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Métastases cérébrales : quelle prise en charge en 2012 ?
Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 309–314
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Revue générale
Métastases cérébrales : quelle prise en charge en 2012 ?夽 How to treat brain metastasis in 2012? A.L. Braccini a,∗ , D. Azria a , J.-J. Mazeron b , F. Mornex c , W. Jacot d , P. Metellus e , A. Tallet f a
Département de radiothérapie, CRLC Val-d’Aurelle–Paul-Lamarque, 208, rue des Apothicaires, 34090 Montpellier, France Département de radiothérapie oncologique, groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex, France Département de radiothérapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France d Département d’oncologie médicale, CRLC Val-d’Aurelle–Paul-Lamarque, 208, rue des Apothicaires, 34090 Montpellier, France e Département de neurochirurgie, Aix-Marseille université, hôpital de la Timone, AP–HM, 13000 Marseille, France f Département de radiothérapie, institut Paoli-Calmette, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France b c
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 10 mars 2012 Accepté le 26 mars 2012 Mots clés : Chirurgie Radiothérapie stéréotaxique Radiothérapie panencéphalique Cancer du sein
r é s u m é Durant le dernier congrès de la Société franc¸aise de radiothérapie oncologique (SFRO), un point a été fait sur les différentes stratégies thérapeutiques proposées dans la prise en charge des métastases cérébrales. Les indications et les limites de la chirurgie, de la radiothérapie stéréotaxique et de la radiothérapie panencéphalique, ainsi que leurs bénéfices en termes de survie, de contrôle intracérébral et d’amélioration du statut fonctionnel et neurocognitif ont été discutés. L’influence des différents phénotypes de cancer du sein sur la survenue de métastases cérébrales ainsi que leurs impacts sur le traitement des métastases cérébrales ont également été évoqués. Ainsi, la chirurgie améliore la probabilité de survie globale des patients atteints d’une métastase cérébrale solitaire et est particulièrement indiquée chez le patient symptomatique. La radiothérapie stéréotaxique a une efficacité comparable à la chirurgie en termes de survie. Ces traitements sont principalement indiqués pour les patients en bon état général, atteints d’une à trois métastases cérébrales de diamètre de moins de 3 cm d’une tumeur contrôlée en dehors du cerveau. La radiothérapie panencéphalique après traitement local des métastases cérébrales est controversée en raison de sa toxicité cognitive tardive. Des techniques permettant d’épargner la région hippocampique sont en cours d’investigation afin de diminuer cette toxicité. En ce qui concerne les métastases cérébrales d’origine mammaire, leur risque de survenue est augmenté chez les patientes atteintes de tumeur « triple négative » et celles exprimant HER2. Le pronostic diffère aussi selon le sous-groupe biologique, avec un allongement de la survie constaté chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 traitées par des agents ciblant le récepteur HER2. Les associations optimales des traitements systémiques et locaux restent cependant à définir. © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: Surgery Stereotactic radiotherapy Whole brain radiotherapy Breast cancer
During the last French radiation oncology society annual congress, the therapeutic options for the management of brain metastases were presented. The indications and limits of surgery, stereotactic radiotherapy and whole brain radiotherapy, as well as their benefit in terms of overall survival, local control and improvement of the functional and neurocognitive status were discussed. The prognosis significance of the different phenotypes of breast cancer on the risk for BM as well as their roles in the treatment of brain metastases were also described. Surgery improves overall survival for patients with a single brain metastase and should be considered in the case of symptomatic lesions. The overall survival of patients treated with stereotactic radiotherapy do not differ from that of patients treated with surgery. These treatments should be mainly considered for patients with good performance status, one to three small brain metastases (< 3 cm) and limited extracranial disease. Whole brain radiotherapy is more
夽 Article basé sur les présentations effectuées dans le cadre du symposium sur la prise en charge des métastases cérébrales lors du congrès de la Société franc¸aise de radiothérapie oncologique, 5 octobre 2011, Paris. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.L. Braccini). 1278-3218/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.03.010
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and more discussed in adjuvant setting due to potential late neurocognitive toxicity. This toxicity could be improved with the development of techniques sparing the hippocampus. HER2+ and triple-negative breast cancer patients are at increased risk for brain metastases. Prognosis of these patients differs as the overall survival of HER2+ patients has improved with anti-HER2 therapies. The optimal combination of local and systemic therapies remain to be determined. © 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
1. Introduction La prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales a évolué au cours des dernières décennies, notamment avec le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Ce symposium constituait une mise au point concernant la place respective et les indications des différentes options de traitement des métastases cérébrales, à savoir : la chirurgie, la radiothérapie stéréotaxique et la radiothérapie panencéphalique. De plus, sachant que le cancer du sein constitue la deuxième cause de métastase cérébrale après le cancer bronchique, l’influence des différents phénotypes de cancer du sein sur la survenue de métastases cérébrales et leur impact sur la prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales ont aussi été discutés.
2. Chirurgie Avant l’avènement des techniques modernes d’imagerie, la résection des métastases cérébrales occupait une place marginale. Depuis, la place de la chirurgie dans le traitement des métastases cérébrales a été définie par trois études randomisées qui ont comparé l’efficacité de l’association chirurgie et radiothérapie panencéphalique contre radiothérapie panencéphalique exclusive [1–3]. Dans le cadre de patients atteints d’une métastase cérébrale solitaire, l’essai de Patchell et al., ont été les premiers à démontrer un bénéfice significatif (p < 0,01) de survie globale de l’association radiochirurgicale (40 semaines) par rapport à la radiothérapie exclusive (15 semaines) chez des patients en bon état général (indice de Karnofsky d’au moins 70) [1]. Il y avait aussi moins de récidives dans l’encéphale (20 contre 52 %, p < 0,02) et une meilleure qualité de vie. Une deuxième étude randomisée prospective portant sur 63 patients en bon état général (indice de performance n’excédant pas 2) a retrouvé des résultats similaires avec un bénéfice plus marqué en cas de stabilité de la tumeur en dehors de l’encéphale [2]. Une étude de validation de ces résultats a précisé que la population qui a bénéficié le plus de cette prise en charge était constituée des patients de moins de 60 ans atteints de métastase cérébrale isolée sans tumeur ou avec une tumeur d’extension limitée en dehors de l’encéphale [3]. Cette augmentation de la probabilité de survie s’accompagnait d’une amélioration du statut fonctionnel chez les patients traités par chirurgie et irradiation panencéphalique. Les données issues d’études non randomisées vont dans ce sens avec une amélioration significative de la probabilité de survie des patients traités par chirurgie et irradiation panencéphalique [4–6]. Une troisième étude randomisée n’a pas retrouvé d’avantage de survie de l’association radiochirurgicale chez des patients atteints de tumeur présentant des facteurs de pronostic défavorable, facteurs faisant le plus souvent réfuter l’indication chirurgicale (mauvais état général, tumeur active en dehors de l’encéphale) [7]. Ces résultats suggèrent qu’en absence de contrôle de la tumeur primitive, l’association chirurgie et de radiothérapie panencéphalique n’apporterait pas de bénéfice en termes de survie comparativement à une radiothérapie panencéphalique exclusive.
La chirurgie est donc proposée de première intention à des patients en bon état général ou neurologiquement symptomatiques dont la tumeur n’est pas évolutive en dehors de l’encéphale [8]. Initialement validée pour des radiothérapie panencéphalique solitaires, l’exérèse chirurgicale conserverait un intérêt dans les métastases multiples d’après des études récentes [9,10]. 3. Traitements stéréotaxiques Les traitements stéréotaxiques emploient de multiples faisceaux pour délivrer une dose forte par fraction en un minimum de séances de radiothérapie dans un volume cible restreint défini avec une précision inframillimétrique. Plusieurs modalités existent et diffèrent selon le fractionnement (radiothérapie stéréotaxique non fractionnée ou radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée), les modalités de contention (cadre de contention fixé au crâne sous anesthésie locale ou masques moulés personnalisés), selon le type d’appareil de radiothérapie (accélérateur linéaire d’électrons adapté ou dédié à la radiothérapie stéréotaxique, Gamma-Knife® , système d’irradiation robotisée avec tracking [Cyberknife® , Novalis/Exactrac® ]) et selon le type de collimation (conique ou multilames) [11]. La dosimétrie tridimensionnelle permet d’optimiser la distribution des doses avec une dose très forte délivrée dans la métastase et une décroissance rapide à sa périphérie, permettant une épargne des tissus sains ainsi que peu ou pas d’alopécie. Plusieurs facteurs rendent son utilisation séduisante : les métastases cérébrales sont souvent de petite taille et bien limitées, le traitement peut atteindre des zones profondes non chirurgicales, il ne nécessite pas d’anesthésie générale car pas ou peu invasif et permet une durée d’hospitalisation brève (en cas de radiochirurgie), ce qui est appréciable dans une population souvent fragile et âgée. Enfin, elle induit peu d’effets secondaires et surtout peut être réitérée. La radiothérapie stéréotaxique a été tout d’abord employée afin de délivrer un complément de dose après une radiothérapie panencéphalique. Deux essais randomisés publiés et une étude rétrospective ont étudié l’intérêt d’une radiochirurgie dans cette situation [12–14]. Dans l’essai 95-08 du Radiation Therapy Oncology group (RTOG), le taux de contrôle local à un an était meilleur lorsqu’une radiochirurgie complétait la radiothérapie panencéphalique (82 contre 71 %, p = 0,01) [12]. Il n’y avait pas davantage de survie en cas de métastases multiples. En revanche, les auteurs ont retrouvé un avantage significatif de survie globale dans le sousgroupe des patients de classe pronostique RPA 1 (p < 0,0001) et chez les patients dont la tumeur présentait des critères histologiques favorables (cancers bronchiques) (p = 0,012). Cet essai a été critiqué en raison de l’absence de suivi par imagerie chez 43 % des patients, d’un cross-over important et de l’inclusion de tumeurs de plus de 3 cm de diamètre, moins sensibles à la radiochirurgie [15]. Kondziolka et al. ont randomisé 27 patients atteints de deux à quatre métastases cérébrales, entre radiothérapie panencéphalique et radiothérapie panencéphalique et une radiochirurgie [13]. Il a été noté une tendance à une plus longue survie chez les patients recevant une radiochirurgie (non significatif), un allongement du temps jusqu’à progression (36 contre six mois, p = 0,0005), et une
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nette amélioration du taux de contrôle local à un an (92 contre 8 %, p = 0,0016). Cependant, les effectifs limités de cette étude, arrêtée à 60 % des inclusions prévues en raison de la supériorité du bras radiothérapie panencéphalique et radiochirurgie rendaient peu probable la démonstration d’une différence de survie. Une méta-analyse, incluant 358 patients, n’a pas montré de différence significative de survie entre les patients recevant ou non une radiochirurgie [16]. Toutefois, dans les bras avec radiochirurgie, les patients atteints de métastase cérébrale unique avaient une durée médiane de survie significativement allongée (6,5 contre 4,9 mois, p = 0,04) et moins de récidives locales (Hazard ratio [HR] = 0,27, intervalle de confiance à 95 % [95 % CI] = 0,14–0,52) que les patients ayant seulement rec¸u une radiothérapie panencéphalique. Il a aussi été observé une amélioration significative de l’indice de Karnofsky et une diminution significative de la consommation de corticoïdes. La radiochirurgie en complément d’une radiothérapie panencéphalique paraît donc apporter un bénéfice en termes de survie globale et d’indépendance fonctionnelle aux patients atteints de métastase cérébrale unique [12]. Pour les centres ne disposant pas des techniques de radiochirurgie, ce complément de dose pourrait être délivré par un accélérateur linéaire classique, avec un possible effet bénéfique sur la survie globale d’après une étude rétrospective [17]. Dans le contexte de métastases cérébrales multiples, l’association de la radiochirurgie à la radiothérapie panencéphalique diminue aussi le risque de récidive cérébrale par comparaison à la radiothérapie panencéphalique seule [13]. Le taux de contrôle local à un an oscille entre 80 et 90 % avec la radiochirurgie, avec un durée médiane de survie globale d’environ 14 mois [18–21]. Chez le patient âgé de plus de 65 ans, elle peut constituer une alternative à la chirurgie avec une durée médiane de survie globale de 11 mois [22]. Les résultats oncologiques après radiochirurgie dépendent, comme les autres modalités thérapeutiques, du type de la tumeur primitive. Ainsi, les durées médianes de survie globale varient de huit mois avec les métastases cérébrales d’origine mélanique ou pulmonaire, 11 mois pour celles d’origine rénale, à 16 mois pour celles d’origine mammaire [23–25]. La radiochirurgie peut aussi être utilisée dans le cadre d’une réirradiation. Les résultats sont d’autant meilleurs que l’état général du patient est bon, que la survenue de récidive est tardive, que le nombre de métastases cérébrales faible et que la maladie est contrôlée en dehors de l’encéphale [26]. En conclusion, la radiochirurgie est principalement indiquée pour les patients en bon état général, atteints d’une à trois métastases cérébrales de diamètre de moins de 3 cm et dont la tumeur est contrôlée en dehors de l’encéphale.
4. Critères de choix entre chirurgie et radiothérapie stéréotaxique Sur quatre études rétrospectives comparant chirurgie et radiothérapie panencéphalique à le radiothérapie panencéphalique et la radiochirurgie, trois n’ont pas retrouvé pas de différence significative de survie entre les deux bras [27–29]. Une étude randomisée de phase III a comparé dans le cadre de météstases cérébrales uniques une radiochirurgie à une association de chirurgie et radiothérapie panencéphalique sans retrouver de différence de survie globale (respectivement 10,3 et 9,5 mois, p = 0,08) ni de contrôle local à un an (respectivement 96,8 et 82 %, p = 0,06) [30]. Davantage de rechutes cérébrales à distance ont été observées après radiochirurgie seule mais elles ont pu être rattrapées par un nouveau traitement local. L’analyse de ces résultats a cependant été limitée par le faible effectif de la population (64 patients sur les 242 initialement prévus) ayant conduit à un arrêt prématuré de l’étude.
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D’autres facteurs décisionnels doivent donc être considérés. Outre l’amélioration du contrôle local de la maladie et du pronostic vital de populations sélectionnées, la chirurgie permet d’établir un diagnostic anatomopathologique. Ce point est important lorsqu’il n’existe pas de primitif connu ou plus d’un primitif, qu’il y a un doute sur la nature métastatique de la lésion, sur une radionécrose chez les patients préalablement irradiés. Par ailleurs, dans un certain nombre de cas, l’exérèse chirurgicale peut s’intégrer dans la stratégie thérapeutique car elle permet une documentation biologique de la maladie métastatique et peut influer sur le choix des traitements systémiques en identifiant de potentielles cibles thérapeutiques HER2 dans le cancer du sein. La chirurgie permet aussi de soulager immédiatement les symptômes liés à l’hypertension intracrânienne, de réduire les déficits sensitivomoteurs et les besoins en corticoïdes d’une majorité de patients. Elle est donc à privilégier chez les patients symptomatiques ou lorsque la topographie de la lésion est à risque (fosse postérieure), lorsque la lésion est volumineuse (une ou deux lésions contiguës de plus de 3 cm) ou lorsque la lésion est située en zone éloquente. La chirurgie, utilisée seule, expose cependant à un risque de récidive élevé, souvent supérieur à 50 %, ce qui oblige, sauf exception, à délivre une radiothérapie encéphalique. L’efficacité des traitements stéréotaxiques est limitée par la nature kystique des métastases cérébrales et, en cas de radiochirurgie, par la taille (qui doit être en général de moins de 3 cm car la dose maximale tolérée est inversement proportionnelle au volume de la lésion), si bien que dans ces deux cas particuliers, une chirurgie sera à privilégier. À l’inverse, la radiochirurgie est préférentiellement indiquée pour des métastases cérébrales de petite taille, situées en profondeur ou dans une zone fonctionnelle. Enfin, le choix propre du patient doit être intégré dans la décision thérapeutique.
5. Place de la radiothérapie adjuvante Il est considéré traditionnellement que les métastases cérébrales se développent préférentiellement sur un mode hématogène, si bien que le cerveau en totalité serait envahi par la maladie micrométastatique. La radiothérapie panencéphalique adjuvante a donc été longtemps considérée comme un standard dans la mesure où elle permet la destruction des résidus microscopiques tumoraux sur le site de résection et dans le reste du cerveau. Les études d’irradiation prophylactique ont ainsi montré clairement et significativement une diminution d’incidence des métastases cérébrales [31]. Récemment, de nouvelles hypothèses ont été avancées sur le caractère limité ou oligométastatique de la maladie cérébrale. Ainsi, devant l’amélioration des probabilités de contrôle local et de survie obtenue grâce aux traitements locaux ciblés et devant la possibilité de renouveler des irradiations stéréotaxiques en cas de rechute cérébrale, s’est posée la question d’une nouvelle stratégie qui consisterait en une irradiation stéréotaxique focale itérative, sans radiothérapie systématique avec surveillance par IRM rapprochée. Une première étude randomisée a comparé une chirurgie seule à l’association de chirurgie et de radiothérapie panencéphalique dans le but de diminuer la toxicité neurologique iatrogénique [32]. L’ajout de la radiothérapie panencéphalique a ainsi permis une diminution du taux de récidive dans le site opératoire (10 contre 46 %) et dans le reste du cerveau (18 contre 70 %). Elle a aussi diminué le nombre de décès spécifiquement liés à l’atteinte cérébrale (14 contre 44 %). En revanche, la radiothérapie panencéphalique adjuvante n’a pas eu d’impact sur la survie globale et l’indépendance fonctionnelle par rapport à la chirurgie seule. Aoyama et al. ont randomisé des patients atteints d’une à quatre métastases cérébrales de moins de 3 cm entre une radiochirurgie et
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une radiochirurgie et une radiothérapie panencéphalique [33]. En analyse multiparamétrique, l’addition de la radiothérapie panencéphalique était associé à un taux de récidive intracérébrale trois fois moins important (HR = 0,32 ; IC95 % = 0,18–0,58 ; p < 0,001). La probabilité de survie était identique entre les deux bras, avec trois fois plus de traitements de rattrapage dans le bras radiochirurgie seule. Une puissance statistique insuffisante (95 patients inclus dans l’étude de Patchell et al., 132 dans celle de Aoyama et al.) et un taux de cross-over important dans la première étude (61 %) peuvent expliquer cette absence de bénéfice de survie. D’autres études rétrospectives ont retrouvé des résultats équivalents [18,34,35]. Un essai récent de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a randomisé 340 patients atteints d’une à trois entre traitement local (chirurgie ou radiochirurgie) seule et une radiothérapie panencéphalique et une radiochirurgie [36]. Les résultats publiés confirment ceux de l’équipe de Patchell et al. et d’Aoyama et al. : les auteurs ont observé moins de récidives locales avec l’ajout de la radiothérapie panencéphalique et une probabilité de survie globale identique entre les deux bras. Certains auteurs ont étudié une stratégie intermédiaire consistant à n’irradier que le lit opératoire afin de diminuer la toxicité cognitive radio-induite tardive. Les données sont issues d’études rétrospectives et hétérogènes comprenant un faible nombre de patients. Le taux de contrôle local à un an variait de 77 à 100 % avec une irradiation isolée du lit opératoire [37]. Toutefois, aucun essai clinique randomisé n’a comparé cette pratique à une radiothérapie panencéphalique postopératoire, si bien que cette attitude ne peut être recommandée en dehors d’un essai clinique [15]. À l’heure actuelle, il n’existe pas de consensus quant aux risques et bénéfices à privilégier une radiothérapie panencéphalique en situation adjuvante ou en rattrapage. Il est donc nécessaire d’identifier les situations dans lesquelles la radiothérapie panencéphalique pourrait être différée ou non réalisée et/ou parallèlement de trouver des moyens de diminuer la toxicité à long terme de la radiothérapie panencéphalique.
facteurs de l’inflammation (IL1, IL6) libérés lors de la radiothérapie panencéphalique, perturbant le processus de neurogénèse [42]. Des auteurs ont étudié une protection de l’hippocampe afin de prévenir l’altération neurocognitive induite par la radiothérapie panencéphalique [43]. En effet, l’implication de l’atteinte hipppocampique dans le développement des troubles de la mémoire a été suggérée par l’existence de troubles de la mémoire chez des patients dont le lobe temporal était inclus dans volume irradié alors que ces troubles étaient absents lorsque le lobe temporal était épargné [44]. La protection des cellules souches responsables de la neurogénèse situées dans l’hippocampe pourrait ainsi diminuer la toxicité neurocognitive de la radiothérapie panencéphalique. Techniquement, la protection hippocampique fait appel à une radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, qui permet d’optimiser la distribution de dose afin de délivrer une dose homogène au volume cible tout en épargnant les structures à risque telles que l’hippocampe. Dans un premier temps, la région hippocampique est délimitée à l’aide d’une IRM tridimensionnelle dont les données sont fusionnées à celles obtenues par la tomodensitométrie dosimétrique. Ensuite, une planification inverse est réalisée avec une contrainte de dose maximale pour l’hippocampe de 6 Gy. Les techniques de radiothérapie rotationnelle tels la tomothérapie ou l’arcthérapie modulée (VMAT) permettent, par rapport à une RCMI classique, une meilleure couverture de la cible, une meilleure homogénéité de la dose délivrée, et une meilleure épargne de l’hippocampe (−2 Gy) [45–47]. La protection des cellules souches de la neurogénèse localisées dans cette région pourrait, en effet, permettre de retarder ou de diminuer les effets neurocognitifs de la radiothérapie panencéphalique. Même si elle apparaît séduisante, cette protection hippocampique est encore en cours d’évaluation dans plusieurs essais cliniques dont l’essai de phase II 0933 du RTOG ainsi qu’un programme hospitalier de recherche clinique EPHiTON.
7. Traitements systémiques
6. Radiothérapie panencéphalique et protection hippocampique La toxicité neurocognitive induite par la radiothérapie panencéphalique a été démontrée dans plusieurs études, bien que les méthodes d’évaluation des fonctions neurocognitives utilisées dans ces études soient très hétérogènes. La récidive intracérébrale elle-même pourrait amener plus précocement des troubles neurocognitifs [38,39]. Généralement, la toxicité neurocognitive paraît évoluer de fac¸on biphasique avec l’apparition entre un et quatre mois après la radiothérapie panencéphalique de troubles de la mémoire à court terme, qui sont réversibles, puis à 12 mois le développement de troubles de la mémoire concernant les faits récents, qui sont irréversibles [40]. Une des hypothèses du mécanisme à l’origine de cette évolution biphasique est base sur l’action des cellules souches (neurogénèse), qui pourraient réparer des lésions radio-induites [41]. La physiopathologie des troubles neurocognitifs radio-induits est multifactorielle, impliquant notamment la mort des oligodendrocytes, des altérations vasculaires et une altération des fonctions hippocampiques. La mort des oligodendrocytes est induite soit directement par apoptose radio-induite p53-dépendante, soit par l’intermédiaire du tumor necrosis factor alpha. L’altération vasculaire peut être secondaire à une altération de l’endothélium, à une prolifération endothéliale anormale ou à un dépôt de collagène endoluminal. Enfin, l’atteinte des fonctions hippocampiques est imputable à l’apoptose de cellules prolifératives de l’hippocampe particulièrement radiosensibles et à l’action de
De nos jours, les traitements locaux doivent s’intégrer dans une prise en charge multimodale au sein de laquelle les traitements systémiques prennent une part croissante. L’exemple du cancer du sein métastatique au niveau cérébral est en ce sens édifiant car il présente plusieurs particularités. Tout d’abord, les métastases cérébrales des cancers du sein sont chimiosensibles avec des taux de réponse globalement superposables à ceux observés au niveau systémique [48,49]. Ensuite, les cancers du sein constituent un groupe hétérogène sur le plan moléculaire, histologique et clinique. Ainsi quatre classes moléculaires principales ont pu être définies par des études des profils d’expression génique : luminal A, luminal B, basal et HER2 enrichi [50–53]. Ces différents sous-types moléculaires de cancer du sein ont des pronostics, des cibles thérapeutiques et des histoires naturelles différentes. Ainsi, ils ne prédisposent pas de fac¸on identique au risque de survenue de métastase cérébrale. Le haut risque de métastase cérébrale conféré par une tumeur exprimant HER2 ou triple négative, décrit dans plusieurs études [54,55], a été aussi retrouvé dans une étude franc¸aise bicentrique (Montpellier-Nice) avec une surreprésentation de patientes atteintes d’une tumeur exprimant HER2 ou triple négative, parmi les 250 incluses atteintes de météastase cérébrale de cancer du sein (Braccini et al., manuscrit soumis pour publication). Dans cette étude, la localisation cérébrale constituait le premier site métastatique pour les tumeurs triples négatives, suggérant que le comportement métastatique des tumeurs triples négatives diffère de celui des autres sous-types moléculaires. Le décès étant dans 50 % des cas lié à l’évolution cérébrale de la maladie, ces constations posent la question d’un éventuel traitement prophylactique de certaines sous-populations,
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comme il est réalisé dans les cancers bronchiques à petites cellules. L’essai TSARINE devait répondre à cette question chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 métastatique mais a été malheureusement fermé par manque d’inclusions. Il est aussi remarquable d’observer que les tumeurs exprimant HER2 avaient d’ailleurs un pronostic plus favorable que celles exprimant des récepteurs hormonaux mais non HER2 ou triples négatives (taux de survie respectivement de 11,9, 8,3 et 5,9 mois, p = 0,062). De même, la probabilité de survie des patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 traitées par un médicament anti-HER2, principalement le trastuzumab, était significativement améliorée par comparaison à celle des patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 non traitées (3,4 contre 15,2 mois, p < 0,001). Ce bénéfice du traitement anti-HER2 en termes de survie pour des patientes atteintes de métastases cérébrales de tumeur exprimant HER2 a aussi été décrit dans plusieurs études récentes [55–57]. L’ensemble de ces données démontre que les thérapies ciblées antiHER2 peuvent modifier l’histoire naturelle de la maladie chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2. De plus, un allongement de la survie sans progression cérébrale chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 traitées par trastuzumab a été observé dans l’étude franc¸aise bicentrique, suggérant que le trastuzumab puisse avoir une activité cérébrale propre (Braccini et al., manuscrit soumis pour publication). En effet, bien que le trastuzumab ait un poids moléculaire élevé, son passage intracérébral pourrait être facilité par une altération de la barrière hématoencéphalique consécutive au processus métastatique et à la radiothérapie [58]. 8. Conclusion La prise en charge multimodale des métastases cérébrales a permis d’améliorer significativement le pronostic vital des patients en associant traitements locaux ciblés, comme la chirurgie et la radiothérapie stéréotaxique chez des patients sélectionnés, et traitements systémiques, notamment les agents ciblés contre le récepteur HER2 dans les cancers du sein exprimant HER2. Le pronostic fonctionnel est devenu un enjeu majeur de la prise en charge thérapeutique comme le montre le développement techniques d’épargne de la région hippocampique. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser les modalités optimales de ces associations thérapeutiques. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322:494–500. [2] Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993;33:583–90. [3] Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:711–7. [4] Ampil FL, Sanghani SV. Timing of radiotherapy in asymptomatic patients with inoperable non-small cell lung cancer: a survival analysis and literature review. Radiat Med 1996;14:211–4. [5] Rades D, Kueter JD, Pluemer A, Veninga T, Schild SE. A matched-pair analysis comparing whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery versus surgery plus whole brain radiotherapy and a boost to the metastatic site for one or two brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1077–81. [6] Sause WT, Crowley JJ, Morantz R, Rotman M, Mowry PA, Bouzaglou A, et al. Solitary brain metastasis: results of an RTOG/SWOG protocol evaluation surgery + RT versus RT alone. Am J Clin Oncol 1990;13:427–32.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Revue générale
Métastases cérébrales : quelle prise en charge en 2012 ?夽 How to treat brain metastasis in 2012? A.L. Braccini a,∗ , D. Azria a , J.-J. Mazeron b , F. Mornex c , W. Jacot d , P. Metellus e , A. Tallet f a
Département de radiothérapie, CRLC Val-d’Aurelle–Paul-Lamarque, 208, rue des Apothicaires, 34090 Montpellier, France Département de radiothérapie oncologique, groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex, France Département de radiothérapie oncologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France d Département d’oncologie médicale, CRLC Val-d’Aurelle–Paul-Lamarque, 208, rue des Apothicaires, 34090 Montpellier, France e Département de neurochirurgie, Aix-Marseille université, hôpital de la Timone, AP–HM, 13000 Marseille, France f Département de radiothérapie, institut Paoli-Calmette, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France b c
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 10 mars 2012 Accepté le 26 mars 2012 Mots clés : Chirurgie Radiothérapie stéréotaxique Radiothérapie panencéphalique Cancer du sein
r é s u m é Durant le dernier congrès de la Société franc¸aise de radiothérapie oncologique (SFRO), un point a été fait sur les différentes stratégies thérapeutiques proposées dans la prise en charge des métastases cérébrales. Les indications et les limites de la chirurgie, de la radiothérapie stéréotaxique et de la radiothérapie panencéphalique, ainsi que leurs bénéfices en termes de survie, de contrôle intracérébral et d’amélioration du statut fonctionnel et neurocognitif ont été discutés. L’influence des différents phénotypes de cancer du sein sur la survenue de métastases cérébrales ainsi que leurs impacts sur le traitement des métastases cérébrales ont également été évoqués. Ainsi, la chirurgie améliore la probabilité de survie globale des patients atteints d’une métastase cérébrale solitaire et est particulièrement indiquée chez le patient symptomatique. La radiothérapie stéréotaxique a une efficacité comparable à la chirurgie en termes de survie. Ces traitements sont principalement indiqués pour les patients en bon état général, atteints d’une à trois métastases cérébrales de diamètre de moins de 3 cm d’une tumeur contrôlée en dehors du cerveau. La radiothérapie panencéphalique après traitement local des métastases cérébrales est controversée en raison de sa toxicité cognitive tardive. Des techniques permettant d’épargner la région hippocampique sont en cours d’investigation afin de diminuer cette toxicité. En ce qui concerne les métastases cérébrales d’origine mammaire, leur risque de survenue est augmenté chez les patientes atteintes de tumeur « triple négative » et celles exprimant HER2. Le pronostic diffère aussi selon le sous-groupe biologique, avec un allongement de la survie constaté chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 traitées par des agents ciblant le récepteur HER2. Les associations optimales des traitements systémiques et locaux restent cependant à définir. © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: Surgery Stereotactic radiotherapy Whole brain radiotherapy Breast cancer
During the last French radiation oncology society annual congress, the therapeutic options for the management of brain metastases were presented. The indications and limits of surgery, stereotactic radiotherapy and whole brain radiotherapy, as well as their benefit in terms of overall survival, local control and improvement of the functional and neurocognitive status were discussed. The prognosis significance of the different phenotypes of breast cancer on the risk for BM as well as their roles in the treatment of brain metastases were also described. Surgery improves overall survival for patients with a single brain metastase and should be considered in the case of symptomatic lesions. The overall survival of patients treated with stereotactic radiotherapy do not differ from that of patients treated with surgery. These treatments should be mainly considered for patients with good performance status, one to three small brain metastases (< 3 cm) and limited extracranial disease. Whole brain radiotherapy is more
夽 Article basé sur les présentations effectuées dans le cadre du symposium sur la prise en charge des métastases cérébrales lors du congrès de la Société franc¸aise de radiothérapie oncologique, 5 octobre 2011, Paris. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.L. Braccini). 1278-3218/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.03.010
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and more discussed in adjuvant setting due to potential late neurocognitive toxicity. This toxicity could be improved with the development of techniques sparing the hippocampus. HER2+ and triple-negative breast cancer patients are at increased risk for brain metastases. Prognosis of these patients differs as the overall survival of HER2+ patients has improved with anti-HER2 therapies. The optimal combination of local and systemic therapies remain to be determined. © 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
1. Introduction La prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales a évolué au cours des dernières décennies, notamment avec le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Ce symposium constituait une mise au point concernant la place respective et les indications des différentes options de traitement des métastases cérébrales, à savoir : la chirurgie, la radiothérapie stéréotaxique et la radiothérapie panencéphalique. De plus, sachant que le cancer du sein constitue la deuxième cause de métastase cérébrale après le cancer bronchique, l’influence des différents phénotypes de cancer du sein sur la survenue de métastases cérébrales et leur impact sur la prise en charge thérapeutique des métastases cérébrales ont aussi été discutés.
2. Chirurgie Avant l’avènement des techniques modernes d’imagerie, la résection des métastases cérébrales occupait une place marginale. Depuis, la place de la chirurgie dans le traitement des métastases cérébrales a été définie par trois études randomisées qui ont comparé l’efficacité de l’association chirurgie et radiothérapie panencéphalique contre radiothérapie panencéphalique exclusive [1–3]. Dans le cadre de patients atteints d’une métastase cérébrale solitaire, l’essai de Patchell et al., ont été les premiers à démontrer un bénéfice significatif (p < 0,01) de survie globale de l’association radiochirurgicale (40 semaines) par rapport à la radiothérapie exclusive (15 semaines) chez des patients en bon état général (indice de Karnofsky d’au moins 70) [1]. Il y avait aussi moins de récidives dans l’encéphale (20 contre 52 %, p < 0,02) et une meilleure qualité de vie. Une deuxième étude randomisée prospective portant sur 63 patients en bon état général (indice de performance n’excédant pas 2) a retrouvé des résultats similaires avec un bénéfice plus marqué en cas de stabilité de la tumeur en dehors de l’encéphale [2]. Une étude de validation de ces résultats a précisé que la population qui a bénéficié le plus de cette prise en charge était constituée des patients de moins de 60 ans atteints de métastase cérébrale isolée sans tumeur ou avec une tumeur d’extension limitée en dehors de l’encéphale [3]. Cette augmentation de la probabilité de survie s’accompagnait d’une amélioration du statut fonctionnel chez les patients traités par chirurgie et irradiation panencéphalique. Les données issues d’études non randomisées vont dans ce sens avec une amélioration significative de la probabilité de survie des patients traités par chirurgie et irradiation panencéphalique [4–6]. Une troisième étude randomisée n’a pas retrouvé d’avantage de survie de l’association radiochirurgicale chez des patients atteints de tumeur présentant des facteurs de pronostic défavorable, facteurs faisant le plus souvent réfuter l’indication chirurgicale (mauvais état général, tumeur active en dehors de l’encéphale) [7]. Ces résultats suggèrent qu’en absence de contrôle de la tumeur primitive, l’association chirurgie et de radiothérapie panencéphalique n’apporterait pas de bénéfice en termes de survie comparativement à une radiothérapie panencéphalique exclusive.
La chirurgie est donc proposée de première intention à des patients en bon état général ou neurologiquement symptomatiques dont la tumeur n’est pas évolutive en dehors de l’encéphale [8]. Initialement validée pour des radiothérapie panencéphalique solitaires, l’exérèse chirurgicale conserverait un intérêt dans les métastases multiples d’après des études récentes [9,10]. 3. Traitements stéréotaxiques Les traitements stéréotaxiques emploient de multiples faisceaux pour délivrer une dose forte par fraction en un minimum de séances de radiothérapie dans un volume cible restreint défini avec une précision inframillimétrique. Plusieurs modalités existent et diffèrent selon le fractionnement (radiothérapie stéréotaxique non fractionnée ou radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée), les modalités de contention (cadre de contention fixé au crâne sous anesthésie locale ou masques moulés personnalisés), selon le type d’appareil de radiothérapie (accélérateur linéaire d’électrons adapté ou dédié à la radiothérapie stéréotaxique, Gamma-Knife® , système d’irradiation robotisée avec tracking [Cyberknife® , Novalis/Exactrac® ]) et selon le type de collimation (conique ou multilames) [11]. La dosimétrie tridimensionnelle permet d’optimiser la distribution des doses avec une dose très forte délivrée dans la métastase et une décroissance rapide à sa périphérie, permettant une épargne des tissus sains ainsi que peu ou pas d’alopécie. Plusieurs facteurs rendent son utilisation séduisante : les métastases cérébrales sont souvent de petite taille et bien limitées, le traitement peut atteindre des zones profondes non chirurgicales, il ne nécessite pas d’anesthésie générale car pas ou peu invasif et permet une durée d’hospitalisation brève (en cas de radiochirurgie), ce qui est appréciable dans une population souvent fragile et âgée. Enfin, elle induit peu d’effets secondaires et surtout peut être réitérée. La radiothérapie stéréotaxique a été tout d’abord employée afin de délivrer un complément de dose après une radiothérapie panencéphalique. Deux essais randomisés publiés et une étude rétrospective ont étudié l’intérêt d’une radiochirurgie dans cette situation [12–14]. Dans l’essai 95-08 du Radiation Therapy Oncology group (RTOG), le taux de contrôle local à un an était meilleur lorsqu’une radiochirurgie complétait la radiothérapie panencéphalique (82 contre 71 %, p = 0,01) [12]. Il n’y avait pas davantage de survie en cas de métastases multiples. En revanche, les auteurs ont retrouvé un avantage significatif de survie globale dans le sousgroupe des patients de classe pronostique RPA 1 (p < 0,0001) et chez les patients dont la tumeur présentait des critères histologiques favorables (cancers bronchiques) (p = 0,012). Cet essai a été critiqué en raison de l’absence de suivi par imagerie chez 43 % des patients, d’un cross-over important et de l’inclusion de tumeurs de plus de 3 cm de diamètre, moins sensibles à la radiochirurgie [15]. Kondziolka et al. ont randomisé 27 patients atteints de deux à quatre métastases cérébrales, entre radiothérapie panencéphalique et radiothérapie panencéphalique et une radiochirurgie [13]. Il a été noté une tendance à une plus longue survie chez les patients recevant une radiochirurgie (non significatif), un allongement du temps jusqu’à progression (36 contre six mois, p = 0,0005), et une
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nette amélioration du taux de contrôle local à un an (92 contre 8 %, p = 0,0016). Cependant, les effectifs limités de cette étude, arrêtée à 60 % des inclusions prévues en raison de la supériorité du bras radiothérapie panencéphalique et radiochirurgie rendaient peu probable la démonstration d’une différence de survie. Une méta-analyse, incluant 358 patients, n’a pas montré de différence significative de survie entre les patients recevant ou non une radiochirurgie [16]. Toutefois, dans les bras avec radiochirurgie, les patients atteints de métastase cérébrale unique avaient une durée médiane de survie significativement allongée (6,5 contre 4,9 mois, p = 0,04) et moins de récidives locales (Hazard ratio [HR] = 0,27, intervalle de confiance à 95 % [95 % CI] = 0,14–0,52) que les patients ayant seulement rec¸u une radiothérapie panencéphalique. Il a aussi été observé une amélioration significative de l’indice de Karnofsky et une diminution significative de la consommation de corticoïdes. La radiochirurgie en complément d’une radiothérapie panencéphalique paraît donc apporter un bénéfice en termes de survie globale et d’indépendance fonctionnelle aux patients atteints de métastase cérébrale unique [12]. Pour les centres ne disposant pas des techniques de radiochirurgie, ce complément de dose pourrait être délivré par un accélérateur linéaire classique, avec un possible effet bénéfique sur la survie globale d’après une étude rétrospective [17]. Dans le contexte de métastases cérébrales multiples, l’association de la radiochirurgie à la radiothérapie panencéphalique diminue aussi le risque de récidive cérébrale par comparaison à la radiothérapie panencéphalique seule [13]. Le taux de contrôle local à un an oscille entre 80 et 90 % avec la radiochirurgie, avec un durée médiane de survie globale d’environ 14 mois [18–21]. Chez le patient âgé de plus de 65 ans, elle peut constituer une alternative à la chirurgie avec une durée médiane de survie globale de 11 mois [22]. Les résultats oncologiques après radiochirurgie dépendent, comme les autres modalités thérapeutiques, du type de la tumeur primitive. Ainsi, les durées médianes de survie globale varient de huit mois avec les métastases cérébrales d’origine mélanique ou pulmonaire, 11 mois pour celles d’origine rénale, à 16 mois pour celles d’origine mammaire [23–25]. La radiochirurgie peut aussi être utilisée dans le cadre d’une réirradiation. Les résultats sont d’autant meilleurs que l’état général du patient est bon, que la survenue de récidive est tardive, que le nombre de métastases cérébrales faible et que la maladie est contrôlée en dehors de l’encéphale [26]. En conclusion, la radiochirurgie est principalement indiquée pour les patients en bon état général, atteints d’une à trois métastases cérébrales de diamètre de moins de 3 cm et dont la tumeur est contrôlée en dehors de l’encéphale.
4. Critères de choix entre chirurgie et radiothérapie stéréotaxique Sur quatre études rétrospectives comparant chirurgie et radiothérapie panencéphalique à le radiothérapie panencéphalique et la radiochirurgie, trois n’ont pas retrouvé pas de différence significative de survie entre les deux bras [27–29]. Une étude randomisée de phase III a comparé dans le cadre de météstases cérébrales uniques une radiochirurgie à une association de chirurgie et radiothérapie panencéphalique sans retrouver de différence de survie globale (respectivement 10,3 et 9,5 mois, p = 0,08) ni de contrôle local à un an (respectivement 96,8 et 82 %, p = 0,06) [30]. Davantage de rechutes cérébrales à distance ont été observées après radiochirurgie seule mais elles ont pu être rattrapées par un nouveau traitement local. L’analyse de ces résultats a cependant été limitée par le faible effectif de la population (64 patients sur les 242 initialement prévus) ayant conduit à un arrêt prématuré de l’étude.
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D’autres facteurs décisionnels doivent donc être considérés. Outre l’amélioration du contrôle local de la maladie et du pronostic vital de populations sélectionnées, la chirurgie permet d’établir un diagnostic anatomopathologique. Ce point est important lorsqu’il n’existe pas de primitif connu ou plus d’un primitif, qu’il y a un doute sur la nature métastatique de la lésion, sur une radionécrose chez les patients préalablement irradiés. Par ailleurs, dans un certain nombre de cas, l’exérèse chirurgicale peut s’intégrer dans la stratégie thérapeutique car elle permet une documentation biologique de la maladie métastatique et peut influer sur le choix des traitements systémiques en identifiant de potentielles cibles thérapeutiques HER2 dans le cancer du sein. La chirurgie permet aussi de soulager immédiatement les symptômes liés à l’hypertension intracrânienne, de réduire les déficits sensitivomoteurs et les besoins en corticoïdes d’une majorité de patients. Elle est donc à privilégier chez les patients symptomatiques ou lorsque la topographie de la lésion est à risque (fosse postérieure), lorsque la lésion est volumineuse (une ou deux lésions contiguës de plus de 3 cm) ou lorsque la lésion est située en zone éloquente. La chirurgie, utilisée seule, expose cependant à un risque de récidive élevé, souvent supérieur à 50 %, ce qui oblige, sauf exception, à délivre une radiothérapie encéphalique. L’efficacité des traitements stéréotaxiques est limitée par la nature kystique des métastases cérébrales et, en cas de radiochirurgie, par la taille (qui doit être en général de moins de 3 cm car la dose maximale tolérée est inversement proportionnelle au volume de la lésion), si bien que dans ces deux cas particuliers, une chirurgie sera à privilégier. À l’inverse, la radiochirurgie est préférentiellement indiquée pour des métastases cérébrales de petite taille, situées en profondeur ou dans une zone fonctionnelle. Enfin, le choix propre du patient doit être intégré dans la décision thérapeutique.
5. Place de la radiothérapie adjuvante Il est considéré traditionnellement que les métastases cérébrales se développent préférentiellement sur un mode hématogène, si bien que le cerveau en totalité serait envahi par la maladie micrométastatique. La radiothérapie panencéphalique adjuvante a donc été longtemps considérée comme un standard dans la mesure où elle permet la destruction des résidus microscopiques tumoraux sur le site de résection et dans le reste du cerveau. Les études d’irradiation prophylactique ont ainsi montré clairement et significativement une diminution d’incidence des métastases cérébrales [31]. Récemment, de nouvelles hypothèses ont été avancées sur le caractère limité ou oligométastatique de la maladie cérébrale. Ainsi, devant l’amélioration des probabilités de contrôle local et de survie obtenue grâce aux traitements locaux ciblés et devant la possibilité de renouveler des irradiations stéréotaxiques en cas de rechute cérébrale, s’est posée la question d’une nouvelle stratégie qui consisterait en une irradiation stéréotaxique focale itérative, sans radiothérapie systématique avec surveillance par IRM rapprochée. Une première étude randomisée a comparé une chirurgie seule à l’association de chirurgie et de radiothérapie panencéphalique dans le but de diminuer la toxicité neurologique iatrogénique [32]. L’ajout de la radiothérapie panencéphalique a ainsi permis une diminution du taux de récidive dans le site opératoire (10 contre 46 %) et dans le reste du cerveau (18 contre 70 %). Elle a aussi diminué le nombre de décès spécifiquement liés à l’atteinte cérébrale (14 contre 44 %). En revanche, la radiothérapie panencéphalique adjuvante n’a pas eu d’impact sur la survie globale et l’indépendance fonctionnelle par rapport à la chirurgie seule. Aoyama et al. ont randomisé des patients atteints d’une à quatre métastases cérébrales de moins de 3 cm entre une radiochirurgie et
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une radiochirurgie et une radiothérapie panencéphalique [33]. En analyse multiparamétrique, l’addition de la radiothérapie panencéphalique était associé à un taux de récidive intracérébrale trois fois moins important (HR = 0,32 ; IC95 % = 0,18–0,58 ; p < 0,001). La probabilité de survie était identique entre les deux bras, avec trois fois plus de traitements de rattrapage dans le bras radiochirurgie seule. Une puissance statistique insuffisante (95 patients inclus dans l’étude de Patchell et al., 132 dans celle de Aoyama et al.) et un taux de cross-over important dans la première étude (61 %) peuvent expliquer cette absence de bénéfice de survie. D’autres études rétrospectives ont retrouvé des résultats équivalents [18,34,35]. Un essai récent de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a randomisé 340 patients atteints d’une à trois entre traitement local (chirurgie ou radiochirurgie) seule et une radiothérapie panencéphalique et une radiochirurgie [36]. Les résultats publiés confirment ceux de l’équipe de Patchell et al. et d’Aoyama et al. : les auteurs ont observé moins de récidives locales avec l’ajout de la radiothérapie panencéphalique et une probabilité de survie globale identique entre les deux bras. Certains auteurs ont étudié une stratégie intermédiaire consistant à n’irradier que le lit opératoire afin de diminuer la toxicité cognitive radio-induite tardive. Les données sont issues d’études rétrospectives et hétérogènes comprenant un faible nombre de patients. Le taux de contrôle local à un an variait de 77 à 100 % avec une irradiation isolée du lit opératoire [37]. Toutefois, aucun essai clinique randomisé n’a comparé cette pratique à une radiothérapie panencéphalique postopératoire, si bien que cette attitude ne peut être recommandée en dehors d’un essai clinique [15]. À l’heure actuelle, il n’existe pas de consensus quant aux risques et bénéfices à privilégier une radiothérapie panencéphalique en situation adjuvante ou en rattrapage. Il est donc nécessaire d’identifier les situations dans lesquelles la radiothérapie panencéphalique pourrait être différée ou non réalisée et/ou parallèlement de trouver des moyens de diminuer la toxicité à long terme de la radiothérapie panencéphalique.
facteurs de l’inflammation (IL1, IL6) libérés lors de la radiothérapie panencéphalique, perturbant le processus de neurogénèse [42]. Des auteurs ont étudié une protection de l’hippocampe afin de prévenir l’altération neurocognitive induite par la radiothérapie panencéphalique [43]. En effet, l’implication de l’atteinte hipppocampique dans le développement des troubles de la mémoire a été suggérée par l’existence de troubles de la mémoire chez des patients dont le lobe temporal était inclus dans volume irradié alors que ces troubles étaient absents lorsque le lobe temporal était épargné [44]. La protection des cellules souches responsables de la neurogénèse situées dans l’hippocampe pourrait ainsi diminuer la toxicité neurocognitive de la radiothérapie panencéphalique. Techniquement, la protection hippocampique fait appel à une radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, qui permet d’optimiser la distribution de dose afin de délivrer une dose homogène au volume cible tout en épargnant les structures à risque telles que l’hippocampe. Dans un premier temps, la région hippocampique est délimitée à l’aide d’une IRM tridimensionnelle dont les données sont fusionnées à celles obtenues par la tomodensitométrie dosimétrique. Ensuite, une planification inverse est réalisée avec une contrainte de dose maximale pour l’hippocampe de 6 Gy. Les techniques de radiothérapie rotationnelle tels la tomothérapie ou l’arcthérapie modulée (VMAT) permettent, par rapport à une RCMI classique, une meilleure couverture de la cible, une meilleure homogénéité de la dose délivrée, et une meilleure épargne de l’hippocampe (−2 Gy) [45–47]. La protection des cellules souches de la neurogénèse localisées dans cette région pourrait, en effet, permettre de retarder ou de diminuer les effets neurocognitifs de la radiothérapie panencéphalique. Même si elle apparaît séduisante, cette protection hippocampique est encore en cours d’évaluation dans plusieurs essais cliniques dont l’essai de phase II 0933 du RTOG ainsi qu’un programme hospitalier de recherche clinique EPHiTON.
7. Traitements systémiques
6. Radiothérapie panencéphalique et protection hippocampique La toxicité neurocognitive induite par la radiothérapie panencéphalique a été démontrée dans plusieurs études, bien que les méthodes d’évaluation des fonctions neurocognitives utilisées dans ces études soient très hétérogènes. La récidive intracérébrale elle-même pourrait amener plus précocement des troubles neurocognitifs [38,39]. Généralement, la toxicité neurocognitive paraît évoluer de fac¸on biphasique avec l’apparition entre un et quatre mois après la radiothérapie panencéphalique de troubles de la mémoire à court terme, qui sont réversibles, puis à 12 mois le développement de troubles de la mémoire concernant les faits récents, qui sont irréversibles [40]. Une des hypothèses du mécanisme à l’origine de cette évolution biphasique est base sur l’action des cellules souches (neurogénèse), qui pourraient réparer des lésions radio-induites [41]. La physiopathologie des troubles neurocognitifs radio-induits est multifactorielle, impliquant notamment la mort des oligodendrocytes, des altérations vasculaires et une altération des fonctions hippocampiques. La mort des oligodendrocytes est induite soit directement par apoptose radio-induite p53-dépendante, soit par l’intermédiaire du tumor necrosis factor alpha. L’altération vasculaire peut être secondaire à une altération de l’endothélium, à une prolifération endothéliale anormale ou à un dépôt de collagène endoluminal. Enfin, l’atteinte des fonctions hippocampiques est imputable à l’apoptose de cellules prolifératives de l’hippocampe particulièrement radiosensibles et à l’action de
De nos jours, les traitements locaux doivent s’intégrer dans une prise en charge multimodale au sein de laquelle les traitements systémiques prennent une part croissante. L’exemple du cancer du sein métastatique au niveau cérébral est en ce sens édifiant car il présente plusieurs particularités. Tout d’abord, les métastases cérébrales des cancers du sein sont chimiosensibles avec des taux de réponse globalement superposables à ceux observés au niveau systémique [48,49]. Ensuite, les cancers du sein constituent un groupe hétérogène sur le plan moléculaire, histologique et clinique. Ainsi quatre classes moléculaires principales ont pu être définies par des études des profils d’expression génique : luminal A, luminal B, basal et HER2 enrichi [50–53]. Ces différents sous-types moléculaires de cancer du sein ont des pronostics, des cibles thérapeutiques et des histoires naturelles différentes. Ainsi, ils ne prédisposent pas de fac¸on identique au risque de survenue de métastase cérébrale. Le haut risque de métastase cérébrale conféré par une tumeur exprimant HER2 ou triple négative, décrit dans plusieurs études [54,55], a été aussi retrouvé dans une étude franc¸aise bicentrique (Montpellier-Nice) avec une surreprésentation de patientes atteintes d’une tumeur exprimant HER2 ou triple négative, parmi les 250 incluses atteintes de météastase cérébrale de cancer du sein (Braccini et al., manuscrit soumis pour publication). Dans cette étude, la localisation cérébrale constituait le premier site métastatique pour les tumeurs triples négatives, suggérant que le comportement métastatique des tumeurs triples négatives diffère de celui des autres sous-types moléculaires. Le décès étant dans 50 % des cas lié à l’évolution cérébrale de la maladie, ces constations posent la question d’un éventuel traitement prophylactique de certaines sous-populations,
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comme il est réalisé dans les cancers bronchiques à petites cellules. L’essai TSARINE devait répondre à cette question chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 métastatique mais a été malheureusement fermé par manque d’inclusions. Il est aussi remarquable d’observer que les tumeurs exprimant HER2 avaient d’ailleurs un pronostic plus favorable que celles exprimant des récepteurs hormonaux mais non HER2 ou triples négatives (taux de survie respectivement de 11,9, 8,3 et 5,9 mois, p = 0,062). De même, la probabilité de survie des patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 traitées par un médicament anti-HER2, principalement le trastuzumab, était significativement améliorée par comparaison à celle des patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 non traitées (3,4 contre 15,2 mois, p < 0,001). Ce bénéfice du traitement anti-HER2 en termes de survie pour des patientes atteintes de métastases cérébrales de tumeur exprimant HER2 a aussi été décrit dans plusieurs études récentes [55–57]. L’ensemble de ces données démontre que les thérapies ciblées antiHER2 peuvent modifier l’histoire naturelle de la maladie chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2. De plus, un allongement de la survie sans progression cérébrale chez les patientes atteintes de tumeur exprimant HER2 traitées par trastuzumab a été observé dans l’étude franc¸aise bicentrique, suggérant que le trastuzumab puisse avoir une activité cérébrale propre (Braccini et al., manuscrit soumis pour publication). En effet, bien que le trastuzumab ait un poids moléculaire élevé, son passage intracérébral pourrait être facilité par une altération de la barrière hématoencéphalique consécutive au processus métastatique et à la radiothérapie [58]. 8. Conclusion La prise en charge multimodale des métastases cérébrales a permis d’améliorer significativement le pronostic vital des patients en associant traitements locaux ciblés, comme la chirurgie et la radiothérapie stéréotaxique chez des patients sélectionnés, et traitements systémiques, notamment les agents ciblés contre le récepteur HER2 dans les cancers du sein exprimant HER2. Le pronostic fonctionnel est devenu un enjeu majeur de la prise en charge thérapeutique comme le montre le développement techniques d’épargne de la région hippocampique. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser les modalités optimales de ces associations thérapeutiques. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322:494–500. [2] Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993;33:583–90. [3] Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:711–7. [4] Ampil FL, Sanghani SV. Timing of radiotherapy in asymptomatic patients with inoperable non-small cell lung cancer: a survival analysis and literature review. Radiat Med 1996;14:211–4. [5] Rades D, Kueter JD, Pluemer A, Veninga T, Schild SE. A matched-pair analysis comparing whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery versus surgery plus whole brain radiotherapy and a boost to the metastatic site for one or two brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1077–81. [6] Sause WT, Crowley JJ, Morantz R, Rotman M, Mowry PA, Bouzaglou A, et al. Solitary brain metastasis: results of an RTOG/SWOG protocol evaluation surgery + RT versus RT alone. Am J Clin Oncol 1990;13:427–32.
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