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Efficacité et Tolérance du Tocilizumab en utilisation hors AMM en médecine interne : étude rétrospective multicentrique
A70
79e Congrès de médecine interne Montpellier du 5 au 7 juin 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A47–A100
cus Therapeutics, Ultragenyx. Recherche : Shire, Sanofi-Genzyme, Ultragenyx, Alexion. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Shire. A. Hagège : Advisory Board : Novartis. Consultant : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme. Recherche : Genzyme, Gilead. Honoraires : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Novartis. F. Dupuis-Siméon : Aucun. D.P. Germain : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Sanofi-Genzyme, Shire. Honoraires : Amicus Therapeutics, SanofiGenzyme, Shire. Autre : Fabry Registry Board Member. E. Noël : Honoraires : Amicus Therapeutics. Frais de déplacement : Shire, Sanofi-Genzyme. Remerciements Avec le soutien de Amicus Therapeutics. Pour en savoir plus Haute Autorité de Santé, Patients et professionnels de santé : décider ensemble. Concepts, aides destinées aux patients et impact de la “décision médicale partagée”. 2013, HAS. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.043
Thérapeutique en médecine interne CO037
Efficacité et Tolérance du Tocilizumab en utilisation hors AMM en médecine interne : étude rétrospective multicentrique M. Michaud 1,∗ , T. Sené 2 , O. Lidove 3 , P. Chazerain 3 , G. Urbanski 4 , L. Chiche 5 , B. Bienvenu 6 , L. Alric 7 , L. Sailler 8 , L. Caudrelier 9 , J.T. Giraud 10 , F. Gaches 1 , GRIF (Groupe de Recherche des Internistes FEHAP) 1 Médecine Interne, hôpital Joseph Ducuing, Toulouse 2 Service de médecine interne, fondation ophtalmologique Adolphe de Rothschild, Paris 3 Médecine interne-rhumatologie, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris 4 Médecine interne, centre hospitalier universitaire, Angers 5 Service de médecine interne, hôpital Européen Marseille, Marseille 6 Médecine interne, hôpital Saint Joseph, Marseille 7 Médecine interne-pole digestif, CHU Purpan, Toulouse 8 Service de médecine interne, CHU Toulouse, Toulouse 9 Medecine interne, centre hospitapier de Cahors, Cahors 10 Médecine interne, centre hospitalier de Bigorre, Tarbes ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Michaud) Introduction Le Tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’Interleukine 6. Il a l’AMM pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide et de l’artérite à cellules géantes mais est utilisé de plus en plus fréquemment au cours de nombreuses maladies autoimmunes réfractaires. L’objectif de cette étude était de décrire l’efficacité et tolérance du TCZ utilisé hors AMM en médecine interne. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et multicentrique réalisé dans 9 services de médecine interne. Les données ont été colligées en janvier 2019. Résultats Cinquante et un patients ont été inclus (19 hommes et 32 femmes). L’age moyen était de 55,6 ± 17 ans (intervalle 23–80). Un traitement par TCZ a été utilisé : – au cours de 12 connectivites (23,5 %) : polychondrite atrophiante (n = 6), sclérodermie systemique (n = 3), syndrome des antisynthétase (n = 1), connectivite inclassée (n = 3) ; – au cours de 10 vascularites (19 %) : artérite de Takayasu (n = 7), maladie de Cogan (n = 1), panarterite noueuse (n = 1), vascularite inclassée (n = 1) ;
– au cours de 10 pathologies ophthalmologiques (19 %) : uvéite postérieure non infectieuse (n = 8), ophtalmie sympathique (n = 1), orbitopathie de Basedow (n = 1) ; – au cours de 8 maladies de Still de l’adulte (16 %) ; – au cours de 5 pseudo polyarthrite rhizomélique (10 %) ; – au cours de 3 pathologies diverses (6 %) : amylose AA idiopathique, maladie de Castelmann multicentrique non liée à HHV8, Erdheim Chester (1 cas chacun). La durée moyenne d’évolution de la maladie à l’initiation du TCZ était de 7,5 ± 6,4 ans. Dans 44 cas (86 %) le TCZ a été instauré en cas de maladie réfractaire à un traitement par corticoides et immunosuppresseurs. Les traitements antérieurs incluaient : corticothérapie (83 %), methotrexate (66 %), anti-TNF (44 %), azathioprine (20,8 %), mycophenolate mofétil (12 %), cyclophosphamide (8 %), rituximab (10 %), hydroxychloroquine (6 %), anakinra chez 2 patients, interferon, dapsone, etoposide, leflunomide, abatacept, salazopyrine ou immunoglobulines intra veineuses dans 1 cas. Le traitement par TCZ était utilisé en première ligne (15,5 %), deuxième ligne (17,5 %), troizième ligne (31 %), quatrième ligne (19 %), cinquième ligne (14 %), sixième ligne (12 %) ou en septième ligne thérapeutique dans un cas. Le traitement par TCZ était associé au methotrexate dans 3 cas (6 %) et en monothérapie chez les autres patients. La voie d’administration initiale était majoritairement intraveineuse (96 %). Au cours du suivi 3 patients ont eu un relai de la forme intra-veineuse à sous cutanée. À la fin du suivi, 41 patients (80 %) étaient encore sous TCZ, avec une période moyenne de suivi de 22 ± 23 mois (intervalle 1–90). Chez ces patients, la dose moyenne quotidienne de corticoides a baissé significativement de 16,5 ± 18 mg à 5,7 ± 13,7 mg (p < 0,005, paired T-test). En ne prenant en considération que les 28 patients sous TCZ depuis plus de 6 mois, nous évaluons son efficacité à court terme à 93 % (2 cas d’échappement thérapeutique). Le traitement par TCZ a été interrompu chez 10 patients (19 %) : du fait d’un échec thérapeutique (n = 2), d’un échappement thérapeutique (n = 2) ou d’un évènement indésirable (=6). Les évènements indésirables, survenus chez 12 patients, étaient infectieux (2 pneumonies bactériennes, zona, sinusite), prurite (n = 1), urticaire (n = 1), dyslipidemie (n = 1), apparition d’une HTA (n = 2), réaction à la perfusion (n = 1), dermatite bulleuse (n = 1), insuffisance rénale aigue (n = 1), angioedème (n = 1), ulcérations buccales (n = 1). Conclusion Le TCZ est utilisé hors AMM en pratique clinique au cours de nombreuses pathologies autoimmunes. Il permet une diminution significative de la prise de corticoide. Son efficacité à court terme est évaluée à 93 % chez les patients sous TCZ depuis au moins 6 mois. Néanmoins, le traitement a du être interrompu chez 19 % des patients, du fait d’un évènement indésirable dans 12 % des cas. Dans le futur le TCZ sera probablement mis en place plus souvent et plus précocément au cours des maladies autoimmunes mais d’autres études, prospective ou comparatives sont nécessaires pour préciser la place du TCZ dans l’arsenal thérapeutique de ces pathologies. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Lee YH. Tocilizumab in patients with adult-onset Still’s disease refractory to glucocorticoid. Ann Rheum Dis. 2018. Sepah YJ et al. Primary (Month-6) Outcomes of the STOP-Uveitis Study : Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Noninfectious Uveitis. Am J Ophthalmol. 2017. Mekinian A et al. Efficacy of tocilizumab in Takayasu arteritis: Multicenter retrospective study of 46 patients. J Autoimmun. 2018. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.044
79e Congrès de médecine interne Montpellier du 5 au 7 juin 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A47–A100
cus Therapeutics, Ultragenyx. Recherche : Shire, Sanofi-Genzyme, Ultragenyx, Alexion. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Shire. A. Hagège : Advisory Board : Novartis. Consultant : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme. Recherche : Genzyme, Gilead. Honoraires : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Novartis. F. Dupuis-Siméon : Aucun. D.P. Germain : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Sanofi-Genzyme, Shire. Honoraires : Amicus Therapeutics, SanofiGenzyme, Shire. Autre : Fabry Registry Board Member. E. Noël : Honoraires : Amicus Therapeutics. Frais de déplacement : Shire, Sanofi-Genzyme. Remerciements Avec le soutien de Amicus Therapeutics. Pour en savoir plus Haute Autorité de Santé, Patients et professionnels de santé : décider ensemble. Concepts, aides destinées aux patients et impact de la “décision médicale partagée”. 2013, HAS. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.043
Thérapeutique en médecine interne CO037
Efficacité et Tolérance du Tocilizumab en utilisation hors AMM en médecine interne : étude rétrospective multicentrique M. Michaud 1,∗ , T. Sené 2 , O. Lidove 3 , P. Chazerain 3 , G. Urbanski 4 , L. Chiche 5 , B. Bienvenu 6 , L. Alric 7 , L. Sailler 8 , L. Caudrelier 9 , J.T. Giraud 10 , F. Gaches 1 , GRIF (Groupe de Recherche des Internistes FEHAP) 1 Médecine Interne, hôpital Joseph Ducuing, Toulouse 2 Service de médecine interne, fondation ophtalmologique Adolphe de Rothschild, Paris 3 Médecine interne-rhumatologie, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris 4 Médecine interne, centre hospitalier universitaire, Angers 5 Service de médecine interne, hôpital Européen Marseille, Marseille 6 Médecine interne, hôpital Saint Joseph, Marseille 7 Médecine interne-pole digestif, CHU Purpan, Toulouse 8 Service de médecine interne, CHU Toulouse, Toulouse 9 Medecine interne, centre hospitapier de Cahors, Cahors 10 Médecine interne, centre hospitalier de Bigorre, Tarbes ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Michaud) Introduction Le Tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’Interleukine 6. Il a l’AMM pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide et de l’artérite à cellules géantes mais est utilisé de plus en plus fréquemment au cours de nombreuses maladies autoimmunes réfractaires. L’objectif de cette étude était de décrire l’efficacité et tolérance du TCZ utilisé hors AMM en médecine interne. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et multicentrique réalisé dans 9 services de médecine interne. Les données ont été colligées en janvier 2019. Résultats Cinquante et un patients ont été inclus (19 hommes et 32 femmes). L’age moyen était de 55,6 ± 17 ans (intervalle 23–80). Un traitement par TCZ a été utilisé : – au cours de 12 connectivites (23,5 %) : polychondrite atrophiante (n = 6), sclérodermie systemique (n = 3), syndrome des antisynthétase (n = 1), connectivite inclassée (n = 3) ; – au cours de 10 vascularites (19 %) : artérite de Takayasu (n = 7), maladie de Cogan (n = 1), panarterite noueuse (n = 1), vascularite inclassée (n = 1) ;
– au cours de 10 pathologies ophthalmologiques (19 %) : uvéite postérieure non infectieuse (n = 8), ophtalmie sympathique (n = 1), orbitopathie de Basedow (n = 1) ; – au cours de 8 maladies de Still de l’adulte (16 %) ; – au cours de 5 pseudo polyarthrite rhizomélique (10 %) ; – au cours de 3 pathologies diverses (6 %) : amylose AA idiopathique, maladie de Castelmann multicentrique non liée à HHV8, Erdheim Chester (1 cas chacun). La durée moyenne d’évolution de la maladie à l’initiation du TCZ était de 7,5 ± 6,4 ans. Dans 44 cas (86 %) le TCZ a été instauré en cas de maladie réfractaire à un traitement par corticoides et immunosuppresseurs. Les traitements antérieurs incluaient : corticothérapie (83 %), methotrexate (66 %), anti-TNF (44 %), azathioprine (20,8 %), mycophenolate mofétil (12 %), cyclophosphamide (8 %), rituximab (10 %), hydroxychloroquine (6 %), anakinra chez 2 patients, interferon, dapsone, etoposide, leflunomide, abatacept, salazopyrine ou immunoglobulines intra veineuses dans 1 cas. Le traitement par TCZ était utilisé en première ligne (15,5 %), deuxième ligne (17,5 %), troizième ligne (31 %), quatrième ligne (19 %), cinquième ligne (14 %), sixième ligne (12 %) ou en septième ligne thérapeutique dans un cas. Le traitement par TCZ était associé au methotrexate dans 3 cas (6 %) et en monothérapie chez les autres patients. La voie d’administration initiale était majoritairement intraveineuse (96 %). Au cours du suivi 3 patients ont eu un relai de la forme intra-veineuse à sous cutanée. À la fin du suivi, 41 patients (80 %) étaient encore sous TCZ, avec une période moyenne de suivi de 22 ± 23 mois (intervalle 1–90). Chez ces patients, la dose moyenne quotidienne de corticoides a baissé significativement de 16,5 ± 18 mg à 5,7 ± 13,7 mg (p < 0,005, paired T-test). En ne prenant en considération que les 28 patients sous TCZ depuis plus de 6 mois, nous évaluons son efficacité à court terme à 93 % (2 cas d’échappement thérapeutique). Le traitement par TCZ a été interrompu chez 10 patients (19 %) : du fait d’un échec thérapeutique (n = 2), d’un échappement thérapeutique (n = 2) ou d’un évènement indésirable (=6). Les évènements indésirables, survenus chez 12 patients, étaient infectieux (2 pneumonies bactériennes, zona, sinusite), prurite (n = 1), urticaire (n = 1), dyslipidemie (n = 1), apparition d’une HTA (n = 2), réaction à la perfusion (n = 1), dermatite bulleuse (n = 1), insuffisance rénale aigue (n = 1), angioedème (n = 1), ulcérations buccales (n = 1). Conclusion Le TCZ est utilisé hors AMM en pratique clinique au cours de nombreuses pathologies autoimmunes. Il permet une diminution significative de la prise de corticoide. Son efficacité à court terme est évaluée à 93 % chez les patients sous TCZ depuis au moins 6 mois. Néanmoins, le traitement a du être interrompu chez 19 % des patients, du fait d’un évènement indésirable dans 12 % des cas. Dans le futur le TCZ sera probablement mis en place plus souvent et plus précocément au cours des maladies autoimmunes mais d’autres études, prospective ou comparatives sont nécessaires pour préciser la place du TCZ dans l’arsenal thérapeutique de ces pathologies. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Lee YH. Tocilizumab in patients with adult-onset Still’s disease refractory to glucocorticoid. Ann Rheum Dis. 2018. Sepah YJ et al. Primary (Month-6) Outcomes of the STOP-Uveitis Study : Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Noninfectious Uveitis. Am J Ophthalmol. 2017. Mekinian A et al. Efficacy of tocilizumab in Takayasu arteritis: Multicenter retrospective study of 46 patients. J Autoimmun. 2018. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.044