Génétique du complément: Aspects récents

Ann. lmmuno~. (Inst. Pasteur) 1982, 133 C, 211-219

G]~N~TIQUE

DU

ASPECTS

COMPL]~MENT

:

R~iCENTS

par G. Hauptmann

Instilut d'Hdmalologie, CHU Slrasbourg et Centre de Trans/usion Sanguine de Strasbourg, 67085 Slrasbourg Cedex (France)

SUMMARY GENETICS

OF

COMPLEMENT:

RECENT

ASPECTS

Genetic deficiencies of complement proteins are now more often recognized and analysed more precisely because the structure of the different complement proteins is better known. Partial defects m a y be detected in some components b y the combined utilization of titration techniques, polymorphism studies and linkage analyses. The partial deficiency in C4 seems to be the most frequent protein deficiency in the human• The complement markers on the short arm of the sixth chromosome m man ~,1-, ~ , ~ and C4B) are located in close proximity to the HLA-D/ D R region. The combined study of the complement and HLA markers will probably allow the fine structure of the HLA region to be better defined. The association of some diseases with HLA types will probably also be better specified b y the definition of associations not only with HLA-B or HLA-D types but also with the BF, C2 and C4 types. •

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KEY-WORDS: Complement, Immunogenetics, Histocompatibility; Genetic deficiencies, Genetic polymorphism; Review.

INTRODUCTION.

Les composants du compl~ment constituent des marqueurs g~n~tiques pour lesquels deux types de variations ont ~t~ d~crits :

--des

d~ficits souvent responsables de maladies;

M a n u s c r i t r e ~ u le 26 m a r s 1982. A n n . lmmunol. (Inat. P~st•), 133 C, n ° 2, 1982.

11

212

G. HAUPTMANN

.-- des polymorphismes mis en 6vidence par des techniques 61ectrophor6tiques avec r6v61ation immunochimique ou h6molytique. La g6n6tique du compl6ment est actuellement abord~e ~ son tour par les techniques de biochimie mol6cuiaire qui permettront de connaitre la structure et l'expression des g~nes d u compl6ment. Des d6ficits sont connus pour tousles composants sauf pour le facteur D et le C4-bp (C4-binding protein). Un polymorphisme a 6t6 d6crit pour environ la moiti6 des composants. On sait depuis 1974 et 1975 que les g~nes contrSlant la synth~se de C2, C4 et du facteur B sont 6troitement associ6s aux g~nes H L A sur le chromosome 6. La d6couverte de la liaison g6n6tique 6troite entre le compl6ment et le complexe principal d'histocompatibilit~ a indiscutablement donn6 une gcande impulsion aux recherches sur la g6n~tique du C. Tout r6cemment le g~ne codant pour C3 a ~t~ localis~ sur le chromosome 19. On ne retrouve pas chez l'homme la liaison entre C3 et le complexe principal d'histocompatibilit6 qui existe chez la souris. LES DI~FICITS GI~NI~TIQUES EN COMPLI~MENT.

Le developpement de rexploration du compl6ment en pathologie a permis ia d6couverte de plus en plus fr6quente de d6ficits du eompl6meu£ eonsid6res comme tr6s rares il y a quelques ann6es encore. Actuellement on peut affirmer que les d6ficlts en eompl6ment constituent les d6ficits en prot6ines s6riques les plus fr6quents chez l'homme si on tien~ compte des d6ficits partiels qu'il est possible de d6tecter pour C2, C3, C4 et C6, Le g6ne du d6fic~t en C2 a une fr6quence de 1 ~ 1,5 % darts ia population caucaseide. Les g6nes du d6ficit en C4 (puisqu'il y ~ deux locus pour C4) out une fr~quence respective de 14 % pour l'un des g6nes (C4A) et de 18 % pour l'autre g6ne (C4B). P a r cons6quent un sujet sur 20 da~ns la population caucasoide a seulement deux g6nes C4 exprim6s sur quatre, Les d6ficits complets en composants dv com~16men~ peuvent 6ire class6s en ~inq cat6gories : - - les d6ficits des composants de la vole c~assique d'activation de C3; les d6~cits en C3 et C3b-INA ; - - les d6ficits eu composants terminaux ; les d~ficits de ]a vole alterne reconnus tout r 6 c e m m e n t ; --- le d6ficit de l'Inhibiteur de In Cl-est6rase. Ce derni~r est responsable de l'oed~me angio-neurotique h~r~ditaire bien connu aetuellement, c'est-~-dire moils m~connu que dans !e passe, Ce d~ficit a b~n~fici~ du traitement par le ~
Les d~li¢its des composan~s de la vaie classiqu¢ d'a¢lival~on de C3. Ils concernent ]es d~ficits en C1q, C1r, C!s, C4 et C2. Le deficit en C2 est de loin le plus frequent mais on d~couvre de plus en plus de d~ficits

G~NI~TIQUE DU COMPL#.MENT : ASPECTS R~CENTS

213

en C4 et de d6ficits en Clq. Pour Clq on en connait actuellement deux types : des d6ficits de synth6se oh la prot6ine fair d6faut ; des d6ficits dits fonctionnels oh l'on trouve une prot6ine anormale sans doute incomplete dans le s6rum. Ces d6ficits n'ont pas toujours de cons6quences pathologiques mais dans environ 2/3 des eas ils sont ~ l'origine de maladies regroup6es sous le terme de connectivites. Les manifestations les plus graves s'observent dans le d6ficit en C4 et les d6ficits en Clq (tableau I). TABLEAU I. ~ Les d6flcits g6n~tiques en compl6ment et leurs cons6quences pathologiques. Type de d$flcit Dd[icits des composants de la vote classique : Clq (synth~se) Clq (fonctionnel) Clr Cls C~r + Cls C4 C2 D~[i~cn C3

Nb de cas

Nb de families

Consequences pathologiques

6 9 5 2 4 12 + 60

3 3 3 2 1 8 + 40

Lupus 6ryth~mateux diss~min~. Lupus ~ryth6mateux diseoTde. Syndrome lupique. Polyarthrite rhumatoide. Glom~rulon6phrite chronique. Vascularite chronique. (Manifestations pathologiques incon~tantes).

9

7

5

5

Infections r6pdt6es, fi6vre, arthralgies. Infections r6p6t6es. {Ed6mes (inconstants).

C~ el C 3 b - I N A

C3b- INA ([) Ddfieits en eomposgnts terminaa~ (C5 ~ C9) :

C5 C6 C7 C6 + C7 C8 type I (¢~ + ~) C8 type I1 (~) ~ fonctlennel • C9 en composants la c uoie D • i lafterne s : B fonctionnel partiel (variante

8 4 8 6 14 10 Z 1 7 3 5 4 3 3 (56/100 000 au Japon)

Infections r6p6t~es ou s~v~res (surtout ~ N. gonorrhoeoe ou N . meningilidis ). Polyarthrite. Lupus 6ryth6mateux. Purpura, sel~rodermie, Aucune.

5

1

Aueui~e,

B partiel (allotype QO) P partiel

6

2

5

t

P

complet

3

l

H eomplet

2

1

Aucune. R6aCtions f6briles anormales (1 cas). Mdningite fulminante a N. me ningitidis (1 cas). Syndrome h~molytique-ur~mique ( 1 cas).

F0.SS)

Ddfieils en inhibiteur de la Cl.estdrnse : C I - I N H synth~se

ou fonctionnel (1/10)

TF~S nombreux

Nombreuses (~ 40 en France)

(Ed~me angio-neurotique h6r~ditaire. :t: stigmates cliniques ou biologiques de lupus 6ryth6mateux.

214

G. H A U P T M A N N

Le ddficit en Clq n'est pas associ6 ~ H L A ; p a r contre, les ddficits en C2 et C4 sont dtroitement transmis avec les groupes HLA. Le g~ne du ddficit en C2 (C2*QO : q u a n t i t a t i v e m e n t O) est plus souvent transmis avec un h a p l o t y p e ou une p a r t i e d ' u n h a p l o t y p e H L A t o u t a fait caractdristique : I-iLA-A25,B 18,BfS,C2QO, C4A4,C4B2,DR2. C2*QO est toujours assoei6 au g~ne BfS, dans 92 % des cas aux g~nes C4A4 et C4B2 qui sont r e l a t i v e m e n t rares, et dans 8 1 % des cas ~ BfS et HLA-B18 et 6 C4A4, B2 et D R 2 (fig. 1). A25 - BlS - BfS - C2QO- C24A4 - CAB2- DR2 i

'

I

I I

I It [

l I

! I

loo % 92 % 81% 67 % 65 %

Fie. 1. - - Fr~quencss des associations du g~ne du d~ficit en C2 (C2QO) ave¢ Iss g~nes de l'haplolype H L A - A 2 5 , B I S / B f S , C 4 A 4 , B 2 / D R 2 .

Les marqueurs caractdristiques du d6ficit en C2 sont donc, dans r o r d r e , BfS, C4A4, B2, HLA-B18 et HLA-DR2. L ' d t u d e de ces m a r q u e u r s p e r m e t m a i n t e n a n t de d6tecter plus facilement les sujets h6tdrozygotes pour ce d6ficit [6]. Dans le cas du ddficit en C4 on observe une transmission 6troite avec les groupes H L A et Bf mais il n ' y a pas d'association h u n h a p l o t y p e H L A / B f caraet~ristiqua comme on !'observe dans le A~'a~;~ en , ~ . On peut c e p e n d a n t signaler que les sujets d6ficients en C4 sont le plus s o u v e n t issus de parents consanguins et qu'ils sont les plus s o u v e n t homozygotes pour un h a p l o t y p e H L A / B f donn6.

Les d~ficils en C3 el C3b-INA. Ils ont pour consdquence des infections rdpdtdes de fa~on constante dans le ddficit en C3, de fa~on i n c o n s t a n t e dans le ddficit ea C3b-INA. Ce dernier peut s'accompagner aussi d'ced~mes (tableau I).

Les d~ficils en composants lerminaux (C5 ~ C9). Ils ont pour caract6ristiques : - - l e u r survenue fr6quente mais non exclusive chez des sujets de race noire ; - - l e u r cons6quence sous forme d'infections r6pdtdes ou s6v~res, des bact6ries telles Neisseria meningitidis ou N. gonorrhwae. Cela est probab l e m e n t dO ~ la forte d i m i n u t i o n ou de r a b o l i t i o n du p o u v o i r bactdricide du s6rum. Un d6ficit combind en C6 et C7 a dtd ddcrit [10].

Gi~N~TIQUE DU COMPLI~MENT : ASPECTS RI~,CENTS

215

Pour C8, on eonnait maintenant deux types de d6ficits. Le type I porte sur l'absence des chaines ~ et y. Le type II, dit fonctionnel, est caract6ris6 par l'absence des chaines B. C8 est en effet form6 de trois chaines polypeptidiques [16]. Le d6ficit en C9 6tait inconnu jusqu'~ la description r6cente de trois cas ; il semble que ce d6ficit soit particuli~rement fr6quent au Japon off il a 6t6 trouv6 chez 56 sujets sur 100 000 donneurs. Il ne pr6dispose pas des infections fr6quentes ni a quelque autre maladie. Le s6rum de ces sujets conserve 20 h 30 % de son activit6 h~molytique, ce qui montre que C9 n'est pas absolument n6cessaire ~ la lyse des globules rouges de mouton sensibilis6s. On ne peut donc pas d6tecter ces d6ficits par un taux de CHso nul comme c'est le cas des autres d6ficits en composants classiques. Les d6ficits de composants de la voie alterne sont une d6couverte r6cente : les premiers cas de d6ficits complets en properdine et en BIHglobuline ont 6t6 rapport6s au (( I X t h International Complement WorKshop ~) 22-24 novembre 1981, K e y Biscayne. Pour le facteur B on ne connait pas de d6ficit complet, mais le d6ficit fonctionnel partiel en facteur B a 6t6 le premier d6ficit d6crit, d'un composant de la voie alterne [11]. Il correspond ~ une variante allotypique Bf-F0.55 que nous avons mise en 6vidence en 1976, dans notre laboratoire [3]. L'existence d'un g~ne QO dans le syst~me Bf n'a pas encore 6t6 forme!lement d6montr6e. POLYMORPHISME DES COMPOSANTS DU COMPLF.MENT.

Plusieurs composants pr6sentent un polymorphisme g6n6tique bien caract6ris6 : ii s'agit de C2, C3, C4 et C6 et du facteur B (BF). Les syst~mes C3, C6 et B F peuvent 6tre utilis6s en m6decine 16gale ou en g6n6tique des populations [1, 13, 14]. La caract6ristique des groupes C2, C4 et B F est leur transmission 6troite avec les groupes HLA puisque quatre g~nes du compl6ment sont situ6s sur le bras court du chromosome 6 : un g~ne C2, un g~ne B F et deux g~nes C4 : C4A et C4B. La liste des alleles BF, C2, C4A et C4B est donn6e darts le tableau II. Certains alleles sont communs et d'autres rares. Pour C2 et les deux locus C4, il existe des alleles cc QO )) responsables de d6ficits complets ou partiels. II faut qu'un sujet soit homozygote pour C2*QO pour avoir un d6ficit complet. Pour 6tre d6ficient de fa~on complete en C4, il faut avoir quatre gbnes silencieux. Le g6ne du d6ficit en C2 (C2*QO) a une fr6quence d'environ 1 % darts la population caucasoMe. Les g~nes du d6ficit en C4 sont encore plus fr6quents : 14 % pour C4A*QO et 18 % pour C4B*QO. De ce fair, environ 5 sujets sur 100 ont seulement deux g~nes C4 exprim6s sur quatre et pr6sentent un d6ficit partiel. De plus, les produits du locus C4A et du locus C4B different nettement quant h leur activit6 h6molytique : les produits du locus C4A sont 5 h 10 fois moins actifs en r6action d'immunoh6molyse que les produits du locus B. La variante C4"A6 est compl6tement inactive, ce qui a pour cons6quence que les

216

G. HAUPTMANN

TABLEAU II. - - Liste des allbles BF, 02, C4A et C4B. BF

C2

C4A

C4B

S F F1 S0.7(S1) S0.25 S0.30 S0.45 F0.55 F0.65 F0.80 F0.85 F1.30 F1.55

1

1

1

2 3 QO

2 3 4 5 6 QO

2 3 4 5 6 7

QO

homozygotes C4B*QO ont des t a u x immunochimiques de C4 r6duits aux alentours de 50 % et un t a u x de C4 h6molytique r6duit ~ 10-20 °/o de la normale. P a r contre, les homozygotes C4A*QO n'ont pas des t a u x de C4 h6molytique nettement r6duits. La localisation des g~nes du compl6ment p a r rapport aux g~nes HLA a donn6 lieu ~ des controverses. En 1976, nous avons situ6 le locus B F entre HLA-B et HLA-D [2]. Des t r a v a u x rassembl6s ~u cours du c~ I X t h International Histo-compatibility Workshop ~ [7] il ressort que cette proposition 6tait exacte. On estime actuellement que les g~nes C2, BF, C4A et C4B sont tr~s proches les uns des autres et situ6s entre HLA-B et HLA-D. On n'a pas observ6 jusqu'~ present de recombinaison entre ces g~nes. De ce fait, les combinaisons de ces g~nes 0aaplotypes compl6ment ou ~ccomplotypes ~,) sont toujours transmises en bloc. L'ordre exact des g6nes n'est pas connu mais il semble que les g6nes C4 soient les plus proches de H L A - D / D R . Le tableau III indique quelques associations caract6ristiques observ6es entre les g6nes du compl6ment et les g6nes HLA. On peut noter qu'un g6ne silencieux au locus C4A (C4A*QO) est pratiquement toujours associ6 fi l'haplotype HLA-A1,B8,DR3 qui pr6dispose ~ des maladies auto-immunes. Un g6ne silencieux au locus C413 (C4B*QO) est associ~ /l l'haplotype HLA-Aw30,B18/BfF1/DR3 fr6quent dans les populations nord-africaines et chez les Basques [13].

TABLEAU I I I . - - Maxqueurs du eompl6ment d'haplotypes HLA caxact6ristiques. A1 Aw30 A1 A25 All A2

Cw7 Cw5 Cw6 -Cw3 Cw3 --

B8 B18 B17 B18 Bw55 Bw63 Bw50

BfS BfF1 BfS BfS BfS BfS BfS0.7

C2-1 C2-1 C2-1 C2-QO C2-2 C2-1 C2-1

C4A-QO CAA3 C4A6 CAA4 C4A4 C4A3 C4A2

B1 BQO B1 B2 B5 B4 B1

DR3 DR3 DR7 DR2 DR6 DR4 --

Gt~NI~TIQUE DU COMPL~MENT : ASPECTS R~.,~NToerr" e

-.~z~

L'int6r6t de l'6tude des marqueurs du compl6ment associ6s a HLA tient ~ leur localisation au sein du complexe principal d'histocompatibilit6 (fig. 2). Ces marqueurs font partie de la classe I I I (g~nes rn6taboliques) et sont situes entre les marqueurs de la classe I (genes HLA-A, -B et -C) et les marqueurs de la classe II (g6nes H L A - D / D R et des g6nes de d6finition plus r6cente : SB ou PL3 ; DC1 ou MT1 ; MB1 ou LB12). Les gbnes du compl~ment sont les plus proches de la r6gion H L A - D / D R , et les 6tudes portant sur cette r~gior: devront comporter r6tude de ces g~nes. HLA

COMPLI~I~IENT

HLA CENTR,

A

C

B

BF C2 C4A C4B

DC1 D

(RG) (CH) MT1

DR

SB

GLO

CHROM, 6

PL3

I'B1 LB12

I

CLASSE I CLASSE II

~CLA$SE III F1o. 2. - - Les ggnes H L A (classes I el I I ) et les g~nes du compldment (classe I I I ) sur le bras court du chromosome 6 chez I'homme.

On peut relever quelques indications en faveur du r61e des marqueurs du compl6ment dans la survenue de maladies transmises avec certains groupes H L A particuliers : l'absence de C2 ou de C4 est souvent A l'origine de maladies de caract~re autoimmun, mais par un m6canisme qui reste encore ind6termin6 ; on peut donc constater que l'absence de C2 ou C4 perturbe la r6ponse immunitaire ; C4 a de multiples propri6t6s biologiques, en particulier celle de contribuer A la neutralisation du virus; on peut donc supposer que l'absence compl6te ou m~me partielle de C4 diminue la r6sistance de l'organisme A une infection virale, avec des cons6quenees pathologiques ; - - l ' a b s e n c e d'expression des g~nes C4B (homozygotes C4B*QO) entraine un d6ficit partiel en C4 tr6s net ; or une augmentation de la fr6quence des homozygotes C4B*QO a 6t6 observ6e ehez les Basques diab~tiques (diab~te insnlino-d6pendant) p a r rapport A une population basque t6moin [12].

218

G. HAUPTMANN

McLean a 6galement constat6 une augmentation de fr6quence des homozygotes C4B*QO dans la maladie de Berger (IXth International Complement Workshop, Key Biscayne, 1981). Une diminution du taux de C4 a 6t6 observ6e chez des ~.~ladcs atteints de thyr6otoxicose, en relation a v e c l a pr6sence du g6ne HLA-B8 [15] qui est associ6 au g6ne C4A*QO. En 1980, l'hypoth6se a 6t6 formul6e qu'un d6ficit partiel en C4 pourrait favoriser la survenue du diab6te insulino-d6pendant fi un age pr6eoce, en association avee d'autres g6nes du complexe HLA [5]. Dans un groupe d'enfants diab6tiques, nous avons observ6 des t a u x de C4 h6molytique nettement plus bas que dans un groupe d'enfants non diab6tiques; et dans une famille eomportant trois enfants homozygotes C4B*QO, un diab6te insulino-d6pendant s6v6re a touch6 l'enfant a y a n t les t a u x de C4 les plus abaiss6s [8, 9]. Des 6tudes familiales pr6cises devront 6tre entreprises pour 61ucider le r61e d'un d6ficit partiel en C4 dans la survenue de maladies transmises avec certains groupes HLA. Ri~.SUMI~ Les d6ficits g6n6tiques en compl6ment sont aujourd'hui fr6quemment reeonnus et peuvent ~tre analys6s de fa~on pr6cise en fonction des progr6s r6cemment r6alis6s darts la connaissance de la structure des diff6rents composants et du d6veloppement de rimmunog6n6tique. "On pent d6celer des d6ficits partiels encertains composants en combinant les techniques de dosage, d'6tude du polymorphisme et de liaison g6n6tique. Le d6ficit partiel en C4 semble 6tre le d6ficit g6n6tique le plus fr6quent, ehez rhomme, d'une prot6ine s6dque. Les marqueurs du compl6ment du bras court du chromosc_.ne 6 (g6nes BF, C2, C4A et C4B) sont les marqueurs les plus proches de la r6gion HLA-D/DR. Leur 6tude permettra de mieux d6finir la structure et le r61e de cette r6gion darts la r6ponse immune, et peut-6tre, de comprendre le m6canisme des associations entre certaines maladies et des groupes HLA particuliers. MOTS-CL~S : Compl6ment, Immunog6n6tique, Histocompatibilit6; D6ficits g6n6tiques, Polymorphisme g6n6tique; Revue.

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