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Impact de l’adhérence aux traitements médicamenteux sur le pronostic des patients coronariens
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Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 57 (2008) S24–S27
http://france.elsevier.com/direct/ANCAAN
Impact de l'adhérence aux traitements médicamenteux sur le pronostic des patients coronariens Impact of patient adherence to recommended medications on outcomes in populations with coronary artery disease N. Danchin, M. Jeantet, A. Chaib, V. Decalf, E. Durand Division Maladie coronaire et Soins Intensifs Cardiaques, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
Résumé La prescription des traitements recommandés s'accompagne d'une amélioration du pronostic des patients coronariens. De même, l'adhérence aux traitements prescrits, souvent moins bonne que les médecins ne le pensent, est significativement corrélée au devenir des patients. Cet article passe en revue les données récentes sur l'observance thérapeutique et son impact pronostique chez les coronariens. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Prescribing recommended medications is associated with improved outcomes in coronary artery disease patients. Likewise, adherence to prescribed medications, which frequently appears far from optimal, is significantly correlated with improved survival in “real world” observational databases. The present article reviews currently available data on the impact of medication adherence on outcomes in patients with coronary artery disease. © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots clés : Observance thérapeutique ; Traitements recommandés ; Maladie coronaire ; Devenir Keywords: Adherence to medical treatment; Recommended medications; Coronary artery disease; Outcomes
1. Introduction Les recommandations internationales définissent avec précision les traitements nécessaires pour une prise en charge optimale des patients coronariens [1]. Les quatre grandes classes thérapeutiques recommandées que sont les antiagrégants plaquettaires, les bêta-bloquants, les statines et les IEC ne peuvent cependant pas offrir plus que ce qu'elles ont : leur utilité est subordonnée au fait que les médicaments soient effectivement pris par les patients. C'est dire toute l'importance de la question de l'observance thérapeutique ou de l'adhérence des patients à leur traitement.
2. Adhérence et pronostic : quelques considérations méthodologiques Sur le plan méthodologique savoir si un patient prend un médicament est une affaire plus complexe qu'il n'y Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected]
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
paraît à première vue ; la première étape est simplement de déterminer si le médicament a été prescrit ; la seconde est de savoir si le patient a acheté le médicament prescrit ; la troisième enfin est de savoir si le patient a bel et bien utilisé le médicament qu'il a acheté, avec régularité et aux bonnes doses. Les enquêtes cliniques peuvent étudier l'influence pronostique des médicaments à partir de ces différents points : données de prescription, données d'achats de médicaments remboursés (études généralement menées à partir de bases de données des systèmes d'assurance maladie), ou encore données évaluant l'observance avec un plus grand degré de certitude, en étudiant par exemple les concentrations sériques du médicament ou ses effets biologiques. Par ailleurs, la découverte d'une corrélation entre adhérence au traitement médicamenteux et pronostic n'implique pas forcément une relation de cause à effet. Ainsi, l'adhérence au traitement peut être corrélée à la psychologie du patient et notamment aux tendances dépressives dont on sait
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qu'elles sont elles-mêmes corrélées au devenir clinique. Et c'est l'œuf et la poule : il devient alors bien difficile de dire si la dépression, elle-même facteur de mauvais pronostic, a simplement entraîné une non adhérence au traitement n'ayant pas par elle-même de conséquence importante, ou si c'est à cause d'une non observance du traitement de prévention que la dépression peut apparaître comme un facteur de mauvais pronostic. Enfin, à l'inverse, l'adhérence au traitement peut refléter un profil psychologique favorable, qui retentit de manière positive sur le pronostic. Ainsi, dans une récente méta-analyse d'études d'observation dont 8 comprenaient des bras placebo et avaient inclus 19633 patients, une bonne adhérence au placebo est associée à une baisse très importante du risque de mortalité (odds ratio : 0,56 ; intervalle de confiance : 0,43 à 0,74) [2]. Il paraît donc probable que l'adhérence au placebo ne soit qu'un reflet d'une meilleure adhérence des patients à une prise en charge globale adaptée : mesures hygiéno-diététiques, suivi médical de meilleur qualité, notamment. Dans cette même métaanalyse, l'adhérence aux médicaments démontrés bénéfiques dans les études est associée à un réduction de risque importante (odds ratio 0,55 ; intervalle de confiance : 0,49 à 0,62), alors qu'une bonne adhérence aux médicaments délétères s'accompagne d'une forte augmentation de risque (odds ratio : 2,90 ; intervalle de confiance : 1,04 à 8,11). Ainsi, si une bonne adhérence aux traitements prescrits témoigne sans doute d'un meilleur profil du patient face à ses problèmes de santé, celui-ci ne suffit pas à lui seul à améliorer le pronostic, puisque les « bons adhérents » aux « mauvais médicaments » ont un devenir plus sombre que celui des « mauvais adhérents » à ces mêmes médicaments.
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geantes et montrent une érosion continue des médicaments prescrits au fil du temps : dans une étude danoise également menée à partir de données d'assurance maladie et portant sur plus de 55 000 patients ayant survécu à un infarctus du myocarde, les pourcentages de persistance à 5 ans des traitements de prévention prescrits au premier mois varient de 54 % pour les bêta-bloquants à 82 % pour les statines et 74 % pour les IEC [3]. De tels taux sont retrouvés au sein de la population diabétique de l'étude DIABHYCAR, en utilisant une mesure objective de la prise d'IEC par des dosages urinaires [4]. Dans une autre étude [5], seuls 36 % des patients coronariens âgés prenaient régulièrement leur traitement par statines, deux ans après la première prescription. Enfin, les chiffres apparaissent plus inquiétants encore quand on considère l'association des traitements recommandés : 21 % seulement des patients coronariens prendraient ainsi régulièrement l'ensemble de leur traitement par antiagrégants, statines et bêta-bloquants [6]. La persistance du traitement paraît toutefois dans l'ensemble meilleure après un accident coronarien constitué que dans des populations suivies en prévention primaire. Ainsi, dans une population de patients américains initialement traités pour hypertension et dyslipidémie, seuls 36 % reçoivent toujours un traitement antihypertenseur et hypolipémiant un an après la prescription initiale [7]. Des résultats proches sont constatés en Europe, comme dans une étude italienne portant sur des patients suivis en médecine de ville pour diabète, hypertension ou hyperlipidémie [8]. Un an après introduction d'un traitement antihypertenseur ou hypolipémiant, les taux de persistance sont respectivement de 56 % ou 59 % ; ils sont encore plus bas pour les antidiabétiques oraux. Dans une étude hollandaise portant sur les prescriptions du post-infarctus, 32 % des patients ne prennent plus l’ensemble des traitements initialement prescrits, un an après l’épisode aigu et cette proportion atteint 57 % à 5 ans [9].
3. Impact pronostique de l'adhérence au traitement dans des populations de patients coronariens : le traitement initialement institué est-il fréquemment abandonné ?
4. Impact pronostique de l'adhérence au traitement chez les coronariens
Dans des populations de patients coronariens, on dispose finalement d'assez peu d'informations sur le suivi des traitements prescrits. La plupart des études sont de type déclaratif, se fiant aux affirmations des patients. Plus rarement, elles reposent sur les données de remboursement des systèmes d'assurance maladie. Dans une enquête menée en France chez des patients adhérents de la Mutualité Sociale Agricole et récemment mis en affection de longue durée (ALD) pour maladie coronaire, la plupart des traitement achetés et remboursés lors des premiers mois suivant la mise en ALD sont poursuivis deux ans après. Ainsi, 88 % des patients sous antiagrégants initialement le sont toujours au bout de deux ans ; ce taux est respectivement de 90 %, pour les statines, de 85 % pour les bêta-bloquants, et de 81 % pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (M. Jeantet, N. Danchin, données personnelles). D'autres données sont cependant moins encoura-
La prescription des traitements recommandés est associée à une amélioration du pronostic. Cela a été particulièrement bien mis en évidence au sein de populations de patients admis pour infarctus du myocarde ou syndrome coronaire aigu. Dans le registre USIC 2000 [10], qui a inclus pendant un mois tous les patients hospitalisés pour infarctus en France dans les unités de soins intensifs participantes, la survie à un an est directement corrélée à la prescription des traitements par antiagrégants, bêta-bloquants et statines à la sortie de l'hôpital : chez les patients recevant la triple association, la survie est de 97 %, alors qu'elle n'est qu'à peine supérieure à 70 % chez ceux ne recevant aucun des traitements recommandés (Fig. 1). Après ajustement par des analyses multivariées, la prescription d'une triple combinaison antiagrégants, bêta-bloquants et statines est associée à une réduction du risque de
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100
% Survie cumulée
3 médicaments
90
2 médicaments
80
1 médicament
70
Pas de traitement
60
50 0
60
120 180 240 Durée suivi (jours)
300
360
Fig. 1. Survie à un an chez les survivants de la phase hospitalière en fonction du nombre de traitements de prévention (antiagrégants, statines, bêtabloquants) prescrits à la sortie de l'hôpital. Données de l'étude USIC 2000 (adapté de la référence 9) Fig. 1. One-year survival in survivors of the hospital phase compared to number of preventive treatments (antiaggregants, statins, beta-blockers) prescribed at hospital discharge. Data from the USIC 2000 study (adapted from reference 9).
mortalité de près de 50 % (odds ratio : 0,52, intervalle de confiance : 0,33 à 0,81). Des résultats analogues avaient aussi été rapportés aux Etats-Unis, où la prescription de l'ensemble des médicaments recommandés après un syndrome coronaire aigu apparaissait étroitement corrélée à la survie à 6 mois [11]. Dans un travail portant sur 1 521 patients recevant une association d’aspirine, bêta-bloquants et statines après infarctus, l’arrêt de l’aspirine ou des bêta-bloquants est associé à un doublement et l’arrêt des statines à un triplement du risque de mortalité à un an [12]. De même, dans le registre d'infarctus de Franche-Comté [13], le respect des recommandations en termes de traitement médicamenteux après un infarctus aigu avec ou sans sus-décalage de ST s'accompagne d'une réduction significative du risque de mortalité à un an. Dans cette étude, le respect des recommandations apparaît d'autant plus important que le niveau de risque initial est élevé. Des résultats comparables montrant la relation entre prise des traitements recommandés et risque de récidive d’infarctus sont retrouvés dans une étude cas-témoins hollandaise [14]. Chez les coronariens stables, la méta-analyse de Hennekens à partir des études randomisées comparant pravastatine et placebo montre une survie significativement améliorée quand les patients reçoivent à la fois pravastatine et aspirine, par rapport à ceux qui reçoivent l'un ou l'autre de ces médicaments pris isolément [15] : le risque d'infarctus fatal ou non fatal est réduit de 31 % chez les patients recevant l'association, par rapport à ceux traités par aspirine seule, et de 26 % avec l'association par rapport à la pravastatine seule.
Au-delà du respect de la prescription initiale des traitements recommandés, l'adhérence des patients à leur traitement au fil du temps est également un facteur important du devenir des patients. La plupart des études confirment que l'adhérence au traitement est un facteur pronostique favorable. Dans une étude de cohorte ayant inclus 3 998 patients diabétiques et coronariens appartenant à l'assurance Kaiser Permanente du Colorado, et suivis pendant une période de 3 ans, l’adhérence, définie comme la proportion des journées couvertes par la prescription des différents médicaments recommandés, apparaît comme un facteur déterminant de la survie [16]. Globalement, la plupart des patients recevaient leur traitement pendant plus de 80 % de la période considérée. La mortalité (toutes causes) des patients adhérents est nettement inférieure à celle des patients non adhérents (6,7 % vs 12,1 % ; odds ratio ajusté : 0,53 ; intervalle de confiance : 0,41-0,68). L'adhérence paraît avoir un rôle plus important pour les statines (odds ratio 0,59) et pour les IEC (odds ratio 0,55) que pour les bêta-bloquants (odds ratio 0,86) (Tableau 1). Tableau 1 Associations entre adhérence au traitement et mortalité dans une population de patients diabétiques et coronariens (adapté de la référence [13]) Table 1 Associations between treatment compliance and mortality in a population of diabetic and coronary patients (adapted from reference [13]) Médicament
Pourcentage de patients adhérents
Odds ratio ajusté
Intervalle de confiance à 95 %
Analyse globale 80 %
0,52
0,39 – 0,69
Bêta-bloquants
77 %
0,86
0,61 – 1,22 *
Statines
82 %
0,59
0,41 – 0,87
IEC
80 %
0,55
0,58 – 0,78
* : résultat non significatif
Dans le registre d'assurance de l'Ontario (Canada), 31 455 patients de plus de 65 ans ayant survécu à un infarctus du myocarde ont pu être suivis pendant une durée moyenne de 2,4 ans [17]. L'adhérence au traitement a été définie en fonction du pourcentage de journées couvertes par les différents traitements : < 40 %, 40-79 % et ≥ 80 %. Pour les statines, les « mauvais adhérents » ont un risque de mortalité accru de 25 % et les « adhérents intermédiaires » un risque accru de 12 % ; pour les bêta-bloquants, ces chiffres sont respectivement de 13 % et 1 %. A l'inverse, l'adhérence avec les antagonistes calciques, traitements qui ne font pas partie des recommandations de prévention secondaire, n'est pas corrélée à la survie. L'adhérence aux bêta-bloquants est d'autant plus importante, en termes d'impact pronostique, que la population est initialement à risque élevé ; pour les statines, l'adhérence a un impact favorable, quel que soit le niveau de risque initial.
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5. Facteurs corrélés à l'adhérence au traitement : influence du nombre des médicaments prescrits Intuitivement, il semblerait que l'adhérence puise être influencée par le nombre des médicaments prescrits : on imagine volontiers que l'adhérence soit moins bonne chez les patients recevant un très grand nombre de médicaments. Pourtant, les données de la littérature, essentiellement fondées sur des populations suivies pour la prise en charge de leurs facteurs de risque (hypertension artérielle ou dyslipidémie) sont contradictoires. Dans un travail portant sur 8406 patients ayant reçu une première prescription d'un traitement anti-hypertenseur et d'un traitement hypolipémiant, l'observance à un an est significativement corrélée à l'âge (moins bonne observance chez les plus jeunes), au sexe (moins bonne observance chez les femmes), à la présence d'une maladie coronaire ou cérébrovasculaire avérée ou à la présence d'une insuffisance cardiaque (meilleure observance), ainsi qu'au nombre des médicaments prescrits (moins bonne observance quand la prescription initiale comprend au moins 6 médicaments supplémentaires) [7]. A l'inverse, dans une récente étude émanant du département des Veterans Affairs aux Etats-Unis, et portant sur les prescriptions d'antihypertenseurs chez 40492 sujets, l'adhérence au traitement antihypertenseur est significativement corrélée au nombre de médicaments antihypertenseurs utilisés, ainsi qu'au nombre total de médicaments prescrits (corrélation positive) [18]. Dans cette étude, le nombre de médicaments prescrits semble cependant avoir été assez faible et 48 % des patients ne recevaient qu'un seul médicament anti-hypertenseur. Dans des populations de patients coronariens ou en prévention secondaire, le nombre des traitements recommandés est plus important et il est possible qu'existe une courbe en U : moins bonne adhérence chez les patients recevant très peu ou beaucoup de médicaments. Plus récemment, le rôle des associations fixes de médicaments sur l’observance thérapeutique a été évalué spécifiquement dans une méta-analyse portant sur 9 études dans différents domaines thérapeutiques. L’utilisation d’associations fixes est associée à une diminution de 26 % du risque de non observance (p<0,001). Dans les 4 études réalisées chez des hypertendus, les combinaisons fixes améliorent de 24 % l’observance, par rapport à l’utilisation des mêmes principes actifs pris séparément [19].
Conflits d'intérêts : N. Danchin : Interventions ponctuelles, (activités de conseil), conférences (invitation en qualité d'intervenant), conférences (invitation en qualité d'auditeur) pour Bristol-Myers Squibb, Sanofi, Pfizer, Servier, Boehringer, MSD, Schering et Lilly. M. Jeantet, A. Chaib, V. Decalf, E. Durand n'ont transmis aucune déclaration de conflits d'intérêts.
Références [1]
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[4]
[5] [6]
[7] [8] [9]
[10]
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[12]
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6. Conclusion Au total, il apparaît clairement que le fait de suivre les recommandations de prévention secondaire améliore le pronostic des patients. Au-delà de la prescription initiale, il est important d'évaluer l'adhérence des patients à leur traitement. Celle-ci est souvent loin d'être parfaite. Il paraît important de faire le maximum pour améliorer l'adhérence des malades à leur traitement, car de nombreuses études montrent qu'une meilleure adhérence au traitement est associée à une amélioration du pronostic des patients coronariens.
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Impact de l'adhérence aux traitements médicamenteux sur le pronostic des patients coronariens Impact of patient adherence to recommended medications on outcomes in populations with coronary artery disease N. Danchin, M. Jeantet, A. Chaib, V. Decalf, E. Durand Division Maladie coronaire et Soins Intensifs Cardiaques, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
Résumé La prescription des traitements recommandés s'accompagne d'une amélioration du pronostic des patients coronariens. De même, l'adhérence aux traitements prescrits, souvent moins bonne que les médecins ne le pensent, est significativement corrélée au devenir des patients. Cet article passe en revue les données récentes sur l'observance thérapeutique et son impact pronostique chez les coronariens. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Prescribing recommended medications is associated with improved outcomes in coronary artery disease patients. Likewise, adherence to prescribed medications, which frequently appears far from optimal, is significantly correlated with improved survival in “real world” observational databases. The present article reviews currently available data on the impact of medication adherence on outcomes in patients with coronary artery disease. © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots clés : Observance thérapeutique ; Traitements recommandés ; Maladie coronaire ; Devenir Keywords: Adherence to medical treatment; Recommended medications; Coronary artery disease; Outcomes
1. Introduction Les recommandations internationales définissent avec précision les traitements nécessaires pour une prise en charge optimale des patients coronariens [1]. Les quatre grandes classes thérapeutiques recommandées que sont les antiagrégants plaquettaires, les bêta-bloquants, les statines et les IEC ne peuvent cependant pas offrir plus que ce qu'elles ont : leur utilité est subordonnée au fait que les médicaments soient effectivement pris par les patients. C'est dire toute l'importance de la question de l'observance thérapeutique ou de l'adhérence des patients à leur traitement.
2. Adhérence et pronostic : quelques considérations méthodologiques Sur le plan méthodologique savoir si un patient prend un médicament est une affaire plus complexe qu'il n'y Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected]
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
paraît à première vue ; la première étape est simplement de déterminer si le médicament a été prescrit ; la seconde est de savoir si le patient a acheté le médicament prescrit ; la troisième enfin est de savoir si le patient a bel et bien utilisé le médicament qu'il a acheté, avec régularité et aux bonnes doses. Les enquêtes cliniques peuvent étudier l'influence pronostique des médicaments à partir de ces différents points : données de prescription, données d'achats de médicaments remboursés (études généralement menées à partir de bases de données des systèmes d'assurance maladie), ou encore données évaluant l'observance avec un plus grand degré de certitude, en étudiant par exemple les concentrations sériques du médicament ou ses effets biologiques. Par ailleurs, la découverte d'une corrélation entre adhérence au traitement médicamenteux et pronostic n'implique pas forcément une relation de cause à effet. Ainsi, l'adhérence au traitement peut être corrélée à la psychologie du patient et notamment aux tendances dépressives dont on sait
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qu'elles sont elles-mêmes corrélées au devenir clinique. Et c'est l'œuf et la poule : il devient alors bien difficile de dire si la dépression, elle-même facteur de mauvais pronostic, a simplement entraîné une non adhérence au traitement n'ayant pas par elle-même de conséquence importante, ou si c'est à cause d'une non observance du traitement de prévention que la dépression peut apparaître comme un facteur de mauvais pronostic. Enfin, à l'inverse, l'adhérence au traitement peut refléter un profil psychologique favorable, qui retentit de manière positive sur le pronostic. Ainsi, dans une récente méta-analyse d'études d'observation dont 8 comprenaient des bras placebo et avaient inclus 19633 patients, une bonne adhérence au placebo est associée à une baisse très importante du risque de mortalité (odds ratio : 0,56 ; intervalle de confiance : 0,43 à 0,74) [2]. Il paraît donc probable que l'adhérence au placebo ne soit qu'un reflet d'une meilleure adhérence des patients à une prise en charge globale adaptée : mesures hygiéno-diététiques, suivi médical de meilleur qualité, notamment. Dans cette même métaanalyse, l'adhérence aux médicaments démontrés bénéfiques dans les études est associée à un réduction de risque importante (odds ratio 0,55 ; intervalle de confiance : 0,49 à 0,62), alors qu'une bonne adhérence aux médicaments délétères s'accompagne d'une forte augmentation de risque (odds ratio : 2,90 ; intervalle de confiance : 1,04 à 8,11). Ainsi, si une bonne adhérence aux traitements prescrits témoigne sans doute d'un meilleur profil du patient face à ses problèmes de santé, celui-ci ne suffit pas à lui seul à améliorer le pronostic, puisque les « bons adhérents » aux « mauvais médicaments » ont un devenir plus sombre que celui des « mauvais adhérents » à ces mêmes médicaments.
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geantes et montrent une érosion continue des médicaments prescrits au fil du temps : dans une étude danoise également menée à partir de données d'assurance maladie et portant sur plus de 55 000 patients ayant survécu à un infarctus du myocarde, les pourcentages de persistance à 5 ans des traitements de prévention prescrits au premier mois varient de 54 % pour les bêta-bloquants à 82 % pour les statines et 74 % pour les IEC [3]. De tels taux sont retrouvés au sein de la population diabétique de l'étude DIABHYCAR, en utilisant une mesure objective de la prise d'IEC par des dosages urinaires [4]. Dans une autre étude [5], seuls 36 % des patients coronariens âgés prenaient régulièrement leur traitement par statines, deux ans après la première prescription. Enfin, les chiffres apparaissent plus inquiétants encore quand on considère l'association des traitements recommandés : 21 % seulement des patients coronariens prendraient ainsi régulièrement l'ensemble de leur traitement par antiagrégants, statines et bêta-bloquants [6]. La persistance du traitement paraît toutefois dans l'ensemble meilleure après un accident coronarien constitué que dans des populations suivies en prévention primaire. Ainsi, dans une population de patients américains initialement traités pour hypertension et dyslipidémie, seuls 36 % reçoivent toujours un traitement antihypertenseur et hypolipémiant un an après la prescription initiale [7]. Des résultats proches sont constatés en Europe, comme dans une étude italienne portant sur des patients suivis en médecine de ville pour diabète, hypertension ou hyperlipidémie [8]. Un an après introduction d'un traitement antihypertenseur ou hypolipémiant, les taux de persistance sont respectivement de 56 % ou 59 % ; ils sont encore plus bas pour les antidiabétiques oraux. Dans une étude hollandaise portant sur les prescriptions du post-infarctus, 32 % des patients ne prennent plus l’ensemble des traitements initialement prescrits, un an après l’épisode aigu et cette proportion atteint 57 % à 5 ans [9].
3. Impact pronostique de l'adhérence au traitement dans des populations de patients coronariens : le traitement initialement institué est-il fréquemment abandonné ?
4. Impact pronostique de l'adhérence au traitement chez les coronariens
Dans des populations de patients coronariens, on dispose finalement d'assez peu d'informations sur le suivi des traitements prescrits. La plupart des études sont de type déclaratif, se fiant aux affirmations des patients. Plus rarement, elles reposent sur les données de remboursement des systèmes d'assurance maladie. Dans une enquête menée en France chez des patients adhérents de la Mutualité Sociale Agricole et récemment mis en affection de longue durée (ALD) pour maladie coronaire, la plupart des traitement achetés et remboursés lors des premiers mois suivant la mise en ALD sont poursuivis deux ans après. Ainsi, 88 % des patients sous antiagrégants initialement le sont toujours au bout de deux ans ; ce taux est respectivement de 90 %, pour les statines, de 85 % pour les bêta-bloquants, et de 81 % pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (M. Jeantet, N. Danchin, données personnelles). D'autres données sont cependant moins encoura-
La prescription des traitements recommandés est associée à une amélioration du pronostic. Cela a été particulièrement bien mis en évidence au sein de populations de patients admis pour infarctus du myocarde ou syndrome coronaire aigu. Dans le registre USIC 2000 [10], qui a inclus pendant un mois tous les patients hospitalisés pour infarctus en France dans les unités de soins intensifs participantes, la survie à un an est directement corrélée à la prescription des traitements par antiagrégants, bêta-bloquants et statines à la sortie de l'hôpital : chez les patients recevant la triple association, la survie est de 97 %, alors qu'elle n'est qu'à peine supérieure à 70 % chez ceux ne recevant aucun des traitements recommandés (Fig. 1). Après ajustement par des analyses multivariées, la prescription d'une triple combinaison antiagrégants, bêta-bloquants et statines est associée à une réduction du risque de
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100
% Survie cumulée
3 médicaments
90
2 médicaments
80
1 médicament
70
Pas de traitement
60
50 0
60
120 180 240 Durée suivi (jours)
300
360
Fig. 1. Survie à un an chez les survivants de la phase hospitalière en fonction du nombre de traitements de prévention (antiagrégants, statines, bêtabloquants) prescrits à la sortie de l'hôpital. Données de l'étude USIC 2000 (adapté de la référence 9) Fig. 1. One-year survival in survivors of the hospital phase compared to number of preventive treatments (antiaggregants, statins, beta-blockers) prescribed at hospital discharge. Data from the USIC 2000 study (adapted from reference 9).
mortalité de près de 50 % (odds ratio : 0,52, intervalle de confiance : 0,33 à 0,81). Des résultats analogues avaient aussi été rapportés aux Etats-Unis, où la prescription de l'ensemble des médicaments recommandés après un syndrome coronaire aigu apparaissait étroitement corrélée à la survie à 6 mois [11]. Dans un travail portant sur 1 521 patients recevant une association d’aspirine, bêta-bloquants et statines après infarctus, l’arrêt de l’aspirine ou des bêta-bloquants est associé à un doublement et l’arrêt des statines à un triplement du risque de mortalité à un an [12]. De même, dans le registre d'infarctus de Franche-Comté [13], le respect des recommandations en termes de traitement médicamenteux après un infarctus aigu avec ou sans sus-décalage de ST s'accompagne d'une réduction significative du risque de mortalité à un an. Dans cette étude, le respect des recommandations apparaît d'autant plus important que le niveau de risque initial est élevé. Des résultats comparables montrant la relation entre prise des traitements recommandés et risque de récidive d’infarctus sont retrouvés dans une étude cas-témoins hollandaise [14]. Chez les coronariens stables, la méta-analyse de Hennekens à partir des études randomisées comparant pravastatine et placebo montre une survie significativement améliorée quand les patients reçoivent à la fois pravastatine et aspirine, par rapport à ceux qui reçoivent l'un ou l'autre de ces médicaments pris isolément [15] : le risque d'infarctus fatal ou non fatal est réduit de 31 % chez les patients recevant l'association, par rapport à ceux traités par aspirine seule, et de 26 % avec l'association par rapport à la pravastatine seule.
Au-delà du respect de la prescription initiale des traitements recommandés, l'adhérence des patients à leur traitement au fil du temps est également un facteur important du devenir des patients. La plupart des études confirment que l'adhérence au traitement est un facteur pronostique favorable. Dans une étude de cohorte ayant inclus 3 998 patients diabétiques et coronariens appartenant à l'assurance Kaiser Permanente du Colorado, et suivis pendant une période de 3 ans, l’adhérence, définie comme la proportion des journées couvertes par la prescription des différents médicaments recommandés, apparaît comme un facteur déterminant de la survie [16]. Globalement, la plupart des patients recevaient leur traitement pendant plus de 80 % de la période considérée. La mortalité (toutes causes) des patients adhérents est nettement inférieure à celle des patients non adhérents (6,7 % vs 12,1 % ; odds ratio ajusté : 0,53 ; intervalle de confiance : 0,41-0,68). L'adhérence paraît avoir un rôle plus important pour les statines (odds ratio 0,59) et pour les IEC (odds ratio 0,55) que pour les bêta-bloquants (odds ratio 0,86) (Tableau 1). Tableau 1 Associations entre adhérence au traitement et mortalité dans une population de patients diabétiques et coronariens (adapté de la référence [13]) Table 1 Associations between treatment compliance and mortality in a population of diabetic and coronary patients (adapted from reference [13]) Médicament
Pourcentage de patients adhérents
Odds ratio ajusté
Intervalle de confiance à 95 %
Analyse globale 80 %
0,52
0,39 – 0,69
Bêta-bloquants
77 %
0,86
0,61 – 1,22 *
Statines
82 %
0,59
0,41 – 0,87
IEC
80 %
0,55
0,58 – 0,78
* : résultat non significatif
Dans le registre d'assurance de l'Ontario (Canada), 31 455 patients de plus de 65 ans ayant survécu à un infarctus du myocarde ont pu être suivis pendant une durée moyenne de 2,4 ans [17]. L'adhérence au traitement a été définie en fonction du pourcentage de journées couvertes par les différents traitements : < 40 %, 40-79 % et ≥ 80 %. Pour les statines, les « mauvais adhérents » ont un risque de mortalité accru de 25 % et les « adhérents intermédiaires » un risque accru de 12 % ; pour les bêta-bloquants, ces chiffres sont respectivement de 13 % et 1 %. A l'inverse, l'adhérence avec les antagonistes calciques, traitements qui ne font pas partie des recommandations de prévention secondaire, n'est pas corrélée à la survie. L'adhérence aux bêta-bloquants est d'autant plus importante, en termes d'impact pronostique, que la population est initialement à risque élevé ; pour les statines, l'adhérence a un impact favorable, quel que soit le niveau de risque initial.
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N. Danchin et al. / Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 57 (2008) S24–S27
5. Facteurs corrélés à l'adhérence au traitement : influence du nombre des médicaments prescrits Intuitivement, il semblerait que l'adhérence puise être influencée par le nombre des médicaments prescrits : on imagine volontiers que l'adhérence soit moins bonne chez les patients recevant un très grand nombre de médicaments. Pourtant, les données de la littérature, essentiellement fondées sur des populations suivies pour la prise en charge de leurs facteurs de risque (hypertension artérielle ou dyslipidémie) sont contradictoires. Dans un travail portant sur 8406 patients ayant reçu une première prescription d'un traitement anti-hypertenseur et d'un traitement hypolipémiant, l'observance à un an est significativement corrélée à l'âge (moins bonne observance chez les plus jeunes), au sexe (moins bonne observance chez les femmes), à la présence d'une maladie coronaire ou cérébrovasculaire avérée ou à la présence d'une insuffisance cardiaque (meilleure observance), ainsi qu'au nombre des médicaments prescrits (moins bonne observance quand la prescription initiale comprend au moins 6 médicaments supplémentaires) [7]. A l'inverse, dans une récente étude émanant du département des Veterans Affairs aux Etats-Unis, et portant sur les prescriptions d'antihypertenseurs chez 40492 sujets, l'adhérence au traitement antihypertenseur est significativement corrélée au nombre de médicaments antihypertenseurs utilisés, ainsi qu'au nombre total de médicaments prescrits (corrélation positive) [18]. Dans cette étude, le nombre de médicaments prescrits semble cependant avoir été assez faible et 48 % des patients ne recevaient qu'un seul médicament anti-hypertenseur. Dans des populations de patients coronariens ou en prévention secondaire, le nombre des traitements recommandés est plus important et il est possible qu'existe une courbe en U : moins bonne adhérence chez les patients recevant très peu ou beaucoup de médicaments. Plus récemment, le rôle des associations fixes de médicaments sur l’observance thérapeutique a été évalué spécifiquement dans une méta-analyse portant sur 9 études dans différents domaines thérapeutiques. L’utilisation d’associations fixes est associée à une diminution de 26 % du risque de non observance (p<0,001). Dans les 4 études réalisées chez des hypertendus, les combinaisons fixes améliorent de 24 % l’observance, par rapport à l’utilisation des mêmes principes actifs pris séparément [19].
Conflits d'intérêts : N. Danchin : Interventions ponctuelles, (activités de conseil), conférences (invitation en qualité d'intervenant), conférences (invitation en qualité d'auditeur) pour Bristol-Myers Squibb, Sanofi, Pfizer, Servier, Boehringer, MSD, Schering et Lilly. M. Jeantet, A. Chaib, V. Decalf, E. Durand n'ont transmis aucune déclaration de conflits d'intérêts.
Références [1]
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6. Conclusion Au total, il apparaît clairement que le fait de suivre les recommandations de prévention secondaire améliore le pronostic des patients. Au-delà de la prescription initiale, il est important d'évaluer l'adhérence des patients à leur traitement. Celle-ci est souvent loin d'être parfaite. Il paraît important de faire le maximum pour améliorer l'adhérence des malades à leur traitement, car de nombreuses études montrent qu'une meilleure adhérence au traitement est associée à une amélioration du pronostic des patients coronariens.
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