de la géométrie osseuse entre les deux sexes [15].
Mise au point
Fonction gonadique et reproduction masculine
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
G Weryha, A Angelousi, D Diehdiou, T Cuny
androgénique complète, le raloxifène augmente la masse osseuse du col du fémur et maintient la DMO de la colonne lombaire en contrastant fortement avec la perte de masse osseuse provoquée par l’utilisation de l’analogue seul [23].
Androgènes et remodelage osseux L’unité fonctionnelle ostéo-médullaire Le tissu osseux s’intègre dans une unité fonctionnelle complexe ostéo-médullaire. Les cellules osseuses sont fournies au fur et à mesure des besoins par la moelle hématopoïétique. Le couplage classique de l’ostéoblaste et de l’ostéoclaste au sein de l’unité de remodelage (BMU ou Bone Modeling Unit) fournit une image simplifiée de la régulation du métabolisme osseux. Les ostéoblastes proviennent de progéniteurs médullaires mésenchymateux. Les ostéoclastes dérivent de la différentiation de cellules souches pré-monomacrophagiques. La qualité et l’intensité du remodelage osseux sont régulées par des stimuli hormonaux et paracrines, des événements mécaniques locaux et l’équilibre physiologique de l’unité ostéo-médullaire [24]. Les androgènes participent à la régulation du métabolisme osseux en interférant avec tous les compartiments de l’unité ostéo-médullaire.
Action cellulaire des androgènes
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Les androgènes interagissent au niveau cellulaire par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique aux androgènes (AR). Celui-ci a la structure et les fonctionnalités de la superfamille des récepteurs aux stéroïdes. Le complexe androgène-récepteur modifie la transcription protéique par la voie classique et la voie non classique. Il modifie également le métabolisme cellulaire par une voie non génomique. Les récepteurs aux androgènes sont présents dans toutes les cellules osseuses en quantité variable. Au niveau du cartilage de conjugaison, les androgènes stimulent la prolifération et la différentiation des chondrocytes épiphysaires. Ils sont responsables de l’allongement des diaphyses et d’un gain de taille supérieur dans le sexe masculin. L’aromatase, présente dans les chondrocytes, convertit les androgènes en oestrogènes qui sont directement responsables de la soudure des cartilages de conjugaison au cours de la puberté tardive [25]. Le rôle du RA au niveau des ostéoblastes reste controversé. La présence du récepteur a été formellement identifiée en 1989 [26]. In vitro, les androgènes provoquent la différentiation et la prolifération des pré-ostéoblastes. Ils permettent leur maturation et inhibent leur apoptose. Ils ont un rôle important dans la minéralisation osseuse en modulant l’expression du gène de l’ostéocalcine [27]. Les récepteurs aux androgènes présents dans les ostéocytes ont démontré récemment leur importance physiologique dans le maintien de la masse osseuse de l’organisme mâle.
L’inactivation du gène AR chez la souris provoque une détérioration squelettique de type androgénoprive [28]. Les ostéoclastes humains matures n’expriment pas de récepteur aux androgènes. Un récepteur fonctionnel a été identifié dans plusieurs modèles animaux. Chez l’homme, l’interaction entre les androgènes et la résorption osseuse est assurée de manière indirecte par le couplage entre les ostéoblastes et les ostéoclastes ainsi que par la prolifération et la différentiation des pré-ostéoclastes. L’interleukine 6 inhibe puissamment la résorption osseuse en bloquant la différentiation ostéoclastique [29]. La carence aiguë en androgènes et en oestrogènes provoque la levée de l’inhibition de la production d’IL6 par les stéroïdes sexuels.
Androgènes et régulations paracrines du remodelage osseux La dernière décennie a vu prospérer les médiateurs paracrines du remodelage osseux. Sans avoir la volonté d’être exhaustif, il faut retenir deux voies métaboliques essentielles pour la régulation osseuse : la voie RANK/RANK-ligand/ostéoprotégérine qui est essentielle à l’activité ostéoclastique ; la voie Wnt canonique et son inhibiteur naturel, la sclérostine, qui régule la voie ostéoblastique. Le couplage entre les ostéoblastes et les ostéoclastes explique certains résultats paradoxaux qui poussent à la prudence dans l’interprétation des résultats préliminaires. La voie RANK Les androgènes et les oestrogènes inhibent la résorption osseuse par des voies concurrentes (figure 1). L’activation du récepteur aux androgènes inhibe l’expression du RANKL [30] et la production de l’IL6 [31]. L’orchidectomie provoque une augmentation des taux circulants et intramédullaires de RANKL et accroît le remodelage osseux [32]. Toutefois, cet effet pourrait être médié principalement par la diminution des oestrogènes circulants. Ceci est suggéré par l’étude de Varsarsky et al. qui montre que les taux de RANKL circulants sont inversement corrélés au taux de 17 bêta-oestradiol chez des hommes traités par déprivation androgénique pour cancer de prostate [33]. La sclérostine La différentiation et la prolifération des cellules ostéoblastiques sont soumises à l’activation d’interrupteurs moléculaires successifs (cbfa2, Runx2. . .) et sont promues par la voie Wnt canonique. L’activation de cette voie est inhibée par la sclérostine. Des données cliniques récentes suggèrent l’absence de liens entre les taux circulants de sclérostine et l’imprégnation androgénique. Dans une courte étude clinique, Mödder et al. ont montré que les taux circulants de sclérostine sont réduits par le 17 bêta-oestradiol mais ne sont pas affectés par la supplémentation en testostérone chez l’homme hypogonadique [34]. tome // > n8/ > /
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
Androgènes et os
Fonction gonadique et reproduction masculine
Mise au point
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1 Interactions entre les androgènes et les modulateurs du remodelage osseux, RANK/RANK-ligand et sclérostine
Les androgènes sont des déterminants majeurs de la régulation du métabolisme osseux. Ils complètent les actions physiologiques des oestrogènes. L’hypogonadisme profond de l’adulte donne un tableau de perte de masse osseuse et de fragilisation squelettique qui mime les phénomènes osseux tome // > n8/ > /
constatés au cours de la ménopause. Ceci permet à de nombreux experts de souligner les similitudes cliniques et thérapeutiques entre les ostéoporoses de la femme et de l’homme [35]. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Conclusion
Pour citer cet article : Weryha G et al., Androgènes et os, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.12.011.
G Weryha, A Angelousi, D Diehdiou, T Cuny
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