- Email: [email protected]
Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku
PEPO-410; No. of Pages 8 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku Vitamin B12 deficiency as the cause of persisted difficulties in the introduction of complementary food in the infant – case report Anna Bauer, Halina Gryglicka, Amanda Krzywdzińska, Amanda Przybylska-Kruszewska, Kamil K. Hozyasz * Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Vitamin B12 deficiency is rare in the paediatric population. The most common cause is
Otrzymano: 13.04.2016
a diet low in animal products. Particularly at risk are infants exclusively breast-fed by
Zaakceptowano: 02.05.2016
mothers with hypovitaminosis B12. Much rarer causes include disorders of cobalamin
Dostępne online: xxx
absorption, transport or metabolism. There are mainly haematological, neurological and gastrointestinal symptoms. Diagnostic tests should include complete blood count with
Słowa kluczowe: kobalamina
differential, including the MCV and RDW, the concentration of ferritin, folic acid and cobalamin in the serum and plasma homocysteine, and methylmalonic acid excretion in
kwas metylmalonowy niedożywienie
urine. We present the case of 10-month-old girl breast fed, admitted to the Paediatric
łagodne mioklonie
symptoms of vitamin B12 deficiency, which occurred in the child 6 months of age, was
Department due to inhibition of weight gain and developmental delay. Among the first refusal to solid food. Increased MCV and RDW with normal haemoglobin values were
Keywords: Cobalamin Methylmalonic acid Malnutrition Benign myoclonic jerks
observed in blood counts performed in 7 months of age. During hospitalization we noticed significantly elevated plasma homocysteine levels and a very large excretion of methylmalonic acid in the urine, which quickly normalized after the start of treatment with cyanocobalamin. At the beginning of therapy the benign myoclonic jerks occurred, which resolved spontaneously after a few days. Regression of neurological symptoms was not fully satisfactory. Lack of acceptance of foods other than breast milk can be one of the first signs of vitamin B12 deficiency in infants and contribute to the severity of the deficit. © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
* Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa, Polska. Tel./faks: +48 22-3277190. Adres email: [email protected] (K.K. Hozyasz). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Wstęp Witamina B12 (kobalamina, Cbl) jest syntetyzowana jedynie przez mikroorganizmy. Rośliny i zwierzęta nie są zdolne do jej produkcji. Naturalna postać witaminy B12 – hydroksykobalamina uczestniczy w metabolizmie białek, węglowodanów i tłuszczów, a także wpływa na syntezę DNA. Zapotrzebowanie na witaminę B12 zmienia się wraz z wiekiem i wynosi od 0,4 mg u niemowląt w pierwszym półroczu życia do 2,8 mg u kobiet w okresie laktacji [1]. Dla człowieka głównym źródłem witaminy B12 są pokarmy pochodzenia zwierzęcego (mięso, podroby, nabiał i jaja) [2]. Cbl jest magazynowana w różnych tkankach, głównie w wątrobie, a jej zapasy u osób dorosłych wystarczają na 5–6 lat. Wchłanianie, transport i przemiany Cbl, mające na celu uzyskanie dwóch aktywnych form: metylokobalaminy (MeCbl) i adenozynokobalaminy (AdoCbl), są bardzo złożone i mogą ulec zaburzeniu na różnych etapach [3]. Związana z białkami pokarmowymi witamina B12 uwalnia się w kwaśnym środowisku żołądka i łączy z glikoproteinowym nośnikiem – haptokoryną (HC). Po przedostaniu się do dwunastnicy proteazy trawią haptokorynę, a witamina B12 przyłącza się do czynnika wewnętrznego (IF), produkowanego przez komórki okładzinowe żołądka. Poprzez receptor CUBAM kompleks Cbl-IF wnika do komórki enterocytu i dysocjuje. Następnie witamina B12 przenika do krążenia wrotnego, tam łączy się z transkobalaminą (TC) i dociera do różnych narządów, m.in. wątroby i nerek. W komórkach docelowych kompleks Cbl-TC wnika do lizosomów, gdzie po uwolnieniu na drodze kolejnych przemian powstają dwie aktywne formy: MeCbl i AdoCbl. MeCbl pełni funkcję kofaktora syntetazy metioniny (MTR), która przekształca homocysteinę w metioninę oraz uczestniczy w metabolizmie kwasu foliowego. S-adenozylometionina jest donorem grup metylowych w ponad 100 reakcjach i ma istotne znaczenie dla syntezy DNA. AdoCbl, kofaktor mutazy metylomalonylo-CoA (MCM), uczestniczy w konwersji metylomalonylo-CoA do bursztynylo-CoA. Niedobór witaminy B12 powoduje wzrost stężenia homocysteiny w surowicy i zwiększa wydalanie kwasu metylomalonowego (MMA) z moczem. U chorych z niedoborem witaminy B12 występują przede wszystkim objawy hematologiczne (niedokrwistość makrocytarna, a także leukopenia i małopłytkowość), neurologiczne i psychiczne. Do objawów neurologicznych należą: obniżone napięcie mięśniowe, apatia, regres w rozwoju psychoruchowym, neuropatia obwodowa, parestezje, drżenia, drgawki, a w skrajnych przypadkach zaburzenia mielinizacji i zaniki tkanki mózgowej [4, 5]. Opisywano również objawy psychiczne, jak nadpobudliwość, depresję, zaburzenia pamięci i koncentracji oraz psychozy [6, 7]. Może występować atrofia błony śluzowej przewodu pokarmowego, głównie w obrębie jamy ustnej, zaburzenia łaknienia, anoreksja i ubytek masy ciała. Najczęstsze przyczyny deficytu Cbl to niedobory żywieniowe, będące następstwem stosowania diety ubogiej w produkty pochodzenia zwierzęcego, wegetariańskiej czy wegańskiej [8–11]. W grupie ryzyka są także niemowlęta
karmione piersią przez kobiety z niedoborem witaminy B12 [9, 12]. Do zaburzeń wchłaniania Cbl dochodzi w przebiegu wielu chorób przewodu pokarmowego, jak niedokrwistość złośliwa (choroba autoimmunologiczna, charakteryzująca się obecnością przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka), zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, stan po resekcji żołądka albo zabiegu bariatrycznym, celiakia, choroba Leśniowskiego i Crohna, zespół krótkiego jelita, masywne zakażenie pasożytami jelitowymi i choroba Whipple’a. Przewlekłe stosowanie leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego, blokerów receptora histaminowego H2 lub inhibitorów pompy protonowej upośledza uwalnianie Cbl z połączeń z białkami pokarmowymi, ograniczając jej dostępność [2]. Do objawów niedoboru witaminy B12 mogą także prowadzić rzadko występujące, uwarunkowane genetycznie zaburzenia transportu, jak wrodzony niedobór czynnika wewnętrznego, zespół Imerslunda i Gräsbecka (defekt budowy receptora CUBAM, uniemożliwiający przyłączenie się kompleksu Cbl-IF do enterocytu) czy niedobór TC [3]. Zaburzenia wewnątrzkomórkowego metabolizmu Cbl, w zależności od miejsca bloku, skutkują wystąpieniem kwasicy metylomalonowej i/lub homocystynurii. Najczęściej rozpoznawany defekt CblC ujawnia się w różnym wieku, od okresu niemowlęcego po nastoletni, sporadycznie u osób dorosłych. W tej postaci kwasicy metylomalonowej występuje niedokrwistość megaloblastyczna oraz zaburzenia neurologiczne, jak opóźnienie rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawność intelektualna, małogłowie, drgawki, ataksja, demielinizacja i retinopatia barwnikowa. Rzadziej obserwuje się zespół hemolityczno-mocznicowy, kardiomiopatię, niewydolność krążenia i zaburzenia psychiczne [13, 14]. W podstawowej diagnostyce niedoboru Cbl należy uwzględnić morfologię krwi obwodowej z rozmazem, stężenie witaminy B12 i kwasu foliowego w surowicy, stężenie homocysteiny w osoczu, badanie ogólne moczu oraz profil kwasów organicznych w moczu metodą GCMS (m.in. oznacza się MMA, kwas metylocytrynowy i kwas 3-hydroksypropionowy). W oparciu o dane z wywiadu (wiek chorego, dieta, stosowane leki, rodzinny charakter zaburzeń, choroby towarzyszące) i podejrzewaną etiologię można rozszerzyć diagnostykę o badanie endoskopowe przewodu pokarmowego, oznaczenie przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu i przeciwko komórkom okładzinowym żołądka, stężenie holotranskobalaminy i badania molekularne [2, 3]. W leczeniu niedoboru witaminy B12 pochodzenia żywieniowego najczęściej stosuje się syntetyczną postać kobalaminy – cyjanokobalaminę. W przypadku dużego niedoboru rozpoczyna się od podaży domięśniowej. Wielkość oraz liczba dawek nie jest ściśle sprecyzowana i zależy od doświadczenia danego ośrodka. Po uzyskaniu prawidłowego stężenia witaminy B12 kontynuuje się leczenie preparatami doustnymi. Zaleca się także uzupełnienie diety pokarmami pochodzenia zwierzęcego lub stosowanie żywności i suplementów wzbogaconych w witaminę B12. W przypadku przewlekłych zaburzeń wchłaniania lub transportu Cbl leczenie parenteralne powinno być prowadzone systematycznie przez całe życie. U chorych z wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu witaminy B12 podaje się domięśniowo hydroksykobalaminę.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
3
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Dodatkowo stosowane są: betaina, kwas foliowy lub folinowy (zawsze w połączeniu z Cbl) oraz dieta z ograniczeniem białka naturalnego, jednak odległe efekty leczenia często nie są zadowalające [13]. Rokowanie w przypadku wcześnie rozpoznanych i leczonych niedoborów witaminy B12 pochodzenia żywieniowego jest dobre. Opóźnienie włączenia leczenia może skutkować trwałym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego [4, 15, 16]. Celem pracy jest prezentacja niemowlęcia z niedoborem kobalaminy, który spowodował regres rozwoju i niechęć do spożywania produktów potencjalnie zasobnych w tę witaminę.
Opis przypadku 10,5-miesięczną dziewczynkę przyjęto do Kliniki Pediatrii w celu pogłębienia diagnostyki z powodu opóźnienia rozwoju psychoruchowego, zaburzeń łaknienia i braku przyrostu masy ciała. W okresie 3 miesięcy poprzedzających hospitalizację rodzice obserwowali u dziecka regres rozwoju psychoruchowego. Dziewczynka przestała uśmiechać się i gaworzyć, słabo nawiązywała kontakt wzrokowy. Od pierwszych prób rozszerzania diety ok. 6 miesiąca życia odmawiała przyjmowania pokarmów uzupełniających i akceptowała jedynie karmienie piersią. Przez kwartał nie zwiększyła się masa ciała. Niemowlę dwukrotnie konsultowano neurologicznie z powodu obniżonego napięcia mięśniowego i zalecono rehabilitację, która nie przyniosła zadowalających efektów. W wykonanych ambulatoryjnie badaniach, jak stężenie fT4 i TSH w surowicy, USG przezciemiączkowe ośrodkowego układu nerwowego, USG jamy brzusznej oraz badanie słuchu, nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. Retrospektywnie w morfologii krwi obwodowej była uchwytna makrocytoza przy prawidłowym stężeniu hemoglobiny (Tab. I). Rodzice, nie akceptując wyznaczonych terminów konsultacji, przypadających na około 18. m.ż., w poradniach bliskich miejsca zamieszkania, zdecydowali o przekazaniu dokumentacji do IMiD. Dziecko z ciąży IV, niepowikłanej, porodu II (ciąże I i II – zakończone poronieniem samoistnym w pierwszym
trymestrze), urodzone siłami natury, w 39. tygodniu ciąży, z masą ciała 3000 g i długością 50 cm, ocenione na 10 pkt. w skali Apgar po 1. i 5. minucie. Okres noworodkowy niepowikłany. Dziewczynka szczepiona zgodnie z kalendarzem szczepień. Poza sporadycznymi infekcjami górnych dróg oddechowych nie chorowała. Wywiad rodzinny: starszy 2,5letni brat pacjentki jest zdrowy i rozwija się prawidłowo (karmiony piersią do 3. m.ż., następnie mlekiem modyfikowanym). Matka dziewczynki otrzymywała z powodu niedokrwistości preparaty żelaza bez istotnej poprawy. U babki ze strony matki rozpoznano niedokrwistość z niedoboru witaminy B12, którą leczono parenteralnie. Przy przyjęciu dziewczynka była wydolna krążeniowo i oddechowo, nawiązywała krótkotrwały kontakt wzrokowy. Zwracała uwagę uboga mimika i mała aktywność spontaniczna niemowlęcia. Masa ciała poniżej 3 c, długość na 3 c, obwód głowy na 10 c, BMI 15,8 kg/m2 (-0,65 SD). Budowa ciała była proporcjonalna, bez cech dysmorfii. W badaniu przedmiotowym niepokoiła: bladość skóry, ciastowata tkanka podskórna, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, znacząco obniżone napięcie mięśniowe, opóźniony rozwój ruchowy (niemowlę nie pełzało, posadzone nie siedziało). Narządy jamy brzusznej były niepowiększone. Dziecko mało interesowało się zabawkami, dużo spało. Jadło jedynie niewielkie ilości pokarmu matki (40–90 g na porcję) i wymagało dodatkowego nawadniania dożylnego. Poza niedokrwistością makrocytarną i neutropenią, podstawowe badania laboratoryjne nie wykazały odchyleń od normy (Tab. I i II). Pogłębiono diagnostykę w kierunku zaburzeń metabolicznych, stwierdzając prawidłowe stężenie amoniaku, kwasu mlekowego, kwasu foliowego i acylokarnityn oraz istotnie obniżone stężenie witaminy B12. Stężenie homocysteiny wielokrotnie przekraczało górny zakres normy, a badanie wydalania kwasów organicznych z moczem metodą GCMS wykazało acydurię metylomalonową (Tab. III). Nie stwierdzono przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu oraz przeciwko komórkom okładzinowym żołądka. W ECHO serca opisano drożny otwór owalny, nieistotny hemodynamicznie. Zapis EKG mieścił się w granicach normy. Rezonans magnetyczny mózgu z opcją spektroskopii nie uwidocznił zmian w budowie tkanki mózgowej, a mielinizacja istoty białej
Tabela I – Wybrane wskaźniki hematologiczne przed rozpoczęciem leczenia oraz w czasie podaży witaminy B12 Table I – Selected haematological parameters before and during treatment Morfologia krwi obwodowej/ Peripheral blood count
Leukocyty/ Leukocytes Neutrofile/ Neutrophils Erytrocyty/ Erythrocytes Hemoglobina/ Hb Hematokryt/ Ht MCV MCHC RDW Płytki krwi/ Platelets
Jednostki/ Units
103/ml 103/ml (%) 106/ml g/dl % fL g/dl % 103/ml
Przed leczeniem/ Before treatment
Podczas leczenia witaminą B12/ During treatment with vitamin B12
7. m.ż./ 7 months of age
10,5 m.ż./ 10.5 months of age
11. m.ż./ 11 months of age
12. m.ż./ 12 months of age
14. m.ż./ 14 months of age
4,6 1,1 (24,5%) 3,34 11,2 33,2 99 33,8 22,1 391
5,4 1,0 (18,6%) 2,69 10,3 30,8 115,0 33,5 16,9 421
8,9 2,9 (33%) 3,3 10,3 32,4 98,0 31,8 15,3 755
7,75 2,12 (27,5%) 4,9 13,6 41,2 84,0 32,9 nb 326
7,27 1,85 (25,5%) 5,3 13,3 40,0 75.5 33.3 12,2 281
Normy/ Norms
5–18,5 1,8–13,5 (30–50) 4,2–5,5 11,0–14,0 34–40 70–86 32–37 11,5–14,5 150–450
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Tabela II – Wyniki wybranych badań biochemicznych przed ustaleniem rozpoznania oraz podczas leczenia witaminą B12 Table II – The results of selected biochemical tests before determining the diagnosis and during treatment with vitamin B12 Badania biochemiczne/ Biochemical tests
Jednostki/ Units
Przed leczeniem/ Before treatment
Podczas leczenia witaminą B12/ During treatment with vitamin B12
10,5 m.ż./ 10.5 months of age Glukoza/ Glucose Kreatynina/ Creatinine AlAT AspAT Białko całkowite/ Total protein Żelazo/ Iron Ferrytyna/ Ferritin LDH
11 m.ż./ 11 months of age
12 m.ż./ 12 months of age
Normy/ Norms
14 m.ż./ 14 months of age
mg/dl mmol/l U/L U/L g/L
83 <18 28 38 52,7
100 <18 17 22 nb
98 <18 21 49 57,9
98 22 17 47 56,8
70–110 15–37 1–41 2–40 46–75
mmol/l ng/ml U/L
20,13 62 621
9,88 52 176
nb 31 nb
14,01 18 nb
6,6–26,0 20–200 225–600
Podczas leczenia witaminą B12/ During treatment with vitamin B12
Normy/ Norms
Tabela III – Stężenie witaminy B12 oraz markerów jej niedoboru Table III – Serum vitamin B12 concentration and markers of its deficiency Badania biochemiczne/ Biochemical tests
Jednostki/ Units
Przed leczeniem/ Before treatment 10,5 m.ż./ 10.5 months of age
Stężenie witaminy B12 w surowicy/ Serum vitamin B12 concentration Stężenie homocysteiny w osoczu/ Plasma homocysteine concentration Stężenie metioniny w osoczu/ Plasma methionin concentration Wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem/ Urinary methylomalonic acid excretion
pg/ml
73
mmol/l
115,5
mmol/l
8,5
mmol/mmol kreatyniny
2823
była odpowiednia do wieku. Zapis EEG ujawnił obustronne zmiany rozsiane w okolicy skroniowo-czołowo-centralnej, z okresowo nieprawidłową czynnością podstawową oraz słabo wyrażone bioelektryczne cechy snu. Badanie dna oczu wypadło prawidłowo. Ze względu na znacząco obniżone stężenie witaminy B12 w surowicy włączono do leczenia cyjanokobalaminę, którą początkowo podawano domięśniowo (Vitaminum B12 WZF) w dawce 100 mg co drugi dzień (łączna dawka 300 mg), a następnie codziennie doustnie 5 mg (Vegevit). W pierwszych dniach terapii obserwowano krótkotrwałe mioklonie, które ustąpiły samoistnie. Uzyskano stopniową poprawę stanu ogólnego dziecka, postęp w rozwoju psychoruchowym oraz normalizację wyników badań laboratoryjnych. Średnia objętość krwinki czerwonej oraz stężenie homocysteiny zmniejszyły się (Tab. I i III). Stężenie witaminy B12 znacząco wzrosło. W badaniu EEG wykonanym po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia stwierdzono prawidłowy zapis czynności mózgu. Dziewczynka stała się bardziej aktywna, zainteresowana zabawkami, zaczęła się uśmiechać oraz zaakceptowała pokarmy uzupełniające. U matki, pozostającej na diecie zwykłej i przyjmującej przewlekle preparat wielowitaminowy Femibion Natal Classic w dawce 1 1 tabletka (zawierająca 2,2 mg cyjanokobalaminy), stwierdzono relatywnie małe stężenie witaminy B12 (237 pg/ml; norma: 211–911),
11. m.ż./ 11 months of age 1249
12. m.ż./ 12 months of age 783
14. m.ż./ 14 months of age 745
8
3,2
5,9
16,2
15,9
19,2
8,2
8,9
5,5
211–911 3,3–8,3 9–51 < 3,6
nieco zwiększone wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem (9,3 mmol/mmol kreatyniny; norma < 3,6) oraz podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu (22,8 mmol/l; norma: 3,3–8,3). Doradzono poszerzenie diagnostyki hematologicznej w miejscu zamieszkania. Niemowlę wypisano do domu z zaleceniem doustnego przyjmowania cyjanokobalaminy (5 mg dziennie) oraz żelaza w dawkach typowo stosowanych w profilaktyce niedokrwistości. Podczas pobytu w domu prowadzono dietę adekwatną do wieku, dziewczynka chętnie zjadała pokarmy uzupełniające. Rozpoczęto rehabilitację metodą NDT Bobath. W ciągu 2 miesięcy masa ciała zwiększyła się o 1,6 kg a długość ciała o 1,6 cm. Rozwój ruchowy dziecka odbiegał jeszcze od normy, ale w mniejszym stopniu niż poprzednio. Dziewczynka posadzona siedziała samodzielnie, przyjmowała pozycję czworaczą. Nawiązywała dobry kontakt wzrokowy i chętnie bawiła się zabawkami. Zaplanowano zajęcia logopedyczne w miejscu zamieszkania w związku z nadal opóźnionym rozwojem mowy. W 12. m.ż. dziecko ponownie przyjęto do Klinki Pediatrii w celu wykonania badań kontrolnych. BMI wynosiło 18,3 kg/ m2 (0,9 SD). W badaniu przedmiotowym stwierdzono pieluszkowe zapalenie skóry oraz nieco obniżone napięcie mięśniowe (poprawa w stosunku do poprzedniej hospitalizacji).
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
5
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
niedokrwistość, która powoduje bladość skóry, apatię, osłabienie wydolności fizycznej i tachykardię. Dłużej trwająca może doprowadzić do hepatosplenomegalii, a w skrajnych przypadkach do niewydolności krążenia [18]. W grupie 14 indyjskich dzieci młodszych z deficytem Cbl, zdiagnozowanych przez Jaina i wsp. [19], powiększenie wątroby i śledziony stwierdzono odpowiednio w 21 i 35% przypadków. Sobocińka-Mirska i wsp. [20] przedstawili czworo polskich niemowląt z niedoborem witaminy B12, spośród których u jednego także występowała hepatosplenomegalia. W populacji dziecięcej najczęstszą przyczyną niedokrwistości jest syderopenia. Niekiedy dopiero niepowodzenie w leczeniu preparatami żelaza skłania do poszukiwania innych przyczyn anemii [21]. Współistnienie niedoboru żelaza i witaminy B12 powoduje, że średnia objętość krwinki czerwonej (MCV) pozostaje w granicach normy, co może mylnie ukierunkować dalszą diagnostykę. Zwracali na to uwagę m.in. Guez i wsp. [11], prezentując przypadek 5-miesięcznego włoskiego chłopca z ciężką pancytopenią i zaburzeniami neurologicznymi, karmionego wyłącznie piersią przez matkę na diecie wegańskiej. U naszej chorej już w 7. m.ż. występował wzrost MCV w morfologii krwi obwodowej, przy bardzo dyskretnych wówczas objawach klinicznych. Stężenie hemoglobiny i żelaza były prawidłowe, zwracał uwagę nieprawidłowo wysoki wskaźnik anizocytozy (RDW). Zaburzenia krwiotworzenia w przebiegu niedoboru witaminy B12 mogą dotyczyć także krwinek białych i płytek krwi. W doniesieniach autorów tureckich opisujących deficyt Cbl w grupach dzieci w wieku poniżej 2. r.ż. [5, 22], wśród objawów hematologicznych najczęściej występowała niedokrwistość (80–85% przypadków), a znacznie rzadziej leukopenia (15–16%) i małopłytkowość (10–28%). MCV było prawidłowe u 20–35% chorych. W pracy Bicakcia [23] u wszystkich siedmiorga analizowanych niemowląt z ciężkim niedoborem witaminy B12 stwierdzono makrocytozę i anizocytozę. W przypadku pancytopenii należy wykonać biopsję szpiku w celu wykluczenia choroby rozrostowej, zwłaszcza że
Pomimo utrzymywania się wysokich stężeń witaminy B12 i normalizacji stężenia homocysteiny oraz wielkości erytrocytów wydalanie kwasu metylomalonowego było nadal nieznacznie zwiększone (Tab. I i III). W wieku 14 miesięcy pacjentka powróciła do Kliniki w celu kontroli klinicznej i biochemicznej. Była w stanie ogólnym dobrym, bardzo aktywna, pogodna i zainteresowana otoczeniem. W czasie pobytu w domu uczestniczyła w zajęciach rehabilitacyjnych i logopedycznych, zrobiła duże postępy w rozwoju psychoruchowym. Samodzielnie siadała, stawała przy podporze i zaczęła mówić pojedyncze słowa. W pełni akceptowała urozmaiconą dietę adekwatną do wieku. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono nieprawidłowości, poza okresowym zezem naprzemiennym (ponowne badanie dna oka – bez odchyleń). Masa ciała odpowiadała 50 c, wzrost 10 c, a BMI wynosiło 18 kg/m2 (0,5 SD). Podstawowe badania laboratoryjne były prawidłowe, z wyjątkiem obniżonego stężenia ferrytyny (Tab. I i II). Stężenie witaminy B12 utrzymywało się w górnych granicach normy, a stężenie homocysteiny było prawidłowe. Wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem obniżyło się, ale nadal minimalnie przekraczało wartości referencyjne. W czasie wszystkich hospitalizacji oceniano rozwój psychomotoryczny pacjentki, wykorzystując Dziecięcą Skalę Rozwojową (DSR) [17]. Pomimo braku zmiany ilościowej (wynik ogólny na poziomie 1 centyla) obserwowano postęp w analizie jakościowej poziomu funkcjonowania dziecka (Tab. IV). Dziewczynka nadal otrzymuje witaminę B12 doustnie w dawce 5 mg, a rehabilitacja ruchowa i zajęcia logopedyczne są kontynuowane. Zaplanowano kolejną kontrolę kliniczną.
Omówienie Objawy niedoboru witaminy B12 są zróżnicowane i niespecyficzne, co często wpływa na opóźnienie właściwego rozpoznania. Najczęstszym skutkiem hipowitaminozy jest
Tabela IV – Ocena rozwoju psychomotorycznego pacjentki Table IV – Assessment of the patient's neurological development TESTY/ Tests
WIEK DZIECKA W TYGODNIACH/ Age in weeks 42
44
49
58
42
1
low;
2
49
58
OCENA WYNIKÓW/ Evaluation
LICZBA PUNKTÓW/ Score (in points) Manipulacja/ Manipulation Percepcja/ Perception Bazgranie i rysowanie/ Drawing Klocki/ Blocks Porównywanie/ Comparing Pamięć/ Memory Mowa/ Speech Słownictwo/ Vocabulary Zachowania społeczne/ Social behavior Motoryka/ Motor skill WYNIK OGÓLNY/ TOTAL
44
7 4 0 0 0 0 0 0 0
9 6 0 0 0 1 0 0 6
10 6 0 0 0 1 1 0 7
15 7 0 0 0 1 1 1 9
Niska1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1
Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1
Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1
Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Przeciętna 2 Niska 1
0 11
3 25
3 29
8 42
Niska 1 centyl 1
Niska 1 centyl 1
Niska 1 centyl 1
Niska 1 centyl 1
medium
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
6
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
w hipowitaminozie B12 często obserwuje się wzrost aktywności LDH [12, 23]. W prezentowanym przypadku stężenie hemoglobiny było nieznacznie obniżone, a liczba krwinek białych i płytek krwi mieściła się w zakresie referencyjnym (Tab. II). Początkowo miernie podwyższona aktywność LDH szybko znormalizowała się po rozpoczęciu leczenia. Do typowych objawów deficytu Cbl należą zaburzenia neurologiczne. W populacji dziecięcej obserwuje się głównie opóźnienie rozwoju psychoruchowego, obniżone napięcie mięśniowe, zanik odruchów ścięgnistych, regres w rozwoju mowy, drżenia, drgawki, apatię i zaburzenia świadomości. W pracy Yilmaz i wsp. [15] przedstawiono 24 dzieci z niedoborem witaminy B12, w wieku od 2. do 18. m.ż. W grupie tej najczęściej występowały: hipotonia i opóźnienie rozwoju ruchowego (71%), nieprawidłowy rozwój intelektualny (54%), osłabienie interakcji społecznych (42%), niezwiązane z gorączką drgawki (29%), mioklonie i drżenia (13%). Rodzice naszej pacjentki z dużym niepokojem obserwowali u córki utratę nabytych wcześniej umiejętności, regres w wokalizacji, opóźnienie rozwoju ruchowego. Nie stwierdzano zaburzeń napadowych, chociaż zapis EEG wykonany przed rozpoczęciem leczenia był nieprawidłowy. Późno rozpoznany głęboki niedobór witaminy B12 wywołuje nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, widoczne w obrazie MR mózgu pod postacią zaników kory mózgowej, zaburzeń mielinizacji czy poszerzenia komór bocznych. Leczenie kobalaminą nie zawsze powoduje całkowite ustąpienie objawów neurologicznych. Graham i wsp. [4] przedstawili odległe powikłania neurologiczne u dwojga z 6 dzieci, które w niemowlęctwie leczono z powodu niedoboru witaminy B12 (z pozostałych 4 chorych – dwoje rozwijało się prawidłowo w wieku szkolnym, a dalszych nie oceniono). U opisywanej przez nas dziewczynki nie stwierdzono zmian w obrazie MR mózgu. Pomimo uzyskania szybkiego wyrównania metabolicznego po włączeniu leczenia cyjanokobalaminą i rehabilitacji ruchowej, w 14. m.ż. rozwój dziecka nie był w pełni prawidłowy. Zaburzenia psychiczne są niekiedy dominującym lub jedynym objawem niedoboru witaminy Cbl u dzieci starszych, młodzieży i osób dorosłych. Dogan i wsp. [6] opisali 16-letnią chorą z zaburzeniami psychotycznymi, halucynacjami, nadciśnieniem i drgawkami, u której potwierdzono niedobór witaminy B12 wynikający z diety ubogiej w produkty pochodzenia zwierzęcego. Dhananjaya i wsp. [7] przedstawili 13-letniego chłopca pozostającego na diecie lakto-wegetariańskiej, u którego wystąpiły objawy psychiczne, jak częściowy mutyzm, depresja, omamy, halucynacje i myśli samobójcze. Morfologia krwi obwodowej i podstawowe badania biochemiczne były prawidłowe. U chorego rozpoznano ostre zaburzenia psychotyczne podobne do schizofrenii i włączono leki psychotropowe, początkowo uzyskując ustąpienie dolegliwości. Nawrót objawów i brak poprawy pomimo modyfikacji terapii skłoniły do poszerzenia diagnostyki i wykazano niedobór witaminy B12. W obu przypadkach domięśniowa podaż kobalaminy spowodowała całkowite wycofanie się objawów [6, 7]. Udokumentowanie zaburzeń psychicznych u niemowlęcia jest trudne, niemniej u naszej pacjentki rodzice zauważyli zmianę zachowania, osłabienie kontaktów społecznych, brak
zainteresowania zabawkami oraz apatię. Dziewczynka przestała się uśmiechać i nawiązywać kontakt wzrokowy. Po podaniu witaminy B12 nastąpiła spektakularna poprawa reakcji dziecka, co obiektywnie obrazuje wzrost oceny za zachowania społeczne z poziomu 0 do 6 punktów w skali DRS po pierwszych dwóch tygodniach terapii (Tab. IV). Zaobserwowano podążanie wzrokiem za matką, integrację spojrzenia, uśmiech, ukierunkowaną wokalizację. Dziewczynka zaczęła manipulować zabawkami, eksplorować je w sposób adekwatny do wieku (we wcześniejszym zachowaniu dominowała wydłużona analiza wzrokowa z fiksacją na fakturze materiałów) oraz wykazywała zainteresowanie własnym odbiciem w lustrze. U wielu niemowląt z deficytem Cbl występują objawy ze strony układu pokarmowego, jak zaburzenia łaknienia, niechęć do wprowadzania pokarmów uzupełniających, wymioty lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, a także niezadowalający przyrost masy ciała [9, 11, 12, 24, 25, 27]. Taskesen i wsp. [5] przedstawili grupę 42 tureckich pacjentów w wieku od 3. do 24. m.ż. U większości z nich, obok objawów neurologicznych, występowała niechęć do jedzenia (93%) oraz niedobór masy ciała (< 3 c – 69%). Zaburzenia łaknienia były jednym z dominujących objawów u naszej pacjentki na początku hospitalizacji w Klinice Pediatrii. Dziewczynka odmawiała przyjmowania pokarmów innych niż mleko matki, ssała niechętnie, małe porcje i nie przybierała na masie ciała. Podejmowane przez matkę próby rozszerzenia diety, także przy wsparciu dietetyka i neurologopedy, były bezwarunkowo nieskuteczne. Dopiero po rozpoczęciu leczenia cyjanokobalaminą uzyskano poprawę apetytu oraz akceptację pokarmów uzupełniających, co przełożyło się na istotny przyrost masy i długości ciała. Cbl jest czynnie transportowana do płodu. Jej zapas zgromadzony podczas ciąży w wątrobie wystarcza na nie dłużej niż 6–8 miesięcy. Zawartość witaminy B12 w pokarmie kobiecym zaspokaja zapotrzebowanie niemowlęcia w pierwszych miesiącach życia, lecz po 4. miesiącu laktacji zmniejsza się, co skutkuje zmniejszeniem się rezerw witaminy [26]. Wprowadzenie pokarmów uzupełniających pochodzenia zwierzęcego (mięso, jaja) zabezpiecza przed hipokobalaminemią. Przedłużone wyłączne karmienie piersią, zwłaszcza przez kobiety z jawnym lub ukrytym niedoborem Cbl, stanowi istotny czynnik ryzyka deficytu tej witaminy u niemowlęcia. Większość prezentowanych w piśmiennictwie przypadków to potomstwo kobiet pozostających z wyboru na diecie wegetariańskiej lub wegańskiej albo spożywających małe ilości pokarmów pochodzenia zwierzęcego z przyczyn ekonomicznych [10, 22, 23]. Opisano także niedobór witaminy B12 u niemowląt karmionych piersią przez matki z ukrytą niedokrwistością złośliwą [4, 9, 27]. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami polskich ekspertów oraz WHO [28, 29], matka karmiła dziewczynkę wyłącznie piersią do 6. m.ż., następnie usiłowała rozszerzać dietę. Brak akceptacji przez niemowlę posiłków uzupełniających przypuszczalnie był jednym z pierwszych objawów niedoboru witaminy B12. Jego pierwotną przyczynę można upatrywać w ukrytym niedoborze Cbl u matki, u której stwierdzono relatywnie małe stężenie tej witaminy z towarzyszącą hiperhomocysteinemią oraz metylomalonylourią, pomimo stosowania urozmaiconej diety oraz przyjmowanie preparatów witaminowych.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
W pracach opisujących deficyt witaminy B12 u niemowląt karmionych wyłącznie piersią stwierdzano niedobór kobalaminy na podstawie rutynowych badań laboratoryjnych tylko u części matek. Nierzadko stężenia Cbl były dość małe, ale przekraczały dolną granicę wartości referencyjnych [15, 19]. Zakresy norm różnią się w zależności od rodzaju testu wykorzystywanego w danym laboratorium. Devalia [30] uważa, że każdorazowo interpretacja wyniku powinna być poprzedzona uważną analizą wywiadu i badania klinicznego pacjenta. Należy również uwzględnić możliwość fałszywie zawyżonych wartości stężenia Cbl wynikających z błędów podczas oznaczania [31]. Istotne znaczenie w procesie diagnostycznym ma badanie stężenia homocysteiny w osoczu oraz wydalania MMA z moczem. Wzrost tych markerów świadczy o funkcjonalnym niedoborze witaminy B12, poza tym ma także wartość prognostyczną w diagnostyce wrodzonych błędów wewnątrzkomórkowego metabolizmu kobalaminy [32]. W omawianym przypadku stwierdziliśmy bardzo podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu oraz wzmożone wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem. Po rozpoczęciu leczenia oba markery szybko obniżyły się, choć wydalanie MMA nieznacznie przekraczało normę w kolejnych miesiącach obserwacji (Tab. IV). Najprawdopodobniej przyczyną niedoboru witaminy B12 u naszej pacjentki było wyłączne karmienie pokarmem matki z subklinicznym deficytem kobalaminy. Przemawia za tym wiek wystąpienia pierwszych objawów (ok. 6. m.ż.), a także szybka poprawa stanu ogólnego niemowlęcia oraz normalizacja wyników badań laboratoryjnych po rozpoczęciu leczenia. Utrzymywanie się prawidłowego stężenia witaminy B12 przy stosowaniu urozmaiconej diety oraz małych dawek leku podawanych doustnie wyklucza zaburzenia wchłaniania i transportu kobalaminy, w których skuteczna jest jedynie domięśniowa podaż witaminy w wysokich dawkach. Ponadto u dziecka nie potwierdzono obecności przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu ani komórkom okładzinowym żołądka. W kilkukrotnych badaniach ogólnych moczu nie wykazano proteinurii, która często występuje u chorych z zespołem Imerslunda i Gräsbecka [33, 34]. W przypadku wrodzonych błędów metabolizmu kobalaminy częściową poprawę kliniczną uzyskuje się zazwyczaj przy podaży wysokich dawek hydroksykobalaminy domięśniowo. Cyjanokobalamina, którą stosowaliśmy u przedstawianej pacjentki, nie jest skuteczna. U chorych z hipowitaminozą B12 oraz towarzyszącymi nasilonymi objawami hematologicznymi, neurologicznymi czy psychicznymi leczenie rozpoczyna się najczęściej od domięśniowej podaży kobalaminy. Brakuje jednoznacznych rekomendacji dotyczących dawek cyjanokobalaminy w terapii dzieci. W prześledzonych przez nas opisach przypadków [5, 9–11, 18, 22, 27, 35] podawano od 50 mg do 1000 mg codziennie przez 1–4 tyg., następnie w stopniowo zwiększających się odstępach czasu przez kilka miesięcy (od 3 do 12). Czternastu chorych w wieku od 7 do 21 miesięcy, opisanych przez Jaina i wsp. [19], otrzymało jednorazowo 1000 mg witaminy B12 domięśniowo, a następnie suplementację doustną wraz ze zmodyfikowaną dietą. Po rozpoczęciu leczenia cyjanokobalaminą obserwowaliśmy u chorej dyskretne mioklonie, które samoistnie ustąpiły po kilku dniach. Występowanie ruchów mimowolnych
7
związanych z domięśniową podażą witaminy B12 przedstawiali także inni autorzy [36–38].
Podsumowanie Niedobór witaminy B12 w populacji dziecięcej występuje rzadko, a najczęstszą jego przyczynę stanowi zbyt mała podaż kobalaminy w diecie. Szczególnie narażone są niemowlęta karmione wyłącznie piersią przez matki z niedoborem Cbl. Do najczęstszych objawów należą zaburzenia hematologiczne, neurologiczne i psychiczne. U niemowląt może także wystąpić mało swoiste zahamowanie przyrostu masy ciała i całkowita niechęć do rozszerzania diety, które powinny kierować klinicystę ku rozważeniu zaburzeń homeostazy witaminy B12, co podkreślają metaboliści [39]. Zaburzenia łaknienia nierzadko wyprzedzają pozostałe objawy i przyczyniają się do pogłębienia hipowitaminozy. W diagnostyce laboratoryjnej oprócz morfologii krwi obwodowej i podstawowych badań biochemicznych należy uwzględnić stężenie ferrytyny, witaminy B12 i kwasu foliowego. Podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu oraz wzmożone wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem są czułymi markerami niedoboru kobalaminy, pomocnymi zwłaszcza w przypadku wątpliwych wyników badań podstawowych. Zwłoka w ustaleniu rozpoznania i rozpoczęciu leczenia może doprowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego. Należy dążyć do wypracowania standardów leczenia preparatami witaminy B12 u dzieci.
Wkład autorów/Authors’ contributions AB – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, zebranie piśmiennictwa. HG – zebranie i interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji. AK – zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, zebranie piśmiennictwa. AP-K – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, zebranie piśmiennictwa. KKH – koncepcja pracy, interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
8
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
pi smiennictwo/references [21] [1] Jarosz M. Normy żywienia dla populacji polskiej – nowelizacja. Warszawa: Instytut Żywności i Żywienia; 2012: 105. [2] Pawlak R, Parrott SJ, Raj S, Cullum-Dugan D, Lucus D. Understanding vitamin B12. Am J Lifestyle Med 2013;7:60–65. [3] Watkins D, Rosenblatt DS. Inborn errors of cobalamin absorption and metabolism. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011;15:33–44. [4] Graham SM, Arvela OM, Wise GA. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B12 deficiency in infants. J Pediatr 1992;121:710–714. [5] Taskesen M, Yaramis A, Katar S, Gozu Pirinccioglu A, Soker M. Neurological presentations of nutritional vitamin B12 deficiency in 42 breastfed infants in Southeast Turkey. Turk J Med Sci 2011;41:1091–1096. [6] Dogan M, Ariyuca S, Peker E, Akbayram S, Dogan ŞZ, Ozdemir O, et al. Psychotic disorder, hypertension and seizures associated with vitamin B12 deficiency: a case report. Hum Exp Toxicol 2012;31:410–413. [7] Dhananjaya S, Manjunatha N, Manjunatha R, Kumar SU. Dietary deficiency of cobalamin presented solely as schizoaffective disorder in a lacto-vegetarian adolescent. Indian J Psychol Med 2015;37:339–341. [8] Whitehead VM. Acquired and inherited disorders of cobalamin and folate in children. Br J Haematol 2006;134:125–136. [9] Roumeliotis N, Dix D, Lipson A. Vitamin B12 deficiency in infants secondary to maternal causes. CMAJ 2012;184: 1593–1598. [10] Singh V, Nigwekar P, Dhyabar A, Garg A, Vaidya S, Lonare N. Case series of megaloblastic anemia due to vitamin B12 deficiency in exclusively breastfed infants born to vegan mothers in rural area. Parava Med Rev 2015;7:22–24. [11] Guez S, Chiarelli G, Menni F, Salera S, Principi N, Esposito S. Severe vitamin B12 deficiency in an exclusively breastfed 5month-old Italian infant born to a mother receiving multivitamin supplementation during pregnancy. BMC Pediatr 2012;24(12):85. [12] Rodrigues V, Dias A, Brito MJ, Galvão I, Ferreira GC. Severe megaloblastic anaemia in an infant. BMJ Case Reports 2011. [13] Martinelli D, Deodato F, Dionisi-Vici C. Cobalamin C defect: natural history, pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis 2011;34:127–135. [14] Roze E, Gervais D, Demeret S, Ogier de Baulny H, Zittoun J, Benoist JF, et al. Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease. Arch Neurol 2003;60:1457–1462. [15] Yilmaz S, Serdaroglu G, Tekgul H, Gokben S. Different Neurologic Aspects of Nutritional B12 Deficiency in Infancy. J Child Neurol 2016;31:565–568. [16] Al Essa M, Sakati NA, Dabbagh O, Joshi S, Al Jishi EA, Rashed MS, et al. Inborn error of vitamin B12 metabolism: treatable cause of childhood dementia/paralysis. J Child Neurol 1998;13:239–243. [17] Stolarska U, Kaciński M. Diagnoza neuropsychologiczna u dzieci. Przegl Lek 2007;64:978–985. [18] Zubowska M, Zalewska-Szewczyk B, Stengert W, Mycko K, Młynarski W. Ciężki niedobór witaminy B12 o nieznanej etiologii u 10-miesięcznej dziewczynki. Hematologia 2011;2:92–97. [19] Jain R, Singh A, Mittal M, Talukdar B. Vitamin B12 deficiency in children: a treatable cause of neurodevelopmental delay. J Child Neurol 2015;30:641–643. [20] Sobocińska-Mirska A, Adamowicz-Salach A, AlbrechtStanisławska K, Ciebiera M. Niedobór witaminy B12 u
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29] [30] [31] [32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
niemowląt w pierwszym kwartale życia – opis 4 przypadków. Pediatr Pol 2007;82:42–48. McPhee AJ, Davidson GP, Leahy M, Beare T. Vitamin B12 deficiency in a breast fed infant. Arch Dis Child 1988;63: 921–923. Akcaboy M, Malbora B, Zorlu P, Altınel E, Oguz MM, Senel S. Vitamin B12 Deficiency in Infants. Indian J Pediatr 2015;82:619–624. Bicakci Z. Growth retardation, general hypotonia, and loss of acquired neuromotor skills in the infants of mothers with cobalamin deficiency and the possible role of succinylCoA and glycine in the pathogenesis. Medicine (Baltimore) 2015;94:e584. Ide E, Van Biervliet S, Thijs J, Vande Velde S, De Bruyne R, Van Winckel M. Solid food refusal as the presenting sign of vitamin B12 deficiency in a breastfed infant. Eur J Pediatr 2011;170:1453–1455. Hawes D, Shute PE, Dicke O, Paul SP. Vitamin B12 deficiency presenting with solid food aversion and global developmental delay in a child. Br J Hosp Med 2014;75:352–353. Greibe E, Lildballe DL, Streym S, Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L, et al. Cobalamin and haptocorrin in human milk and cobalamin-related variables in mother and child: a 9-mo longitudinal study. Am J Clin Nutr 2013;98:389–395. Glaser K, Girschick HJ, Schropp C, Speer CP. Psychomotor development following early treatment of severe infantile vitamin B12 deficiency and West syndrome - is everything fine?. A case report and review of literature. Brain Dev 2015;37:347–351. Szajewska H, Socha P, Horvath A, Rybak A, Dobrzańska A, Borszewska-Kornacka MK, et al. Zasady żywienia zdrowych niemowląt. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci. Stand Med Pediatr 2014;11:321–338. WHO. Infant and young child nutrition. A55/15, 16 April 2002. Devalia V. Diagnosing vitamin B-12 deficiency on the basis of serum B-12 assay. BMJ 2006;333:385–386. Hamilton MS, Blackmore S, Lee A. Possible cause of false normal B-12 assays. BMJ 2006;333:654–655. Karademir F, Suleymanoglu S, Ersen A, Aydinoz S, Gultepe M, Meral C, et al. Vitamin B12, folate, homocysteine and urinary methylmalonic acid levels in infants. J Int Med Res 2007;35:384–388. Gräsbeck R. Imerslund-Gräsbeck syndrome (selective vitamin B12 malabsorption with proteinuria). Orphanet J Rare Dis 2006;1:1–6. Krzemień G, Turczyn A, Szmigielska A, Roszkowska-Blaim M. Vit. B12 deficiency in children (Imerslund-Gräsbeck syndrome in two pairs of siblings). Dev Period Med 2015;19:351–355. McNeil K, Chowdhury D, Penney L, Rashid M. Vitamin B12 deficiency with intrinsic factor antibodies in an infant with poor growth and developmental delay. Paediatr Child Health 2014;19:84–86. Ozdemir O, Baytan B, Gunes AM, Okan M. Involuntary movements during vitamin B12 treatment. J Child Neurol 2010;25:227–230. Ozer EA, Turker M, Bakiler AR, Yaprak I, Ozturk C. Involuntary movements in infantile cobalamin deficiency appearing after treatment. Pediatr Neurol 2001;25:81–83. Carman KB, Belgemen T, Yis U. Involuntary movements misdiagnosed as seizure during vitamin B12 treatment. Pediatr Emerg Care 2013;29:1223–1224. Baumgartner MR, Fowler B. Vitamin B12 Disorders. W: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C, reds. Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Heidelberg: Springer; 2014. p. 205–218.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku Vitamin B12 deficiency as the cause of persisted difficulties in the introduction of complementary food in the infant – case report Anna Bauer, Halina Gryglicka, Amanda Krzywdzińska, Amanda Przybylska-Kruszewska, Kamil K. Hozyasz * Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Vitamin B12 deficiency is rare in the paediatric population. The most common cause is
Otrzymano: 13.04.2016
a diet low in animal products. Particularly at risk are infants exclusively breast-fed by
Zaakceptowano: 02.05.2016
mothers with hypovitaminosis B12. Much rarer causes include disorders of cobalamin
Dostępne online: xxx
absorption, transport or metabolism. There are mainly haematological, neurological and gastrointestinal symptoms. Diagnostic tests should include complete blood count with
Słowa kluczowe: kobalamina
differential, including the MCV and RDW, the concentration of ferritin, folic acid and cobalamin in the serum and plasma homocysteine, and methylmalonic acid excretion in
kwas metylmalonowy niedożywienie
urine. We present the case of 10-month-old girl breast fed, admitted to the Paediatric
łagodne mioklonie
symptoms of vitamin B12 deficiency, which occurred in the child 6 months of age, was
Department due to inhibition of weight gain and developmental delay. Among the first refusal to solid food. Increased MCV and RDW with normal haemoglobin values were
Keywords: Cobalamin Methylmalonic acid Malnutrition Benign myoclonic jerks
observed in blood counts performed in 7 months of age. During hospitalization we noticed significantly elevated plasma homocysteine levels and a very large excretion of methylmalonic acid in the urine, which quickly normalized after the start of treatment with cyanocobalamin. At the beginning of therapy the benign myoclonic jerks occurred, which resolved spontaneously after a few days. Regression of neurological symptoms was not fully satisfactory. Lack of acceptance of foods other than breast milk can be one of the first signs of vitamin B12 deficiency in infants and contribute to the severity of the deficit. © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
* Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa, Polska. Tel./faks: +48 22-3277190. Adres email: [email protected] (K.K. Hozyasz). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Wstęp Witamina B12 (kobalamina, Cbl) jest syntetyzowana jedynie przez mikroorganizmy. Rośliny i zwierzęta nie są zdolne do jej produkcji. Naturalna postać witaminy B12 – hydroksykobalamina uczestniczy w metabolizmie białek, węglowodanów i tłuszczów, a także wpływa na syntezę DNA. Zapotrzebowanie na witaminę B12 zmienia się wraz z wiekiem i wynosi od 0,4 mg u niemowląt w pierwszym półroczu życia do 2,8 mg u kobiet w okresie laktacji [1]. Dla człowieka głównym źródłem witaminy B12 są pokarmy pochodzenia zwierzęcego (mięso, podroby, nabiał i jaja) [2]. Cbl jest magazynowana w różnych tkankach, głównie w wątrobie, a jej zapasy u osób dorosłych wystarczają na 5–6 lat. Wchłanianie, transport i przemiany Cbl, mające na celu uzyskanie dwóch aktywnych form: metylokobalaminy (MeCbl) i adenozynokobalaminy (AdoCbl), są bardzo złożone i mogą ulec zaburzeniu na różnych etapach [3]. Związana z białkami pokarmowymi witamina B12 uwalnia się w kwaśnym środowisku żołądka i łączy z glikoproteinowym nośnikiem – haptokoryną (HC). Po przedostaniu się do dwunastnicy proteazy trawią haptokorynę, a witamina B12 przyłącza się do czynnika wewnętrznego (IF), produkowanego przez komórki okładzinowe żołądka. Poprzez receptor CUBAM kompleks Cbl-IF wnika do komórki enterocytu i dysocjuje. Następnie witamina B12 przenika do krążenia wrotnego, tam łączy się z transkobalaminą (TC) i dociera do różnych narządów, m.in. wątroby i nerek. W komórkach docelowych kompleks Cbl-TC wnika do lizosomów, gdzie po uwolnieniu na drodze kolejnych przemian powstają dwie aktywne formy: MeCbl i AdoCbl. MeCbl pełni funkcję kofaktora syntetazy metioniny (MTR), która przekształca homocysteinę w metioninę oraz uczestniczy w metabolizmie kwasu foliowego. S-adenozylometionina jest donorem grup metylowych w ponad 100 reakcjach i ma istotne znaczenie dla syntezy DNA. AdoCbl, kofaktor mutazy metylomalonylo-CoA (MCM), uczestniczy w konwersji metylomalonylo-CoA do bursztynylo-CoA. Niedobór witaminy B12 powoduje wzrost stężenia homocysteiny w surowicy i zwiększa wydalanie kwasu metylomalonowego (MMA) z moczem. U chorych z niedoborem witaminy B12 występują przede wszystkim objawy hematologiczne (niedokrwistość makrocytarna, a także leukopenia i małopłytkowość), neurologiczne i psychiczne. Do objawów neurologicznych należą: obniżone napięcie mięśniowe, apatia, regres w rozwoju psychoruchowym, neuropatia obwodowa, parestezje, drżenia, drgawki, a w skrajnych przypadkach zaburzenia mielinizacji i zaniki tkanki mózgowej [4, 5]. Opisywano również objawy psychiczne, jak nadpobudliwość, depresję, zaburzenia pamięci i koncentracji oraz psychozy [6, 7]. Może występować atrofia błony śluzowej przewodu pokarmowego, głównie w obrębie jamy ustnej, zaburzenia łaknienia, anoreksja i ubytek masy ciała. Najczęstsze przyczyny deficytu Cbl to niedobory żywieniowe, będące następstwem stosowania diety ubogiej w produkty pochodzenia zwierzęcego, wegetariańskiej czy wegańskiej [8–11]. W grupie ryzyka są także niemowlęta
karmione piersią przez kobiety z niedoborem witaminy B12 [9, 12]. Do zaburzeń wchłaniania Cbl dochodzi w przebiegu wielu chorób przewodu pokarmowego, jak niedokrwistość złośliwa (choroba autoimmunologiczna, charakteryzująca się obecnością przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka), zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, stan po resekcji żołądka albo zabiegu bariatrycznym, celiakia, choroba Leśniowskiego i Crohna, zespół krótkiego jelita, masywne zakażenie pasożytami jelitowymi i choroba Whipple’a. Przewlekłe stosowanie leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego, blokerów receptora histaminowego H2 lub inhibitorów pompy protonowej upośledza uwalnianie Cbl z połączeń z białkami pokarmowymi, ograniczając jej dostępność [2]. Do objawów niedoboru witaminy B12 mogą także prowadzić rzadko występujące, uwarunkowane genetycznie zaburzenia transportu, jak wrodzony niedobór czynnika wewnętrznego, zespół Imerslunda i Gräsbecka (defekt budowy receptora CUBAM, uniemożliwiający przyłączenie się kompleksu Cbl-IF do enterocytu) czy niedobór TC [3]. Zaburzenia wewnątrzkomórkowego metabolizmu Cbl, w zależności od miejsca bloku, skutkują wystąpieniem kwasicy metylomalonowej i/lub homocystynurii. Najczęściej rozpoznawany defekt CblC ujawnia się w różnym wieku, od okresu niemowlęcego po nastoletni, sporadycznie u osób dorosłych. W tej postaci kwasicy metylomalonowej występuje niedokrwistość megaloblastyczna oraz zaburzenia neurologiczne, jak opóźnienie rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawność intelektualna, małogłowie, drgawki, ataksja, demielinizacja i retinopatia barwnikowa. Rzadziej obserwuje się zespół hemolityczno-mocznicowy, kardiomiopatię, niewydolność krążenia i zaburzenia psychiczne [13, 14]. W podstawowej diagnostyce niedoboru Cbl należy uwzględnić morfologię krwi obwodowej z rozmazem, stężenie witaminy B12 i kwasu foliowego w surowicy, stężenie homocysteiny w osoczu, badanie ogólne moczu oraz profil kwasów organicznych w moczu metodą GCMS (m.in. oznacza się MMA, kwas metylocytrynowy i kwas 3-hydroksypropionowy). W oparciu o dane z wywiadu (wiek chorego, dieta, stosowane leki, rodzinny charakter zaburzeń, choroby towarzyszące) i podejrzewaną etiologię można rozszerzyć diagnostykę o badanie endoskopowe przewodu pokarmowego, oznaczenie przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu i przeciwko komórkom okładzinowym żołądka, stężenie holotranskobalaminy i badania molekularne [2, 3]. W leczeniu niedoboru witaminy B12 pochodzenia żywieniowego najczęściej stosuje się syntetyczną postać kobalaminy – cyjanokobalaminę. W przypadku dużego niedoboru rozpoczyna się od podaży domięśniowej. Wielkość oraz liczba dawek nie jest ściśle sprecyzowana i zależy od doświadczenia danego ośrodka. Po uzyskaniu prawidłowego stężenia witaminy B12 kontynuuje się leczenie preparatami doustnymi. Zaleca się także uzupełnienie diety pokarmami pochodzenia zwierzęcego lub stosowanie żywności i suplementów wzbogaconych w witaminę B12. W przypadku przewlekłych zaburzeń wchłaniania lub transportu Cbl leczenie parenteralne powinno być prowadzone systematycznie przez całe życie. U chorych z wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu witaminy B12 podaje się domięśniowo hydroksykobalaminę.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
3
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Dodatkowo stosowane są: betaina, kwas foliowy lub folinowy (zawsze w połączeniu z Cbl) oraz dieta z ograniczeniem białka naturalnego, jednak odległe efekty leczenia często nie są zadowalające [13]. Rokowanie w przypadku wcześnie rozpoznanych i leczonych niedoborów witaminy B12 pochodzenia żywieniowego jest dobre. Opóźnienie włączenia leczenia może skutkować trwałym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego [4, 15, 16]. Celem pracy jest prezentacja niemowlęcia z niedoborem kobalaminy, który spowodował regres rozwoju i niechęć do spożywania produktów potencjalnie zasobnych w tę witaminę.
Opis przypadku 10,5-miesięczną dziewczynkę przyjęto do Kliniki Pediatrii w celu pogłębienia diagnostyki z powodu opóźnienia rozwoju psychoruchowego, zaburzeń łaknienia i braku przyrostu masy ciała. W okresie 3 miesięcy poprzedzających hospitalizację rodzice obserwowali u dziecka regres rozwoju psychoruchowego. Dziewczynka przestała uśmiechać się i gaworzyć, słabo nawiązywała kontakt wzrokowy. Od pierwszych prób rozszerzania diety ok. 6 miesiąca życia odmawiała przyjmowania pokarmów uzupełniających i akceptowała jedynie karmienie piersią. Przez kwartał nie zwiększyła się masa ciała. Niemowlę dwukrotnie konsultowano neurologicznie z powodu obniżonego napięcia mięśniowego i zalecono rehabilitację, która nie przyniosła zadowalających efektów. W wykonanych ambulatoryjnie badaniach, jak stężenie fT4 i TSH w surowicy, USG przezciemiączkowe ośrodkowego układu nerwowego, USG jamy brzusznej oraz badanie słuchu, nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. Retrospektywnie w morfologii krwi obwodowej była uchwytna makrocytoza przy prawidłowym stężeniu hemoglobiny (Tab. I). Rodzice, nie akceptując wyznaczonych terminów konsultacji, przypadających na około 18. m.ż., w poradniach bliskich miejsca zamieszkania, zdecydowali o przekazaniu dokumentacji do IMiD. Dziecko z ciąży IV, niepowikłanej, porodu II (ciąże I i II – zakończone poronieniem samoistnym w pierwszym
trymestrze), urodzone siłami natury, w 39. tygodniu ciąży, z masą ciała 3000 g i długością 50 cm, ocenione na 10 pkt. w skali Apgar po 1. i 5. minucie. Okres noworodkowy niepowikłany. Dziewczynka szczepiona zgodnie z kalendarzem szczepień. Poza sporadycznymi infekcjami górnych dróg oddechowych nie chorowała. Wywiad rodzinny: starszy 2,5letni brat pacjentki jest zdrowy i rozwija się prawidłowo (karmiony piersią do 3. m.ż., następnie mlekiem modyfikowanym). Matka dziewczynki otrzymywała z powodu niedokrwistości preparaty żelaza bez istotnej poprawy. U babki ze strony matki rozpoznano niedokrwistość z niedoboru witaminy B12, którą leczono parenteralnie. Przy przyjęciu dziewczynka była wydolna krążeniowo i oddechowo, nawiązywała krótkotrwały kontakt wzrokowy. Zwracała uwagę uboga mimika i mała aktywność spontaniczna niemowlęcia. Masa ciała poniżej 3 c, długość na 3 c, obwód głowy na 10 c, BMI 15,8 kg/m2 (-0,65 SD). Budowa ciała była proporcjonalna, bez cech dysmorfii. W badaniu przedmiotowym niepokoiła: bladość skóry, ciastowata tkanka podskórna, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, znacząco obniżone napięcie mięśniowe, opóźniony rozwój ruchowy (niemowlę nie pełzało, posadzone nie siedziało). Narządy jamy brzusznej były niepowiększone. Dziecko mało interesowało się zabawkami, dużo spało. Jadło jedynie niewielkie ilości pokarmu matki (40–90 g na porcję) i wymagało dodatkowego nawadniania dożylnego. Poza niedokrwistością makrocytarną i neutropenią, podstawowe badania laboratoryjne nie wykazały odchyleń od normy (Tab. I i II). Pogłębiono diagnostykę w kierunku zaburzeń metabolicznych, stwierdzając prawidłowe stężenie amoniaku, kwasu mlekowego, kwasu foliowego i acylokarnityn oraz istotnie obniżone stężenie witaminy B12. Stężenie homocysteiny wielokrotnie przekraczało górny zakres normy, a badanie wydalania kwasów organicznych z moczem metodą GCMS wykazało acydurię metylomalonową (Tab. III). Nie stwierdzono przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu oraz przeciwko komórkom okładzinowym żołądka. W ECHO serca opisano drożny otwór owalny, nieistotny hemodynamicznie. Zapis EKG mieścił się w granicach normy. Rezonans magnetyczny mózgu z opcją spektroskopii nie uwidocznił zmian w budowie tkanki mózgowej, a mielinizacja istoty białej
Tabela I – Wybrane wskaźniki hematologiczne przed rozpoczęciem leczenia oraz w czasie podaży witaminy B12 Table I – Selected haematological parameters before and during treatment Morfologia krwi obwodowej/ Peripheral blood count
Leukocyty/ Leukocytes Neutrofile/ Neutrophils Erytrocyty/ Erythrocytes Hemoglobina/ Hb Hematokryt/ Ht MCV MCHC RDW Płytki krwi/ Platelets
Jednostki/ Units
103/ml 103/ml (%) 106/ml g/dl % fL g/dl % 103/ml
Przed leczeniem/ Before treatment
Podczas leczenia witaminą B12/ During treatment with vitamin B12
7. m.ż./ 7 months of age
10,5 m.ż./ 10.5 months of age
11. m.ż./ 11 months of age
12. m.ż./ 12 months of age
14. m.ż./ 14 months of age
4,6 1,1 (24,5%) 3,34 11,2 33,2 99 33,8 22,1 391
5,4 1,0 (18,6%) 2,69 10,3 30,8 115,0 33,5 16,9 421
8,9 2,9 (33%) 3,3 10,3 32,4 98,0 31,8 15,3 755
7,75 2,12 (27,5%) 4,9 13,6 41,2 84,0 32,9 nb 326
7,27 1,85 (25,5%) 5,3 13,3 40,0 75.5 33.3 12,2 281
Normy/ Norms
5–18,5 1,8–13,5 (30–50) 4,2–5,5 11,0–14,0 34–40 70–86 32–37 11,5–14,5 150–450
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Tabela II – Wyniki wybranych badań biochemicznych przed ustaleniem rozpoznania oraz podczas leczenia witaminą B12 Table II – The results of selected biochemical tests before determining the diagnosis and during treatment with vitamin B12 Badania biochemiczne/ Biochemical tests
Jednostki/ Units
Przed leczeniem/ Before treatment
Podczas leczenia witaminą B12/ During treatment with vitamin B12
10,5 m.ż./ 10.5 months of age Glukoza/ Glucose Kreatynina/ Creatinine AlAT AspAT Białko całkowite/ Total protein Żelazo/ Iron Ferrytyna/ Ferritin LDH
11 m.ż./ 11 months of age
12 m.ż./ 12 months of age
Normy/ Norms
14 m.ż./ 14 months of age
mg/dl mmol/l U/L U/L g/L
83 <18 28 38 52,7
100 <18 17 22 nb
98 <18 21 49 57,9
98 22 17 47 56,8
70–110 15–37 1–41 2–40 46–75
mmol/l ng/ml U/L
20,13 62 621
9,88 52 176
nb 31 nb
14,01 18 nb
6,6–26,0 20–200 225–600
Podczas leczenia witaminą B12/ During treatment with vitamin B12
Normy/ Norms
Tabela III – Stężenie witaminy B12 oraz markerów jej niedoboru Table III – Serum vitamin B12 concentration and markers of its deficiency Badania biochemiczne/ Biochemical tests
Jednostki/ Units
Przed leczeniem/ Before treatment 10,5 m.ż./ 10.5 months of age
Stężenie witaminy B12 w surowicy/ Serum vitamin B12 concentration Stężenie homocysteiny w osoczu/ Plasma homocysteine concentration Stężenie metioniny w osoczu/ Plasma methionin concentration Wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem/ Urinary methylomalonic acid excretion
pg/ml
73
mmol/l
115,5
mmol/l
8,5
mmol/mmol kreatyniny
2823
była odpowiednia do wieku. Zapis EEG ujawnił obustronne zmiany rozsiane w okolicy skroniowo-czołowo-centralnej, z okresowo nieprawidłową czynnością podstawową oraz słabo wyrażone bioelektryczne cechy snu. Badanie dna oczu wypadło prawidłowo. Ze względu na znacząco obniżone stężenie witaminy B12 w surowicy włączono do leczenia cyjanokobalaminę, którą początkowo podawano domięśniowo (Vitaminum B12 WZF) w dawce 100 mg co drugi dzień (łączna dawka 300 mg), a następnie codziennie doustnie 5 mg (Vegevit). W pierwszych dniach terapii obserwowano krótkotrwałe mioklonie, które ustąpiły samoistnie. Uzyskano stopniową poprawę stanu ogólnego dziecka, postęp w rozwoju psychoruchowym oraz normalizację wyników badań laboratoryjnych. Średnia objętość krwinki czerwonej oraz stężenie homocysteiny zmniejszyły się (Tab. I i III). Stężenie witaminy B12 znacząco wzrosło. W badaniu EEG wykonanym po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia stwierdzono prawidłowy zapis czynności mózgu. Dziewczynka stała się bardziej aktywna, zainteresowana zabawkami, zaczęła się uśmiechać oraz zaakceptowała pokarmy uzupełniające. U matki, pozostającej na diecie zwykłej i przyjmującej przewlekle preparat wielowitaminowy Femibion Natal Classic w dawce 1 1 tabletka (zawierająca 2,2 mg cyjanokobalaminy), stwierdzono relatywnie małe stężenie witaminy B12 (237 pg/ml; norma: 211–911),
11. m.ż./ 11 months of age 1249
12. m.ż./ 12 months of age 783
14. m.ż./ 14 months of age 745
8
3,2
5,9
16,2
15,9
19,2
8,2
8,9
5,5
211–911 3,3–8,3 9–51 < 3,6
nieco zwiększone wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem (9,3 mmol/mmol kreatyniny; norma < 3,6) oraz podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu (22,8 mmol/l; norma: 3,3–8,3). Doradzono poszerzenie diagnostyki hematologicznej w miejscu zamieszkania. Niemowlę wypisano do domu z zaleceniem doustnego przyjmowania cyjanokobalaminy (5 mg dziennie) oraz żelaza w dawkach typowo stosowanych w profilaktyce niedokrwistości. Podczas pobytu w domu prowadzono dietę adekwatną do wieku, dziewczynka chętnie zjadała pokarmy uzupełniające. Rozpoczęto rehabilitację metodą NDT Bobath. W ciągu 2 miesięcy masa ciała zwiększyła się o 1,6 kg a długość ciała o 1,6 cm. Rozwój ruchowy dziecka odbiegał jeszcze od normy, ale w mniejszym stopniu niż poprzednio. Dziewczynka posadzona siedziała samodzielnie, przyjmowała pozycję czworaczą. Nawiązywała dobry kontakt wzrokowy i chętnie bawiła się zabawkami. Zaplanowano zajęcia logopedyczne w miejscu zamieszkania w związku z nadal opóźnionym rozwojem mowy. W 12. m.ż. dziecko ponownie przyjęto do Klinki Pediatrii w celu wykonania badań kontrolnych. BMI wynosiło 18,3 kg/ m2 (0,9 SD). W badaniu przedmiotowym stwierdzono pieluszkowe zapalenie skóry oraz nieco obniżone napięcie mięśniowe (poprawa w stosunku do poprzedniej hospitalizacji).
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
5
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
niedokrwistość, która powoduje bladość skóry, apatię, osłabienie wydolności fizycznej i tachykardię. Dłużej trwająca może doprowadzić do hepatosplenomegalii, a w skrajnych przypadkach do niewydolności krążenia [18]. W grupie 14 indyjskich dzieci młodszych z deficytem Cbl, zdiagnozowanych przez Jaina i wsp. [19], powiększenie wątroby i śledziony stwierdzono odpowiednio w 21 i 35% przypadków. Sobocińka-Mirska i wsp. [20] przedstawili czworo polskich niemowląt z niedoborem witaminy B12, spośród których u jednego także występowała hepatosplenomegalia. W populacji dziecięcej najczęstszą przyczyną niedokrwistości jest syderopenia. Niekiedy dopiero niepowodzenie w leczeniu preparatami żelaza skłania do poszukiwania innych przyczyn anemii [21]. Współistnienie niedoboru żelaza i witaminy B12 powoduje, że średnia objętość krwinki czerwonej (MCV) pozostaje w granicach normy, co może mylnie ukierunkować dalszą diagnostykę. Zwracali na to uwagę m.in. Guez i wsp. [11], prezentując przypadek 5-miesięcznego włoskiego chłopca z ciężką pancytopenią i zaburzeniami neurologicznymi, karmionego wyłącznie piersią przez matkę na diecie wegańskiej. U naszej chorej już w 7. m.ż. występował wzrost MCV w morfologii krwi obwodowej, przy bardzo dyskretnych wówczas objawach klinicznych. Stężenie hemoglobiny i żelaza były prawidłowe, zwracał uwagę nieprawidłowo wysoki wskaźnik anizocytozy (RDW). Zaburzenia krwiotworzenia w przebiegu niedoboru witaminy B12 mogą dotyczyć także krwinek białych i płytek krwi. W doniesieniach autorów tureckich opisujących deficyt Cbl w grupach dzieci w wieku poniżej 2. r.ż. [5, 22], wśród objawów hematologicznych najczęściej występowała niedokrwistość (80–85% przypadków), a znacznie rzadziej leukopenia (15–16%) i małopłytkowość (10–28%). MCV było prawidłowe u 20–35% chorych. W pracy Bicakcia [23] u wszystkich siedmiorga analizowanych niemowląt z ciężkim niedoborem witaminy B12 stwierdzono makrocytozę i anizocytozę. W przypadku pancytopenii należy wykonać biopsję szpiku w celu wykluczenia choroby rozrostowej, zwłaszcza że
Pomimo utrzymywania się wysokich stężeń witaminy B12 i normalizacji stężenia homocysteiny oraz wielkości erytrocytów wydalanie kwasu metylomalonowego było nadal nieznacznie zwiększone (Tab. I i III). W wieku 14 miesięcy pacjentka powróciła do Kliniki w celu kontroli klinicznej i biochemicznej. Była w stanie ogólnym dobrym, bardzo aktywna, pogodna i zainteresowana otoczeniem. W czasie pobytu w domu uczestniczyła w zajęciach rehabilitacyjnych i logopedycznych, zrobiła duże postępy w rozwoju psychoruchowym. Samodzielnie siadała, stawała przy podporze i zaczęła mówić pojedyncze słowa. W pełni akceptowała urozmaiconą dietę adekwatną do wieku. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono nieprawidłowości, poza okresowym zezem naprzemiennym (ponowne badanie dna oka – bez odchyleń). Masa ciała odpowiadała 50 c, wzrost 10 c, a BMI wynosiło 18 kg/m2 (0,5 SD). Podstawowe badania laboratoryjne były prawidłowe, z wyjątkiem obniżonego stężenia ferrytyny (Tab. I i II). Stężenie witaminy B12 utrzymywało się w górnych granicach normy, a stężenie homocysteiny było prawidłowe. Wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem obniżyło się, ale nadal minimalnie przekraczało wartości referencyjne. W czasie wszystkich hospitalizacji oceniano rozwój psychomotoryczny pacjentki, wykorzystując Dziecięcą Skalę Rozwojową (DSR) [17]. Pomimo braku zmiany ilościowej (wynik ogólny na poziomie 1 centyla) obserwowano postęp w analizie jakościowej poziomu funkcjonowania dziecka (Tab. IV). Dziewczynka nadal otrzymuje witaminę B12 doustnie w dawce 5 mg, a rehabilitacja ruchowa i zajęcia logopedyczne są kontynuowane. Zaplanowano kolejną kontrolę kliniczną.
Omówienie Objawy niedoboru witaminy B12 są zróżnicowane i niespecyficzne, co często wpływa na opóźnienie właściwego rozpoznania. Najczęstszym skutkiem hipowitaminozy jest
Tabela IV – Ocena rozwoju psychomotorycznego pacjentki Table IV – Assessment of the patient's neurological development TESTY/ Tests
WIEK DZIECKA W TYGODNIACH/ Age in weeks 42
44
49
58
42
1
low;
2
49
58
OCENA WYNIKÓW/ Evaluation
LICZBA PUNKTÓW/ Score (in points) Manipulacja/ Manipulation Percepcja/ Perception Bazgranie i rysowanie/ Drawing Klocki/ Blocks Porównywanie/ Comparing Pamięć/ Memory Mowa/ Speech Słownictwo/ Vocabulary Zachowania społeczne/ Social behavior Motoryka/ Motor skill WYNIK OGÓLNY/ TOTAL
44
7 4 0 0 0 0 0 0 0
9 6 0 0 0 1 0 0 6
10 6 0 0 0 1 1 0 7
15 7 0 0 0 1 1 1 9
Niska1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1
Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1
Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1
Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Niska 1 Przeciętna 2 Niska 1
0 11
3 25
3 29
8 42
Niska 1 centyl 1
Niska 1 centyl 1
Niska 1 centyl 1
Niska 1 centyl 1
medium
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
6
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
w hipowitaminozie B12 często obserwuje się wzrost aktywności LDH [12, 23]. W prezentowanym przypadku stężenie hemoglobiny było nieznacznie obniżone, a liczba krwinek białych i płytek krwi mieściła się w zakresie referencyjnym (Tab. II). Początkowo miernie podwyższona aktywność LDH szybko znormalizowała się po rozpoczęciu leczenia. Do typowych objawów deficytu Cbl należą zaburzenia neurologiczne. W populacji dziecięcej obserwuje się głównie opóźnienie rozwoju psychoruchowego, obniżone napięcie mięśniowe, zanik odruchów ścięgnistych, regres w rozwoju mowy, drżenia, drgawki, apatię i zaburzenia świadomości. W pracy Yilmaz i wsp. [15] przedstawiono 24 dzieci z niedoborem witaminy B12, w wieku od 2. do 18. m.ż. W grupie tej najczęściej występowały: hipotonia i opóźnienie rozwoju ruchowego (71%), nieprawidłowy rozwój intelektualny (54%), osłabienie interakcji społecznych (42%), niezwiązane z gorączką drgawki (29%), mioklonie i drżenia (13%). Rodzice naszej pacjentki z dużym niepokojem obserwowali u córki utratę nabytych wcześniej umiejętności, regres w wokalizacji, opóźnienie rozwoju ruchowego. Nie stwierdzano zaburzeń napadowych, chociaż zapis EEG wykonany przed rozpoczęciem leczenia był nieprawidłowy. Późno rozpoznany głęboki niedobór witaminy B12 wywołuje nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, widoczne w obrazie MR mózgu pod postacią zaników kory mózgowej, zaburzeń mielinizacji czy poszerzenia komór bocznych. Leczenie kobalaminą nie zawsze powoduje całkowite ustąpienie objawów neurologicznych. Graham i wsp. [4] przedstawili odległe powikłania neurologiczne u dwojga z 6 dzieci, które w niemowlęctwie leczono z powodu niedoboru witaminy B12 (z pozostałych 4 chorych – dwoje rozwijało się prawidłowo w wieku szkolnym, a dalszych nie oceniono). U opisywanej przez nas dziewczynki nie stwierdzono zmian w obrazie MR mózgu. Pomimo uzyskania szybkiego wyrównania metabolicznego po włączeniu leczenia cyjanokobalaminą i rehabilitacji ruchowej, w 14. m.ż. rozwój dziecka nie był w pełni prawidłowy. Zaburzenia psychiczne są niekiedy dominującym lub jedynym objawem niedoboru witaminy Cbl u dzieci starszych, młodzieży i osób dorosłych. Dogan i wsp. [6] opisali 16-letnią chorą z zaburzeniami psychotycznymi, halucynacjami, nadciśnieniem i drgawkami, u której potwierdzono niedobór witaminy B12 wynikający z diety ubogiej w produkty pochodzenia zwierzęcego. Dhananjaya i wsp. [7] przedstawili 13-letniego chłopca pozostającego na diecie lakto-wegetariańskiej, u którego wystąpiły objawy psychiczne, jak częściowy mutyzm, depresja, omamy, halucynacje i myśli samobójcze. Morfologia krwi obwodowej i podstawowe badania biochemiczne były prawidłowe. U chorego rozpoznano ostre zaburzenia psychotyczne podobne do schizofrenii i włączono leki psychotropowe, początkowo uzyskując ustąpienie dolegliwości. Nawrót objawów i brak poprawy pomimo modyfikacji terapii skłoniły do poszerzenia diagnostyki i wykazano niedobór witaminy B12. W obu przypadkach domięśniowa podaż kobalaminy spowodowała całkowite wycofanie się objawów [6, 7]. Udokumentowanie zaburzeń psychicznych u niemowlęcia jest trudne, niemniej u naszej pacjentki rodzice zauważyli zmianę zachowania, osłabienie kontaktów społecznych, brak
zainteresowania zabawkami oraz apatię. Dziewczynka przestała się uśmiechać i nawiązywać kontakt wzrokowy. Po podaniu witaminy B12 nastąpiła spektakularna poprawa reakcji dziecka, co obiektywnie obrazuje wzrost oceny za zachowania społeczne z poziomu 0 do 6 punktów w skali DRS po pierwszych dwóch tygodniach terapii (Tab. IV). Zaobserwowano podążanie wzrokiem za matką, integrację spojrzenia, uśmiech, ukierunkowaną wokalizację. Dziewczynka zaczęła manipulować zabawkami, eksplorować je w sposób adekwatny do wieku (we wcześniejszym zachowaniu dominowała wydłużona analiza wzrokowa z fiksacją na fakturze materiałów) oraz wykazywała zainteresowanie własnym odbiciem w lustrze. U wielu niemowląt z deficytem Cbl występują objawy ze strony układu pokarmowego, jak zaburzenia łaknienia, niechęć do wprowadzania pokarmów uzupełniających, wymioty lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, a także niezadowalający przyrost masy ciała [9, 11, 12, 24, 25, 27]. Taskesen i wsp. [5] przedstawili grupę 42 tureckich pacjentów w wieku od 3. do 24. m.ż. U większości z nich, obok objawów neurologicznych, występowała niechęć do jedzenia (93%) oraz niedobór masy ciała (< 3 c – 69%). Zaburzenia łaknienia były jednym z dominujących objawów u naszej pacjentki na początku hospitalizacji w Klinice Pediatrii. Dziewczynka odmawiała przyjmowania pokarmów innych niż mleko matki, ssała niechętnie, małe porcje i nie przybierała na masie ciała. Podejmowane przez matkę próby rozszerzenia diety, także przy wsparciu dietetyka i neurologopedy, były bezwarunkowo nieskuteczne. Dopiero po rozpoczęciu leczenia cyjanokobalaminą uzyskano poprawę apetytu oraz akceptację pokarmów uzupełniających, co przełożyło się na istotny przyrost masy i długości ciała. Cbl jest czynnie transportowana do płodu. Jej zapas zgromadzony podczas ciąży w wątrobie wystarcza na nie dłużej niż 6–8 miesięcy. Zawartość witaminy B12 w pokarmie kobiecym zaspokaja zapotrzebowanie niemowlęcia w pierwszych miesiącach życia, lecz po 4. miesiącu laktacji zmniejsza się, co skutkuje zmniejszeniem się rezerw witaminy [26]. Wprowadzenie pokarmów uzupełniających pochodzenia zwierzęcego (mięso, jaja) zabezpiecza przed hipokobalaminemią. Przedłużone wyłączne karmienie piersią, zwłaszcza przez kobiety z jawnym lub ukrytym niedoborem Cbl, stanowi istotny czynnik ryzyka deficytu tej witaminy u niemowlęcia. Większość prezentowanych w piśmiennictwie przypadków to potomstwo kobiet pozostających z wyboru na diecie wegetariańskiej lub wegańskiej albo spożywających małe ilości pokarmów pochodzenia zwierzęcego z przyczyn ekonomicznych [10, 22, 23]. Opisano także niedobór witaminy B12 u niemowląt karmionych piersią przez matki z ukrytą niedokrwistością złośliwą [4, 9, 27]. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami polskich ekspertów oraz WHO [28, 29], matka karmiła dziewczynkę wyłącznie piersią do 6. m.ż., następnie usiłowała rozszerzać dietę. Brak akceptacji przez niemowlę posiłków uzupełniających przypuszczalnie był jednym z pierwszych objawów niedoboru witaminy B12. Jego pierwotną przyczynę można upatrywać w ukrytym niedoborze Cbl u matki, u której stwierdzono relatywnie małe stężenie tej witaminy z towarzyszącą hiperhomocysteinemią oraz metylomalonylourią, pomimo stosowania urozmaiconej diety oraz przyjmowanie preparatów witaminowych.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
W pracach opisujących deficyt witaminy B12 u niemowląt karmionych wyłącznie piersią stwierdzano niedobór kobalaminy na podstawie rutynowych badań laboratoryjnych tylko u części matek. Nierzadko stężenia Cbl były dość małe, ale przekraczały dolną granicę wartości referencyjnych [15, 19]. Zakresy norm różnią się w zależności od rodzaju testu wykorzystywanego w danym laboratorium. Devalia [30] uważa, że każdorazowo interpretacja wyniku powinna być poprzedzona uważną analizą wywiadu i badania klinicznego pacjenta. Należy również uwzględnić możliwość fałszywie zawyżonych wartości stężenia Cbl wynikających z błędów podczas oznaczania [31]. Istotne znaczenie w procesie diagnostycznym ma badanie stężenia homocysteiny w osoczu oraz wydalania MMA z moczem. Wzrost tych markerów świadczy o funkcjonalnym niedoborze witaminy B12, poza tym ma także wartość prognostyczną w diagnostyce wrodzonych błędów wewnątrzkomórkowego metabolizmu kobalaminy [32]. W omawianym przypadku stwierdziliśmy bardzo podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu oraz wzmożone wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem. Po rozpoczęciu leczenia oba markery szybko obniżyły się, choć wydalanie MMA nieznacznie przekraczało normę w kolejnych miesiącach obserwacji (Tab. IV). Najprawdopodobniej przyczyną niedoboru witaminy B12 u naszej pacjentki było wyłączne karmienie pokarmem matki z subklinicznym deficytem kobalaminy. Przemawia za tym wiek wystąpienia pierwszych objawów (ok. 6. m.ż.), a także szybka poprawa stanu ogólnego niemowlęcia oraz normalizacja wyników badań laboratoryjnych po rozpoczęciu leczenia. Utrzymywanie się prawidłowego stężenia witaminy B12 przy stosowaniu urozmaiconej diety oraz małych dawek leku podawanych doustnie wyklucza zaburzenia wchłaniania i transportu kobalaminy, w których skuteczna jest jedynie domięśniowa podaż witaminy w wysokich dawkach. Ponadto u dziecka nie potwierdzono obecności przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu ani komórkom okładzinowym żołądka. W kilkukrotnych badaniach ogólnych moczu nie wykazano proteinurii, która często występuje u chorych z zespołem Imerslunda i Gräsbecka [33, 34]. W przypadku wrodzonych błędów metabolizmu kobalaminy częściową poprawę kliniczną uzyskuje się zazwyczaj przy podaży wysokich dawek hydroksykobalaminy domięśniowo. Cyjanokobalamina, którą stosowaliśmy u przedstawianej pacjentki, nie jest skuteczna. U chorych z hipowitaminozą B12 oraz towarzyszącymi nasilonymi objawami hematologicznymi, neurologicznymi czy psychicznymi leczenie rozpoczyna się najczęściej od domięśniowej podaży kobalaminy. Brakuje jednoznacznych rekomendacji dotyczących dawek cyjanokobalaminy w terapii dzieci. W prześledzonych przez nas opisach przypadków [5, 9–11, 18, 22, 27, 35] podawano od 50 mg do 1000 mg codziennie przez 1–4 tyg., następnie w stopniowo zwiększających się odstępach czasu przez kilka miesięcy (od 3 do 12). Czternastu chorych w wieku od 7 do 21 miesięcy, opisanych przez Jaina i wsp. [19], otrzymało jednorazowo 1000 mg witaminy B12 domięśniowo, a następnie suplementację doustną wraz ze zmodyfikowaną dietą. Po rozpoczęciu leczenia cyjanokobalaminą obserwowaliśmy u chorej dyskretne mioklonie, które samoistnie ustąpiły po kilku dniach. Występowanie ruchów mimowolnych
7
związanych z domięśniową podażą witaminy B12 przedstawiali także inni autorzy [36–38].
Podsumowanie Niedobór witaminy B12 w populacji dziecięcej występuje rzadko, a najczęstszą jego przyczynę stanowi zbyt mała podaż kobalaminy w diecie. Szczególnie narażone są niemowlęta karmione wyłącznie piersią przez matki z niedoborem Cbl. Do najczęstszych objawów należą zaburzenia hematologiczne, neurologiczne i psychiczne. U niemowląt może także wystąpić mało swoiste zahamowanie przyrostu masy ciała i całkowita niechęć do rozszerzania diety, które powinny kierować klinicystę ku rozważeniu zaburzeń homeostazy witaminy B12, co podkreślają metaboliści [39]. Zaburzenia łaknienia nierzadko wyprzedzają pozostałe objawy i przyczyniają się do pogłębienia hipowitaminozy. W diagnostyce laboratoryjnej oprócz morfologii krwi obwodowej i podstawowych badań biochemicznych należy uwzględnić stężenie ferrytyny, witaminy B12 i kwasu foliowego. Podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu oraz wzmożone wydalanie kwasu metylomalonowego z moczem są czułymi markerami niedoboru kobalaminy, pomocnymi zwłaszcza w przypadku wątpliwych wyników badań podstawowych. Zwłoka w ustaleniu rozpoznania i rozpoczęciu leczenia może doprowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego. Należy dążyć do wypracowania standardów leczenia preparatami witaminy B12 u dzieci.
Wkład autorów/Authors’ contributions AB – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, zebranie piśmiennictwa. HG – zebranie i interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji. AK – zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, zebranie piśmiennictwa. AP-K – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, zebranie piśmiennictwa. KKH – koncepcja pracy, interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001
PEPO-410; No. of Pages 8
8
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
pi smiennictwo/references [21] [1] Jarosz M. Normy żywienia dla populacji polskiej – nowelizacja. Warszawa: Instytut Żywności i Żywienia; 2012: 105. [2] Pawlak R, Parrott SJ, Raj S, Cullum-Dugan D, Lucus D. Understanding vitamin B12. Am J Lifestyle Med 2013;7:60–65. [3] Watkins D, Rosenblatt DS. Inborn errors of cobalamin absorption and metabolism. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011;15:33–44. [4] Graham SM, Arvela OM, Wise GA. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B12 deficiency in infants. J Pediatr 1992;121:710–714. [5] Taskesen M, Yaramis A, Katar S, Gozu Pirinccioglu A, Soker M. Neurological presentations of nutritional vitamin B12 deficiency in 42 breastfed infants in Southeast Turkey. Turk J Med Sci 2011;41:1091–1096. [6] Dogan M, Ariyuca S, Peker E, Akbayram S, Dogan ŞZ, Ozdemir O, et al. Psychotic disorder, hypertension and seizures associated with vitamin B12 deficiency: a case report. Hum Exp Toxicol 2012;31:410–413. [7] Dhananjaya S, Manjunatha N, Manjunatha R, Kumar SU. Dietary deficiency of cobalamin presented solely as schizoaffective disorder in a lacto-vegetarian adolescent. Indian J Psychol Med 2015;37:339–341. [8] Whitehead VM. Acquired and inherited disorders of cobalamin and folate in children. Br J Haematol 2006;134:125–136. [9] Roumeliotis N, Dix D, Lipson A. Vitamin B12 deficiency in infants secondary to maternal causes. CMAJ 2012;184: 1593–1598. [10] Singh V, Nigwekar P, Dhyabar A, Garg A, Vaidya S, Lonare N. Case series of megaloblastic anemia due to vitamin B12 deficiency in exclusively breastfed infants born to vegan mothers in rural area. Parava Med Rev 2015;7:22–24. [11] Guez S, Chiarelli G, Menni F, Salera S, Principi N, Esposito S. Severe vitamin B12 deficiency in an exclusively breastfed 5month-old Italian infant born to a mother receiving multivitamin supplementation during pregnancy. BMC Pediatr 2012;24(12):85. [12] Rodrigues V, Dias A, Brito MJ, Galvão I, Ferreira GC. Severe megaloblastic anaemia in an infant. BMJ Case Reports 2011. [13] Martinelli D, Deodato F, Dionisi-Vici C. Cobalamin C defect: natural history, pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis 2011;34:127–135. [14] Roze E, Gervais D, Demeret S, Ogier de Baulny H, Zittoun J, Benoist JF, et al. Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease. Arch Neurol 2003;60:1457–1462. [15] Yilmaz S, Serdaroglu G, Tekgul H, Gokben S. Different Neurologic Aspects of Nutritional B12 Deficiency in Infancy. J Child Neurol 2016;31:565–568. [16] Al Essa M, Sakati NA, Dabbagh O, Joshi S, Al Jishi EA, Rashed MS, et al. Inborn error of vitamin B12 metabolism: treatable cause of childhood dementia/paralysis. J Child Neurol 1998;13:239–243. [17] Stolarska U, Kaciński M. Diagnoza neuropsychologiczna u dzieci. Przegl Lek 2007;64:978–985. [18] Zubowska M, Zalewska-Szewczyk B, Stengert W, Mycko K, Młynarski W. Ciężki niedobór witaminy B12 o nieznanej etiologii u 10-miesięcznej dziewczynki. Hematologia 2011;2:92–97. [19] Jain R, Singh A, Mittal M, Talukdar B. Vitamin B12 deficiency in children: a treatable cause of neurodevelopmental delay. J Child Neurol 2015;30:641–643. [20] Sobocińska-Mirska A, Adamowicz-Salach A, AlbrechtStanisławska K, Ciebiera M. Niedobór witaminy B12 u
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29] [30] [31] [32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
niemowląt w pierwszym kwartale życia – opis 4 przypadków. Pediatr Pol 2007;82:42–48. McPhee AJ, Davidson GP, Leahy M, Beare T. Vitamin B12 deficiency in a breast fed infant. Arch Dis Child 1988;63: 921–923. Akcaboy M, Malbora B, Zorlu P, Altınel E, Oguz MM, Senel S. Vitamin B12 Deficiency in Infants. Indian J Pediatr 2015;82:619–624. Bicakci Z. Growth retardation, general hypotonia, and loss of acquired neuromotor skills in the infants of mothers with cobalamin deficiency and the possible role of succinylCoA and glycine in the pathogenesis. Medicine (Baltimore) 2015;94:e584. Ide E, Van Biervliet S, Thijs J, Vande Velde S, De Bruyne R, Van Winckel M. Solid food refusal as the presenting sign of vitamin B12 deficiency in a breastfed infant. Eur J Pediatr 2011;170:1453–1455. Hawes D, Shute PE, Dicke O, Paul SP. Vitamin B12 deficiency presenting with solid food aversion and global developmental delay in a child. Br J Hosp Med 2014;75:352–353. Greibe E, Lildballe DL, Streym S, Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L, et al. Cobalamin and haptocorrin in human milk and cobalamin-related variables in mother and child: a 9-mo longitudinal study. Am J Clin Nutr 2013;98:389–395. Glaser K, Girschick HJ, Schropp C, Speer CP. Psychomotor development following early treatment of severe infantile vitamin B12 deficiency and West syndrome - is everything fine?. A case report and review of literature. Brain Dev 2015;37:347–351. Szajewska H, Socha P, Horvath A, Rybak A, Dobrzańska A, Borszewska-Kornacka MK, et al. Zasady żywienia zdrowych niemowląt. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci. Stand Med Pediatr 2014;11:321–338. WHO. Infant and young child nutrition. A55/15, 16 April 2002. Devalia V. Diagnosing vitamin B-12 deficiency on the basis of serum B-12 assay. BMJ 2006;333:385–386. Hamilton MS, Blackmore S, Lee A. Possible cause of false normal B-12 assays. BMJ 2006;333:654–655. Karademir F, Suleymanoglu S, Ersen A, Aydinoz S, Gultepe M, Meral C, et al. Vitamin B12, folate, homocysteine and urinary methylmalonic acid levels in infants. J Int Med Res 2007;35:384–388. Gräsbeck R. Imerslund-Gräsbeck syndrome (selective vitamin B12 malabsorption with proteinuria). Orphanet J Rare Dis 2006;1:1–6. Krzemień G, Turczyn A, Szmigielska A, Roszkowska-Blaim M. Vit. B12 deficiency in children (Imerslund-Gräsbeck syndrome in two pairs of siblings). Dev Period Med 2015;19:351–355. McNeil K, Chowdhury D, Penney L, Rashid M. Vitamin B12 deficiency with intrinsic factor antibodies in an infant with poor growth and developmental delay. Paediatr Child Health 2014;19:84–86. Ozdemir O, Baytan B, Gunes AM, Okan M. Involuntary movements during vitamin B12 treatment. J Child Neurol 2010;25:227–230. Ozer EA, Turker M, Bakiler AR, Yaprak I, Ozturk C. Involuntary movements in infantile cobalamin deficiency appearing after treatment. Pediatr Neurol 2001;25:81–83. Carman KB, Belgemen T, Yis U. Involuntary movements misdiagnosed as seizure during vitamin B12 treatment. Pediatr Emerg Care 2013;29:1223–1224. Baumgartner MR, Fowler B. Vitamin B12 Disorders. W: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C, reds. Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Heidelberg: Springer; 2014. p. 205–218.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Bauer A, et al. Niedobór witaminy B12 jako przyczyna nieustępujących trudności we wprowadzeniu posiłków uzupełniających u niemowlęcia – opis przypadku. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.05.001