Atteinte rénale au cours des cryoglobulinémies de type 1

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Ne´phropathies glome´rulaires

Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1§ Renal involvement during type 1 cryoglobulinemia Mohamad Zaidan a,*,b, Florent Plasse c,d, Marion Rabant b,e, Vincent Javaugue c,d, Bertrand Knebelmann a,b, Marie-Alexandra Alyanakian b,f, Dominique Joly a,b, Dominique Nochy b,g, Frank Bridoux c,d a

Service de ne´phrologie-transplantation adultes, hoˆpital Necker, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France Universite´ Paris Descartes, 12, rue de l’E´cole-de-Me´decine, 75006 Paris, France Service de ne´phrologie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Mile´trie, 86021 Poitiers, France d Centre national de re´fe´rence amylose AL et autres maladies a` de´poˆts d’immunoglobulines monoclonales, CHU de Poitiers, 2, rue de la Mile´trie, 86021 Poitiers, France e Service d’anatomie pathologique, hoˆpital Necker, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France f Service d’immunologie biologique, hoˆpital Necker, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France g Service d’anatomie pathologique, hoˆpital europe´en Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b c

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx

Une cryoglobuline´mie est de´finie par la pre´sence dans le sang d’immunoglobulines qui pre´cipitent a` une tempe´rature infe´rieure a` 37 8C et se redissolvent lors du re´chauffement du se´rum. Les cryoglobuline´mies de type 1 peuvent se compliquer d’une atteinte re´nale dans 20 a` 40 % des cas. Les cryoglobulines de type 1 sont constitue´es d’une seule immunoglobuline monoclonale. Elles compliquent une he´mopathie lymphoı¨de B, maligne ou non, se´cre´trice d’une Ig monoclonale. Une he´mopathie maligne est objective´e dans pre`s de 60 % des cas. Dans les cas restants, le diagnostic retenu est celui d’une gammapathie monoclonale de signification re´nale. La pre´sentation clinique et biologique, ainsi que les caracte´ristiques histologiques de la glome´rulone´phrite associe´e aux cryoglobuline´mies monoclonales sont proches de celles des cryoglobuline´mies mixtes. La de´cision de traiter les cryoglobuline´mies satellites d’une he´mopathie maligne B ne pose ge´ne´ralement pas de proble`me. Le traitement vise alors la re´mission he´matologique ne´cessaire a` la re´mission re´nale. La prise en charge des cas associe´s a` une gammapathie monoclonale de signification re´nale est reste´e longtemps mal de´finie. Des recommandations internationales ont e´te´ e´tablies et reposent sur la nature du clone. Le traitement des cryoglobuline´mies monoclonales satellites d’un clone plasmocytaire (immunoglobulines G ou A) fait appel a` des sche´mas base´s sur le borte´zomib en association avec le cyclophosphamide et la dexame´thasone. En revanche, lorsque le clone est de nature lymphoplasmocytaire, associe´ a` la pre´sence d’une immunoglobuline M monoclonale, le traitement se rapproche de celui de la macroglobuline´mie de Waldenstro¨m, base´ sur des sche´mas comportant du rituximab. L’e´volution des cryoglobuline´mies monoclonales est ge´ne´ralement favorable marque´e par une stabilisation ou une ame´lioration des parame`tres re´naux, paralle`le a` la re´ponse he´matologique. ß 2016 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Cryoglobuline Cryoglobuline´mie de type 1 Cryoglobuline´mie monoclonale Glome´rulone´phrite membranoprolife´rative He´mopathie Gammapathie de signification re´nale

A B S T R A C T

Keywords: Cryoglobulin Type 1 cryoglobulinemia Monoclonal cryoglobulinemia Membranoproliferative glomerulonephritis Haematological malignancy Monoclonal gammopathy of renal significance

Cryoglobulins are circulating immunoglobulins that precipitate with cold temperature and dissolve with rewarming. Type 1 cryoglobulinemia is composed of a single monoclonal immunoglobulin and is associated with renal involvement in up to 40% of cases. Type 1 cryoglobulinemia is related to an underlying B-cell haematological malignancy in 60% of patients. In the remaining cases, in the absence of criteria for malignancy, the diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance should be established. The clinical and biological setting and histological features of type 1 cryoglobulinemia are globally similar to those of mixed cryoglobulinemia. In case of haematological malignancy, the

§

Article ayant fait l’objet d’une pre´sentation lors des Actualite´s ne´phrologiques Jean-Hamburger, hoˆpital Necker, 2016. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Zaidan).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2016.01.010 1769-7255/ß 2016 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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treatment is guided by the nature of the underlying disease, and aims at inducing haematological remission, which is necessary for the renal response. The management of monoclonal gammopathy of renal significance has been clarified by an international consensus group and is based on the nature of the underlying clone. In case of monoclonal cryoglobulinemia associated with a plasma-cell clone (IgG or IgA), the treatment is based on the combination of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone. In case of IgM monoclonal cryoglobulinemia, the treatment is similar to that of Waldenstro¨m macroglobulinemia, and is based on rituximab. The clinical course of renal monoclonal cryoglobulinemia is intimately associated with the haematological response, and is usually favourable. ß 2016 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Cryoglobuline´mies 1.1. De´finition Une cryoglobuline´mie est de´finie par la pre´sence dans le sang d’immunoglobulines (Ig) qui pre´cipitent a` une tempe´rature infe´rieure a` 37 8C et se redissolvent lors du re´chauffement du se´rum [1]. Le phe´nome`ne de cryopre´cipitation fut de´crit pour la premie`re fois en 1929 par Heidelberger et Kendall lors de la formation de complexes immuns en re´ponse a` une immunisation contre les polysaccharides du pneumocoque [2]. Il fut ensuite rapporte´ en 1933 par Wintrobe et Buell dans le plasma d’un patient souffrant d’un mye´lome multiple. Mais ce n’est qu’a` la fin des anne´es 1940 que des techniques sensibles ont finalement permis d’isoler et de caracte´riser les cryoglobulines en montrant qu’il s’agissait de prote´ines pre´cipitant a` froid [3]. 1.2. Recherche d’une cryoglobuline´mie La recherche d’une cryoglobuline´mie impose le respect strict de certaines conditions de pre´le`vements et d’analyse faute de quoi le risque de faux ne´gatifs est conside´rablement majore´. Le pre´le`vement (au moins 10 a` 20 mL de sang) doit eˆtre effectue´ chez un sujet a` jeun sur un tube sec pre´chauffe´ a` 37 8C [4]. Il doit eˆtre rapidement achemine´ au laboratoire dans une boıˆte calorifuge´e

puis place´ dans une e´tuve a` 37 8C jusqu’a` coagulation comple`te. Apre`s centrifugation a` 37 8C, le se´rum est de´cante´ dans des tubes conserve´s par la suite a` +4 8C. Un examen quotidien permet de visualiser la formation e´ventuelle d’un cryopre´cipite´ (Fig. 1) [5]. Celui-ci prend un aspect variable : sablonneux, cristallin ou ge´latineux. La dissolution du pre´cipite´ est ge´ne´ralement obtenue par retournement du tube ou re´chauffement a` 37 8C sauf dans certains cas ou` le se´rum est pris en masse au fond du tube (« cryogel »). Ce pre´cipite´ re´apparaıˆtra une fois le tube remis a` +4 8C. Les plus grosses cryoglobulines pre´cipitent en moins d’une heure, les plus petites parfois en 2 mois. En pratique, l’examen est rendu ne´gatif si aucun pre´cipite´, visible a` l’œil nu, ne s’est forme´ au fond du tube, apre`s un de´lai de 7 jours [4,6,7]. En cas de positivite´, l’examen doit eˆtre comple´te´ par le dosage quantitatif et le typage de la cryoglobuline (par immunofixation ou par immunoempreinte), ce qui permet d’orienter l’enqueˆte e´tiologique. La concentration d’une cryoglobuline est tre`s variable, de 0,01 a` 50 g/L. Les me´thodes utilise´es pour le dosage (cryocrite : centrifugation a` froid du se´rum dans un tube a` he´matocrite ; dosage apre`s isolement de la cryoglobuline des prote´ines pre´sentes dans le cryopre´cipite´ obtenu a` partir d’une quantite´ donne´e de se´rum) sont souvent impre´cises, en particulier si le cryopre´cipite´ est peu important. Par ailleurs, il est habituel de constater une absence de corre´lation entre le taux de la cryoglobuline et la se´ve´rite´ des manifestations cliniques.

Fig. 1. Lecture et interpre´tation des cryoglobuline´mies (Dr M.-A. Alyanakian). * Suivi des lectures : report quotidien des re´sultats sur une fiche type (7 jours) ; ** en cas de doute : remettre le tube a` 37 8C une nuit. Si le pre´cipite´ a disparu, le re´sultat est en faveur d’une cryoglobuline. Ce pre´cipite´ re´apparaıˆtra une fois le tube remis a` +4 8C.

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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1.3. Classification des cryoglobuline´mies

1.4. Principales causes des cryoglobuline´mies

En 1974, Brouet et al. ont propose´ une classification des cryoglobuline´mies fonde´e sur la composition immunochimique du cryopre´cipite´ (Fig. 2) [1]. La classification dite de Brouet et Seligmann distingue trois types de cryoglobuline´mies. Les cryoglobuline´mies de type I (6 a` 25 %), dites monoclonales, sont constitue´es exclusivement d’une Ig monoclonale (IgM, IgG, ou plus rarement IgA) [1]. Les cryoglobuline´mies de type II (25 a` 62 %) sont compose´es de deux types d’Ig : l’une monoclonale (le plus souvent une IgM kappa) et les autres polyclonales (IgG et parfois IgA). Enfin, les cryoglobuline´mies de type III (32 a` 50 %) sont uniquement constitue´es d’Ig polyclonales [1]. Les cryoglobuline´mies de types II et III sont regroupe´es sous le terme de « cryoglobuline´mies mixtes ». Plus re´cemment, des techniques immunobiochimiques tre`s sensibles (immunoblot et e´lectrophore`se bidimensionnelle) ont permis d’individualiser des cryoglobuline´mies associant des IgM oligoclonales et des IgG polyclonales (types II–III) ou encore des cryoglobuline´mies biclonales [4,8–10]. Celles-ci constituent des formes interme´diaires entre les diffe´rents types initialement de´crits par Brouet (Fig. 2).

De nombreuses pathologies peuvent s’associer a` la pre´sence d’une cryoglobuline´mie symptomatique ou non. Une liste non exhaustive est repre´sente´e dans le Tableau 1 [5–7]. Les cryoglobuline´mies s’observent dans le contexte d’une prolife´ration clonale lymphocytaire B, ou d’une activation polyclonale des cellules B secondaire a` une stimulation antige´nique chronique, en particulier au cours des infections latentes ou des maladies autoimmunes [1,9,11]. L’enqueˆte e´tiologique est guide´e par le type de la cryoglobuline´mie. Les cryoglobuline´mies de type I sont observe´es exclusivement au cours des he´mopathies lymphoı¨des B se´cre´trices d’une Ig monoclonale. L’enqueˆte e´tiologique repose sur des explorations cible´es (biopsie oste´ome´dullaire, mye´logramme, biopsie d’une ade´nopathie, phe´notypage lymphocytaire sanguin, recherche de clonalite´ sanguine et/ou tissulaire). Une he´mopathie maligne est objective´e dans pre`s de 60 % des cas : lymphomes non hodgkiniens (19,7 %), mye´lome multiple (16,4 %), maladie de Waldenstro¨m (16,4 %) et plus rarement leuce´mie lymphoı¨de chronique (1,6 %) [12,13]. Dans les cas restants, le diagnostic retenu est celui d’une

Fig. 2. Classification des cryoglobuline´mies. Ig : immunoglobuline ; MGUS : gammapathie monoclonale de signification inde´termine´e ; LNH : lymphome non hodgkinien ; MM : mye´lome multiple ; MW : maladie de Waldenstro¨m ; LLC : leuce´mie lymphoı¨de chronique ; VHC : virus de l’he´patite C ; VHB : virus de l’he´patite B ; LED : lupus e´rythe´mateux disse´mine´ ; SSp : syndrome de Gougerot-Sjo¨gren primitif ; CM : cryoglobuline´mie mixte.

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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Tableau 1 Principaux cadres e´tiologiques associe´s aux cryoglobuline´mies. Causes

Principales

Autres

Type

He´matologiques–ne´oplasiques

Lymphome non hodgkinien de type B ; gammapathie monoclonale de signification inde´termine´e ; mye´lome multiple ; maladie de Waldenstro¨m VHC ; VHB ; VIH

Leuce´mie lymphoı¨de chronique ; leuce´mie mye´loı¨de chronique ; mye´lodysplasie Carcinomes (he´patocellulaire, papillaire de la thyroı¨de, pulmonaire, re´nal, nasopharynge´)

I et II

Infectieuses

Auto-immunes

Me´dicamenteuses, toxiquesa

Endocardites ; autres infections bacte´riennes (Streptococcus, Brucella, Coxiella, Klebsiella, Leishmania, Chlamydia, Mycobacterium) VHA ; CMV ; EBV ; Parvovirus B19 ; Chikungunya virus ; Hantavirus Toxoplasmose ; Plasmodium ; amibiase Scle´rodermie syste´mique ; syndrome des Syndrome de Gougerot-Sjo¨gren primitif ; lupus e´rythe´mateux antiphospholipides ; myopathies inflammatoires ; disse´mine´ ; polyarthrite he´patites auto-immunes ; Maladie de Still ; PAN ; maladie rhumatoı¨de de Horton ; maladie de Takayasu ; vascularite a` ANCA Cotrimoxazole ; interfe´ron alpha ; cocaı¨ne ; produits de contraste intraveineux ; vaccination (antigrippale, anti-VHB, BCG-the´rapie)

II et III

II et III

II et III

VHC : virus de l’he´patite C ; VHB : virus de l’he´patite B ; VIH : virus de l’immunode´ficience humaine ; VHA : virus de l’he´patite A ; CMV : cytome´galovirus ; EBV : Epstein-Barr virus ; ANCA : anticorps anticytoplasme de polynucle´aires neutrophiles (antineutrophil cytoplasm antibodies). a Associe´s a` une exacerbation de la cryoglobuline´mie.

gammapathie monoclonale de signification inde´termine´e (monomonoclonal gammapathy of undetermined significance) associe´e a` une cryoglobuline´mie en cas de pic de´tectable ou de cryoglobuline´mie « essentielle » en l’absence de pic de´celable, situation assez rare depuis l’ave`nement de techniques tre`s sensibles. Les cryoglobuline´mies mixtes peuvent eˆtre associe´es a` diverses pathologies comprenant e´galement les he´mopathies lymphoı¨des B (en particulier pour les cryoglobuline´mies de type II), mais aussi de nombreuses causes infectieuses (virales, bacte´riennes, parasitaires et fongiques), des maladies auto-immunes ou des ne´oplasies (Tableau 1) [5–7]. 2. De la cryoglobuline´mie a` la vascularite cryoglobuline´mique La pre´cipitation de la cryoglobuline peut entraıˆner l’obstruction de la microcirculation par des thrombi d’Ig et le de´poˆt tissulaire de complexes immuns conduisant a` l’inflammation de la paroi vasculaire, parfois associe´e a` une ne´crose fibrinoı¨de [7]. Ces deux processus le´sionnels peuvent coexister mais leur part relative varie selon le type de cryoglobuline et l’organe atteint. 2.1. De´terminants de la pathoge´nie tissulaire des cryoglobuline´mies Les cryoglobuline´mies de type I, notamment a` IgM, sont habituellement responsables de le´sions thrombotiques, se traduisant par des phe´nome`nes ne´crotiques notamment cutane´s. A` l’inverse, les le´sions de vascularite sont plus fre´quentes au cours des cryoglobuline´mies de type II [1,14]. La dichotomie entre maladie a` de´poˆts de complexes immuns et vascularite de´pend de la proprie´te´ de l’Ig de pre´cipiter a` froid et de son activite´ facteur rhumatoı¨de, cette dernie`re e´tant surtout importante pour les cryoglobuline´mies mixtes [15–17]. Izui et al. ont ainsi montre´ dans des mode`les expe´rimentaux murins que l’atteinte re´nale de´pendait principalement de l’activite´ cryopre´cipitante, alors que l’atteinte cutane´e ne´cessitait les deux types d’activite´ [16]. La se´quence physiopathologique qui sous-tend l’atteinte re´nale peut eˆtre sche´matiquement de´compose´e en trois e´tapes :  la pre´cipitation au sein des capillaires glome´rulaires de la cryoglobuline´mie ;  l’activation de processus inflammatoires locaux qui permettent le recrutement des cellules de l’immunite´ inne´e, en

particulier des monocytes/macrophages et des polynucle´aires neutrophiles ;  et la clairance des de´poˆts immuns par les cellules inflammatoires a` l’origine d’une re´ponse de re´paration et de cicatrisation tissulaire.

2.2. Importance de la structure de l’Ig monoclonale pour la cryopre´cipitation des Ig La pre´cipitation re´versible des cryoglobulines selon la tempe´rature est une des proprie´te´s biochimiques qui permet de les distinguer des autres cryopre´cipite´s (cryofibrinoge`ne, complexe prote´ine C re´active–albumine et agglutinines froides) [18]. Bien que caracte´ristique, ce phe´nome`ne est loin d’eˆtre comple`tement e´lucide´. La solubilite´ des prote´ines est influence´e par la tempe´rature locale, le pH et de la force ionique du milieu [19–22]. La structure primaire et tertiaire de l’Ig est e´galement de´terminante, en particulier pour la ne´phrotoxicite´ des cryoglobuline´mies de type I. La pre´cipitation d’une cryoglobuline au sein des vaisseaux de petit calibre est en grande partie lie´e a` l’augmentation de sa concentration dans les capillaires sanguins et a` l’encombrement alloste´rique ge´ne´re´ par la formation de complexes immuns circulants. L’organisation des IgM monoclonales en pentame`res facilite la formation de volumineux complexes immuns, expliquant ainsi la fre´quence e´leve´e des IgM monoclonales au sein des cryoglobuline´mies mixtes et monoclonales [23–25]. Pour les IgG, les quatre sous-classes d’IgG ne sont pas e´gales dans leur capacite´ a` former des cryoglobuline´mies de type I. Bien qu’il n’existe que peu d’e´tudes des sous-classes d’IgG dans les vascularites cryoglobuline´miques chez l’homme, il semble que les cryoglobuline´mies monoclonales soient majoritairement compose´es d’IgG3 ou d’IgG1, alors que les IgG2 et surtout les IgG4 ne sont que peu ou pas repre´sente´es [26–29]. De nombreux facteurs permettent d’expliquer ces diffe´rences :  la « flexibilite´ » de l’Ig de´termine´e par la re´gion charnie`re (hinge region) et les ponts disulfures entre les chaıˆnes lourdes et le´ge`res. Les IgG3 constituent la sous-classe la plus « flexible », c’est-a`-dire capable de reconnaıˆtre plus volontiers des e´pitopes e´loigne´s l’un de l’autre, ce qui facilite la formation de volumineux complexes immuns. L’injection a` des souris pre´dispose´es d’une

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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IgG3 monoclonale a` activite´ cryoglobuline et facteur rhumatoı¨de est un mode`le classique de glome´rulone´phrite cryoglobuline´mique [27,30–32] ;  la pre´sence dans les re´gions variables de re´sidus charge´s positivement, en particulier un contenu faible en re´sidus tyrosine ou riche en acides amine´s hydrophobes et certaines modifications post-traductionnelles incluant la galactosylation et la sialylation de la partie glycosyle´e de l’Ig de´terminent la capacite´ des Ig a` s’autoagre´ger par des interactions entre fragments constants (Fc–Fc) et a` former des complexes immuns capables de pre´cipiter au froid [22,33,34]. Ainsi, dans le mode`le cite´ plus haut, l’atteinte re´nale peut eˆtre pre´venue par le pre´traitement des souris avec des IgG3 monoclonales non pre´cipitantes ou des IgG3 pre´cipitantes mais dont les trois acides amine´s de la premie`re re´gion hypervariable de la chaıˆne le´ge`re sont manquants [35]. Si des travaux re´cents ont clairement souligne´ le roˆle primordial de la structure des Ig dans la physiopathologie des le´sions tissulaires chez la souris [36], d’autres facteurs semblent e´galement eˆtre implique´s dans la pathoge´nie des vascularites cryoglobuline´miques chez l’homme. 2.3. Activation du comple´ment et recrutement des cellules inflammatoires Le roˆle potentiel du comple´ment repose sur de nombreuses observations faites chez des patients souffrant de vascularite cryoglobuline´mique, incluant :  une hypocomple´mente´mie fre´quente avec une baisse du C4, conside´re´e comme un crite`re diagnostique de vascularite cryoglobuline´mique [37,38] ;  la pre´sence quasi constante de de´poˆts de C3 glome´rulaires au cours des glome´rulone´phrites cryoglobuline´miques ;  et l’absence de cryoglobuline´mie monoclonale de type IgG4 dont une des caracte´ristiques est son incapacite´ a` activer la voie classique du comple´ment. La fixation du C1q au niveau du domaine Fc des Ig est l’e´le´ment initiateur de l’activation de la voie classique du comple´ment. La concentration locale du C1q est d’autant plus importante que les complexes immuns de´pose´s sont volumineux. C’est particulie`rement le cas au cours des cryoglobuline´mies mixtes, qui sont le plus souvent compose´es d’une IgM kappa monoclonale et d’IgG polyclonales. La formation de volumineux complexes immuns est plus rare au cours des cryoglobuline´mies monoclonales, ce qui explique la fre´quence moindre des manifestations cliniques, notamment a` type de vascularite. Une fois fixe´ au domaine Fc des Ig, le C1q se lie a` son re´cepteur a` la surface des cellules endothe´liales, favorisant la pre´cipitation locale de la cryoglobuline et la formation du complexe C1 compose´ de cinq mole´cules (C1q, 2xC1r, 2xC1s) [39]. Celui-ci entraıˆne l’activation des diffe´rents constituants de la voie classique du comple´ment, en particulier du C4 puis du C2, conduisant dans un premier temps a` la formation de la C3 convertase de la voie classique (C4b2a), puis d’une C5 convertase (C4b2a3b) et enfin du complexe d’attaque membranaire (C5b9). Cette activation en cascade entraıˆne la formation paralle`le de nombreux fragments aux proprie´te´s diverses (opsonines et anaphylatoxines) qui participent a` l’agression du lit capillaire et au relargage de cytokines, de prote´ases et de « signaux de danger » (les danger-associated molecular patterns) a` l’origine du recrutement local de cellules inflammatoires [40,41]. L’afflux de monocytes/macrophages et de polynucle´aires majore l’obstruction de la microcirculation et entraıˆne une inflammation vasculaire locale pouvant conduire a` des le´sions

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de vascularite par infiltration et ne´crose fibrinoı¨de de la paroi vasculaire. 2.4. Clairance des de´poˆts immuns et re´paration tissulaire Les cellules de l’immunite´ inne´e recrute´e localement participent a` la clairance des complexes immuns de´pose´s graˆce a` leurs re´cepteurs aux Ig et aux fractions du comple´ment [40,41]. Elles produisent e´galement des cytokines pro-inflammatoires qui a` leur tour activent les cellules e´pithe´liales et me´sangiales a` l’origine d’un processus de re´paration/cicatrisation tissulaire. La prolife´ration des cellules me´sangiales dans ce contexte inflammatoire conduit a` l’interposition de leur cytoplasme entre la membrane basale glome´rulaire et les cellules endothe´liales, a` l’origine de l’aspect classique en « doubles contours » de la membrane basale glome´rulaire. Cet aspect est e´galement renforce´ par la synthe`se et l’accumulation de matrice extracellulaire dans la re´gion sousendothe´liale englobant en son sein les de´bris cellulaires, les fragments de´pose´s de comple´ment et d’Ig initialement pre´sentes dans le cryopre´cipite´ [40,41]. 3. Manifestations associe´es aux cryoglobuline´miques monoclonales La cryoglobuline´mie est une anomalie biologique qui reste isole´e et asymptomatique dans la majorite´ des cas. Selon une e´tude re´cente, elle s’associe a` la survenue de manifestations cliniques plus ou moins se´ve`res dans moins de 15 % des cas [42]. Trois se´ries franc¸aises de cryoglobuline´mies de type I ont e´te´ re´cemment publie´es [14,43,44]. Les manifestations cliniques des cryoglobuline´mies de type I surviennent plus volontiers chez les patients aˆge´s de plus de 60 ans, avec une discre`te pre´dominance fe´minine. La fre´quence des manifestations imputables a` la cryoglobuline´mie de type I (Fig. 3) apparaıˆt plus faible qu’au cours des formes mixtes bien qu’il existe une le´ge`re discordance entre ces se´ries sur la pre´valence exacte des diffe´rents signes cliniques [14,43,44]. Les manifestations cutane´es sont les plus fre´quentes objective´es chez plus de la moitie´ des patients [14,43,44]. Elles se caracte´risent par un syndrome de Raynaud dans plus d’un tiers des cas, un livedo re´ticulaire et un purpura ne´crotique des extre´mite´s de´clenche´ par le froid chez 50 % des patients. Souvent intermittent, il de´bute aux membres infe´rieurs et peut s’e´tendre jusqu’au tronc. Il est plus fre´quent au cours des cryoglobuline´mies monoclonales IgG [14]. La biopsie cutane´e montre essentiellement des le´sions de vasculopathie thrombotique, avec obstruction des capillaires du derme superficiel par un mate´riel e´osinophile PAS positif, sans le´sion de vascularite associe´e. Les le´sions a` type d’urticaire sont rares dans les cryoglobuline´mies de type I, observe´es dans un peu moins de 30 % des cas [14,43]. Les manifestations neurologiques pe´riphe´riques sont pre´sentes dans 23–47 % des cas sous la forme d’une polyneuropathie sensitive ou sensitivomotrice distale, pre´dominant aux membres infe´rieurs, ou plus rarement d’une mononeuropathie ou d’une polyradiculone´vrite de´mye´linisante [14,43,44]. La pre´sence d’arthralgies inflammatoires est rapporte´e chez 10–20 % des patients. Les arthrites vraies sont, en revanche, rares (moins de 10 % des cas) [14,43]. Un syndrome tumoral peut eˆtre observe´, dans le cadre d’une he´mopathie maligne et peut s’associer a` une alte´ration plus ou moins marque´e de l’e´tat ge´ne´ral. L’atteinte re´nale est l’atteinte visce´rale la plus fre´quente observe´e chez 20 a` 30 % des patients, surtout porteurs d’une cryoglobuline´mie monoclonale IgG [14,43]. Les autres manifestations pouvant engager le pronostic vital a` court terme sont plus rares mais ne doivent pas eˆtre ne´glige´es, en particulier les myocardiopathies, les atteintes digestives, pulmonaires et neurologiques centrales [14]. Un syndrome d’hyperviscosite´ sanguine a e´galement e´te´

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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Fig. 3. Spectre des manifestations cliniques au cours des cryoglobuline´mies monoclonales. GNMP : glome´rulone´phrite membranoprolife´rative ; PN : polyneuropathie ; AEG : alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral.

4. Atteinte re´nale associe´e aux cryoglobuline´mies monoclonales

250  200 mmol/L, soit un de´bit de filtration glome´rulaire estime´ a` 34  22 mL/min/1,73 m2. Elle s’inte`gre plus rarement dans le cadre d’une insuffisance re´nale rapidement progressive et s’associe alors a` une oligoanurie ne´cessitant le recours a` une e´puration extrare´nale dans 15 % des cas.

4.1. Aspects e´pide´miologiques et cliniques

4.2. Aspects biologiques

Bien que l’atteinte re´nale soit de´crite chez 20 a` 30 % des patients avec une cryoglobuline´mie monoclonale, sa caracte´risation reste limite´e a` quelques observations et petites se´ries [1,9,14,43,45]. Nous avons re´cemment re´uni une quarantaine d’observations dans un travail multicentrique. Sur la base de ces donne´es et des e´le´ments de la litte´rature, il apparaıˆt clair que la pre´sentation clinique des cryoglobuline´mies monoclonales diffe`re peu de celle des cryoglobuline´mies mixtes [46]. L’atteinte re´nale est le plus souvent re´ve´latrice de la vascularite et de l’he´mopathie sous-jacente. Elle peut eˆtre isole´e et son diagnostic repose alors sur :

La pre´sence d’une cryoglobuline´mie est un e´le´ment important du diagnostic, mais non indispensable. L’expe´rience montre que dans pre`s de 25 % des cas, la mise en e´vidence d’une cryoglobuline´mie circulante peut eˆtre ne´gative en de´pit de recherches re´pe´te´es et de la pre´sence de le´sions histologiques caracte´ristiques. Ces « faux ne´gatifs » seraient lie´s a` une diminution de la concentration de la cryoglobuline´mie en-dessous du seuil de de´tection des techniques disponibles en routine clinique, ou a` des proble`mes techniques lie´s a` la difficulte´ de maintenir le pre´le`vement a` 37 8C. Par conse´quent, l’absence de cryoglobuline de´tectable dans le se´rum ne doit pas faire exclure le diagnostic. Celui-ci reposera alors sur l’examen approfondi de la biopsie re´nale (voir plus bas). La pre´sence d’un pic monoclonal est quasi constante car les techniques de de´tection actuellement disponibles sont plus fiables et sensibles que celles utilise´es pour l’identification d’une cryoglobuline´mie. L’absence de pic monoclonal, e´ventuellement associe´e a` une hypogammaglobuline´mie a` l’e´lectrophore`se des protides se´riques, peut e´galement te´moigner de la pre´sence d’une cryoglobuline circulante. La re´alisation d’une e´lectrophore`se des prote´ines se´riques a` « chaud » (37 8C) peut eˆtre utile pour de´masquer le pic. Les cryoglobuline´mies de type I sont constitue´es d’IgG dans 55 % des cas et d’une IgM dans pre`s de 45 % des cas. Une IgA monoclonale peut eˆtre exceptionnellement en cause. De fac¸on tout a` fait inte´ressante la chaıˆne le´ge`re kappa est e´galement pre´dominante, retrouve´e dans pre`s de 80 % des cas. Une hypocomple´mente´mie avec baisse du CH50, du C4 et a` un degre´ moindre du C3 est rapporte´e dans environ un cas sur deux [43]. La pre´sence d’une cryoglobuline´mie peut e´galement perturber certains examens de routine : variations inattendues de la protide´mie ou du taux de gammaglobulines, vitesse de se´dimentation faussement normale, pseudoleucocytose, pseudothrombocytose ou pseudomacrocytose globulaire [6]. Ces anomalies non

rapporte´ dans de rares cas, le plus souvent associe´ a` une IgM monoclonale dans le cadre d’une maladie de Waldenstro¨m.

 l’e´tude approfondie de la biopsie re´nale en microscopie optique, a` fluorescence et e´lectronique ;  la recherche, re´pe´te´e si ne´cessaire, d’une cryoglobuline´mie circulante de type I ;  et l’identification d’une prolife´ration B lymphocytaire (lymphomes B ou leuce´mie lymphoı¨de chronique), lymphoplasmocytaire (maladie de Waldenstro¨m), ou plasmocytaire (mye´lome multiple voire plasmocytome), souvent latente et difficile a` objectiver. L’aˆge moyen au diagnostic des patients ayant une glome´rulone´phrite cryoglobuline´mique monoclonale avoisine les 60 ans. Plus de 80 % des patients ont une hypertension arte´rielle, parfois se´ve`re. Les manifestations re´nales initiales sont caracte´rise´es par une prote´inurie quasi constante et abondante (6  5 g/j), associe´e a` un syndrome ne´phrotique impur ou un syndrome ne´phritique dans pre`s de 70 % et 20 % des cas, respectivement. Les œde`mes des membres infe´rieurs sont pre´sents dans plus de 70 % des cas. L’he´maturie, parfois macroscopique, est objective´e dans pre`s de 80 % des cas. L’insuffisance re´nale aigue¨, parfois rapidement progressive, est la re`gle, pre´sente dans environ 90 % des cas. Elle est ge´ne´ralement mode´re´e avec une cre´atinine´mie moyenne au diagnostic de

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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spe´cifiques ont essentiellement e´te´ rapporte´es au cours des cryoglobuline´mies mixtes et sont lie´es a` l’activite´ facteur rhumatoı¨de et a` la pre´sence de complexes immuns circulants, pre´cipitant a` froid. 4.3. Aspects histologiques La suspicion d’une atteinte re´nale au cours d’une vascularite cryoglobuline´mique impose la re´alisation d’une biopsie re´nale. L’analyse approfondie de celle-ci, en microscopie optique et a` fluorescence et ide´alement en microscopie e´lectronique est l’e´le´ment de´terminant du diagnostic. En effet, les le´sions histologiques et ultrastructurales permettent de faire le diagnostic, y compris en absence de cryoglobuline de´tectable dans le se´rum. En microscopie optique, l’atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type I est une atteinte glome´rulaire re´ve´le´e le plus souvent par une glome´rulone´phrite membranoprolife´rative dite « cryoglobuline´mique » (Fig. 4). Cet aspect tre`s e´vocateur associe :  une prolife´ration me´sangiale avec augmentation de la lobulation glome´rulaire, une infiltration des capillaires par des monocytes– macrophages et des polynucle´aires neutrophiles et un aspect en double contour de la membrane basale glome´rulaire particulie`rement visible sur les colorations argentiques ;  des de´poˆts e´osinophiles, PAS positifs, le long des parois capillaires, principalement sous-endothe´liaux, entraıˆnant fre´quemment une re´duction de la lumie`re des capillaires glome´rulaires ;  et la pre´sence d’une oblite´ration des lumie`res capillaires par des « thrombi » ou « bouchons » de cryoglobuline (Fig. 4). Les anses capillaires sont typiquement le sie`ge d’une infiltration par des cellules inflammatoires comportant de nombreux monocytes/macrophages et polynucle´aires. Ces cellules participent a` la clairance des de´poˆts immuns comme peut en te´moigner le marquage cytoplasmique de la chaıˆne le´ge`re de la cryoglobuline´mie (« macrophagie » monotypique). Des aspects de glome´rulone´phrite prolife´rative pure (glome´rulone´phrite me´sangiale) avec une immunofluorescence e´voquant la cryoglobuline´mie ont plus rarement e´te´ de´crits. Les le´sions de vascularite avec ne´crose fibrinoı¨de et infiltrat inflammatoire de la paroi des arte`res de petit

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calibre sont observe´es dans environ un tiers des cas. Des le´sions de prolife´ration extracapillaire peuvent eˆtre pre´sentes. L‘interstitium est souvent le sie`ge d’un infiltrat inflammatoire riche en lymphocytes et monocytes et comportant plus rarement des lymphocytes tumoraux, notamment en cas leuce´mie lymphoı¨de chronique. L’e´tude en immunofluorescence est indispensable au diagnostic. Elle montre la pre´sence de de´poˆts immuns granuleux me´sangiaux et parie´taux, le plus souvent sous-endothe´liaux, associe´s a` des de´poˆts des fractions du comple´ment C3 et C4. Elle confirme la nature immune des thrombi oblite´rant la lumie`re des capillaires glome´rulaires. Outre l’aspect e´vocateur de glome´rulone´phrite cryoglobuline´mique, elle permet de valider le caracte`re monotypique des de´poˆts. Elle montre en effet une correspondance totale entre l’Ig monoclonale de la cryoglobuline´mie et celle constituant les de´poˆts glome´rulaires et les thrombi. Le typage syste´matique des chaıˆnes lourdes, des sous-classes d’IgG en cas de cryoglobuline´mie IgG et des chaıˆnes le´ge`res kappa et lambda, a` l‘aide d’anticorps spe´cifiques, confirme le de´poˆt pre´dominant d’une seule chaıˆne lourde et d’une seule chaıˆne le´ge`re, toutes deux correspondant au pic monoclonal circulant et a` la cryoglobuline´mie si celle-ci a pu eˆtre type´e (Fig. 5). En microscopie e´lectronique, les de´poˆts associe´s a` la pre´sence d’une cryoglobuline´mie monoclonale prennent un aspect organise´ dans deux tiers des cas. Il s’agit le plus souvent de microtubules de petit diame`tre (8 a` 20 nm en ge´ne´ral) (Fig. 6) ou des de´poˆts organise´s en microtubules de plus gros diame`tre (supe´rieurs a` 50 nm), qui peuvent e´galement coexister avec des de´poˆts amorphes [45–51]. La cristal-cryoglobuline´mie constitue une forme particulie`re de cryoglobuline´mie de type I, de´finie par la pre´sence de de´poˆts organise´s en structures cristallines dans les cellules B tumorales infiltrant les diffe´rents organes, en particulier la synoviale et les reins [46,52]. Les de´poˆts cristallins peuvent e´galement eˆtre identifie´s au sein des cellules endothe´liales glome´rulaires, des cellules me´sangiales ou meˆme des monocytes/macrophages/ histiocytes dans les lumie`res capillaires des glome´rules. Ils peuvent e´galement eˆtre visibles dans les de´poˆts extracellulaires, sous-endothe´liaux et dans les lumie`res vasculaires (thrombi). Ces formes sont plus volontiers associe´es aux cryoglobuline´mies monoclonales IgG et a` la pre´sence de manifestations extrare´nales.

Fig. 4. Glome´rulone´phrite membranoprolife´rative « cryoglobuline´mique ». A. Aspect typique en microscopie optique (coloration au trichrome de Masson,  400) caracte´rise´ par : 1 : des de´poˆts hyalins sous-endothe´liaux re´duisant le diame`tre des lumie`res capillaires ; 2 : un thrombus hyalin intracapillaire (« bouchon » de cryoglobuline´mie) ; 3 et 4 : une prolife´ration me´sangiale avec infiltration des lumie`res capillaires par des polynucle´aires neutrophiles (3) et des monocytes/macrophages (4) ; 5 : un aspect en doubles contours de la membrane basale glome´rulaire. B. La pre´sence de doubles contours est mieux appre´cie´e sur la coloration argentique qui surligne la matrice extracellulaire et les membranes basales.

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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Fig. 5. E´tude en immunofluorescence d’une glome´rulone´phrite membranoprolife´rative « cryoglobuline´mique » IgM lambda. De´poˆts immuns, associe´s a` des fractions du comple´ment, constitue´s d’une seule chaıˆne lourde (A : IgM) et d’une seule le´ge`re (B : lambda) confirmant le caracte`re monotypique des de´poˆts et la correspondance totale avec la cryoglobuline´mie.

L’atteinte glome´rulaire associe´e aux cryoglobuline´mies de type I est parfois difficile a` distinguer d’autres glome´rulone´phrites associe´es a` des de´poˆts non amyloı¨des d’Ig monoclonales (Tableau 2) d’ou` l’inte´reˆt de la microscopie e´lectronique qui repre´sente alors un outil pre´cieux pour le diagnostic diffe´rentiel [45,53–59]. 4.4. Traitement et e´volution La prise en charge des patients ayant une cryoglobuline´mie monoclonale doit eˆtre adapte´e a` la se´ve´rite´ des manifestations cliniques et aux caracte´ristiques du clone B produisant l’Ig monoclonale ne´phrotoxique. Dans la situation d’une cryoglobuline´mie monoclonale peu symptomatique associe´e a` une prolife´ration lymphocytaire ou plasmocytaire de bas grade, une surveillance attentive est requise, associe´e a` des mesures symptomatiques. En revanche, chez les patients avec une atteinte visce´rale symptomatique ou d’aggravation progressive, notamment re´nale, il est ne´cessaire de recourir a` une chimiothe´rapie ciblant spe´cifiquement le clone sous-jacent.

Si pour les cryoglobuline´mies satellites d’une he´mopathie maligne B symptomatique, l’indication d’une chimiothe´rapie adapte´e est en ge´ne´ral rapidement pose´e, la prise en charge des cryoglobuline´mies monoclonales chez les patients porteurs d’une gammapathie isole´e sans crite`re de malignite´ he´matologique est reste´e longtemps mal de´finie. En 2009, ce « vide » nosologique et the´rapeutique a e´te´ a` l’origine de la mise en place d’un groupe d’experts internationaux, l’International Kidney Monoclonal Gammopathy Research Group (IKMG) et a` l’introduction, en 2012, de la notion de gammapathie monoclonale de signification re´nale (pour monoclonal gammopathy of renal significance [MGRS]) [53,60]. Cette de´signation unique a permis d’individualiser ces formes, des gammapathies monoclonales de signification inde´termine´e (monoclonal gammopathy of undetermined significance) et de souligner l’impact majeur sur le pronostic re´nal et parfois vital d’une chimiothe´rapie spe´cifique visant a` e´radiquer le clone B et la production de l’Ig monoclonale [53,61]. Les recommandations actuelles de l’IKMG sont les suivantes [61] :  si le clone associe´ est de nature plasmocytaire, associe´ a` la la pre´sence d’une IgG ou d’une IgA monoclonale, un traitement de type mye´lome est a` choisir en priorite´, en tenant compte de l’e´limination re´nale des agents utilise´s, chez les patients avec une alte´ration de la fonction re´nale. Les sche´mas base´s sur le borte´zomib (inhibiteur du prote´asome) a` la dose de 1,3 mg/ m2 en association avec le cyclophosphamide et la dexame´thasone sont particulie`rement adapte´s, compte tenu de leur efficacite´ rapide et de leur bonne tole´rance. Le rituximab est habituellement inefficace dans cette situation. Un traitement intensif suivi d’une autogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques est a` conside´rer chez des sujets se´lectionne´s ;  lorsque le clone est de nature lymphoplasmocytaire, associe´ a` la pre´sence d’une IgM monoclonale, le traitement se rapproche de celui de la macroglobuline´mie de Waldensto¨m, base´ sur des sche´mas comportant du rituximab. Si l‘he´mopathie sous-jacente est une leuce´mie lymphoı¨de chronique ou un lymphome B, le traitement doit eˆtre adapte´.

Fig. 6. Microscopie e´lectronique a` transmission. De´poˆts glome´rulaires de cryoglobuline de type 1 IgG1 kappa obstruant la lumie`re du capillaire glome´rulaire. De´poˆts organise´s microtubulaires mesurant 15 nm de diame`tre externe (grossissement original  100 000).

Dans tous les cas, un bilan exhaustif des diffe´rentes atteintes d’organes (recherche d’une atteinte myocardique ou pulmonaire) doit eˆtre effectue´ et des mesures symptomatiques approprie´es sont a` conside´rer, portant notamment sur le controˆle de l’hypertension arte´rielle et de la prote´inurie. Dans les formes les

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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Tableau 2 Diagnostic diffe´rentiel des glome´rulone´phrites associe´es a` des de´poˆts non amyloı¨des d’immunoglobulines monoclonales.

Pre´sentation au diagnostic Syndrome glome´rulaire

Insuffisance re´nale

He´maturie, hypertension arte´rielle Signes extrare´naux Pic monoclonal Hypocomple´mente´mie Causes

Aspect en microscopie optique Glome´rulone´phrite prolife´rative

De´poˆts Thrombi intracapillaires Autres

Aspect en microscopie a` fluorescence IgG/M/A Sous-classe d’IgG k/l Comple´ment

PGNMID

Glome´rulone´phrite cryoglobulinemique de type I

Glome´rulone´phrite immunotactoı¨de (gommid)

Prote´inurie, syndrome ne´phrotique

Prote´inurie, syndrome ne´phrotique, syndrome ne´phritique Insuffisance re´nale chronique, insuffisance re´nale aigue¨, insuffisance re´nale rapidement progressive, oligoanurie ++ +++ : peau, syste`me nerveux pe´riphe´rique, articulations > 75 % 60 % Gammapathie monoclonale de signification re´nale ; mye´lome multiple ; lymphome non Hodgkinien B ; maladie de Waldenstro¨m

Prote´inurie, syndrome ne´phrotique

Glome´rulone´phrite membranoprolife´rative (infiltration par polynucle´aires neutrophiles et macrophages +++) ; glome´rulone´phrite me´sangiale Me´sangiaux et parie´taux endomembraneux + Vascularite  ne´crose fibrinoı¨de ; prolife´ration extracapillaire

Glome´rulone´phrite me´sangiale ; glome´rulone´phrite membranoprolife´rative

IgG > IgM >>> IgA IgG3, IgG1 >>> IgG2, IgG4 k >> l C3, C4 et C1q

IgG IgG1 > IgG2 > IgG3 k >> l C3, C4 et C1q

Oui (2/3) >> non (1/3) Microtubules de 10–90 nm

Oui Microtubules paralle`les de 10–60 nm a` centre clair – –

Insuffisance re´nale chronique

+ Rares 30 % 30 % Gammapathie monoclonale de signification re´nale >>> he´mopathie maligne

Glome´rulone´phrite membranoprolife´rative ; glome´rulone´phrite endocapillaire ; glome´rulone´phrite me´sangiale ; glome´rulone´phrite extramembraneuse

Me´sangiaux et parie´taux (endomembraneux et extramembraneux) – –

IgG >>> IgM voire IgA IgG3 >> IgG1 >>> IgG2 k >> l C3 et C1q

Aspect des de´poˆts en microscopie e´lectronique Organise´s Non Microtubules – Fibrilles Autres

– –

Aspect de fibrilles (rare) Cristaux extra/intracellulaires ; « fingerprint » (exceptionnel)

Insuffisance re´nale chronique

+ Rares 35–70 % 30 % Leuce´mie lymphoı¨de chronique >> lymphome non Hodgkinien B ; gammapathie monoclonale de signification re´nale ; mye´lome multiple rare

Me´sangiaux et parie´taux extramembraneux – Infiltration tumorale de l’interstitium (leuce´mie lymphoı¨de chronique)

D’apre`s Bridoux et al., 2015 [53]. PGNMID : proliferative glomerulonephritis with monoclonal Ig deposits ; gommid : glome´rulopathie a` de´poˆts organise´s d’immunoglobuline monoclonale ; Ig : immunoglobuline

plus se´ve`res, des se´ances d’e´changes plasmatiques doivent eˆtre mises en place en paralle`le a` la chimiothe´rapie. L’e´volution naturelle de la ne´phropathie associe´e aux cryoglobuline´mies de type I est difficile a` appre´cier en raison du faible nombre de cas rapporte´s dans la litte´rature. Si les crite`res de re´mission he´matologique semblent faire consensus, les crite`res de re´mission re´nale sont plus variables selon les se´ries. La re´mission he´matologique est centre´e sur la diminution voire la disparition de la production de l’Ig monoclonale et du clone sousjacent. Cela implique une re´gression du syndrome tumoral si celuici e´tait initialement pre´sent et la re´gression du composant monoclonal e´value´e par la mesure du pic par l’e´lectrophore`se des prote´ines plasmatiques et/ou des chaıˆnes le´ge`res libres circulantes selon les cas. La disparition de la cryoglobuline´mie est e´galement un marqueur de re´ponse au traitement mais son e´valuation est plus difficile en raison des biais techniques. La re´mission he´matologique est ne´cessaire mais parfois insuffisante a` l’obtention d’une re´ponse re´nale comple`te si la chimiothe´rapie adapte´e est introduite tardivement. En revanche, la rechute re´nale traduit quasi syste´matiquement une rechute de la maladie he´matologique sous-jacente. D’autres facteurs pronostiques

entrent en jeu et me´ritent d’eˆtre identifie´s au travers de travaux portant sur un nombre suffisant de patients. Il est probable que la se´ve´rite´ de l’insuffisance re´nale au diagnostic influence le pronostic re´nal. De meˆme, les le´sions histologiques vasculaires et tubulo-interstitielles de fibrose impactent vraisemblablement le pronostic fonctionnel. Les se´ries re´centes montrent que le pronostic fonctionnel et global est satisfaisant, lorsque la strate´gie the´rapeutique est adapte´e et le traitement introduit suffisamment toˆt [43]. Dans notre expe´rience, au terme d’un suivi moyen de plus de 3 ans, la re´mission he´matologique avait e´te´ obtenue dans la plupart des cas ayant une he´mopathie maligne au diagnostic et e´tait plus difficile a` appre´cier pour les cas restants. Pre`s de 40 % des patients e´taient en re´mission re´nale comple`te de´finie par une prote´inurie infe´rieure a` 0,5 g/j et une fonction re´nale normale (MDRD > 60 mL/min/1,73 m2). Un tiers des patients avaient atteint le stade d’insuffisance re´nale chronique terminale ne´cessitant alors le recours a` l’e´puration extrare´nale. Les infections repre´sentaient la complication significative la plus importante au cours du suivi et concernent pre`s de 30 % des patients. Le taux de mortalite´ est relativement faible, estime´ a` moins de 5 % des patients.

Pour citer cet article : Zaidan M, et al. Atteinte re´nale au cours des cryoglobuline´mies de type 1. Ne´phrol ther (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2016.01.010

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5. Conclusions et perspectives Les cryoglobuline´mies monoclonales repre´sentent 15 a` 20 % des cryoglobuline´mies, et s’observent au cours de prolife´rations lymphocytaires B, parfois symptomatiques, mais souvent indolentes et correspondant alors au concept de gammapathie monoclonale de signification re´nale. Elles peuvent induire des complications visce´rales graves, notamment re´nales. L’atteinte re´nale, souvent re´ve´latrice se manifeste par une glome´rulopathie de pre´sentation habituellement aigue¨, re´ve´le´e par un syndrome ne´phrotique ou ne´phritique associe´e a` une insuffisance re´nale, une he´maturie et une hypertension arte´rielle. La biopsie re´nale est indispensable et doit eˆtre analyse´e en microscopie optique, en immunofluorescence et microscopie e´lectronique pour e´tablir rapidement un diagnostic de certitude. Les le´sions sont habituellement caracte´ristiques et permettent meˆme de faire le diagnostic, y compris en l’absence de cryoglobuline´mie de´tectable dans le se´rum. E´tant donne´ le caracte`re rare de ces observations, une harmonisation de la prise en charge diagnostique et the´rapeutique serait souhaitable. Le regroupement de ces observations au sein d’un registre national pourrait eˆtre un objectif a` court terme permettant d’inciter les cliniciens et anatomopathologistes a` re´aliser plus syste´matiquement le typage des sous-classes d’Ig et la caracte´risation ultrastructurale des de´poˆts en microscopie e´lectronique. En ce qui concerne le traitement de ces patients, nous recommandons le recours a` une polychimiothe´rapie en cas d’he´mopathie sous-jacente identifie´e base´e sur les recommandations he´matologiques en vigueur. En l’absence d’he´mopathie maligne caracte´rise´e, on parlera de gammapathie monoclonale de signification re´nale avec glome´rulone´phrite cryoglobuline´mique. Nous soulignons l’importance de proposer un traitement visant a` e´radiquer le clone qu’il soit de´celable ou non par les techniques usuelles. Le traitement sera de´termine´ par la nature de l’Ig monoclonale. En pratique, une gammapathie monoclonale de signification re´nale associe´e a` une IgM monoclonale sera pre´fe´rentiellement traite´e par une the´rapie cible´e anti-CD20 visant directement les lymphocytes B et les lymphoplasmocytes. Pour les gammapathie monoclonale de signification re´nale associe´es a` une IgG ou une IgA monoclonale, un traitement ciblant le clone plasmocytaire doit eˆtre privile´gie´ base´ sur l’association de borte´zomib, cyclophosphamide et dexame´thasone en premie`re intention. L’efficacite´ du traitement doit eˆtre e´value´e par la surveillance de la re´ponse he´matologique. Une collaboration e´troite entre ne´phrologues et he´matologues est la cle´ de la prise en charge des glome´rulone´phrite associe´es aux cryoglobuline´mies de type I. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Brouet J, Clauvel J, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med 1974;57(5): 775–88. [2] Heidelberger M, Kendall FE. A quantitative study of the precipitin reaction between type III pneumococcus polysaccharide and purified homologous antibody. J Exp Med 1929;50(6):809–23. [3] Lerner AB, Barnum CP, Watson CJ. Studies of cryoglobulins the spontaneous precipitation of protein from serum at 5 degrees C in various disease states. Am J Med Sci 1947;214(4):416–21. [4] Musset L, Diemert MC, Taibi F, Thi Huong Du L, Cacoub P, Leger JM, et al. Characterization of cryoglobulins by immunoblotting. Clin Chem 1992; 38(6):798–802. [5] Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare Dis 2008;3:25. [6] Cacoub P, Se`ne D, Saadoun D. Les cryoglobuline´mies. Rev Med Interne 2008;29(3):200–8.

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