Hémochromatose génétique : le rhumatologue en première ligne

Revue du rhumatisme monographies 78 (2011) 216–223

Hémochromatose génétique : le rhumatologue en première ligne Hereditary hemochromatosis: Rheumatologist at the forefront Pascal Guggenbuhl a,∗,b,c , Guillaume Coiffier a , Gérard Chalès a,b,c , Pierre Brissot b,c,d , Olivier Loréal b,c,d a

Service de rhumatologie, hôpital Sud, CHU, 16, boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes cedex 2, France IFR 140, université de Rennes-1, 35000 Rennes, France c Inserm UMR 991, 35000 Rennes, France d Service des maladies du foie, centre de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique, hôpital Pontchaillou, CHU, 35000 Rennes, France b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Accepté le 6 juin 2011 Disponible sur Internet le 27 août 2011 Mots clés : Hémochromatose Fer Gène HFE Hepcidine Arthrose Chondrocalcinose Ostéoporose

r é s u m é L’hémochromatose génétique est dans la majorité des cas principalement due à la mutation p.Cys282Tyr du gène HFE, mais d’autres gènes peuvent être impliqués. Les progrès dans la connaissance du métabolisme du fer ont permis de mettre en évidence le rôle central de l’hepcidine. Les manifestations ostéoarticulaires de la maladie sont au premier plan tant au moment du diagnostic qu’à la phase d’état par leur retentissement sur la qualité de vie. Il s’agit, d’une part, du rhumatisme hémochromatosique qui constitue une des principales plaintes des patients et, d’autre part, de l’ostéoporose qui augmente le risque fracturaire. Les complications de la maladie engageant le pronostic vital de la maladie (atteinte hépatique, cardiaque, diabète) sont prévenues par la mise en place de saignées pour obtenir la désaturation. Ce traitement n’a généralement pas d’impact sur les manifestations articulaires de l’hémochromatose qui doivent cependant être prises en charge (traitements symptomatiques, traitements locaux). Il est important d’informer le patient sur la maladie et son retentissement pour lui et ses apparentés. Enfin, toute ostéo-arthropathie inexpliquée doit conduire à un dosage de la saturation de la transferrine et de la ferritine, permettant de diagnostiquer la surcharge en fer. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Hemochromatosis Iron HFE gene Hepcidin Osteoarthritis Chondrocalcinosis Osteoporosis

Hereditary hemochromatosis is mainly due to the mutation p.Cys282Tyr of the HFE gene, but other genes may be involved. Advances in the knowledge of iron metabolism have helped highlight the central role of hepcidin. Arthropathies and osteoporosis are at the forefront both at the time of diagnosis than to the phase state because of their impact on quality of life. Joint symptoms are one of the main complaints of patients; osteoporosis increases the risk of fracture. The life-threatening complications of the disease (liver, heart, diabetes) are preventable by the introduction of phlebotomies to obtain the desaturation. This treatment usually does not affect articular manifestations of hemochromatosis but these must be treated (symptomatic and local treatments). It is important to inform the patient about the disease and its repercussions for him and his relatives. Finally, any unexplained osteoarthropathy should lead to a determination of transferrin saturation and ferritin to diagnose iron overload. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Les complications viscérales de l’hémochromatose génétique (HG) sont prévenues dans la majorité des cas par les saignées lorsque la maladie est détectée à un stade infraclinique. Ce n’est pas le cas des manifestations articulaires qui sont souvent au premier plan dans le retentissement clinique de la maladie et sont res-

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Guggenbuhl).

ponsables d’une diminution de qualité de vie des malades. Le rhumatologue est concerné au premier plan au moment du diagnostic, mais aussi au cours de la prise en charge thérapeutique. 2. Définition et classification des hémochromatoses génétiques L’hémochromatose est une maladie génétique responsable d’une surcharge chronique en fer. Le retentissement des mutations génétiques est très variable, allant d’un excès tissulaire sans conséquences cliniques à une surcharge massive intéressant

1878-6227/$ – see front matter © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.monrhu.2011.06.004

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découle une augmentation du fer plasmatique et, du fait d’une saturation excessive de la transferrine par le fer, une accumulation progressive de fer dans le foie, le pancréas, le cœur, l’hypophyse, les gonades en raison de l’absence de mécanisme d’élimination du fer excédentaire chez l’homme. L’effet de l’hepcidine est dû à son interaction avec la ferroportine, une molécule exprimée sur la membrane des cellules qui permet la sortie du fer cellulaire à partir des entérocytes et des macrophages. L’interaction avec l’hepcidine entraîne une internalisation de la ferroportine et empêche ainsi la sortie du fer de la cellule. Si peu d’hepcidine est présente dans le plasma (comme dans l’hémochromatose liée à HFE), du fer est adressé en permanence au plasma [5]. 2.2. Classification des hémochromatoses génétiques

Fig. 1. Représentation schématique de la position des protéines des gènes mutés au cours des hémochromatoses génétiques identifiés. Les mutations des gènes codant HFE, TFR2 et HJV affectent des protéines qui sont adressées à la membrane des hépatocytes, ce qui va altérer les voies de signalisation régulant normalement l’expression de l’ARNm de l’hepcidine. L’interaction de l’hepcidine avec la ferroportine entraîne une internalisation de cette dernière et empêche la sortie du fer de la cellule. À l’inverse, en cas de taux faibles d’hepcidine dans le plasma, du fer est transmis en permanence au plasma. TFR1 : récepteur 1 à la transferrine ; TFR2 : récepteur 2 à la transferrine ; HJV : hémojuvéline ; BMPRs : récepteurs aux bone morphogenetic proteins ; BMP6 : bone morphogenetic protein 6 ; HAMP : hepcidin antimicrobial peptide (d’après [6] avec autorisation de l’auteur et d’Elsevier).

divers organes et susceptible d’engager le pronostic vital. Le plus souvent, il s’agit d’une mutation du gène HFE (MIM 235200, ORPHA139498) ; beaucoup plus rarement de mutations d’autres gènes (ORPHA220489) impliqués dans le métabolisme du fer [1]. 2.1. Points clés du métabolisme du fer Sans aborder ici de manière exhaustive le métabolisme du fer, nous en rappellerons les principaux mécanismes en lien avec les surcharges en fer d’origine génétique et leur retentissement clinique. Même si la très grande majorité des HG sont liées à une mutation du gène HFE, le rôle exact de ce gène dans le développement des surcharges en fer demeure encore mal compris. Une des principales découvertes de ses dernières années dans le domaine du fer a été la mise en évidence et la caractérisation des propriétés de l’hepcidine [2,3] (Fig. 1). L’hepcidine, l’hormone du fer, est principalement produite par le foie. Les taux d’hepcidine sont augmentés par les surcharges en fer secondaires et par l’inflammation (chronique ou aiguë) et diminués par l’hypoxie, la carence en fer et l’anémie [4]. Ces régulations permettent de contrôler le niveau de fer plasmatique et de l’adapter à la situation physiopathologique. La mutation p.Cys282Tyr du gène HFE à l’état homozygote induit une diminution de la production d’hepcidine par un mécanisme encore imparfaitement connu. La protéine HFE peut interagir de fac¸on différente selon le statut en fer avec les récepteurs de la transferrine de types 1 ou 2 et ainsi moduler l’activité de la voie impliquant l’hémojuvéline (HJV), les récepteurs aux bone morphogenetic proteins (BMP) et les protéines SMAD ; SMAD qui est stimulée par BMP6. Le niveau d’interaction reste à déterminer. En cas de mutation homozygote p.Cys282Tyr du gène HFE, la diminution de production d’hepcidine qui en résulte entraîne une hyperabsorption intestinale de fer et un excès de libération du fer splénique provenant de la dégradation des érythrocytes. Il en

À côté de l’hémochromatose liée à la mutation homozygote p.Cys282Tyr du gène HFE (hémochromatose de type 1), d’autres mutations de gènes du métabolisme du fer ont été décrites. Elles rendent compte de tableaux de HG beaucoup plus rares. On pourra se référer à la revue sur les gènes de l’hémochromatose récemment publiée dans la monographie « Génétique » de la Revue du Rhumatisme Monographies [6]. 2.2.1. Hémochromatose de type 1 [1] C’est la forme de loin la plus fréquente. Elle est due à la mutation C282Y (p.Cys282Tyr) sur le bras court du chromosome 6. Seuls les homozygotes développent une surcharge. Néanmoins tous ne développent pas la maladie ; une femme sur 100 et 25 % des hommes expriment un phénotype de surcharge en fer. Cela soustend qu’il existe des facteurs d’environnement et d’autres facteurs génétiques susceptibles de moduler l’expression de la maladie [7]. 2.2.2. Hémochromatose de type 2 [8,9] L’hémochromatose de type 2 dite « hémochromatose juvénile » est liée soit à des mutations du gène de la HJV (chromosome 1) [forme 2A], soit directement une mutation du gène de l’hepcidine (chromosome 19) [forme 2B]. Il s’agit de formes précoces, sévères, avec une atteinte cardiaque et endocrinienne prédominante, heureusement exceptionnelle. 2.2.3. Hémochromatose de type 3 [10] Elle est due à une mutation du gène du récepteur de la transferrine de type 2 (chromosome 7). C’est une forme rare qui ressemble à l’hémochromatose de type 1. 2.2.4. Hémochromatose de type 4 [11] Elle est un peu plus fréquente que les types 2 et 3. Le gène de la ferroportine (chromosome 2) est muté. C’est la seule hémochromatose à transmission autosomique dominante. L’hémochromatose 4A comporte une surcharge en fer macrophagique avec un fer sérique et un coefficient de saturation de la transferrine normaux ou bas. La forme 4B ressemble à l’hémochromatose de type 1. 3. Expression clinique de l’hémochromatose HFE1 3.1. Classification en cinq stades Le Haute Autorité de santé (HAS) a édicté des recommandations sur la prise en charge de l’hémochromatose. Elles sont accessibles en ligne sur son site (http://www.has-sante.fr/portail/jcms/ c 432802/prise-en-charge-de-l-hemochromatose-liee-au-genehfe-hemochromatose-de-type-1). Cinq stades ont été définis en fonction du retentissement clinique de la maladie.

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• stade 0 : absence d’expression clinique ou biologique ; • stade 1 : augmentation isolée du taux de saturation de la transferrine (Cs-Tf) à 45 %. En pratique il est le plus souvent supérieur à 60 % chez l’homme et 50 % chez la femme ; • stade 2 : stade 1 et augmentation de la ferritine au-delà de 300 ␮g/L chez l’homme et 200 ␮g/L chez la femme, mais sans aucun signe clinique ; • stade 3 : stade 2 et diminution de la qualité de vie liée à l’asthénie, l’impuissance, les arthropathies. . . • stade 4 : stade 2 et compromission du pronostic vital liée à une cirrhose (avec risque de carcinome hépatocellulaire), diabète insulinodépendant, cardiomyopathie. . .

3.2. Retentissement systémique de l’hémochromatose Il est lié à l’accumulation du fer dans les différents tissus. Les examens à effectuer, précisés par la HAS, sont liés au stade de la maladie :

• stades 0 et 1 : il n’y a pas d’élévation de la ferritinémie. Aucun examen complémentaire systématique n’est recommandé en dehors de la mesure de la ferritinémie et du Cs-Tf. Un examen clinique soigneux est nécessaire à la recherche d’une asthénie, d’une mélanodermie, de douleurs articulaires, d’antécédents familiaux. . . • stades 2, 3 et 4 : en plus de l’examen clinique et du bilan martial, les explorations se focalisent sur quatre organes : ◦ le foie : transaminases et échographie hépatique en cas d’hépatomégalie clinique ou d’élévation des transaminases. S’il existe une hypertransaminémie ou une hépatomégalie ou une ferritinémie supérieure à 1000 ␮g/L, une ponction-biopsie hépatique est indiquée, non pas pour faire le diagnostic (établi sur l’élévation des paramètres martiaux et l’étude génétique) mais pour déceler une éventuelle fibrose ou cirrhose, ◦ les gonades : chez l’homme il faut rechercher d’une part des signes cliniques d’hypogonadisme et, d’autre part, doser la testostéronémie, ◦ l’os : une ostéodensitométrie est recommandée par la HAS en cas d’existence de cofacteurs d’ostéoporose tels que l’hypogonadisme, la ménopause ou une cirrhose, ◦ le cœur : une échocardiographie est indispensable.

3.3. Retentissement articulaire de l’hémochromatose L’atteinte articulaire de l’hémochromatose est très fréquente et place le rhumatologue au cœur du diagnostic et de la prise en charge de cette maladie notamment depuis que l’on sait prévenir le risque vital par la mise en place d’une désaturation par saignées ; elle concerne deux tiers des patients et constitue la principale cause de diminution de qualité de vie des patients. Dans un tiers des cas, elle est révélatrice de la maladie [7,12]. Le diagnostic peut être difficile lorsque le contexte étiologique n’est pas connu. En effet, le tropisme articulaire de l’hémochromatose peut prendre le masque de pathologies particulièrement fréquentes à partir d’un certain âge comme le rhumatisme à cristaux de pyrophosphate de calcium (CPP) avec ou sans chondrocalcinose articulaire (CCA) ou l’arthrose. La présentation revêt une forme polymorphe, allant d’atteintes mono- ou polyarticulaires, périphériques ou axiales, mécaniques ou inflammatoires, de la crise de pseudo-goutte aux douleurs d’allure arthrosiques. Les déformations liées aux atteintes chroniques peuvent parfois orienter en première approche clinique vers une polyarthrite rhumatoïde. Pour le clinicien, l’enjeu est de reconnaître les particularités du rhumatisme hémochromatosique. Elles sont de deux ordres : cliniques et surtout radiographiques.

3.3.1. Présentation clinique du rhumatisme hémochromatosique Ce rhumatisme partage les caractéristiques du rhumatisme à CPP et de l’arthrose. Dès lors, quand évoquer l’hémochromatose ? Il s’agit tout d’abord de sujets plus jeunes que dans les formes primitives des deux affections. Les symptômes peuvent débuter avant la trentaine chez l’homme (voire plus précocement dans les formes juvéniles non liées à HFE), mais généralement après la ménopause chez la femme. Dans une série récente de 199 patients, l’âge moyen des premiers symptômes articulaires était de 45,8 ± 13,2 ans, avec un retard diagnostique étiologique de 9 ± 10,7 ans [13]. Certaines localisations sont très classiques comme les deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes (MCP) entraînant le signe classique de la douleur à la poignée de main. La symptomatologie diffère habituellement de celle des rhumatismes inflammatoires touchant les MCP et particulièrement de la polyarthrite rhumatoïde. Il s’agit d’arthralgies d’effort, d’une raideur douloureuse limitant la flexion avec apparition progressive d’une tuméfaction peu inflammatoire. Les poignets sont souvent atteints ainsi que les interphalangiennes proximales (IPP). L’atteinte des hanches, des genoux et des chevilles est fréquente. Plus rarement, il existe des localisations aux épaules, aux coudes et au rachis [14,15]. L’atteinte articulaire est loin d’être bénigne et plusieurs études rapportent un nombre élevé de remplacement prothétique articulaire par rapport à la population générale. Dans une étude, le risque était multiplié par neuf (intervalle de confiance = 4,6–17,4, p = 8,71 × 10−11 ) chez les patients atteints d’hémochromatose (n = 199) par rapport à une cohorte de patients ajustés sur l’âge, le sexe, la ménopause, l’existence d’un diabète, la C-réactive protéine ou l’index de masse corporelle et exempte d’hémochromatose (n = 824). Une prothèse avait été mise en place chez 16 % des sujets, à un âge moyen de 58,3 ± 10,4 ans ; 43,8 % des sujets avaient eu deux prothèses et 9,4 % en avaient eu trois. La localisation la plus fréquente était de loin la hanche (84,6 %) suivie de loin par le genou (11,5 %) et la cheville (3,8 %). Le remplacement prothétique était plus précoce en cas d’hémochromatose parmi les sujets opérés : 21,9 % versus 1,7 % avant l’âge de 50 ans (p = 0,0027) et 50 % versus 8,6 % avant l’âge de 60 ans (p = 8,9 × 10−6 ) [16]. Cette constatation a été confirmée dans une étude cas–témoin menée par autoquestionnaire auprès de patients hémochromatosiques membres d’une association de malades (n = 306) et des témoins (n = 304). Après ajustement pour l’âge, le sexe et l’index de masse corporelle, les patients déclaraient plus de prothèse de hanche (11,1 % vs 2,3 %) (odds ratio = 5,2 [2,2–11,9], p = 0,0001) et de genou (3,3 % vs 0,7 %) (odds ratio = 5,3 [1,1–25,6], p = 0,03) que dans la population témoin [17].

3.3.2. Caractéristiques radiographiques du rhumatisme hémochromatosique La sémiologie radiologique de l’atteinte articulaire de l’hémochromatose est proche du rhumatisme à CPP avec ou sans CCA. Les toutes récentes recommandations de l’European League Against Rheumatism (EULAR) ont bien insisté sur le caractère étiologique de l’hémochromatose dans cette affection et la nécessité d’en faire le diagnostic [18]. Les signes les plus caractéristiques concernent tout particulièrement les MCP 2 et 3 avec le classique aspect dit en « hamec¸on », secondaire à l’ostéophytose très particulière qui se développe au niveau de la tête métacarpienne (Fig. 2). Il s’y associe très fréquemment un pincement articulaire. Le poignet et l’articulation radio-ulnaire sont fréquemment atteints alors que, comme les MCP, ils sont généralement épargnés dans l’arthrose primitive. Un pincement isolé de l’articulation scaphotrapézienne, en dehors de toute lésion de rhizarthrose, est évocatrice d’un rhumatisme à CPP, dont l’hémochromatose.

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Fig. 2. Arthropathie typique de l’hémochromatose des MCP 2, 3 et 4 et ostéophytose en hamec¸on.

Il existe des lésions radiographiques de CCA. La particularité du rhumatisme hémochromatosique tient dans l’existence d’une ostéoclérose sous-chondrale parsemée de petites géodes en chapelet. Dans certains cas, il n’est pas possible de trancher entre arthrose et arthropathie hémochromatosique. Certaines localisations arthrosiques qui échappent à l’arthrose primitive comme les MCP, les poignets, les coudes, les épaules (omarthrose centrée) (Fig. 3) et les chevilles font évoquer le diagnostic. Certaines formes entraînent de véritables destructions articulaires (Fig. 4) ou des discopathies érosives, étagées et asymétriques. Récemment, un score radiographique a été proposé pour standardiser les études. Il prend en compte le pincement articulaire, l’existence de géodes ou d’érosions, la présence d’ostéophytes et d’une CCA. La gravité de l’atteinte articulaire est également cotée de 0 à 6. Un atlas est proposé pour les MCP, les poignets et les genoux. S’il s’agit d’une avancée méthodologique, la reproductibilité interobservateur n’est pas bonne à la cheville ou au poignet en dehors des lésions de CCA. Au genou, seule la CCA a été évaluée avec une reproductibilité acceptable. La reproductibilité est correcte pour les MCP en ce qui concerne le pincement articulaire, l’ostéophytose proximale, mais pas les érosions, les géodes ou les calcifications [19]. 3.3.3. Physiopathologie de l’atteinte articulaire Le rôle direct du fer dans la genèse des arthropathies de l’hémochromatose n’a jamais été clairement établi. Pourtant, les études cliniques suggèrent un lien entre la surcharge en fer et le développement de l’atteinte articulaire. Dans une étude, le taux de ferritine était corrélé au nombre et à la sévérité des arthropathies sous-chondrales [12]. Chez 103 patients avec un diagnostic d’hémochromatose, d’âge moyen 58 ou 60 ans selon les groupes, recrutés par voie de presse et dont l’histoire et le diagnostic ont été

Fig. 3. Omarthrose dans le cadre d’une hémochromatose avec ostéophytose inférieure.

reconstitués a posteriori, il existait une augmentation des arthropathies et/ou des signes radiographiques (51 % vs 26 %, p = 0,02), notamment des MCP, mais également à la hanche et aux coudes, genoux et chevilles chez les patients ayant une hémochromatose « définie ou probable » par rapport à ceux ayant un diagnostic « possible ou improbable ». Après ajustement pour l’âge, il a été trouvé une corrélation avec un taux de ferritinémie supérieur à 1000 ␮g/L au diagnostic (odds ratio = 16,98 [1,09–263,92]), mais avec un très large intervalle de confiance et avec des problèmes méthodologiques puisque la ferritine initiale n’était disponible que chez 58 % des patients et que seules les radiographies des mains étaient effectuées systématiquement, les autres sites uniquement en cas de signes cliniques [20]. Une précédente étude avait trouvé un lien entre l’atteinte des MCP et l’importance de la surcharge en fer [21]. En considérant cette hypothèse, il est étonnant de constater que, contrairement aux autres atteintes viscérales, les saignées n’ont généralement pas d’effet sur l’évolution rhumatismale, voire peuvent aggraver les douleurs dans certains cas. Dans la série de Sahinbegovic et al., seuls 13,6 % des patients rapportaient une amélioration de leurs symptômes articulaires après désaturation [13]. Une courte série de 18 patients a montré que les patients saignés avaient paradoxalement une augmentation des marqueurs

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associé [28,29]. En fait, avec le diagnostic de plus en plus précoce de la maladie grâce aux examens biologiques de routine et la mise en place du traitement déplétif, l’hypogonadisme est devenu très rare (environ 6 % des hommes et 5 % des femmes) [30]. Cela ne s’accompagne cependant pas d’une diminution de la prévalence de l’ostéoporose (T score < −2,5). Dans les séries récentes, elle était estimée entre 25,3 à 34,2 % [31–33]. La fréquence des fractures est en revanche moins bien connue. Elle serait de l’ordre de 20 % dans une étude ancienne, antérieure à la découverte du gène HFE et donc au diagnostic par génotypage des patients [34]. C’est parfois le moyen de faire le diagnostic de la maladie [35,36]. L’ostéoporose fait partie du tableau des hémochromatoses juvéniles [37].

Fig. 4. Arthropathie destructrice des MCP au cours d’un rhumatisme hémochromatosique et dépôts calciques (chondrocalcinose) du ligament triangulaire.

de dégradation du cartilage (CTX II) [22]. Il a été trouvé une augmentation significativement plus importante des taux de ferritine dans le liquide synovial de patients arthrosiques qui avaient une mutation hétérozygote du gène HFE (H63D ou C282Y) par rapport à ceux qui n’avaient pas de mutation, alors que les taux de ferritinémie étaient comparables. Les auteurs suggèrent un phénomène de séquestration synoviale du fer qui serait insensible aux déplétions périphériques. Cette hypothèse mériterait d’être confirmée chez des patients réellement hémochromatosiques [23]. L’étude de la synoviale hémochromatosique montre des lésions proches de celles constatées dans l’arthrose [24] avec quelques particularités : davantage de macrophages et surtout de polynucléaires neutrophiles qui évoquent parfois un processus rhumatoïde. Cela serait plus fréquent chez les patients avec d’importants dépôts d’hémosidérine [25]. On peut envisager que le fer stimule la production des enzymes cataboliques du cartilage ; fer que l’on trouve dans les chondrocytes des patients et qui est susceptible d’être localement délétère par des mécanismes de peroxydation lipidique membranaire ou l’induction d’une diminution de production de collagène ou de protéoglycanes. La survenue d’atteintes articulaires dans les hémochromatoses juvéniles avec très forte surcharge en fer plaide pour un rôle toxique du fer dans l’articulation [15]. D’autres mécanismes pathologiques sont envisagés : l’action d’inhibition des pyrophosphatases du fer conduisant à l’augmentation de la CCA ; l’élévation des taux du fragment 4468 de la parathormone ; la parenté du gène HFE avec les molécules HLA de classe I ; un lien avec l’IL-1 [12,14,26,27]. 3.4. Retentissement osseux de l’hémochromatose 3.4.1. Aspects cliniques de la perte osseuse de l’hémochromatose Si le retentissement osseux de l’hémochromatose est classique, il était généralement attribué à l’hypogonadisme ou à un éthylisme

3.4.2. Physiopathologie de l’atteinte osseuse Des hypothèses anciennes peuvent être écartées par les données les plus récentes s’appuyant sur des méthodes d’investigation modernes ; la perte osseuse n’est pas liée à une hyperparathyroïdie, une carence en vitamine D, un hypogonadisme ou une insuffisance hépatocellulaire, même si chacun de ces facteurs peut contribuer à aggraver la perte osseuse [12,31–33]. Dès lors, l’hypothèse d’une toxicité directe du fer sur le métabolisme osseux est possible [38]. Les études humaines montrent une corrélation négative entre la concentration hépatique en fer et la densité minérale osseuse (DMO) du col fémoral [32] et entre la ferritinémie ou la quantité de fer soustraite avec la DMO lombaire [33]. L’étude des marqueurs de remodelage osseux est peu informative. Dans une étude il a été constaté une augmentation de l’ostéocalcine en cas d’ostéoporose, une hyperphosphatasémie alcaline osseuse en cas d’hypogonadisme et une diminution des crosslaps urinaires (CTX) en cas de cirrhose [32] ; dans une autre étude, il y avait une association entre l’augmentation des phosphatases alcalines et la diminution de la DMO [33]. Les études histologiques humaines sont peu nombreuses et anciennes, biaisées en raison de cofacteurs confondants (absence de génotypage, hypogonadisme, cirrhose, alcool). Elles montrent une augmentation des surfaces de résorption ostéoclastique, une diminution de l’épaisseur ostéoïde plaidant pour une augmentation de la résorption et une diminution de la formation osseuse [39,40]. Les études animales apportent des arguments complémentaires en faveur d’une diminution de l’activité ostéoblastique sans modification de l’activité ostéoclastique dans un modèle de mini-porcs surchargés en fer par voie exogène [41]. Des modèles cellulaires vont également dans le sens d’une dépression ostéoblastique [42,43]. À l’inverse, certains modèles montrent une augmentation globale du remodelage osseux [44]. Dans un modèle de souris invalidées pour le gène HFE a été mis en évidence un phénotype de perte osseuse associé à une augmentation de l’activité ostéoclastique [45]. De même, il a été montré expérimentalement que le fer était incorporé dans les cristaux d’hydroxyapatite in vitro, qu’il diminuait le diamètre des calcosphérites obtenues et altérait leurs propriétés en diminuant l’index de cristallinité avec une augmentation de la substitution en carbonates en microscopie raman [46].

4. Prise en charge thérapeutique et suivi de l’hémochromatose génétique [1] 4.1. Diagnostic positif et indication de la ponction–biopsie–hépatique (PBH) Depuis la mise à disposition du clinicien du test HFE, la ponction–biopsie–hépatique (PBH) n’intervient plus dans le diagnostic de l’hémochromatose HFE. Celui-ci repose sur l’association d’une surcharge en fer et d’une homozygotie C282Y (test génétique effectué après obtention du consentement écrit du patient).

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La PBH est indiquée lorsque l’on suspecte une cirrhose. Son indication est formelle s’il existe l’un des signes suivants : hépatomégalie, cytolyse hépatique (augmentation des transaminases) ou ferritine au-dessus de 1000 ␮g/L. D’autant plus qu’il existe des cofacteurs de toxicité hépatique tels que l’alcool ou une stéatose hépatique. D’autres méthodes non invasives de fibrose hépatique pourraient être utilisées dès lors qu’elles auront été évaluées dans cette indication : marqueurs sanguins de fibrose, élastométrie hépatique. La quantification de la charge hépatique en fer par l’IRM pourrait trouver une indication dans les cas où les marqueurs du fer et notamment la ferritine risqueraient d’être surestimés par un alcoolisme ou un syndrome métabolique (algorithme disponible : http://www.radio.univ-rennes1.fr). 4.2. Les saignées Elles sont le traitement de référence de la maladie pour en éviter les complications.

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4.2.2.3. Suivi des saignées. 4.2.2.3.1. Suivi de l’efficacité. En phase d’attaque, le contrôle de la ferritinémie (sur la tubulure en dérivation de la poche) est mensuel (toutes les quatre saignées) jusqu’à obtention du taux supérieur acceptable (200 ␮g/L chez les femmes et 300 ␮g/L chez les hommes). Une fois ce taux atteint, il est réalisé un contrôle toutes les deux saignées. 4.2.2.3.2. Suivi de la tolérance. La tolérance est évaluée cliniquement en interrogeant le patient sur les suites de la saignée précédente, en prenant la tension artérielle et en contrôlant l’absence de contre-indication. S’il n’y a pas de consensus sur la fréquence de contrôle de l’hémoglobine, celle-ci peut, en pratique, être la même que celle de la ferritinémie. En phase d’entretien, elle doit être dosée dans les huit jours précédant la saignée ou au mieux pour le confort du patient, immédiatement avant la réalisation de la saignée. Un taux d’hémoglobine inférieur à 11 g/dL doit faire différer la saignée. 4.3. Les chélateurs du fer

4.2.1. Indication et suivi selon le stade Stade 0 (Cs-Tf et ferritine normaux) : interrogatoire, examen clinique et bilan martial sérique tous les trois ans. Stade 1 (élévation isolée du Cs-Tf) : interrogatoire, examen clinique et bilan martial sérique annuel. Stades 2, 3 et 4 : instauration de saignées (ferritinémie supérieure à 200 ␮g/L chez les femmes et supérieure à 300 ␮g/L chez les hommes). Prise en charge particulière des atteintes viscérales. 4.2.2. Les saignées en pratique 4.2.2.1. Les contre-indications. Les saignées sont contre-indiquées de fac¸on définitive en cas d’anémie sidéroblastique ou de toute autre anémie centrale non carentielle, de thalassémie majeure, de cardiopathie sévère ou décompensée non liées à l’hémochromatose. Elles sont contre-indiquées de fac¸on temporaire lorsqu’il existe une anémie par carence martiale inférieure à 11 g/dL, de tension artérielle systémique inférieure à 100 mm/Hg, d’artériopathie oblitérante sévère des membres inférieurs, d’antécédents récents (moins de six mois) d’ischémie artérielle aiguë thrombotique d’un membre ou d’accident vasculaire cérébral ; en cas de fréquence cardiaque de moins de 50 ou de plus de 100 battements par minute, de grossesse, de réseau veineux insuffisant ou inaccessible ou de survenue d’une pathologie entraînant une altération de l’état général. 4.2.2.2. Modalités des saignées. Le volume maximal de sang à prélever est de 7 mL/kg sans dépasser 550 mL par saignée. Il doit être adapté à l’état du patient (âge, fonction cardiaque, comorbidités. . .). En phase d’attaque (élimination de l’excès de fer), les saignées sont en général hebdomadaires. Néanmoins, le rythme doit être adapté à la tolérance du patient, ce qui conduit en moyenne à une fréquence de deux à quatre saignées par mois. L’objectif cible à atteindre est une ferritinémie inférieure à 50 ␮g/L. Une fois ce taux cible atteint, il s’agit d’un traitement d’entretien. La fréquence des saignées est variable tous les deux à quatre mois en fonction des patients pour maintenir le taux cible. Étant donné l’absence de mécanisme d’élimination du fer, les saignées seront pratiquées à vie. Les saignées sont pratiquées soit dans un centre hospitalier, soit dans un établissement franc¸ais du sang ou dans un cabinet médical ou hospitalier. Une prise en charge infirmière à domicile peut être envisagée pour le traitement d’entretien et, pour la phase d’induction, après la cinquième saignée, sous réserve d’une collaboration étroite avec un médecin rapidement joignable.

Le recours à un traitement chélateur du fer se pose en cas de mauvaise tolérance des saignées ou d’impossibilité technique des soustractions sanguines du fait d’un réseau veineux superficiel défectueux. Il est désormais possible d’envisager l’utilisation du déférasirox (Exjade® ). Ce médicament peut être prescrit à la dose de 10 mg/kg, avec surveillance de la tolérance rénale, digestive, dermatologique et hépatique. Il n’y a pas à ce jour d’AMM pour son utilisation dans cette indication. Il convient donc, après information éclairée du patient, d’obtenir son consentement écrit et d’assumer la responsabilité de la prescription [47]. 4.4. Conseil génétique Les modalités de recours au conseil génétique sont détaillées par la HAS (cf. site internet). Le médecin doit informer le probant atteint d’une HG HFE des conséquences de la maladie pour son propre compte et des modalités thérapeutiques de prévention des complications. Dans un deuxième temps, il doit l’informer de la possibilité d’un dépistage familial et des probabilités pour les membres de la famille d’être homozygote ou malade. C’est au patient lui-même de faire la démarche, le médecin étant tenu au secret médical. Il est recommandé d’effectuer un dosage du Cs-Tf et d’un dosage de la ferritine en plus du test génétique HFE. Le dépistage est focalisé sur les sujets majeurs (aucune mesure thérapeutique n’est attendue chez les sujets mineurs) de la fratrie et des enfants ainsi que sur les parents naturels du patient pour lesquels la confirmation génétique n’intervient qu’en cas de paramètres martiaux supérieurs à la normale. 4.5. Prise en charge des complications articulaires et osseuses [48] 4.5.1. Complications articulaires Le traitement du rhumatisme hémochromatosique n’existe pas. Les saignées ne sont le plus souvent pas efficaces. Il s’agit donc d’une prise en charge symptomatique et de traitement empiriques. Les antalgiques de niveau I ou II sont généralement efficaces. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utiles en cas de poussée inflammatoire aiguë. La colchicine peut être employée. Les injections intra-articulaires de corticoïdes retard (hexacétonide de triamcinolone) guidées par arthrographie ou échographie sont généralement très efficaces et doivent être proposées rapidement en cas d’échec des mesures précédentes.

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Des traitements anti-arthrosiques d’action lente ont pu être proposés sans qu’ils aient été évalués dans cette indication. Certaines formes sont destructrices et invalidantes. Aucun traitement antirhumatismal n’a été validé dans cette indication. Par analogie avec les formes invalidantes de rhumatisme à CPP, l’utilisation d’hydroxychloroquine ou d’antagonistes de l’IL-1 dans les formes inflammatoires subaiguës ou chroniques (plus que de méthotrexate dont l’utilisation pourrait être difficile dans une maladie à tropisme hépatique) pourrait se discuter en se référant aux récentes recommandations de l’EULAR dans le rhumatisme à CPP [49]. 4.5.2. Complications osseuses Dans l’état actuel des connaissances, le traitement de l’ostéoporose liée à l’hémochromatose ne diffère pas de la prise en charge de l’ostéoporose de la population générale. On ne sait pas si les saignées suffisent à prévenir la perte osseuse et un projet hospitalier de recherche clinique (PHRC) multicentrique piloté par notre groupe est en cours pour tenter de répondre à cette question. Les données de la littérature sont éparses. Elles font état d’une amélioration de la DMO après saignées seules chez une patiente [50] mais pas chez des patients masculins où un traitement hormonal additionnel était nécessaire [37–51]. En cas d’hypogonadisme, en l’absence de contre-indication, chez les hommes les plus jeunes, et s’il existe des signes fonctionnels invalidants liés à l’hypogonadisme, il semble logique de donner un traitement hormonal tant que celui-ci perdure, bien qu’aucune étude n’ait évalué son efficacité anti-fracturaire dans cette indication. Les patients à risque fracturaire élevé (survenue d’une fracture ostéoporotique, T score particulièrement bas [< −3], T score bas [< −2,5] associé à d’autres facteurs de risque de fracture ostéoporotique) doivent être traités efficacement et les traitements habituels de l’ostéoporose seront employés selon les recommandations en vigueur en France. Elles reposent sur l’exercice physique, des apports calciques optimisés (de l’ordre de 1 g/j), une supplémentation en vitamine D pour obtenir un taux cible de 30 ng/mL, la suppression des toxiques (alcool, tabac) et l’emploi des médicaments anti-ostéoporotiques (bisphosphonates, raloxifène, ranélate de strontium ou tériparatide) (http://www.hassante.fr/ portail/upload/docs/application/pdf/osteoporose synthese.pdf). Il faut tenir compte de la possible augmentation des taux plasmatique du raloxifène qui peuvent aller jusqu’à 2,5 fois en cas d’insuffisance hépatocellulaire ou de cirrhose. Dans ce contexte il est prudent de ne pas employer cette molécule [52].

5. Conclusion La HG est une maladie à multiples facettes dont la prise en charge est pluridisciplinaire. Aux côtés de l’hépatologue ou de l’hématologue, le rhumatologue a un rôle important à jouer pour le diagnostic et pour la prise en charge des complications ostéoarticulaires qui grèvent la qualité de vie des patients. Des recherches demeurent nécessaires afin de préciser les mécanismes des atteintes de l’appareil locomoteur et envisager des cibles thérapeutiques spécifiques susceptibles d’améliorer le quotidien de malades parfois lourdement handicapés sur le plan locomoteur.

Déclaration d’intérêts Pascal Guggenbuhl, Guillaume Coiffier, Olivier Loréal et Gérard Chalès n’ont pas de conflits d’intérêts en lien avec ce travail. Pierre Brissot : orateur et consultant occasionnels pour Novartis.

Remerciements Association Fer et Foie, Fédération franc¸aise des associations de malades de l’hémochromatose (FFAMH), Contrat européen EuroIron1 (LSH-CT-2006-037296), Société franc¸aise de rhumatologie, région Bretagne. Références [1] Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008;22:195–210. [2] Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276:7811–9. [3] Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:8780–5. [4] Ganz T. Hepcidin – a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:171–82. [5] Brissot P, Bardou-Jacquet E, Troadec MB, et al. 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