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Maladie de Gaucher de type 1 : étude des cellules de l’immunité chez dix patients
64e Congrès franc¸ais de médecine interne, Paris, 14, 15 et 16 décembre 2011 / La Revue de médecine interne 32S (2011) S313–S434
CA185
Amélioration rapide des paramètres hématologiques sous vélaglucérase de trois patients atteints de maladie de Gaucher naïfs de tout traitement C. Serratrice a , P. Kaminsky b , N. Belmatoug c , B. Diallo d , L. Garnier a , R. Auguste a , P. Weber e , D. Verrot a a Médecine interne, fondation hôpital Saint-Joseph, Marseille, France b Service de médecine J, hôpitaux de Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy, France c Service de médecine interne, hôpital Beaujon, Clichy, France d Médecine interne, centre hospitalier, Remiremont, France e Service de médecine B, centre hospitalier, Remiremont, France Introduction.– La maladie de Gaucher est une maladie autosomique récessive due au déficit en une enzyme lysosomale, la glucocérébrosidase. Depuis 1991, un traitement enzymatique de substitution est disponible. L’imiglucérase est restée longtemps la seule molécule utilisable. En 2010, deux nouvelles molécules ont fait leur apparition : la vélaglucerase (Autorisation de mise sur le marché [AMM] en août 2010) et la taliglucérase (AMM en cours). Patients et méthodes.– En France, 44 patients sont actuellement traités par vélaglucérase, soit en relais d’un traitement par imiglucérase pour 85 % des patients, soit d’emblée pour 15 % des patients. Nous rapportons l’évolution des paramètres biologiques de trois patients traités en première intention par vélaglucérase. Cas clinique.– Cas no 1.– Un diagnostic de maladie de Gaucher est porté chez une femme de 38 ans, devant une thrombopénie à 94 000 plaquettes, une hémoglobine à 10,5 g/dL et une splénomégalie. Pendant deux ans, elle est surveillée et un traitement par vélaglucerase est décidé devant une aggravation de la fatigue, une thrombopénie plus sévère (85 000 plaquettes) et surtout l’apparition de douleurs osseuses du genou gauche sans ostéonécrose. En trois mois, l’hémoglobine augmente de 20 %, les plaquettes de 80 %, et la chitotriosidase décroît de 50 %. La splénomégalie disparaît. Cas no 2.– Un homme de 38 ans, porteur d’une maladie de Gaucher, est traité en juin 2010 par vélaglucérase. L’hémoglobine augmente de 15 % à M3 et de 34 % à M12. Le foie diminue de 28 % et la rate de 37 % à M12. La chitotriosidase diminue de 38 % à M4 et de 90 % à M12. Cas no 3.– Un homme de 33 ans, porteur d’une maladie de Gaucher de type 1, est traité par vélaglucerase en juin 2010. Les plaquettes augmentent de 40 % en six mois et la chitotriosidase diminue de 70 % dans le même temps. Discussion.– Les études de phase I/II puis d’extension utilisant la vélaglucérase ont montré l’efficacité de cette molécule avec l’obtention et le maintien des objectifs thérapeutiques même après réduction de dose [1]. Cette efficacité est comparable à celle de l’imiglucérase. Certains patients cependant ont des réponses particulièrement importantes et rapides. Conclusion.– Le paysage thérapeutique de la maladie de Gaucher est en pleine modification, notamment depuis les problèmes d’approvisionnement en imiglucérase. La vélaglucérase trouve sa place au sein des nouvelles thérapeutiques. Référence [1] Elstein D, et al. Blood Cells Mol Dis 2011;46:119–23. doi:10.1016/j.revmed.2011.10.198 CA186
Maladie de Gaucher de type 1 : étude des cellules de l’immunité chez dix patients J. Graveleau a , C. Braudeau b , M. Hamidou a , B. Grosbois c , R. Josien b , A. Masseau a
S399
a
Médecine interne, CHU, Nantes, France Laboratoire d’immunologie, CHU, Nantes, France c Service de médecine interne, hôpital Sud, CHU, Rennes, France b
Introduction.– La maladie de Gaucher (MG) est la maladie de surcharge lysosomale la plus fréquente. Elle est responsable d’une hépatosplénomégalie, de cytopénies (thrombopénie) en rapport avec l’infiltration médullaire par les cellules de Gaucher, macrophages dont les lysosomes sont gorgés de glucosylcéramides non dégradés. Cette maladie résulte d’un déficit enzymatique génétique en -glucocérébrosidase. Nous connaissons bien les conséquences physiques liées à l’infiltration des différents tissus par ces cellules. En revanche, nous connaissons nettement moins bien les conséquences fonctionnelles de l’état d’activation chronique des macrophages, dont témoigne l’augmentation de différentes enzymes (chitotriosidase, phosphatases acides tartrates résistantes, enzyme de conversion de l’angiotensine). Patients et méthodes.– Nous avons étudié les différentes populations de cellules immunitaires chez dix patients atteints de MG de type 1 et les avons comparées à 21 volontaires sains (VS). Nous avons également étudié la fonctionnalité des CD et des LT␥␦2, par l’étude de la sécrétion de différentes cytokines après stimulation de récepteurs spécifiques. Sept des dix patients ont pu être analysés sous traitement et après au moins quatre mois d’interruption de traitement. Résultats.– Nous avons mis en évidence une diminution quantitative des CD, des cellules NK et des LT␥␦2 chez les patients non traités, alors que toutes les autres populations cellulaires étaient comparables aux VS. On notait également une inversion du phénotype des LT CD4+, avec augmentation des mémoires et une diminution des naïfs. La diminution des CD concernait aussi bien les myéloïdes (mCD) que les plasmacytoïdes (pCD). La fonctionnalité des LT␥␦2 semblait préservée : la sécrétion d’INF␥ après stimulation était comparable à celle des VS. La fonctionnalité des mCD était comparable à celle des VS. En revanche, on notait une moindre sécrétion d’INF␣ par les pCD après stimulation du TLR9. La comparaison entre patients traités et non traités montrait une correction de la sécrétion d’INF␣ par les pCD sous traitement, de même qu’une diminution de celle de TNF␣ après stimulation du TLR7/8. Discussion.– Il existe dans la MG un état d’activation chronique des macrophages dont nous connaissons mal les conséquences, en particulier sur leurs interactions avec les autres cellules de l’immunité. Les patients n’étaient pas leucopéniques et il n’y avait pas d’insuffisance médullaire significative. Nous avons noté une diminution des CD circulantes, mais il est possible qu’elles soient en fait trappées dans certains tissus. La fonctionnalité des pCD semblait altérée, mais restauré par le traitement. On notait une augmentation significative des LT CD4+ mémoire et une forte tendance pour les LT CD8+. Cela serait en faveur d’une stimulation antigénique chronique, tout comme l’hypergamma-globulinémie fréquemment observée. Nous avons noté une diminution des cellules NK et des LT␥␦2, ce qui, tout comme la baisse des CD est en faveur d’une diminution de l’immunité innée chez les patients. Conclusion.– Bien que cette population était hétérogène et de faible effectif, ces données sont en faveur d’une diminution des cellules de l’immunité innée chez les patients atteints de MG. L’implication de ces cellules dans la « veille » immunitaire notamment est intéressante chez ces patients qui ont un sur-risque connu de myélome et de certaines néoplasies solides. Ce travail sera complété prochainement par des dosages cytokiniques dans la même population. doi:10.1016/j.revmed.2011.10.199 CA187
Intérêt de la recherche systématique de maladie cœliaque dans le diagnostic étiologique des anémies ferriprives chez la personne âgée M. Géhin a , J.-M. Vignaud b , D. Ibba Muller c , M. Maignan c , J.-D. de Korwin c
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Amélioration rapide des paramètres hématologiques sous vélaglucérase de trois patients atteints de maladie de Gaucher naïfs de tout traitement C. Serratrice a , P. Kaminsky b , N. Belmatoug c , B. Diallo d , L. Garnier a , R. Auguste a , P. Weber e , D. Verrot a a Médecine interne, fondation hôpital Saint-Joseph, Marseille, France b Service de médecine J, hôpitaux de Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy, France c Service de médecine interne, hôpital Beaujon, Clichy, France d Médecine interne, centre hospitalier, Remiremont, France e Service de médecine B, centre hospitalier, Remiremont, France Introduction.– La maladie de Gaucher est une maladie autosomique récessive due au déficit en une enzyme lysosomale, la glucocérébrosidase. Depuis 1991, un traitement enzymatique de substitution est disponible. L’imiglucérase est restée longtemps la seule molécule utilisable. En 2010, deux nouvelles molécules ont fait leur apparition : la vélaglucerase (Autorisation de mise sur le marché [AMM] en août 2010) et la taliglucérase (AMM en cours). Patients et méthodes.– En France, 44 patients sont actuellement traités par vélaglucérase, soit en relais d’un traitement par imiglucérase pour 85 % des patients, soit d’emblée pour 15 % des patients. Nous rapportons l’évolution des paramètres biologiques de trois patients traités en première intention par vélaglucérase. Cas clinique.– Cas no 1.– Un diagnostic de maladie de Gaucher est porté chez une femme de 38 ans, devant une thrombopénie à 94 000 plaquettes, une hémoglobine à 10,5 g/dL et une splénomégalie. Pendant deux ans, elle est surveillée et un traitement par vélaglucerase est décidé devant une aggravation de la fatigue, une thrombopénie plus sévère (85 000 plaquettes) et surtout l’apparition de douleurs osseuses du genou gauche sans ostéonécrose. En trois mois, l’hémoglobine augmente de 20 %, les plaquettes de 80 %, et la chitotriosidase décroît de 50 %. La splénomégalie disparaît. Cas no 2.– Un homme de 38 ans, porteur d’une maladie de Gaucher, est traité en juin 2010 par vélaglucérase. L’hémoglobine augmente de 15 % à M3 et de 34 % à M12. Le foie diminue de 28 % et la rate de 37 % à M12. La chitotriosidase diminue de 38 % à M4 et de 90 % à M12. Cas no 3.– Un homme de 33 ans, porteur d’une maladie de Gaucher de type 1, est traité par vélaglucerase en juin 2010. Les plaquettes augmentent de 40 % en six mois et la chitotriosidase diminue de 70 % dans le même temps. Discussion.– Les études de phase I/II puis d’extension utilisant la vélaglucérase ont montré l’efficacité de cette molécule avec l’obtention et le maintien des objectifs thérapeutiques même après réduction de dose [1]. Cette efficacité est comparable à celle de l’imiglucérase. Certains patients cependant ont des réponses particulièrement importantes et rapides. Conclusion.– Le paysage thérapeutique de la maladie de Gaucher est en pleine modification, notamment depuis les problèmes d’approvisionnement en imiglucérase. La vélaglucérase trouve sa place au sein des nouvelles thérapeutiques. Référence [1] Elstein D, et al. Blood Cells Mol Dis 2011;46:119–23. doi:10.1016/j.revmed.2011.10.198 CA186
Maladie de Gaucher de type 1 : étude des cellules de l’immunité chez dix patients J. Graveleau a , C. Braudeau b , M. Hamidou a , B. Grosbois c , R. Josien b , A. Masseau a
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Médecine interne, CHU, Nantes, France Laboratoire d’immunologie, CHU, Nantes, France c Service de médecine interne, hôpital Sud, CHU, Rennes, France b
Introduction.– La maladie de Gaucher (MG) est la maladie de surcharge lysosomale la plus fréquente. Elle est responsable d’une hépatosplénomégalie, de cytopénies (thrombopénie) en rapport avec l’infiltration médullaire par les cellules de Gaucher, macrophages dont les lysosomes sont gorgés de glucosylcéramides non dégradés. Cette maladie résulte d’un déficit enzymatique génétique en -glucocérébrosidase. Nous connaissons bien les conséquences physiques liées à l’infiltration des différents tissus par ces cellules. En revanche, nous connaissons nettement moins bien les conséquences fonctionnelles de l’état d’activation chronique des macrophages, dont témoigne l’augmentation de différentes enzymes (chitotriosidase, phosphatases acides tartrates résistantes, enzyme de conversion de l’angiotensine). Patients et méthodes.– Nous avons étudié les différentes populations de cellules immunitaires chez dix patients atteints de MG de type 1 et les avons comparées à 21 volontaires sains (VS). Nous avons également étudié la fonctionnalité des CD et des LT␥␦2, par l’étude de la sécrétion de différentes cytokines après stimulation de récepteurs spécifiques. Sept des dix patients ont pu être analysés sous traitement et après au moins quatre mois d’interruption de traitement. Résultats.– Nous avons mis en évidence une diminution quantitative des CD, des cellules NK et des LT␥␦2 chez les patients non traités, alors que toutes les autres populations cellulaires étaient comparables aux VS. On notait également une inversion du phénotype des LT CD4+, avec augmentation des mémoires et une diminution des naïfs. La diminution des CD concernait aussi bien les myéloïdes (mCD) que les plasmacytoïdes (pCD). La fonctionnalité des LT␥␦2 semblait préservée : la sécrétion d’INF␥ après stimulation était comparable à celle des VS. La fonctionnalité des mCD était comparable à celle des VS. En revanche, on notait une moindre sécrétion d’INF␣ par les pCD après stimulation du TLR9. La comparaison entre patients traités et non traités montrait une correction de la sécrétion d’INF␣ par les pCD sous traitement, de même qu’une diminution de celle de TNF␣ après stimulation du TLR7/8. Discussion.– Il existe dans la MG un état d’activation chronique des macrophages dont nous connaissons mal les conséquences, en particulier sur leurs interactions avec les autres cellules de l’immunité. Les patients n’étaient pas leucopéniques et il n’y avait pas d’insuffisance médullaire significative. Nous avons noté une diminution des CD circulantes, mais il est possible qu’elles soient en fait trappées dans certains tissus. La fonctionnalité des pCD semblait altérée, mais restauré par le traitement. On notait une augmentation significative des LT CD4+ mémoire et une forte tendance pour les LT CD8+. Cela serait en faveur d’une stimulation antigénique chronique, tout comme l’hypergamma-globulinémie fréquemment observée. Nous avons noté une diminution des cellules NK et des LT␥␦2, ce qui, tout comme la baisse des CD est en faveur d’une diminution de l’immunité innée chez les patients. Conclusion.– Bien que cette population était hétérogène et de faible effectif, ces données sont en faveur d’une diminution des cellules de l’immunité innée chez les patients atteints de MG. L’implication de ces cellules dans la « veille » immunitaire notamment est intéressante chez ces patients qui ont un sur-risque connu de myélome et de certaines néoplasies solides. Ce travail sera complété prochainement par des dosages cytokiniques dans la même population. doi:10.1016/j.revmed.2011.10.199 CA187
Intérêt de la recherche systématique de maladie cœliaque dans le diagnostic étiologique des anémies ferriprives chez la personne âgée M. Géhin a , J.-M. Vignaud b , D. Ibba Muller c , M. Maignan c , J.-D. de Korwin c