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Les cellules hypophysaires humaines produites à partir d’iPSC : un outil futur pour l’identification et la compréhension des déficits hypophysaires
SFE Nancy 2018 / Annales d’Endocrinologie 79 (2018) 196–203 une aménorrhée primaire avec un développement mammaire normal, une pilosité peu développée, une absence d’utérus et un caryotype 46, XY. Si le diagnostic d’insensibilité aux androgènes est aisé, ses conséquences à long terme pour les patients et patientes est encore mal connu et parfois difficile à appréhender, et de nombreuses questions se posent concernant le diagnostic prénatal, le timing chirurgical, le risque tumoral gonadique, la fertilité ou la sexualité. Une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable au moment du diagnostic et lors du suivi, ainsi que l’organisation d’une transition de bonne qualité à l’adolescence. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts. Pour en savoir plus PNDS https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c 2818977/fr/insensibilites-auxandrogenes. https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.018
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liques rares identifiés. Récemment, en nous inspirant des techniques développées dans le laboratoire de Y. Sasai pour différencier in vitro des cellules antéhypophysaires à partir de cellules souches embryonnaires, nous avons obtenu des cellules somatotropes et corticotropes à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC). Dans ces cultures tridimensionnelles sous forme d’organoïdes, nous avons observé une expression séquentielle de gènes impliqués dans le développement hypophysaire, similaire à celle observée lors du développement embryonnaire. Ce nouvel outil devrait s’avérer précieux dans l’identification de nouvelles mutations, la validation de leur pathogénicité. Il devrait également être utile pour le criblage pharmacologique, et permettre d’envisager de nouveau traitements basés sur la thérapie cellulaire. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.020
SY02-01
SY02-03
Que faire en cas de résistance aux dopaminergiques ?
Place de la reprise chirurgicale pour les adénomes hypophysaires
Pr D. Maiter Cliniques universitaires Saint Luc UCL, Bruxelles, Belgique Adresse e-mail : [email protected]
Pr E. Jouanneau Service de neurochirurgie de la base du crâne et de l’hypophyse, Lyon, France Adresse e-mail : [email protected]
La résistance des prolactinomes au traitement par agonistes dopaminergiques (AD) est définie par l’impossibilité d’obtenir une normoprolactinémie et une réduction tumorale d’au moins 50 % sous doses maximales tolérées. Rare en cas de microprolactinome, elle est plus fréquente en cas de macroprolactinome (prévalence : 30 % pour la BRC et 5–10 % pour la CAB). Les deux principaux facteurs prédictifs sont le sexe masculin et le caractère invasif. Chez tout patient résistant à la BRC, la CAB doit être essayée car elle normalise la prolactine dans 80 % des cas. Tant que des effets indésirables ne se développent pas, une augmentation progressive des doses de CAB est une option raisonnable, avec l’espoir qu’une réduction de dose ultérieure sera possible. Alternativement, le maintien d’une dose suboptimale de CAB peut conduire à un contrôle hormonal progressif après plusieurs mois chez 50 % des patients. Une résistance complète à la CAB est rare. Dans une étude portant sur 122 patients avec macroprolactinome, 6 % seulement n’étaient pas contrôlés malgré des doses maximales de CAB pendant plus de 12 mois. Un prolactinome résistant, même invasif, est une bonne indication de traitement neurochirurgical visant à une réduction tumorale, ce qui permet souvent d’améliorer le contrôle médical ultérieur. Pour les patients porteurs de prolactinomes agressifs, une radiothérapie peut aussi être envisagée. Cependant, les effets anti-sécrétoires maximaux ne sont atteints qu’après de nombreuses années et la prolactinémie ne se normalise que dans un tiers des cas. Enfin, le témozolomide peut-être une option thérapeutique dans les prolactinomes malins ou agressifs.
La chirurgie par voie trans-sphénoïdale est la première option thérapeutique sauf dans un contexte de prolactinome. Sa place dans les échecs de chirurgie ou récidives d’adénomes est moins consensuelle et doit faire l’objet de décision en RCP. Dans les séries récentes, le taux d’exérèse radicale pour les adénomes non fonctionnels est d’environ 70 % avec 12 % de récidive à long terme en cas de résection radicale. Concernant les adénomes sécrétants, le taux de guérison, fonction de volume de l’adénome, avoisine les 90 % pour les microadénomes mais seulement environ 50 % pour les macroadénomes. L’invasivité, le volume, parfois des erreurs techniques peuvent expliquer les échecs de la chirurgie. La prise en charge secondaire varie entre surveillance, nouvelle chirurgie, radiothérapie et traitement médical pour les adénomes somatotropes. Les reprises chirurgicales sont difficiles et les résultats moins bons. Des outils techniques (imagerie peropératoire notamment) permettent d’essayer d’améliorer les résultats. L’endoscopie a supplanté le microscope dans les centres référents de chirurgie hypophysaire depuis le milieu des années 2000 mais son bénéfice dans les chirurgies est depuis discuté dans la littérature. Basés sur notre expérience et sur une revue de la littérature, nous donnerons les critères de reprises chirurgicales dans la chirurgie des adénomes hypophysaires essayant de tracer les lignes d’un consensus.
Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.021 SY03-01
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.019
Zebrafish models of hypogonadisms
SY02-02
Dr C. Golzio IGBMC, CNRS UMR 7104, Inserm U 1258, Illkirch, France E-mail address: [email protected]
Les cellules hypophysaires humaines produites à partir d’iPSC : un outil futur pour l’identification et la compréhension des déficits hypophysaires
Pr T. Fauquier ∗ , M. Moreno , Pr F. Castinetti , Pr T. Brue UMR 1251 - MMG, Marseille Medical Genetics, Inserm, Aix-Marseille université, Marseille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Fauquier) Au cours des deux dernières décennies, la connaissance des mécanismes régissant l’ontogenèse de la glande hypophysaire s’est grandement améliorée. Cependant, notre compréhension des déficits hypophysaire combiné multiple (CPHD) d’origine génétique n’a pas suivi la même évolution. En effet, malgré les avancées technologiques (CGH array, séquenc¸age à haut débit) permettant l’identification de nouvelles mutations chez les patients, nous ne bénéficions pas de modèle adéquat permettant de valider le caractère pathogène des variants allé-
Dysfunction of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) causes a range of reproductive disorders resulting from defects in the specification, migration and/or function of GnRH neurons. These phenotypes are often in association with other developmental defects such as anosmia, oligodontia, or cardiomyopathy. To identify new molecular components of this system, advanced technologies such as whole exome sequencing have accelerated the discoveries of causal genes for families with isolated or syndromic GnRH deficiency (IGD). To date, more than 20 genes have been associated with IGD explaining 40% of the cases. To determine the causality of genes and genetic variants identified by human genetic tools, functional studies utilizing animal models have been performed. For the past decade, zebrafish has emerged as a powerful, cost-efficient animal model to study genes involved in complex genetic disorders. Here, I will review few examples of how the developing zebrafish can be utilized to study GnRH dysfunction during development. This model can also become an in vivo plateform to screen small molecules with therapeutic value.
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liques rares identifiés. Récemment, en nous inspirant des techniques développées dans le laboratoire de Y. Sasai pour différencier in vitro des cellules antéhypophysaires à partir de cellules souches embryonnaires, nous avons obtenu des cellules somatotropes et corticotropes à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC). Dans ces cultures tridimensionnelles sous forme d’organoïdes, nous avons observé une expression séquentielle de gènes impliqués dans le développement hypophysaire, similaire à celle observée lors du développement embryonnaire. Ce nouvel outil devrait s’avérer précieux dans l’identification de nouvelles mutations, la validation de leur pathogénicité. Il devrait également être utile pour le criblage pharmacologique, et permettre d’envisager de nouveau traitements basés sur la thérapie cellulaire. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.020
SY02-01
SY02-03
Que faire en cas de résistance aux dopaminergiques ?
Place de la reprise chirurgicale pour les adénomes hypophysaires
Pr D. Maiter Cliniques universitaires Saint Luc UCL, Bruxelles, Belgique Adresse e-mail : [email protected]
Pr E. Jouanneau Service de neurochirurgie de la base du crâne et de l’hypophyse, Lyon, France Adresse e-mail : [email protected]
La résistance des prolactinomes au traitement par agonistes dopaminergiques (AD) est définie par l’impossibilité d’obtenir une normoprolactinémie et une réduction tumorale d’au moins 50 % sous doses maximales tolérées. Rare en cas de microprolactinome, elle est plus fréquente en cas de macroprolactinome (prévalence : 30 % pour la BRC et 5–10 % pour la CAB). Les deux principaux facteurs prédictifs sont le sexe masculin et le caractère invasif. Chez tout patient résistant à la BRC, la CAB doit être essayée car elle normalise la prolactine dans 80 % des cas. Tant que des effets indésirables ne se développent pas, une augmentation progressive des doses de CAB est une option raisonnable, avec l’espoir qu’une réduction de dose ultérieure sera possible. Alternativement, le maintien d’une dose suboptimale de CAB peut conduire à un contrôle hormonal progressif après plusieurs mois chez 50 % des patients. Une résistance complète à la CAB est rare. Dans une étude portant sur 122 patients avec macroprolactinome, 6 % seulement n’étaient pas contrôlés malgré des doses maximales de CAB pendant plus de 12 mois. Un prolactinome résistant, même invasif, est une bonne indication de traitement neurochirurgical visant à une réduction tumorale, ce qui permet souvent d’améliorer le contrôle médical ultérieur. Pour les patients porteurs de prolactinomes agressifs, une radiothérapie peut aussi être envisagée. Cependant, les effets anti-sécrétoires maximaux ne sont atteints qu’après de nombreuses années et la prolactinémie ne se normalise que dans un tiers des cas. Enfin, le témozolomide peut-être une option thérapeutique dans les prolactinomes malins ou agressifs.
La chirurgie par voie trans-sphénoïdale est la première option thérapeutique sauf dans un contexte de prolactinome. Sa place dans les échecs de chirurgie ou récidives d’adénomes est moins consensuelle et doit faire l’objet de décision en RCP. Dans les séries récentes, le taux d’exérèse radicale pour les adénomes non fonctionnels est d’environ 70 % avec 12 % de récidive à long terme en cas de résection radicale. Concernant les adénomes sécrétants, le taux de guérison, fonction de volume de l’adénome, avoisine les 90 % pour les microadénomes mais seulement environ 50 % pour les macroadénomes. L’invasivité, le volume, parfois des erreurs techniques peuvent expliquer les échecs de la chirurgie. La prise en charge secondaire varie entre surveillance, nouvelle chirurgie, radiothérapie et traitement médical pour les adénomes somatotropes. Les reprises chirurgicales sont difficiles et les résultats moins bons. Des outils techniques (imagerie peropératoire notamment) permettent d’essayer d’améliorer les résultats. L’endoscopie a supplanté le microscope dans les centres référents de chirurgie hypophysaire depuis le milieu des années 2000 mais son bénéfice dans les chirurgies est depuis discuté dans la littérature. Basés sur notre expérience et sur une revue de la littérature, nous donnerons les critères de reprises chirurgicales dans la chirurgie des adénomes hypophysaires essayant de tracer les lignes d’un consensus.
Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.021 SY03-01
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.019
Zebrafish models of hypogonadisms
SY02-02
Dr C. Golzio IGBMC, CNRS UMR 7104, Inserm U 1258, Illkirch, France E-mail address: [email protected]
Les cellules hypophysaires humaines produites à partir d’iPSC : un outil futur pour l’identification et la compréhension des déficits hypophysaires
Pr T. Fauquier ∗ , M. Moreno , Pr F. Castinetti , Pr T. Brue UMR 1251 - MMG, Marseille Medical Genetics, Inserm, Aix-Marseille université, Marseille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Fauquier) Au cours des deux dernières décennies, la connaissance des mécanismes régissant l’ontogenèse de la glande hypophysaire s’est grandement améliorée. Cependant, notre compréhension des déficits hypophysaire combiné multiple (CPHD) d’origine génétique n’a pas suivi la même évolution. En effet, malgré les avancées technologiques (CGH array, séquenc¸age à haut débit) permettant l’identification de nouvelles mutations chez les patients, nous ne bénéficions pas de modèle adéquat permettant de valider le caractère pathogène des variants allé-
Dysfunction of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) causes a range of reproductive disorders resulting from defects in the specification, migration and/or function of GnRH neurons. These phenotypes are often in association with other developmental defects such as anosmia, oligodontia, or cardiomyopathy. To identify new molecular components of this system, advanced technologies such as whole exome sequencing have accelerated the discoveries of causal genes for families with isolated or syndromic GnRH deficiency (IGD). To date, more than 20 genes have been associated with IGD explaining 40% of the cases. To determine the causality of genes and genetic variants identified by human genetic tools, functional studies utilizing animal models have been performed. For the past decade, zebrafish has emerged as a powerful, cost-efficient animal model to study genes involved in complex genetic disorders. Here, I will review few examples of how the developing zebrafish can be utilized to study GnRH dysfunction during development. This model can also become an in vivo plateform to screen small molecules with therapeutic value.