Apport de l’analyse spectrale à l’étude de la connectivité cérébrale en IRMf

Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology (2007) 37, 239—247 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

journal homepage: http://france.elsevier.com/direct/neucli

ARTICLE ORIGINAL/ORIGINAL ARTICLE

Apport de l’analyse spectrale ` a l’´ etude de la connectivit´ e c´ er´ ebrale en IRMf Dissociation fonctionnelle de l’aire motrice suppl´ ementaire Contribution of the spectral analysis to the brain connectivity study by fMRI Functional dissociation of supplementary motor area S. Fall a, P. Lehmann b, K. Ambaiki a, J.-N. Vall´ ee b, M.-E. Meyer a, G. de Marco a,∗ a

Laboratoire de traitement de l’image m´ edicale, universit´ e de Picardie Jules-Verne, CHU Nord, place Victor-Pauchet, 80054 Amiens cedex, France b Service de neuroradiologie, CHU Nord, Amiens, France Rec ¸u le 23 mai 2007 ; accept´ e le 28 mai 2007 Disponible sur Internet le 26 juin 2007

MOTS CL´ ES IRMf ; Analyse spectrale ; Aire motrice suppl´ ementaire ; Moteur ; Connectivit´ e fonctionnelle

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R´ esum´ e ` valider en imagerie par r´ Objectifs. — Nous cherchons a esonance magn´ etique fonctionnelle ` partir d’une m´ (IRMf), a ethode d’analyse spectrale du signal et d’une tˆ ache visuomotrice, un mod` ele de connectivit´ e fonctionnelle compos´ e de trois r´ egions motrices : l’aire motrice pr´ e-suppl´ ementaire (pr´ e-AMS), l’AMS propre (AMS-propre) et le cortex moteur primaire (M1). Mat´ eriels et m´ ethodes. — Le paradigme que nous avons exp´ eriment´ e chez des sujets jeunes ` une tˆ (n = 5) correspond a ache de pr´ eparation d’un mouvement moteur. Nous avons proc´ ed´ e, ´tape, a ` une estimation dans le domaine fr´ dans une premi` ere e equentiel des coefficients de coh´ erence et des valeurs de d´ ephasage des signaux IRMf pour ces trois r´ egions motrices. Dans ´tape, les coefficients de coh´ ´t´ une seconde e erence estim´ es ont e e int´ egr´ es dans un mod` ele ´t´ de connectivit´ e fonctionnelle. Deux coefficients d’interaction ont e e calcul´ es, l’un entre les r´ egions M1 et pr´ e-AMS, l’autre entre les r´ egions M1 et AMS-propre.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. de Marco).

0987-7053/$ — see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.neucli.2007.05.003

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S. Fall et al. R´ esultats et conclusion. — Nos r´ esultats montrent une activit´ e h´ emodynamique nettement plus pr´ ecoce dans la r´ egion pr´ efrontale pr´ e-AMS au cours de la p´ eriode pr´ eparatoire de la tˆ ache. De mˆ eme, une interaction plus importante retrouv´ ee entre les r´ egions M1 et pr´ e-AMS corrobore l’hypoth` ese du rˆ ole pr´ edominant jou´ e par ces deux r´ egions dans le cas d’une tˆ ache de ´tude a permis de mettre en e ´vidence une pr´ eparation d’un mouvement moteur. Ainsi, cette e dissociation fonctionnelle entre les deux sous-r´ egions de l’AMS. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS fMRI; Spectral analysis; Supplementary motor area; Motor; Functional connectivity

Summary Aim. — To validate, through functional magnetic resonance imaging (fMRI) from spectral analysis of time series during a visuomotor task, a model of functional connectivity mainly constituted by the pre-supplementary motor area (pre-SMA), the supplementary motor area proper (SMAproper) and the primary motor cortex (M1). Materials and methods. — The paradigm that was tried out in young subjects (n = 5) consisted of a preparation task of motor movement. We firstly proceeded with an estimate in the frequency domain of coherency coefficients and values of phase shift between these three areas. Secondly, the estimated coherency coefficients were integrated to a model of functional connectivity. Two interaction coefficients were calculated, one for the related M1 and pre-SMA regions, the other one for the related M1 and SMA-proper regions. Results and conclusion. — Our results demonstrate hemodynamic activity that definitely occurred earlier in the pre-SMA area during the preparatory period of the task. In the same way, a more important interaction was found between M1 and pre-SMA areas, which corroborates the assumption of the prevalent role played by these two areas in the case of a preparation task of a motor movement. Thus, this study has allowed highlighting a functional dissociation between the two portions of the SMA. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Introduction ´tude d’imagerie c´ Nous pr´ esentons une e er´ ebrale conduite dans le contexte de la connectivit´ e fonctionnelle et effective. Nous avons d´ evelopp´ e et appliqu´ e notre m´ ethode d’analyse spectrale (voir article compagnon pour les d´ etails de la m´ ethode [1]) sur des donn´ ees d’imagerie par r´ esonance ` tester magn´ etique fonctionnelle (IRMf). Nous cherchons a ` valider des hypoth` et a eses de circuits en r´ eseau incluant des r´ egions corticales suppos´ ees interagir mutuellement au cours d’une tˆ ache de pr´ eparation d’un mouvement moteur. Nous proposons un mod` ele neuroanatomique qui inclut trois r´ egions corticales : le cortex moteur primaire (M1) et l’aire motrice suppl´ ementaire (AMS) subdivis´ ee en deux sous-r´ egions distinctes : l’aire motrice pr´ e-suppl´ ementaire (pr´ e-AMS) et l’AMS propre (AMS-propre). Cette subdivision de l’AMS connaˆıt aujourd’hui un large consensus au sein de la communaut´ e neuroscientifique grˆ ace aux nombreuses investigations r´ ealis´ ees chez l’Homme et chez l’animal [2—4]. Ainsi, de pr´ ec´ edentes recherches utilisant la technique d’analyse de la cytoarchitecture du tissu c´ er´ ebral avaient d´ ej` a r´ ev´ el´ e chez le singe macaque, la pr´ esence d’au moins deux sous-r´ egions distinctes au sein de l’AMS : la pr´ e-AMS dans sa portion rostrale et l’AMS-propre dans sa portion cau´t´ ´galement dale. Cette subdivision corticale de l’AMS a e ee d´ ecrite chez l’Homme, notamment dans l’article princeps de Nathalie Picard et Peter Strick, sur la base d’une synth` ese de travaux d’imagerie fonctionnelle r´ ealis´ es en tomographie ´mission de positons [5]. par e Dans une premi` ere partie de cet article, nous d´ ecrivons la tˆ ache exp´ erimentale de pr´ eparation d’un mouvement moteur (paradigme), le protocole d’acquisition des images IRM, le rep´ erage anatomique des r´ egions d’int´ erˆ et (ROIs) et la proc´ edure d’extraction des signaux blood-oxygen level

dependent (BOLD). Nous pr´ esentons ensuite les r´ esultats exp´ erimentaux obtenus chez chacun des sujets de l’´ etude. Des valeurs spectrales de d´ ephasage (´ ecart temporel) et ´t´ des coefficients de coh´ erence (CC) ont e e estim´ es entre ` les signaux recueillis dans les trois r´ egions corticales. A partir de ces CC obtenus et du mod` ele neuroanatomique, nous avons calcul´ e la connectivit´ e fonctionnelle d’un cir` la pr´ cuit reliant M1 a e-AMS d’une part, et celle reliant ` l’AMS-propre d’autre part. La connectivit´ M1 a e fonction´t´ ´valu´ nelle a e e e ee en comparant les valeurs d’intensit´ es d’interactions existant au sein de ces deux circuits. Dans la derni` ere partie de l’article, nous confrontons nos r´ esultats ` ceux de la litt´ a erature, nous discutons du rˆ ole jou´ e par ces deux connexions distinctes dans le cas d’une tˆ ache de pr´ eparation d’un mouvement moteur, nous pr´ esentons quelques limites de la m´ ethode spectrale et nous proposons des perspectives qui devraient permettre de mieux aborder en IRMf l’´ etude de la connectivit´ e fonctionnelle c´ er´ ebrale.

Mat´ eriels et m´ ethodes Sujets et tˆ ache exp´ erimentale Cinq sujets volontaires sains (4 hommes et 1 femme), droitiers, de moyenne d’ˆ age 28 ± 4 ans ont particip´ e au pro´taient g´ ` tocole exp´ erimental. Les stimuli visuels e en´ er´ es a partir d’un logiciel de stimulation (logiciel maison d´ evelopp´ e ` l’aide d’un en C++, Borland) install´ e sur un PC et projet´ es, a ´cran transparent plac´ vid´ eo projecteur, sur un e e devant le lit du scanner IRM. Afin de r´ eduire les artefacts de mouvements de la tˆ ete qui se produisent durant l’acquisition des ´tait confortablement maintenue images, la tˆ ete du sujet e

` l’´ Apport de l’analyse spectrale a etude de la connectivit´ e c´ er´ ebrale en IRMf par un coussin d’air et stabilis´ ee par un syst` eme de ruban autoagrippant. ´t´ Un paradigme constitu´ e de dix blocs a e e utilis´ e. La ´tait de 44 s et chaque bloc dur´ ee totale de chaque bloc e ´tait subdivis´ d’essai e e en trois p´ eriodes (Fig. 1) : • une p´ eriode de repos d’une dur´ ee de 12 s pendant laquelle le sujet fixait une croix centr´ ee au milieu de l’´ ecran transparent ; • une p´ eriode de pr´ eparation pendant laquelle le sujet observait sur l’´ ecran quatre disques de couleurs diff´ erentes (rouge, jaune, bleu, vert) apparaissant successivement et horizontalement de fac ¸on al´ eatoire. Chaque disque s’affichait pendant une dur´ ee de 500 ms. Le sujet avait ensuite pour consigne de pr´ eparer mentalement la s´ equence de mouvement des doigts de fac ¸on ` reproduire l’ordre d’apparition des couleurs. La dur´ a ee ´tait de 16 s ; totale de cette p´ eriode de pr´ eparation e ` la phase d’ex´ • la troisi` eme p´ eriode correspondait a ecution du mouvement durant laquelle le sujet devait reproduire exactement l’ordre d’apparition des couleurs pr´ esent´ ees lors de la p´ eriode de pr´ eparation. Le sujet devait appuyer une seule fois et de fac ¸on br` eve sur chaque bouton du boˆıtier r´ eponses en positionnant pr´ ealablement ses doigts sur les boutons du joystick. Auparavant, les sujets ´t´ ` m´ avaient e e pr´ epar´ es a emoriser la position et la couleur fixe de chaque bouton du boˆıtier r´ eponses. La dur´ ee ´tait de 16 s. Parall` de cette p´ eriode d’ex´ ecution e element ` l’acquisition des images fonctionnelles, les r´ a eponses ´taient recueillies afin de contrˆ motrices e oler l’exactitude des r´ eponses.

Acquisition des images IRM ´t´ Les examens d’IRMf ont e e r´ ealis´ es sur un imageur de 1,5 Tesla (GE scanner). Une s´ equence EPI (´ echo planar) ´t´ d’´ echo de gradient pond´ er´ ee en T2* a e e programm´ ee pour acqu´ erir les images fonctionnelles axiales compos´ ees de trois coupes adjacentes de 3,75 mm d’´ epaisseur. Les ´taient les suivants : un temps de param` etres d’acquisition e r´ ep´ etition (TR) de 400 ms, un temps d’´ echo (TE) de 40 ms, un angle de bascule de 45◦ , un champ de vue de 240 × 240 mm2 , une matrice d’acquisition de 64 × 64 pixels. La taille de ´tait de 3,75 × 3,75 × 3,75 mm3 . Des chaque voxel isotrope e ´t´ images morphologiques de haute r´ esolution spatiale ont e e ` pouvoir rep´ acquises de fac ¸on a erer les structures anatomiques.

Rep´ erage anatomique des r´ egions motrices (M1 et AMS-propre) et pr´ efrontale (pr´ e-AMS) ´tait positionn´ Le volume d’images fonctionnelles e e de sorte ` bien couvrir l’aire primaire et l’AMS et cela parall` a element ` l’axe joignant la commissure ant´ ` la commisa erieure a sure post´ erieure (CA—–CP). Afin de tracer avec pr´ ecision les ` l’atlas neuror´ egions d’int´ erˆ ets, nous avons eu recours a ` deux publications princeps anatomique de Damasio [6], a qui d´ ecrivent la position anatomique et les fonctions des ` l’aide de deux neuroradiologues aires motrices [5,7] et a (PL, JNV). Dans le r´ ef´ erentiel de Brodmann, M1 et l’AMS correspondent aux aires 4 et 6 de Brodmann respectivement. Le

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cortex moteur primaire est situ´ e dans la r´ egion pr´ ecentrale, la limite caudale correspondrait au fond du sillon central, la limite rostrale semble plus floue, situ´ ee probablement ` la berge dans le gyrus pr´ ecentral. M1 correspondrait donc a rostrale du sillon central et de la partie caudale du gyrus pr´ ecentral. Ainsi, seuls les voxels localis´ es le long de la berge rostrale du sillon central et de la partie caudale du gyrus ´t´ ` la pr´ ecentral ont e e pris en compte [8]. L’AMS est situ´ ee a face m´ esiale du gyrus frontal sup´ erieur, limit´ ee caudalement par le lobule paracentral, ventralement par le gyrus cingu` sa limite laire et lat´ eralement par le cortex pr´ emoteur [9]. A ant´ erieure se situe, transversalement, le genou du corps calleux. L` a encore, les autres limites semblent impr´ ecises car elles ne s’appuient pas strictement sur le pattern sulcogyral. Ainsi, la limite anatomique s´ eparant la r´ egion pr´ e-AMS ´t´ et la r´ egion AMS-propre a e e d´ efinie par la ligne passant par ` l’axe CA—–CP la commissure ant´ erieure et perpendiculaire a [5,10].

Cartographies statistiques param´ etriques (SPM) ´t´ Des cartographies d’activations c´ er´ ebrales ont e e obtenues ` partir de la fonction de r´ a eponse h´ emodynamique canonique du mod` ele lin´ eaire g´ en´ eral [11] impl´ ement´ ee dans le logiciel SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Un seuil ` une valeur corrig´ statistique des voxels activ´ es fix´ ea ee pour les comparaisons multiples de p de 0,05 pour chacun des sujets a permis d’identifier les r´ egions activ´ ees.

Conditionnement des donn´ ees et traitement des signaux ´t´ L’extraction des signaux pour l’analyse spectrale a e e r´ ealis´ ee sur la base de r´ egions d’int´ erˆ et anatomiques ` outil MarsBar (http://marsbar. en utilisant la boite a sourceforge.net/). Afin de supprimer la d´ erive lente du signal et le bruit de haute fr´ equence, un filtre passebande du 3e ordre (Butterworth), de fr´ equences de coupure ´t´ 0,005 Hz et 0,15 Hz, a e e appliqu´ e sur les donn´ ees centr´ ees. ` chaque p´ Les signaux associ´ es a eriode du paradigme ont ´t´ e e isol´ es apr` es segmentation de la s´ erie temporelle et ` une mˆ concat´ enation de dix essais correspondant a eme condition de tˆ ache. Pour r´ eduire les effets de discontinuit´ e du signal engendrant des ph´ enom` enes de Gibbs sur la DSP, ´t´ ` l’aide de la fonction fenˆ les segments ont e e adoucis a etre de Hanning (pour les d´ etails voir Annexe 1 de l’article compagnon [1]). La dur´ ee temporelle de la fonction fenˆ etre a ´t´ ` celle de la p´ e e adapt´ ee a eriode de pr´ eparation (16 s). Les param` etres spectraux des s´ eries temporelles ont ´t´ e e estim´ es en utilisant l’algorithme de la transform´ ee de Fourier rapide impl´ ement´ e sous Matlab 6.5 (http://www.mathworks.com/). La matrice de la DSP a ´t´ ` partir du calcul de la fonction de DSP e e g´ en´ er´ ee a ´q. 3 de l’article compagnon [1]) et appliqu´ crois´ ee (E ee sur l’ensemble des voxels des trois ROIs. La dur´ ee de la ´t´ ` obtenir un comfonction fenˆ etre a e e fix´ ee de mani` ere a promis entre la r´ esolution en fr´ equence et la variance de l’estimateur de la DSP ; cela permettait d’att´ enuer signi´largir le lobe ficativement les lobes lat´ eraux sans trop e ´l´ principal. Les e ements diagonaux de la matrice de la ´l´ DSP correspondaient aux spectres univari´ es. Les e ements

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S. Fall et al.

Figure 1 Description du paradigme exp´ erimental. Le paradigme est compos´ e de trois p´ eriodes d’essais : une p´ eriode de repos de 12 s, une p´ eriode de pr´ eparation de 16 s (incluant une p´ eriode de 2 s pendant laquelle les stimuli apparaissent), une p´ eriode d’ex´ ecution de 16 s. Pendant le repos, le sujet fixe une croix centr´ ee au milieu de l’´ ecran. Pendant la p´ eriode de pr´ eparation, quatre disques de couleurs diff´ erentes apparaissent successivement (l’angle entre deux disques est de 10◦ , l’ordre d’apparition est randomis´ e entre les essais). Durant la p´ eriode d’ex´ ecution, le sujet doit reproduire exactement l’ordre d’apparition des couleurs en appuyant une seule fois sur chacun des boutons du boˆıtier de r´ eponse.

hors diagonale de la matrice repr´ esentent les DSP crois´ ees de l’ensemble des processus bivari´ es. Les coefficients de ´t´ ` partir du coh´ erence intra et interr´ egionaux ont e e estim´ es a p´ eriodogramme moyenn´ e en utilisant la m´ ethode de Welch ´t´ [12]. Les diff´ erents sous-intervalles ont e e pond´ er´ es par la fonction fenˆ etre de Hanning. Le taux de recouvrement des ´t´ ` la valeur standard de 50 % de la sous-intervalles a e e fix´ ea dur´ ee de la fonction fenˆ etre. Les valeurs de CC et de phase ´t´ ` la fr´ ont e e estim´ ees a equence fondamentale du spectre de la DSP. Les voxels de deux r´ egions distinctes, exprimant ´taient pris en compte dans une valeur maximale de CC, e l’estimation du retard ou d’avance de phase des signaux. La coh´ erence entre deux signaux atteignait une valeur maxi´tait maximale. male lorsque la lin´ earit´ e des deux signaux e

` l’autre. L’activit´ a e de l’AMS est sensiblement homog` ene dans les deux h´ emisph` eres c´ er´ ebraux. Des activit´ es tr` es intenses sont observ´ ees dans l’AMS (Fig. 2). Les activit´ es qui s’´ etendent dans le sillon central (M1) sont moins intenses et pr´ edominent dans la zone controlat´ erale au mouve´t´ ment des doigts. D’autres petits foyers d’activit´ es ont e e retrouv´ es, notamment au niveau du lobe frontal (cortex pr´ emoteur lat´ eral) et du lobe pari´ etal sup´ erieur. N´ eanmoins, ´mergent plus difficilement ces petites r´ egions d’activit´ e e du fait d’un seuil d’identification des voxels activ´ es relati-

Statistiques Nous avons compar´ e statistiquement les interactions moyennes du couplage pr´ e-AMS/M1 avec celles du couplage AMS-propre/M1 en utilisant le test non param´ etrique de ´t´ Wilcoxon. Les diff´ erences ont e e test´ ees avec un risque d’erreur de 5 %.

R´ esultats Donn´ ees comportementales Concernant l’exactitude des r´ eponses motrices des sujets ` reproduire correctement la tˆ a ache (s´ equence des couleurs ` l’´ pr´ esent´ ees a ecran), tous les sujets avaient r´ ealis´ e un bon score. La moyenne des r´ eponses de l’ensemble des sujets ´tait sup´ ` 75 %. e erieure a

Cartes statistiques param´ etriques (SPM) Pour l’ensemble des sujets, les cartographies SPM ont montr´ e des activit´ es significatives au niveau des trois r´ egions attendues. La Fig. 2 montre une cartographie SPM des activit´ es obtenues chez un sujet (FS). D’une mani` ere g´ en´ erale, l’intensit´ e et l’´ etendue des activ´ es varient d’une r´ egion

Figure 2 Coupes et activit´ es superpos´ ees sur l’image anatomique d’un sujet (SPM5). En haut, image sagittale avec les trois ` l’axe CA—–CP coupes transversales positionn´ ees parall` element a passant par la r´ egion M1 et l’aire motrice suppl´ ementaire. En bas, s´ election de la coupe transversale du milieu avec superposition des activit´ es retrouv´ ees principalement dans l’AMS-propre, la pr´ e-AMS et M1. Le seuil de significativit´ e des activit´ es a ´t´ ` une valeur corrig´ e e fix´ e a ee de p = 0,05. Les images sont ` gauche et vicepr´ esent´ ees en convention radiologique (droite a versa).

` l’´ Apport de l’analyse spectrale a etude de la connectivit´ e c´ er´ ebrale en IRMf

Figure 3 Histogrammes des coefficients de coh´ erence (CC). ´t´ Les CC intra et interr´ egionaux ont e e ajust´ es par une loi normale (N). CC interr´ egionaux : N (0,9795, 0,0231) ; CC intrar´ egionaux : N (0,9915, 0,0075). La distribution ces ` celle des CC interr´ egionaux est plus dispers´ ee compar´ ee a CC intrar´ egionaux.

vement conservatif. Des patterns d’activit´ es comparables ` ce sujet ont e ´t´ a e observ´ es chez les autres sujets de l’´ etude.

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Figure 4 Profils temporels des signaux IRMf d’un sujet. Les courbes temporelles de signaux IRMf sont obtenues apr` es avoir ´t´ moyenn´ e les dix blocs d’essai. Les signaux ont e e recueillis dans les r´ egions pr´ e-AMS et M1. On peut observer que le signal h´ emodynamique de la pr´ e-AMS est en avance de phase par rap` celui de M1. port a

AMS/M1 et pr´ e-AMS/AMS-propre, sont regroup´ es dans le Tableau 1.

Calcul de la coh´ erence La plupart des valeurs de CC calcul´ ees sont largement ` 0,5. Le test de diff´ sup´ erieures a erence entre les CC intrar´ egionaux et interr´ egionaux n’a r´ ev´ el´ e aucune diff´ erence significative pour l’ensemble des sujets. N´ eanmoins, les histogrammes des CC observ´ es chez chacun des sujets semblent d´ ecrire une tendance dans le sens d’une dispersion des CC interr´ egionaux plus importante ` titre que celle des CC intrar´ egionaux. La Fig. 3 illustre a d’exemple le type de profils en histogrammes des CC intra et interr´ egionaux obtenus chez un sujet (PO). ´galement a ` une comparaison staNous avons proc´ ed´ e e ` la tistique locale (pour chaque ROI) des CC associ´ es a p´ eriode de pr´ eparation du mouvement avec ceux associ´ es ` la p´ a eriode d’ex´ ecution du mouvement. Les r´ esultats ont montr´ e pour chaque r´ egion identique une absence de diff´ erence significative entre les deux p´ eriodes du mouvement.

Connectivit´ e fonctionnelle La connectivit´ e fonctionnelle (coefficients d’interaction) a ´t´ ´valu´ e e e ee entre les r´ egions pr´ e-AMS et M1 d’une part et entre les r´ egions AMS-propre et M1 d’autre part. Les r´ esultats des cinq sujets sont pr´ esent´ es sur le diagramme en barres de la Fig. 5. L’intensit´ e du couplage pr´ e-AMS/M1 ` celle du couplage AMSest significativement sup´ erieure a propre/M1 pour tous les sujets.

´carts temporels (en secondes) calTableau 1 Valeurs des e cul´ ees entre pr´ e-AMS et M1 d’une part et entre pr´ e-AMS et AMS-propre d’autre part ´carts temporels E calcul´ es entre pr´ e-AMS/M1 (s)

Calcul du d´ ecalage temporel Nous avons calcul´ e le d´ ecalage temporel entre les r´ egions pr´ e-AMS et M1 d’une part, et entre les r´ egions pr´ e-AMS et AMS-propre d’autre part. La Fig. 4 montre un exemple des profils de signaux mesur´ es dans les r´ egions pr´ e-AMS et M1. ´t´ Des courbes temporelles comparables ont e e obtenues chez les quatre autres sujets de l’´ etude. Malgr´ e une variabilit´ e interindividuelle, la r´ eponse ` chaque fois h´ emodynamique de la r´ egion pr´ e-AMS pr´ ec´ ede a (avance de phase) celle des deux autres ROIs. Les r´ esultats ´carts temporels des cinq sujets, calcul´ des e es entre pr´ e-

Sujet1 Sujet2 Sujet3 Sujet4 Sujet5

1,560 2,760 1,452 2,316 2,818

± ± ± ± ±

0,007 0,007 0,002 0,001 0,004

´carts temporels E calcul´ es entre pr´ e-AMS/AMS-propre (s) 0,731 0,976 0,915 0,593 0,572

± ± ± ± ±

0,011 0,006 0,002 0,002 0,003

Malgr´ e une relative importante dispersion des valeurs d’´ ecart temporel observ´ ee chez les cinq sujets, le signal h´ emodynamique de la r´ egion pr´ e-AMS est toujours significa` celui des r´ tivement en avance de phase par rapport a egions AMS-propre et M1.

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S. Fall et al.

Figure 5 Histogrammes en barres des valeurs moyennes des coefficients d’interaction des cinq sujets. Les barres en pointill´ ees correspondent aux valeurs calcul´ ees entre M1 et pr´ e-AMS. Les barres en lignes obliques correspondent aux valeurs calcul´ ees entre M1 et AMS-propre. La diff´ erence entre les valeurs moyennes des interactions dans les couplages pr´ e-AMS/M1 et AMS-propre/M1 est ` p < 0,05 (test de Wilcoxon). significative a

Discussion

Int´ erˆ et de la coh´ erence

Activation des r´ egions M1 et AMS

` parLa distribution centr´ ee des CC intrar´ egionaux obtenue a ` une mˆ tir d’un ensemble de voxels appartenant a eme zone anatomique pourrait indiquer une certaine sp´ ecialisation fonctionnelle de cette zone [31]. On parle dans ce cas de s´ egr´ egation fonctionnelle ou principe mˆ eme d’organisation ´tude reposant sur une m´ du cerveau. Une e ethode d’analyse ` la nˆ spectrale des donn´ ees IRMf comparable a otre a permis de caract´ eriser des interactions fonctionnelles entre ´tude, les r´ ´t´ diff´ erentes r´ egions. Dans cette e esultats ont e e ` partir d’une analyse de la coh´ obtenus a erence conduite sur une bande de fr´ equence donn´ ee, en choisissant comme r´ ef´ erence un groupe de voxels [32]. Les fortes valeurs de CC obtenues au cours de la p´ eriode de pr´ eparation r´ ev` elent que les processus h´ emodynamiques ˆtre parfaitement d´ peuvent e ecrits par un mod` ele lin´ eaire. Cependant, cette relation de lin´ earit´ e obtenue avec les signaux h´ emodynamiques ne garantit pas une relation de lin´ earit´ e des activit´ es neuronales qui les g´ en` erent. En effet, ` l’esprit que la principale hypoth` il faut garder a ese physiologique attribu´ ee aux variations de signaux BOLD mesur´ ees en IRMf repose sur une notion de couplage entre activit´ e cellulaire synaptique et des modifications locales m´ etaboliques qui persistent pendant la p´ eriode d’activit´ e. Ainsi, la difficult´ e de pouvoir mod´ eliser lin´ eairement les processus neuronaux et le manque d’information concernant le couplage neurovasculaire permettent difficilement de conclure ` une relation de cause a ` effet entre les e ´v´ quant a enements neuronaux et les r´ eponses h´ emodynamiques mesur´ ees en IRMf.

´vidence une activit´ Plusieurs travaux ont mis en e e de la r´ egion M1 en relation avec des processus de haut niveau tels que la planification et le contrˆ ole d’un mouvement moteur [13—15]. L’AMS serait impliqu´ ee dans de nombreux processus moteurs ou cognitifs parmi lesquels, le contrˆ ole des tˆ aches dites « complexes » (versus « mouvements simples ») [16], la programmation des mouvements auto-initi´ es (versus « mouvements ext´ erieurement guid´ es ») [17], la programmation temporelle telle que l’encodage et l’estimation ´v´ de la dur´ ee d’un e enement [18], l’ex´ ecution « r´ eelle » d’un mouvement moteur [19,20]. Par ailleurs, la pr´ esence ´t´ d’activit´ e au sein de l’aire motrice primaire a e e observ´ ee par Richter et ses collaborateurs au cours d’une tˆ ache indic´ ee d’un mouvement retard´ e des doigts [21]. Plusieurs ´tudes r´ e ealis´ ees chez le singe, s’appuyant sur la technique d’enregistrement unitaire de neurones, avaient au pr´ ealable r´ ev´ el´ e que la pr´ esence retrouv´ ee d’activ´ e au niveau de l’aire motrice primaire n’´ etait pas exclusive` l’ex´ ment li´ ee a ecution de mouvements volontaires mais ˆtre attribu´ ` une phase de qu’elle pouvait en outre e ee a pr´ eparation pr´ ec´ edant l’ex´ ecution r´ eelle des mouvements moteurs [22—24]. Des travaux plus r´ ecents r´ ealis´ es en IRMf ont confirm´ e l’engagement du cortex moteur primaire lors de l’imagination d’une action motrice [14,21,25,26]. Nos r´ esultats privil´ egient donc l’hypoth` ese de l’implication de M1 dans la phase pr´ eparatoire du mouvement des doigts, bien que son rˆ ole dans la programmation d’un mouvement moteur demeure un sujet de controverse [14,27]. Quant aux ´t´ activit´ es observ´ ees dans la r´ egion pr´ e-AMS, elles ont e e plus largement d´ ecrites dans la litt´ erature. L’implication de cette aire pr´ efrontale dans la programmation motrice ´tudes telles que celles reli´ a fait l’objet de nombreuses e ees ` l’apprentissage moteur [28,29], a ` l’´ a elaboration du mouve` la planification de l’agencement du ment des doigts [25] et a mouvement s´ equentiel des doigts [30]. En revanche, la par` la pr´ ticipation de l’AMS-propre a eparation d’un mouvement moteur est moins bien connue. N´ eanmoins, des activit´ es ` la fin de la p´ ´t´ reli´ ees a eriode de pr´ eparation on e e aussi observ´ ees dans l’AMS-propre par Kyoung-Min et ses collaborateurs lors de la r´ ealisation d’une tˆ ache visuomotrice [25].

Calcul du d´ ecalage temporel entre les signaux L’information du d´ ephasage entre les signaux est d´ ecisive dans l’´ evaluation de la connectivit´ e fonctionnelle. En effet, celle-ci renseigne sur la chronologie des activit´ es ` une fr´ h´ emodynamiques qui apparaissent a equence donn´ ee en IRMf. La m´ ethode d’analyse spectrale que nous avons appliqu´ ee sur nos donn´ ees permet de conclure que l’activit´ e h´ emodynamique mesur´ ee au sein de la r´ egion pr´ efrontale pr´ e-AMS pr´ ec` ede toujours celle des r´ egions motrices M1 et AMS-propre (Tableau 1). Ce r´ esultat pourrait laisser supposer que les activit´ es observ´ ees au niveau des deux r´ egions

` l’´ Apport de l’analyse spectrale a etude de la connectivit´ e c´ er´ ebrale en IRMf ˆtre reli´ ` une motrices M1 et AMS-propre pourraient e ees a p´ eriode pr´ eparatoire tardive, plus pr´ ecis´ ement celle qui pr´ ec` ede le d´ ebut de l’ex´ ecution « r´ eelle » du mouvement. La variabilit´ e observ´ ee dans les valeurs d’´ ecart temporel ˆtre expliqu´ entre les individus pourrait e ee par une strat´ egie adopt´ ee par chaque sujet qui serait diff´ erente durant cette phase pr´ eparatoire [33,34]. Il est aussi probable que des ph´ enom` enes d’adaptation de type r´ ep´ etition/suppression ´galement chez cerde stimuli de mˆ eme nature puissent e tains sujets se mettre en place plus rapidement et expliquer la diff´ erence observ´ ee entre les sujets [35,36]. Nos r´ esultats sont concordants avec ceux de Kyoung-Min et ses collabora´tat d’une activation de la pr´ teurs qui font e e-AMS durant les premiers instants de la pr´ eparation du mouvement [25]. Les ´tudes d’estimation du d´ toutes premi` eres e ecalage tempo´t´ rel mesur´ e en IRMf entre les r´ egions M1 et pr´ e-AMS ont e e r´ ealis´ ees avec des mouvements s´ equentiels des doigts auto initi´ es, et visuellement guid´ es. Ainsi, Floriant et ses colla´carts temporels de r´ borateurs avaient calcul´ e des e eponses h´ emodynamiques de 0,7 ± 0,5 s et de 2 ± 0,7 s entre les r´ egions pr´ e-AMS et M1 au cours d’un mouvement initi´ e par un stimulus ext´ erieur et d’un mouvement auto command´ e respectivement [37]. Ces auteurs n’avaient pas interpr´ et´ e leur r´ esultat. La diff´ erence temporelle observ´ ee entre ces deux tˆ aches pourrait s’interpr´ eter comme une anticipation et une attention plus soutenues pendant la tˆ ache de mouvement initi´ e se traduisant par une r´ eponse BOLD ´t´ plus pr´ ecoce. Ces valeurs ont e e obtenues en calculant la diff´ erence temporelle entre les instants correspondants aux ` mi-hauteur sur les fronts montants des signaux intensit´ es a h´ emodynamiques recueillis dans les deux r´ egions. D’autres r´ esultats issus de l’imagerie fonctionnelle confirment ce d´ ecalage temporel entre l’AMS et le cortex moteur primaire. Une approche bas´ ee sur le calcul des intercorr´ elations ` Dirk et ses coltemporelles entre signaux IRMf a permis a ` 0,8 ± 0,3 s laborateurs d’estimer le d´ ecalage temporel a toujours entre ces deux r´ egions pour une tˆ ache de mouve´voqu´ ment initi´ e [38]. Cependant, comme e e dans l’article compagnon [1], les m´ ethodes temporelles sont tributaires de la forme de la fonction de r´ eponse h´ emodynamique qui peut varier suivant les r´ egions anatomiques (en fonction de la g´ eom´ etrie vasculaire), suivant l’ˆ age des sujets et le type de stimulus utilis´ e. L’analyse spectrale pr´ esente l’avantage par rapport aux m´ ethodes d’analyse temporelle du signal ` la forme de la fonction de r´ d’ˆ etre moins sensible a eponse h´ emodynamique et permet ainsi d’obtenir des valeurs plus pr´ ecises d’´ ecart temporel entre les signaux.

Analyse de la connectivit´ e fonctionnelle Nos r´ esultats (Fig. 5) sugg` erent que pendant la p´ eriode de pr´ eparation du mouvement le couplage pr´ e-AMS/M1 est ´lev´ significativement plus e e que le couplage AMS-propre/M1 pour les cinq sujets. Ce r´ esultat est en accord avec la litt´ erature [13,14,21,25,28—30] et montre que les r´ egions pr´ e-AMS et M1 seraient plus sp´ ecifiquement impliqu´ ees dans les processus de pr´ eparation d’une tˆ ache. En supposant que ces interactions refl` eteraient une connectivit´ e neurofonctionnelle et anatomique, nos r´ esultats semblent quelque ´tudi´ peu diff´ erents de ceux de Bartels et Zeki qui ont e e la connectivit´ e fonctionnelle en utilisant une tˆ ache de

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visualisation d’un film et une m´ ethode d’analyse en composantes ind´ ependantes [39]. Ces auteurs rapportent que la ` partir de signaux provenant de struccorr´ elation obtenue a tures c´ er´ ebrales directement reli´ ees sur le plan anatomique serait sensiblement plus importante que celle de r´ egions indirectement reli´ ees. N´ eanmoins, la diff´ erence significative que nous avons observ´ ee entre les deux couplages pr´ e-AMS/M1 et AMS-propre/M1 r´ ev` ele que deux r´ egions a priori non reli´ ees directement sur le plan anatomique ´tablir entre elles durant leur peuvent tout de mˆ eme e activit´ e une forte interaction de couplage. D’un point de vue anatomique, la portion caudale de l’AMS semblerait avoir des connexions directes et r´ eciproques avec M1, alors que la portion rostrale de l’AMS rec ¸oit principalement des entr´ ees en provenance du cortex pr´ efrontal, mais ne serait pas directement reli´ ee avec M1 [40—42]. Par cons´ equent, l’absence de connexions directes associant ces trois aires laisse supposer une ou plusieurs r´ egion(s) suppl´ ementaire(s) qui pourrai(en)t moduler la connectivit´ e entre ces trois r´ egions motrices. Nous savons que l’AMS-propre est la cible de circuits de connexion provenant du putamen et du palladium via les noyaux ventralis lateralis pars oralis (VLo), tandis que la pr´ e-AMS rec ¸oit des aff´ erences provenant des noyaux caud´ es et du cervelet via le thalamus [43]. Quant au cortex moteur primaire, ses connexions sous corticales transitent majoritairement par le noyau VLo, par le noyau ventralis posterolateralis pars oralis (VPLo) et par le noyau ventralis lateralis pars caudalis (VLc) [44]. L’effet modulateur d’une ou plusieurs entr´ ee(s) suppl´ ementaires(s) vers ` lui seul la diff´ ces trois r´ egions pourrait expliquer a erence ´carts temporels observ´ des interactions et des e ee entre ces diff´ erentes aires.

Limites de la m´ ethode Notre m´ ethode d’analyse spectrale pourrait pr´ esenter des ` la technique d’acquisition des limites reli´ ees notamment a ` la nature des signaux mesur´ images et a es en IRMf. En ` des donn´ effet, l’application de l’analyse spectrale a ees ` des difficult´ IRMf est souvent confront´ ee a es de pouvoir enregistrer un nombre de points de mesures suffisant capable de capturer une information physiologiquement ´tudes d’IRMf sont pertinente. En pratique, la plupart des e bas´ ees sur une r´ esolution temporelle moyenne (temps de r´ ep´ etition, TR) de 3 s permettant de couvrir enti` erement ´tude, nous avons d´ le cerveau. Dans notre e efini une p´ eriode d’´ echantillonnage (TR) de 400 ms pour augmenter le nombre d’´ echantillons de mesure, et am´ eliorer ainsi la pr´ ecision de nos estimations, cela au d´ etriment du nombre de coupes ` imager. Se pose un autre probl` a eme, celui de l’hypoth` ese de lin´ earit´ e et de stationnarit´ e du signal mesur´ e en IRMf. ´tudes ont apport´ Bien que certaines e e la preuve de ces hypoth` eses [34,45], la pr´ esence de non-lin´ earit´ es dans les ˆtre compl` donn´ ees ne peut pas e etement exclue notamment s’il existait des effets de saturation de la r´ eponse (neuro` la fois). Ces effets peuvent nale, vasculaire ou les deux a apparaˆıtre notamment au cours de p´ eriodes d’activation longues ou dans le choix d’intervalles inter-stimuli tr` es ` la seconde [46—48]. Dans ce cas, les courts inf´ erieurs a m´ ethodes lin´ eaires pourraient montrer des limites et les param` etres spectraux seraient moins informatifs. Le choix

246 d’un mod` ele non lin´ eaire s’imposerait. Cependant dans le ` juste titre que le cas de notre exp´ erience, nous supposons a signal mesur´ e n’est pas satur´ e du fait de courtes p´ eriodes d’activation choisies. Les s´ eries temporelles mesur´ ees en ` la classe des signaux IRMf n’adh´ erent pas compl` etement a qualifi´ es de s´ eries temporelles « strictement stationnaires ». Les donn´ ees IRMf, d´ ecrites dans un espace muni d’une loi de ˆtre consid´ probabilit´ e, peuvent e er´ ees comme un processus ˆtre stochastique. Une hypoth` ese moins s´ ev` ere qui pourrait e ´mise correspond a ` la condition de stationnarit´ e e au second ordre de processus stochastiques. Hypoth` ese acceptable si ´tudi´ l’esp´ erance math´ ematique et la variance de la s´ erie e ee ne d´ ependent pas du point consid´ er´ e, mais de l’intervalle ˆtre de temps entre deux points. Cette hypoth` ese peut e maintenue avec des signaux IRMf moyennant un « dessin exp´ erimental stationnaire », c’est-` a-dire que la probabilit´ e ´v´ d’occurrence d’un e enement reste constante au cours du temps [49].

Perspectives de l’IRMf Pr´ ecisons que les nouvelles machines IRM (3, 7 et 14T) permettent d’acqu´ erir un volume entier du cerveau en moins d’une seconde, permettant ainsi de pouvoir ´tendre l’analyse de connectivit´ e e fonctionnelle sur un plus grand nombre de r´ egions anatomiques et d’avoir un nombre de points de mesure cons´ equent, indispensable ` l’analyse spectrale du signal. Notons e ´galement qu’il a existe aujourd’hui, en dehors des m´ ethodes d’exploration de la connectivit´ e fonctionnelle, des outils qui permettent ` la connectivit´ d’acc´ eder a e anatomique. La reconstruction ` des fibres de substance blanche c´ er´ ebrale possible grˆ ace a ` la tractogral’imagerie en tenseur de diffusion associ´ ee a phie en illustre un exemple parfait [50—52]. Cette technique ` l’IRMf devrait a ` court terme permettre de mieux coupl´ ee a d´ efinir les connexions anatomiques directes ou indirectes reliant les diff´ erentes r´ egions fonctionnelles de l’ensemble du cerveau [53—55]. Enfin, signalons une litt´ erature de ` des travaux de fusion plus en plus abondante consacr´ ee a de l’information regroupant dans un cadre commun des ` des e ´chelles temporelles et processus qui se d´ eroulent a ` partir spatiales tr` es diff´ erentes, mesurables notamment a des techniques EEG, MEG, IRM, IRMf [56,57] ou en couplant simultan´ ement des acquisitions EEG/IRMf [58—61]. Ces techniques combin´ ees devraient, en effet, permettre d’obtenir une imagerie de haute r´ esolution spatiotemporelle, id´ eale notamment pour l’´ etude de circuits en r´ eseaux [62] mais aussi pour obtenir des informations physiologiques compl´ ementaires qui permettraient de mieux comprendre les processus engag´ es dans le couplage entre l’activit´ e neuronale et l’activit´ e BOLD. Malgr´ e encore une mise en œuvre ` r´ de la multimodalit´ e difficile a ealiser, la combinaison de ces diff´ erentes techniques est tr` es prometteuse.

Conclusion ` un mod` L’analyse spectrale du signal BOLD, associ´ ee a ele ´vidence un r´ neuroanatomique, a permis de mettre en e eseau de connectivit´ e fonctionnelle entre les r´ egions pr´ efrontale (pr´ e-AMS) et motrice (AMS-propre et M1). Nos r´ esultats ont montr´ e clairement une activit´ e h´ emodynamique plus

S. Fall et al. pr´ ecoce dans la r´ egion pr´ efrontale pr´ e-AMS compar´ ee aux ´tudi´ autres r´ egions e ees. De mˆ eme, une interaction plus importante retrouv´ ee entre les r´ egions M1 et pr´ e-AMS corrobore l’hypoth` ese du rˆ ole pr´ edominant jou´ e par ces deux r´ egions dans le cas d’une tˆ ache de pr´ eparation d’un mou´tude a permis de mettre en vement moteur. Ainsi, cette e ´vidence une dissociation fonctionnelle entre les deux souse r´ egions de l’AMS

Remerciements ` remercier vivement Monsieur J.-M. Gu´ Nous tenons a erit ` pour toutes ses remarques pertinentes qui ont contribu´ ea am´ eliorer cet article.

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