- Email: [email protected]
Zakrzepowa plamica małopłytkowa u 3-letniego chłopca – opis przypadku
pediatria polska 87 (2012) 615–620
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case reports
Zakrzepowa plamica małopłytkowa u 3-letniego chłopca – opis przypadku Thrombotic thrombocytopenic purpura in 3-year-old boy – case report Agata Sobocińska-Mirska 1,*, Anna Adamowicz-Salach 1, Helena Ziółkowska 2, Ksenia Bykowska 3, Jerzy Windyga 3, Michał Matysiak 1 1
Katedra i Klinika Pediatrii Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Poland Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak 2 Katedra i Klinika Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Poland Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria Roszkowska Blaim 3 Zakład Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, Poland Kierownik: prof. dr hab.n. med. Jerzy Windyga
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
In the article case of thrombotic thrombocythopenic purpura in 3-year-old boy is presen-
Otrzymano: 20.06.2012
ted, therapeutic and diagnostic problems are described. TTP is not common disease, but
Zaakceptowano: 31.08.2012
the diagnosis of TTP must be taken into consideration in patients with microangiopathic
Dostępne online: 07.09.2012
hemolytic anemia, thrombocythopenia, neurologic or renal abnormalities, lung and liver
Słowa kluczowe: zakrzepowa plamica
activity was detected and acquired TTP recognized. Patient was treated with plasma
dysfunction. In presented case inhibitor ADAMTS13 and severe deficiency of ADAMTS 13
małopłytkowa TTP proteaza ADAMTS13 niedobór ADAMTS13
exchange, coticosteroids and azatiopryne and remission was established. © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Thrombotic thrombocythopenic purpura TTP ADAMTS13 ADAMTS13 deficiency
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa, tel. 022 621-53-62. Adres email: [email protected] (A. Sobocińska-Mirska). 0031-3939/$ – see front matter © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.08.011
616
pediatria polska 87 (2012) 615–620
Wstęp Zakrzepowa plamica małopłytkowa (zespół Moschowitza – thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP) jest chorobą znaną lekarzom od niemal 100 lat, jednak późno rozpoznana i niewłaściwie leczona nadal obarczona jest dużym ryzykiem zgonu. Pierwszy opis chorego przedstawił w 1924 roku Moschowitz. Była to 16-letnia dziewczynka, u której stwierdził on gorączkę, bladość, osłabienie, skazę krwotoczną w skórze, ostrą niewydolność nerek, porażenia, postępujące zaburzenia świadomości aż do śpiączki. Dziecko zmarło po tygodniu. W badaniu autopsyjnym stwierdzono hialinowe zakrzepy płytkowe w zajętych organach [1]. Definicja kliniczna i patofizjologiczna TTP powstała w 1966 roku. Opisano wówczas grupę chorych, u których stwierdzono małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną mikroangiopatyczną, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia funkcji nerek i gorączkę. U 93% z nich stwierdzono bogate w płytki zakrzepy w małych naczyniach. Wówczas skuteczne leczenie nie było znane, 90% chorych zmarło [2]. Poznanie molekularnej przyczyny choroby, a co za tym idzie opracowanie właściwego sposobu leczenia, pozwoliło na zmniejszenie śmiertelności do 10–20% u współcześnie leczonych chorych. Istotą TTP jest powstawanie zakrzepów w naczyniach włosowatych i drobnych tętniczkach. W większości przypadków ich przyczyną jest niedobór metaloproteazy ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1repeats, member 13). Enzym ten reguluje wielkość obecnych we krwi multimetrów czynnika von Willebranda (von Willebrand factor; vWF), odpowiedzialnych za adhezję i agregację płytek krwi. W warunkach fizjologicznych uwalniane z komórek śródbłonka olbrzymie multimery vWF (ultra large von Willebrand factor; UL-vWF) są natychmiast degradowane przez ADAMTS13 do multimetrów o mniejszej masie i mniejszej aktywności prozakrzepowej. W warunkach patologicznych niedobór ADAMTS13 powoduje gromadzenie się we krwi UL-vWF, zwiększając tym samym ryzyko powstawania mikrozakrzepów [3, 4]. Skutkiem opisanego tu procesu patofizjologicznego są występujące u chorych objawy: skaza małopłytkowa wynikająca ze zużycia płytek, niedokrwistość hemolityczna wynikająca z mechanicznego uszkodzenia krwinek w zwężonych mikrozakrzepami naczyniach krwionośnych oraz objawy niewydolności wielu narządów – mózgu, nerek, wątroby, na skutek upośledzonego przepływu krwi przez zajęte procesem zakrzepowym naczynia [5]. Niedobór ADAMTS13 może mieć charakter wrodzony (zespół Upshawa i Schulmana) lub nabyty. Wrodzony niedobór występuje niezwykle rzadko z częstością 1:1 000 000, dziedziczony jest autosomalnie recesywnie i wynika z mutacji genu ADAMTS13, skutkującej niedoborem lub defektem tej metaloproteazy. U większości chorych objawy pojawiają się do 10. roku życia, często już w okresie niemowlęcym, nawracają co 3–4 tygodni. Do zaostrzeń choroby mogą prowadzić infekcje, ciąża, spożycie alkoholu, doustne środki antykoncepcyjne, zabieg operacyjny oraz podanie desmopresyny. W leczeniu wrodzonego niedoboru ADAMTS13 stosuje się wlewy świeżo mrożonego osocza zawierającego brakującą proteazę. W ostrym epizodzie podaje się 25 ml/kg masy ciała
pacjenta, kontynuując leczenie aż do uzyskania remisji. Leczenie podtrzymujące polega na przewlekłym, profilaktycznym podawaniu świeżo mrożonego osocza co 2–4 tygodni w dawce 10–15 ml/kg mc. pacjenta. Preparaty rekombinowanej proteazy ADAMTS13 są jeszcze w fazie badań klinicznych [6–9]. Częściej (6:1 000 000) niedobór ADAMTS13 ma charakter nabyty i jest spowodowany pojawieniem się autoprzeciwciał neutralizujących aktywność lub przyspieszających usuwanie ADAMTS13 z krążenia. Epizody TTP występują u 4–6 na 1 mln ludzi rocznie. Częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2) w wieku 30–40 lat. Zwiększoną częstość występowania obserwuje się w ciąży i okresie poporodowym. U dzieci jest to rozpoznanie niezwykle rzadkie. U części chorych z nabytą TTP stwierdza się prawidłową lub tylko nieznacznie obniżoną aktywność ADAMTS13. W tych przypadkach przyczyną choroby jest uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, którego efektem jest nadmierne uwalnianie UL-vWF, prowadzące do nadmiaru UL-vWF w stosunku do proteazy ADAMTS13. Z taką sytuacją można się spotkać w nowotworach, po transplantacjach narządów, przy terapii cyklosporyną, interferonem. W leczeniu nabytej TTP, spowodowanej obecnością autoprzeciwciał, samo dostarczenie proteazy poprzez dożylny wlew świeżo mrożonego osocza jest niewystarczające. Konieczna jest wymiana osocza drogą plazmaferezy. Plazmafereza pozwala na usunięcie z krwi inhibitora ADAMTS13, UL-vWF, oraz cytokin uszkadzających śródbłonek. Zastosowanie plazmaferez w leczeniu chorych z TTP pozwoliło na istotne obniżenie śmiertelności i poprawę rokowania co do dalszego życia wolnego od choroby. U chorych ze stwierdzonym inhibitorem ADAMTS13 stosuje się ponadto immunosupresję mającą na celu zahamowanie jego wytwarzania: najczęściej kortykosteroidy, ewentualnie azatioprynę, winkrystynę, cyklofosfamid, immunoglobuliny. W postaciach opornych i nawrotowych skuteczne jest leczenie przeciwciałem monoklonalnym antyCD20 – rituximabem [6, 10–13]. W różnicowaniu postaci wrodzonej i nabytej istotne jest określenie aktywności proteazy ADAMTS13 oraz jej inhibitora. W postaci wrodzonej stwierdza się małą aktywność proteazy i brak inhibitora. Przebieg kliniczny wrodzonej i nabytej TTP nie różni się w sposób istotny, poza wiekiem wystąpienia pierwszego epizodu oraz regularną nawrotowością u chorych z wrodzonym defektem ADAMTS13. Klasyczne objawy kliniczne i laboratoryjne występujące u chorych to [4]: małopłytkowość i cechy skazy krwotocznej w skórze: wybroczyny, wylewy podskórne, krwawienie ze śluzówek (63% chorych) [14], niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna. W badaniach laboratoryjnych, poza niedokrwistością przebiegającą z ujemnym bezpośrednim odczynem antyglobulinowym, stwierdza się podwyższone wykładniki hemolizy: wysoką liczbę retykulocytów, w surowicy podwyższenie stężenia bilirubiny wolnej, żelaza, ferrytyny, LDH, wolnej hemoglobiny, obniżenie haptoglobiny. W badaniu ogólnym moczu stwierdza się wzmożony urobilinogen i wolną hemoglobinę,
pediatria polska 87 (2012) 615–620
a w kale wzrost stężenia sterkobilinogenu. Pacjent jest osłabiony, ma blado żółte zabarwienie powłok skórnych, oddaje ciemny mocz (63% chorych). W rozmazie ręcznym stwierdza się charakterystyczne cechy uszkodzenia krwinek czerwonych: schizocyty, nazywane także schistocytami lub fragmentocytami. Ponadto stwierdza się cechy uszkodzenia wielu narządów przez powstające w ich mikrokrążeniu zakrzepy [14]: Objawy neurologiczne: drgawki, zaburzenia świadomości, zmiana zachowania, bóle głowy, niedowłady (66% chorych). Charakterystyczna jest ich zmienność. Cechy uszkodzenia nerek: wzrost stężenia kreatyniny, krwiomocz, białkomocz, duże nerki w badaniach obrazowych (45% chorych). Gorączka. Objawy dotyczące przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, bóle brzucha (69% chorych). Ból w klatce piersiowej (22% chorych). Kaszel, duszność (29% chorych). Hepatopatia, powiększenie wątroby. Pierwszych 5 z wyżej wymienionych tworzy klasyczną pentadę objawów w TTP [15]. Potwierdzeniem rozpoznania TTP jest stwierdzenie obniżonej aktywności proteazy ADAMTS13 u chorego z typowymi objawami. W postaci nabytej stwierdza się dodatkowo obecność inhibitora ADAMTS13. Co ciekawe, stwierdzono, że stopień obniżenia aktywności proteazy nie jest dobrym markerem aktywności choroby ani wskaźnikiem rokowniczym. W monitorowaniu aktywności choroby i efektów jej leczenia największe znaczenie ma ocena liczby płytek oraz stężenia LDH u pacjenta. Stwierdzenie obniżenia aktywności ADAMTS13 nie jest bezwzględnie konieczne do rozpoznania TTP. W wielu wypadkach rozpoznanie TTP ustala się na podstawie danych klinicznych, stwierdzenia wyżej opisanych objawów i wyników badań laboratoryjnych. Brak wyniku badania aktywności proteazy nie może być powodem zaniechania plazmaferezy u pacjenta z klinicznym rozpoznaniem TTP [7, 14]. Przedstawiamy przypadek 3-letniego chłopca, u którego rozpoznaliśmy nabytą zakrzepową plamicę małopłytkową spowodowaną inhibitorem proteazy ADAMTS13. Zastosowanie u dziecka plazmaferez oraz skojarzonego leczenia immunosupresyjnego pozwoliło na uzyskanie trwałej remisji.
Opis przypadku Chłopiec w wieku 3 lata i 2 miesiące do czasu opisywanej choroby był zdrowy. Urodzony z ciąży trzeciej, prawidłowej, o czasie, w stanie dobrym (oceniony na 9–10 punktów Apgar), z masą ciała 3250 g, okres okołoporodowy nie był powikłany. W rodzinie dziecka nie było niedokrwistości, żółtaczek, skazy krwotocznej. Chłopiec nie był objęty właściwą opieką pediatryczną, nie otrzymał szczepień ochronnych, oprócz podanych w oddziale noworodkowym szczepionek przeciwko gruźlicy i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZWB). W tygodniu poprzedzającym hospitalizację pacjent miał nieżyt nosa leczony objawowo. Rodzice zauważyli, że dziecko szybciej się męczy i łatwo siniaczy. Z uwagi
617
na żółte zabarwienie skóry i krwiomocz chłopiec został hospitalizowany w oddziale zakaźnym szpitala rejonowego. Przy przyjęciu do szpitala był w stanie ogólnym średnim, miał skórę i białkówki zażółcone, liczne wylewy podskórne i wybroczyny na śluzówkach jamy ustnej. Hepatosplenomegalii i limfadenopatii nie stwierdzono. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono nasiloną niedokrwistość (stężenie hemoglobiny 5,9 g/dl, hematokryt 16%, liczba erytrocytów 2,09 1012/l), małopłytkowość (liczba płytek 42 109/l), ponadto hiperbilirubinemię (stężenie bilirubiny całkowitej 13,35 mg/dl w tym bezpośredniej 1,12 mg/dl), hipertransaminazemię (GOT 144 U/L), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio; INR) 1,4, wzrost stężenia mocznika do 73 mg/dl przy granicznym stężeniu kreatyniny 0,6 mg/dl, ponadto podwyższone wykładniki stanu zapalnego. Po ustabilizowaniu stanu dziecka, przetoczeniu koncentratu krwinek czerwonych z podejrzeniem anemii autoimmunohemolitycznej przekazano pacjenta do Kliniki Pediatrii Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. w dniu przyjęcia do kliniki stan dziecka był dobry, poza żółtym zabarwieniem skóry i cechami skazy krwotocznej na skórze badaniem przedmiotowym stwierdzono powiększoną wątrobę (wyczuwalna 3 cm poniżej łuku żebrowego). Chłopiec nadal miał krwiomocz. W badaniach laboratoryjnych obecna była niedokrwistość (stężenie hemoglobiny 9,1–7,3 g/dl) i małopłytkowość (liczba płytek 19–24 109/l) oraz wysokie wykładniki hemolizy (stężenie bilirubiny wolnej 12,5 mg/dl, dehydrogenazy mleczanowej 11228 U/l, GOT 157 U/L, retikulocytoza 44,7–113,9%). Wykluczono anemię autoimmunohemolityczną, gdyż bezpośredni test antyglobulinowy był ujemny, w surowicy nie wykryto autoprzeciwciał typu ciepłego, zimnego oraz hemolizyn ciepłych, zimnych i dwufazowych. Stwierdzono nieprawidłowe stężenie mocznika (76–65 mg/dl), a w badaniu ogólnym moczu erytrocyty świeże i wyługowane pokrywały całe pole widzenia. W koagulogramie czasy kaolinowo-kefalinowy i protrombinowy były prawidłowe, zanotowano podwyższone stężenie D-dimeru (5643 ug/l). W rozmazie ręcznym krwi obwodowej obecne były schizocyty. W posiewach krwi i moczu nie wyhodowano bakterii. W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono powiększenie obu nerek (prawa 87 mm, lewa 91 mm w osi długiej) oraz ich podwyższoną echogeniczność przy zachowanym zróżnicowaniu korowo-rdzeniowym, ponadto stwierdzono powiększenie wątroby (5 cm poniżej łuku żebrowego), jej echogeniczność była niejednorodna. Z uwagi na stwierdzoną u dziecka anemię hemolityczną mikroangiopatyczną, małopłytkowość oraz zaburzoną funkcję i obraz nerek rozpoznano atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy i przekazano chłopca do Kliniki Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. W kolejnej dobie stan dziecka pogorszył się, czego wyrazem było pogłębienie niedokrwistości, tachykardia (HR165/min), gorączka, niepokój. Stwierdzono hepatosplenomegalię, nad polami płucnymi osłuchowo trzeszczenia, ponadto rozpoznano zapalenie migdałków podniebiennych. W wykonanym rentgenogramie klatki piersiowej stwierdzono prawidłowy obraz narządów klatki piersiowej, w badaniu EKG opisano zaburzenia przewodzenia śródkomorowego. W badaniu neurologicznym nie stwierdzono objawów ogniskowego uszkodzenia
618
pediatria polska 87 (2012) 615–620
układu nerwowego, jednak zwracała uwagę zmiana zachowania dziecka. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hipokaliemię, hiponatremię, hipoalbuminemię, dalsze pogarszanie funkcji nerek (stężenie kreatyniny 0,8 mg/dl), narastanie wykładników stanu zapalnego. Wykluczono aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, aktywne zakażenie wirusami CMV i EBV oraz Mykoplazma pneumoniae. ASO i poziomy immunoglobulin były w normie. Stwierdzono zmniejszenie stężenia składowych C3 i C4 dopełniacza. Pomimo antybiotykoterapii amoksycykliną z kwasem klawulanowym, nawadniania, wyrównania zaburzeń jonowych i białkowych, przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych stan dziecka się nie ustabilizował. Z uwagi na to, że w obrazie choroby dominowały anemia hemolityczna i małopłytkowość oraz cechy uszkodzenia innych poza nerkami narządów (wątroby, płuc) zmiana zachowania, a także ze względu na wiek dziecka klinicznie rozpoznano wrodzoną postać zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Wdrożono wlewy świeżo mrożonego osocza i leczono infekcję. W kolejnej dobie chłopiec kilkukrotnie wymiotował fusowatą treścią. Pomimo stosowanych codziennych transfuzji świeżo mrożonego osocza (w sumie 6-krotnie po 1200 ml) nadal utrzymywała się hemoliza, małopłytkowość i krwiomocz. Pacjent wymagał jeszcze trzykrotnie transfuzji uzupełniających koncentratu krwinek czerwonych z powodu spadków stężenia hemoglobiny do 5,6–6,6–7,4 g/dl. Narastało powiększenie wątroby i śledziony. Po 6 dobach leczenia uzyskano poprawę funkcji nerek (stężenie mocznika 44 mg/dl, kreatyniny 0,5 mg/dl), wzrost liczby płytek krwi do 64 109/l. Wobec braku remisji, pomimo zastosowanych wlewów świeżo mrożonego osocza, konieczna była weryfikacja rozpoznania. W 8. dobie hospitalizacji pacjent ponownie został przyjęty do Kliniki Pediatrii Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Dziecko było w stanie ogólnym dobrym, zaadaptowane do anemii. Stwierdzono żółte zabarwienie skóry, liczne wylewy podskórne i wybroczyny, zapalenie jamy ustnej, osłuchowo trzeszczenia u podstawy płuc, szmer skurczowy nad sercem, ponadto hepatomegalię (wątroba wyczuwalna na wysokości pępka), nadal krwiomocz. W badaniach laboratoryjnych utrzymywały się wysokie wykładniki hemolizy (stężenie LDH 14743 U/L, bilirubiny wolnej 9,8 mg/dl), anemia (stężenie hemoglobiny 7,4 g/dl), małopłytkowość (liczba płytek 42 109/l), schizocyty w rozmazie ręcznym krwi obwodowej, niewykrywalne haptoglobiny w surowicy. Nie wykryto u dziecka przeciwciał przeciwpłytkowych. Metodą chromogenną (Technoclone, Austria) oznaczono aktywność proteazy ADAMTS13, którą oceniono na poniżej 1% normy; stwierdzono obecność inhibitora ADAMTS13 w wysokim mianie (135 j/ml). Na podstawie dotychczasowego przebiegu klinicznego oraz wyników badań laboratoryjnych rozpoznano u dziecka nabytą zakrzepową plamicę małopłytkową. Zastosowano pulsy metylprednisolonu w dawce dobowej 30 mg/kg masy ciała oraz codzienne transfuzje wymienne osocza, które wykonywane były w Stacji Dializ Kliniki Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Pacjent wymagał leczenia wspomagającego: przetoczono koncentrat krwinek czerwonych, zmodyfikowano antybiotykoterapię: do cefotaksymu dołączono klarytromycynę oraz fluconazol, zlecono witaminy krwiotwórcze
(B6, kwas foliowy, B12), witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, leki hepatoprotekcyjne, inhibitory pompy protonowej. Po 5 plazmaferezach i po 7 pulsach metylprednisolonu uzyskano remisję: ustąpienie krwiomoczu, hemolizy, spadek stężenia D-dimerów i wzrost liczby płytek krwi do 152 109/l. Ustąpiły też zmiany osłuchowe stwierdzane uprzednio nad polami płucnymi. W leczeniu podtrzymującym plazmaferezy nie mogły być kontynuowane z uwagi na uszkodzenie cewnika centralnego. Po 3 dobach bez plazmaferezy, pomimo kontynuowania steroidoterapii, u pacjenta ponownie wystąpiła małopłytkowość 34 109/l, jednak nie powrócił krwiomocz, zaburzenia funkcji nerek i hemoliza. Stężenie LDH wzrosło nieznacznie – do 1500 U/L. Nie stwierdzono narastania miana inhibitora proteazy ADAMTS13. Przeprowadzono diagnostykę różnicową małopłytkowości: nie stwierdzono zakażenia CMV, EBV, HIV, posiewy krwi i moczu były jałowe, wykluczono niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego. Rozpoznano nawrót zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Założono cewnik centralny i ponownie wdrożono transfuzje wymienne osocza. Podjęto decyzję o intensyfikacji immunosupresji: zlecono azatioprynę (w dawce 50 mg) w połączeniu ze steroidoterapią dożylną w dawce odpowiadającej 2 mg/kg masy ciała prednizonu oraz wlew Sandoglobuliny. Leczenie powikłane było reakcjami alergicznymi w trakcie leczenia preparatami krwiopochodnymi. Zaniechano wlewów Sandoglobuliny z uwagi na wystąpienie skórnej reakcji alergicznej u chłopca. Po drugim, wykonywanym w nawrocie choroby, zabiegu plazmaferezy wystąpiły pokrzywka, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy i małżowin usznych. Kolejną plazmaferezę wykonano bez użycia osocza, podając wyłącznie 5% albuminy i PWE, jednak nie uzyskano efektu terapetycznego. U dziecka nasiliła się małopłytkowość (liczba płytek krwi 12 109/l), niedokrwistość (stężenie Hb 7,9 g/dl, pacjent ponownie wymagał przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych), hipofibrynogenemia. Kolejne 4 transfuzje wymienne osocza wykonywano co drugi dzień, po podaniu pulsu metylprednizolonu w dawce 30 mg/kg masy ciała dziecka oraz leków antyhistaminowych. Przebieg ich był niepowikłany. Terapia azatiopryną powikłana była neutropenią – lek odstawiono po tygodniu leczenia. Po 5 zabiegach plazmaferezy uzyskano ponowną remisję: normalizację liczby płytek krwi oraz stężenia LDH. W badaniu USG jamy brzusznej nadal opisywane były duże nerki i hepatomegalia. Po zakończeniu leczenia plazmaferezami zalecono pacjentowi dalszą steroidoterapię doustnie prednizonem w dawce 2 mg/kg masy ciała. Po 30 dobach leczenia sterydami rozpoczęto stopniową redukcję dawki o 1 mg/tydzień. Pacjenta wypisano do domu po 5 tygodniach hospitalizacji z zaleceniem dalszej sterydoterapii prednisonem doustnie w dawce 1,6 mg/kg masy ciała, stopniowo redukowanej (o 1 mg/tydzień), oraz kontynuowania leczenia wspomagającego: przyjmowania blokerów pompy protonowej, preparatów suplementujących potas i wapń, witamin krwiotwórczych i rozpuszczalnych w tłuszczach, leku antyhistamininowego, diety niskokalorycznej i niskowęglowodanowej, monitorowania ciśnienia tętniczego oraz wykonywania ćwiczeń usprawniających ruchowo. Steroidoterapię zakończono po 5 miesiącach. Po odstawieniu immunosupresji stężenie inhibitora ADAMTS13 wynosiło 20 j/ml, przy aktywności proteazy 36%. Obecnie, 6 miesięcy po zakończeniu leczenia,
619
pediatria polska 87 (2012) 615–620
Tabela I – Wykładniki aktywności choroby u chłopca leczonego z powodu TTP Table I – Parameters of disease activity in treated treated of TTP Etap leczenia
Aktywność proteazy ADAMTS 13 [%] (norma 40–130%)
Inhibitor proteazy ADAMTS13 [j/ml] (dodatni>15j)
Liczba płytek krwi
LDH [U/L] (norma 470–900)
<1 4 59 49 36
135 5 24 16 20
42 109/l 12 109/l 397 109/l 473 109/l 360 109/l
14743 1493 899 923 744
1. dzień steroidoterapii przed plazmaferezami 2. tydzień steroidoterapii, po plazmaferezie albuminowej 7. tydzień steroidoterapii 19. tydzień steroidoterapii Po zakończeniu leczenia
wykładniki funkcji nerek, hemolizy, liczba płytek krwi i erytrocytów pozostają prawidłowe, pomimo przebycia przez dziecko kilku infekcji dróg oddechowych i biegunek. Utrzymuje się nieprawidłowy obraz nerek w badaniu USG. Chłopiec pozostaje pod obserwacją hematologiczną w oddziale dziennym oraz przyszpitalnych poradni: kardiologicznej, nefrologicznej, pulmonologicznej i neurologicznej (Tab. I).
Omówienie W artykule przedstawiono problemy diagnostyczne i terapeutyczne, które wystąpiły u 3 letniego chłopca z rozpoznaniem nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej. W diagnostyce różnicowej brano pod uwagę anemie hemolityczne wrodzone i nabyte, niedokrwistość autoimmunohemolityczną, zespół Evansa, w którym stwierdza się małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną i neutropenię spowodowane obecnością przeciwciał przeciw tym krwinkom. Wykluczono urosepsę oraz zakażenia wirusowe mogące być przyczyną małopłytkowości, niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego. Z uwagi na stwierdzoną u dziecka: anemię hemolityczną mikroangiopatyczną, obecność schizocytów w rozmazie ręcznym krwi obwodowej, małopłytkowość oraz zaburzoną funkcję i obraz nerek wysunięto podejrzenie atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (hemolytic-uremic syndrome; HUS). Zespół hemolityczno-mocznicowy, opisany w 1955 r. przez Gassera, jest rodzajem zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu równoczesnego występowania niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości i niewydolności nerek. Jest on jedną z najczęstszych przyczyn ostrej niewydolności nerek u dzieci. W obrazie klinicznym HUS mogą występować również objawy pozanerkowe, w tym dotyczące ośrodkowego układu nerwowego. Występuje w dwóch podstawowych odmianach klinicznych: typowy HUS, poprzedzony biegunką, spowodowany jest działaniem werotoksyny, produkowanej przez niektóre szczepy E. coli; ta postać występuje w ok. 90% przypadków, atypowy HUS jest heterogenną postacią choroby, niepoprzedzoną wystąpieniem biegunki. Ta postać HUS może wystąpić m.in. u dzieci z genetycznie uwarunkowanymi defektami układu komplementu (niedobór czynnika H, I, CD46, mutacje trombomoduliny i C3) lub niedoborami ADAMTS13.
Różnicowanie pomiędzy atypowym HUS a TTP jest dyskusyjne. Niektórzy autorzy traktują je jako jedną jednostkę chorobową. W przypadku gdy w obrazie klinicznym oprócz anemii hemolitycznej i małopłytkowości dominuje niewydolność nerek, rozpoznają atypowy HUS, a w przypadku przewagi objawów neurologicznych, pozanerkowych rozpoznają TTP. Ze względu na podobną etiologię i bardzo różnorodny przebieg kliniczny obu postaci zakrzepowej plamicy małopłytkowej powszechnie stosuje się obecnie określenie TTP-HUS [16–20]. Przyczyną choroby u przedstawianego chorego było zmniejszenie aktywności proteazy ADAMTS13. Jak opisano we wstępie, może mieć ono charakter wrodzony lub nabyty (gdy stwierdzi się obecność inhibitora proteazy). Rozpoznanie nabytego TTP implikuje wdrożenie u chorego plazmaferezy [10, 14]. U opisywanego pacjenta klinicznie rozpoznano TTP, bez uzyskania informacji o aktywności proteazy ADAMTS13. Nie jest to warunek niezbędny do rozpoznania choroby. W piśmiennictwie dostępne są opisy pacjentów z pełnoobjawowym TTP, u których nie stwierdzano głębokiego niedoboru ADAMTS13. U chłopca klinicznie rozpoznano zespół Upshawa i Schulmana i wdrożono leczenie wlewami osocza. Nie uzyskano jednak zadowalającej poprawy, gdyż miał on nabytą TTP, co później potwierdzono, wykrywając inhibitor proteazy ADAMTS13 w wysokim mianie. Remisję u dziecka uzyskano dopiero po wdrożeniu immunosupresji oraz plazmaferez. Przebieg TTP charakteryzuje się nawrotowością, niezwykle ważne jest więc ustalenie, jak długo należy stosować plazmaferezy i immunosupresję i jak monitorować chorego w okresie remisji. Opisywany przez nas pacjent uzyskał remisję po 5 plazmaferezach i 7 dobach steroidoterapii. Niektórzy autorzy wyrażają wątpliwość co do konieczności wdrażania u pacjenta immunosupresji, uznając plazmaferezy jako najistotniejszy element leczenia [14]. Po 3 dobach bez plazmaferezy, pomimo kontynuowania steroidoterapii, u naszego pacjenta ponownie wystąpiła małopłytkowość. Powrót do plazmaferez, ale i zintensyfikowanie immunosupresji (azatiopryna, immunoglobuliny) doprowadziły do ponownej normalizacji liczby płytek u dziecka. Podobny przebieg choroby, tj. wzrost liczby płytek krwi po wdrożeniu plazmaferez, a następnie ich ponowny spadek George [14] obserwował u pacjentów z rozpoznaniem zakrzepowej plamicy małopłytkowej zarejestrowanych w Oklahoma TTP-HUS Registry. W takim przypadku zalecał on intensyfikację immunosupresji u dorosłych pacjentów – pulsy metylprednisolonu w dawce 1 g/dobę, rituksimab (monoklonalne przeciwciało anty-CD20) w dawce 375 mg/m2, 4 dawki w odstępach tygodniowych [14]. Liczba płytek krwi uznawana jest za
620
pediatria polska 87 (2012) 615–620
najlepszy marker aktywności choroby, powinna mieć decydujące znaczenie w podejmowaniu decyzji terapeutycznych u chorego z TTP. Miano inhibitora ADAMTS13 nie jest dobrym markerem aktywności choroby [10, 14]. U naszego pacjenta w momencie rozpoznania było wysokie miano inhibitora (135 j/ml) i śladowa aktywność proteazy ADAMTS13 (<1%), przy liczbie płytek krwi 42 109/l. W nawrocie choroby stwierdziliśmy małopłytkowości (liczba płytek 12 109/l), ale miano inhibitora (5 j/ml) i aktywność proteazy (4%) były niskie. W przypadku braku zadowalającego efektu po zastosowaniu codziennych plazmaferez i steroidoterapii (prednisonem lub metylprednisolonem) możliwe jest zintensyfikowanie plazmaferez (do 2 razy na dobę), zintensyfikowanie steroidoterapii lub wdrożenie dodatkowych leków immunosupresyjnych. Opisywano skuteczność azatiopryny, cyklofosfamidu, winkrystyny, wlewów immunoglobulin, cyklosporyny [3–6, 10, 12, 14]. W postaciach przewlekłych, opornych na leczenie możliwa jest remisja po splenektomii. Duże nadzieje pokładane są w leczeniu TTP rituksimabem [3, 4, 6, 10, 12, 14]. U prezentowanego pacjenta po wyleczeniu ostrej fazy choroby udokumentowanego nawrotu nie było.
Podsumowanie Przedstawiona historia choroby 3-letniego chłopca z zakrzepową plamicą małopłytkową obrazuje problemy diagnostyczne i terapeutyczne związane z rozpoznaniem TTP. Jest to choroba rzadka, ale należy o niej pamiętać w przypadku pacjenta z anemią hemolityczną z ujemnym BTA, małopłytkowością i objawami upośledzenia funkcji układu nerwowego, nerek, wątroby, płuc. W opisywanym przypadku stwierdzenie obecności inhibitora proteazy ADAMTS13 oraz obniżenia jej aktywności poniżej 1%, a co za tym idzie rozpoznanie wtórnej TTP i wdrożenie plazmaferez i immunosupresji (steroidoterapii, azatiopryny), pozwoliło na uzyskanie remisji.
Wkład autorów/Authors' contributions AA-S – koncepcja i projekt pracy, obserwacja kliniczna i leczenie, redakcja merytoryczna tekstu, AS-M – koncepcja i projekt pracy, obserwacja kliniczna i leczenie, napisanie artykułu, wybór piśmiennictwa, HZ – obserwacja kliniczna i leczenie, redakcja merytoryczna tekstu, KB – badania hemostazy, redakcja merytoryczna tekstu, JW – interpretacja badań hemostazy, redakcja merytoryczna tekstu, MM – ostateczna korekta i zaakceptowanie artykułu do druku.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
pi smiennictwo/references [1] Moschowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and caapilaries:a hithero undescribed disease. ProcNYPatholSoc 1924;24:21–24.
[2] Amorosi E, Ultman J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of 16 cases and review of the literature. Medicine 1966;45:139–159. [3] Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, van der Holt B, de Wolf JT, et al. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocythopenic purpura. Br J Haematol 2005;130(5):768–776. [4] Luken B, Turenhout E, Hulstein J, Van Mourik JA, Fijnheer R, Voorberg J. The spacer domain of ADAMTS13 contains a major binding site for antibodies In patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost 2005;93(2):267–274. [5] Chojnowski K. Płytkowe skazy krwotoczne wrodzone i nabyte;. W: Dmoszyńska A, red. Wielka Interna. Polska: Hematologia; Medical Tribune; 2011. p. 654–656. [6] Kiss J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: recognition and management. Int J Hematol 2010;91:36–45. [7] Sadler J. VonWillebrand factor, ADAMTS13, andthrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2008;112:11–18. [8] Feys H, Roodt J, Vandeputte N, Pareyn I, Lamprecht S, van Rensburg WJ, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura directly linked with ADAMTS13 inhibition in the baboon. Blood 2010;116:2005–2010. [9] Schneppenheim R, Budde U, Oyen F, Angerhaus D, Aumann V, Drewke E, et al. VonWillebrand factor cleaving protease and ADAMTS13 mutations in childhood TTP. Blood 2003; l(101):1845–1850. [10] George J. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000;4:1223–1229. [11] Tsai H Lian. Antibodies to vWillebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Eng J Med 1998;3391585–3391594. [12] Yomtovian R, Niklinski W, Silver B, Sarode R, Tsai HM. Rituximab for chronic recurring thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. Br J Haematol 2004;124(6):787–795. [13] Lammle B, KremerHovinga A, George J. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura: ADAMTS13activity, antiADAMTS13 autoantibodies and risk of recurrent disease. Hematologica 2008;93(2):172–174. [14] George J. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2010;116:4060–4069. [15] Franchini M. Thrombotic microangiopathies. An update Hematology 2006;11(3):139–146. [16] Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, Canciani MT, Daina E, Bresin E, et al. von Willebrand factor clearing protease (ADAMTS 13) is deficient in recurrent and familia thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Blood 2002;100(3): 778–785. [17] Veradier A, Obert B, Haddad E, Cloarec S, Nivet H, Foulard M, et al. Severe deficiency of the specific von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS 13) activity in a subgroup of children with atypical hemolytic uremic syndrome. J Pediatr 2003;142(3):310–317. [18] Noris M, Bucchioni S, Galbusera M, Donadelli R, Bresin E, Castelletti F, et al. Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005;16:1177. [19] George JN, Vesely SK. Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: Diagnosis and treatment. Cleveland Clin J Med 2001;68(10):857. [20] Ziółkowska H, Leszczyńska B, Mizerska-Wasiak M, Krzemień G. Zespół hemolityczno-mocznicowy u dzieci w latach 1971–2010: doświadczenia jednego ośrodka dializ dla dzieci. Pediatr Pol 2012;87(1):33–40.
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case reports
Zakrzepowa plamica małopłytkowa u 3-letniego chłopca – opis przypadku Thrombotic thrombocytopenic purpura in 3-year-old boy – case report Agata Sobocińska-Mirska 1,*, Anna Adamowicz-Salach 1, Helena Ziółkowska 2, Ksenia Bykowska 3, Jerzy Windyga 3, Michał Matysiak 1 1
Katedra i Klinika Pediatrii Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Poland Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak 2 Katedra i Klinika Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Poland Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria Roszkowska Blaim 3 Zakład Hemostazy i Chorób Metabolicznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, Poland Kierownik: prof. dr hab.n. med. Jerzy Windyga
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
In the article case of thrombotic thrombocythopenic purpura in 3-year-old boy is presen-
Otrzymano: 20.06.2012
ted, therapeutic and diagnostic problems are described. TTP is not common disease, but
Zaakceptowano: 31.08.2012
the diagnosis of TTP must be taken into consideration in patients with microangiopathic
Dostępne online: 07.09.2012
hemolytic anemia, thrombocythopenia, neurologic or renal abnormalities, lung and liver
Słowa kluczowe: zakrzepowa plamica
activity was detected and acquired TTP recognized. Patient was treated with plasma
dysfunction. In presented case inhibitor ADAMTS13 and severe deficiency of ADAMTS 13
małopłytkowa TTP proteaza ADAMTS13 niedobór ADAMTS13
exchange, coticosteroids and azatiopryne and remission was established. © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Thrombotic thrombocythopenic purpura TTP ADAMTS13 ADAMTS13 deficiency
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa, tel. 022 621-53-62. Adres email: [email protected] (A. Sobocińska-Mirska). 0031-3939/$ – see front matter © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.08.011
616
pediatria polska 87 (2012) 615–620
Wstęp Zakrzepowa plamica małopłytkowa (zespół Moschowitza – thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP) jest chorobą znaną lekarzom od niemal 100 lat, jednak późno rozpoznana i niewłaściwie leczona nadal obarczona jest dużym ryzykiem zgonu. Pierwszy opis chorego przedstawił w 1924 roku Moschowitz. Była to 16-letnia dziewczynka, u której stwierdził on gorączkę, bladość, osłabienie, skazę krwotoczną w skórze, ostrą niewydolność nerek, porażenia, postępujące zaburzenia świadomości aż do śpiączki. Dziecko zmarło po tygodniu. W badaniu autopsyjnym stwierdzono hialinowe zakrzepy płytkowe w zajętych organach [1]. Definicja kliniczna i patofizjologiczna TTP powstała w 1966 roku. Opisano wówczas grupę chorych, u których stwierdzono małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną mikroangiopatyczną, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia funkcji nerek i gorączkę. U 93% z nich stwierdzono bogate w płytki zakrzepy w małych naczyniach. Wówczas skuteczne leczenie nie było znane, 90% chorych zmarło [2]. Poznanie molekularnej przyczyny choroby, a co za tym idzie opracowanie właściwego sposobu leczenia, pozwoliło na zmniejszenie śmiertelności do 10–20% u współcześnie leczonych chorych. Istotą TTP jest powstawanie zakrzepów w naczyniach włosowatych i drobnych tętniczkach. W większości przypadków ich przyczyną jest niedobór metaloproteazy ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1repeats, member 13). Enzym ten reguluje wielkość obecnych we krwi multimetrów czynnika von Willebranda (von Willebrand factor; vWF), odpowiedzialnych za adhezję i agregację płytek krwi. W warunkach fizjologicznych uwalniane z komórek śródbłonka olbrzymie multimery vWF (ultra large von Willebrand factor; UL-vWF) są natychmiast degradowane przez ADAMTS13 do multimetrów o mniejszej masie i mniejszej aktywności prozakrzepowej. W warunkach patologicznych niedobór ADAMTS13 powoduje gromadzenie się we krwi UL-vWF, zwiększając tym samym ryzyko powstawania mikrozakrzepów [3, 4]. Skutkiem opisanego tu procesu patofizjologicznego są występujące u chorych objawy: skaza małopłytkowa wynikająca ze zużycia płytek, niedokrwistość hemolityczna wynikająca z mechanicznego uszkodzenia krwinek w zwężonych mikrozakrzepami naczyniach krwionośnych oraz objawy niewydolności wielu narządów – mózgu, nerek, wątroby, na skutek upośledzonego przepływu krwi przez zajęte procesem zakrzepowym naczynia [5]. Niedobór ADAMTS13 może mieć charakter wrodzony (zespół Upshawa i Schulmana) lub nabyty. Wrodzony niedobór występuje niezwykle rzadko z częstością 1:1 000 000, dziedziczony jest autosomalnie recesywnie i wynika z mutacji genu ADAMTS13, skutkującej niedoborem lub defektem tej metaloproteazy. U większości chorych objawy pojawiają się do 10. roku życia, często już w okresie niemowlęcym, nawracają co 3–4 tygodni. Do zaostrzeń choroby mogą prowadzić infekcje, ciąża, spożycie alkoholu, doustne środki antykoncepcyjne, zabieg operacyjny oraz podanie desmopresyny. W leczeniu wrodzonego niedoboru ADAMTS13 stosuje się wlewy świeżo mrożonego osocza zawierającego brakującą proteazę. W ostrym epizodzie podaje się 25 ml/kg masy ciała
pacjenta, kontynuując leczenie aż do uzyskania remisji. Leczenie podtrzymujące polega na przewlekłym, profilaktycznym podawaniu świeżo mrożonego osocza co 2–4 tygodni w dawce 10–15 ml/kg mc. pacjenta. Preparaty rekombinowanej proteazy ADAMTS13 są jeszcze w fazie badań klinicznych [6–9]. Częściej (6:1 000 000) niedobór ADAMTS13 ma charakter nabyty i jest spowodowany pojawieniem się autoprzeciwciał neutralizujących aktywność lub przyspieszających usuwanie ADAMTS13 z krążenia. Epizody TTP występują u 4–6 na 1 mln ludzi rocznie. Częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2) w wieku 30–40 lat. Zwiększoną częstość występowania obserwuje się w ciąży i okresie poporodowym. U dzieci jest to rozpoznanie niezwykle rzadkie. U części chorych z nabytą TTP stwierdza się prawidłową lub tylko nieznacznie obniżoną aktywność ADAMTS13. W tych przypadkach przyczyną choroby jest uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, którego efektem jest nadmierne uwalnianie UL-vWF, prowadzące do nadmiaru UL-vWF w stosunku do proteazy ADAMTS13. Z taką sytuacją można się spotkać w nowotworach, po transplantacjach narządów, przy terapii cyklosporyną, interferonem. W leczeniu nabytej TTP, spowodowanej obecnością autoprzeciwciał, samo dostarczenie proteazy poprzez dożylny wlew świeżo mrożonego osocza jest niewystarczające. Konieczna jest wymiana osocza drogą plazmaferezy. Plazmafereza pozwala na usunięcie z krwi inhibitora ADAMTS13, UL-vWF, oraz cytokin uszkadzających śródbłonek. Zastosowanie plazmaferez w leczeniu chorych z TTP pozwoliło na istotne obniżenie śmiertelności i poprawę rokowania co do dalszego życia wolnego od choroby. U chorych ze stwierdzonym inhibitorem ADAMTS13 stosuje się ponadto immunosupresję mającą na celu zahamowanie jego wytwarzania: najczęściej kortykosteroidy, ewentualnie azatioprynę, winkrystynę, cyklofosfamid, immunoglobuliny. W postaciach opornych i nawrotowych skuteczne jest leczenie przeciwciałem monoklonalnym antyCD20 – rituximabem [6, 10–13]. W różnicowaniu postaci wrodzonej i nabytej istotne jest określenie aktywności proteazy ADAMTS13 oraz jej inhibitora. W postaci wrodzonej stwierdza się małą aktywność proteazy i brak inhibitora. Przebieg kliniczny wrodzonej i nabytej TTP nie różni się w sposób istotny, poza wiekiem wystąpienia pierwszego epizodu oraz regularną nawrotowością u chorych z wrodzonym defektem ADAMTS13. Klasyczne objawy kliniczne i laboratoryjne występujące u chorych to [4]: małopłytkowość i cechy skazy krwotocznej w skórze: wybroczyny, wylewy podskórne, krwawienie ze śluzówek (63% chorych) [14], niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna. W badaniach laboratoryjnych, poza niedokrwistością przebiegającą z ujemnym bezpośrednim odczynem antyglobulinowym, stwierdza się podwyższone wykładniki hemolizy: wysoką liczbę retykulocytów, w surowicy podwyższenie stężenia bilirubiny wolnej, żelaza, ferrytyny, LDH, wolnej hemoglobiny, obniżenie haptoglobiny. W badaniu ogólnym moczu stwierdza się wzmożony urobilinogen i wolną hemoglobinę,
pediatria polska 87 (2012) 615–620
a w kale wzrost stężenia sterkobilinogenu. Pacjent jest osłabiony, ma blado żółte zabarwienie powłok skórnych, oddaje ciemny mocz (63% chorych). W rozmazie ręcznym stwierdza się charakterystyczne cechy uszkodzenia krwinek czerwonych: schizocyty, nazywane także schistocytami lub fragmentocytami. Ponadto stwierdza się cechy uszkodzenia wielu narządów przez powstające w ich mikrokrążeniu zakrzepy [14]: Objawy neurologiczne: drgawki, zaburzenia świadomości, zmiana zachowania, bóle głowy, niedowłady (66% chorych). Charakterystyczna jest ich zmienność. Cechy uszkodzenia nerek: wzrost stężenia kreatyniny, krwiomocz, białkomocz, duże nerki w badaniach obrazowych (45% chorych). Gorączka. Objawy dotyczące przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, bóle brzucha (69% chorych). Ból w klatce piersiowej (22% chorych). Kaszel, duszność (29% chorych). Hepatopatia, powiększenie wątroby. Pierwszych 5 z wyżej wymienionych tworzy klasyczną pentadę objawów w TTP [15]. Potwierdzeniem rozpoznania TTP jest stwierdzenie obniżonej aktywności proteazy ADAMTS13 u chorego z typowymi objawami. W postaci nabytej stwierdza się dodatkowo obecność inhibitora ADAMTS13. Co ciekawe, stwierdzono, że stopień obniżenia aktywności proteazy nie jest dobrym markerem aktywności choroby ani wskaźnikiem rokowniczym. W monitorowaniu aktywności choroby i efektów jej leczenia największe znaczenie ma ocena liczby płytek oraz stężenia LDH u pacjenta. Stwierdzenie obniżenia aktywności ADAMTS13 nie jest bezwzględnie konieczne do rozpoznania TTP. W wielu wypadkach rozpoznanie TTP ustala się na podstawie danych klinicznych, stwierdzenia wyżej opisanych objawów i wyników badań laboratoryjnych. Brak wyniku badania aktywności proteazy nie może być powodem zaniechania plazmaferezy u pacjenta z klinicznym rozpoznaniem TTP [7, 14]. Przedstawiamy przypadek 3-letniego chłopca, u którego rozpoznaliśmy nabytą zakrzepową plamicę małopłytkową spowodowaną inhibitorem proteazy ADAMTS13. Zastosowanie u dziecka plazmaferez oraz skojarzonego leczenia immunosupresyjnego pozwoliło na uzyskanie trwałej remisji.
Opis przypadku Chłopiec w wieku 3 lata i 2 miesiące do czasu opisywanej choroby był zdrowy. Urodzony z ciąży trzeciej, prawidłowej, o czasie, w stanie dobrym (oceniony na 9–10 punktów Apgar), z masą ciała 3250 g, okres okołoporodowy nie był powikłany. W rodzinie dziecka nie było niedokrwistości, żółtaczek, skazy krwotocznej. Chłopiec nie był objęty właściwą opieką pediatryczną, nie otrzymał szczepień ochronnych, oprócz podanych w oddziale noworodkowym szczepionek przeciwko gruźlicy i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZWB). W tygodniu poprzedzającym hospitalizację pacjent miał nieżyt nosa leczony objawowo. Rodzice zauważyli, że dziecko szybciej się męczy i łatwo siniaczy. Z uwagi
617
na żółte zabarwienie skóry i krwiomocz chłopiec został hospitalizowany w oddziale zakaźnym szpitala rejonowego. Przy przyjęciu do szpitala był w stanie ogólnym średnim, miał skórę i białkówki zażółcone, liczne wylewy podskórne i wybroczyny na śluzówkach jamy ustnej. Hepatosplenomegalii i limfadenopatii nie stwierdzono. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono nasiloną niedokrwistość (stężenie hemoglobiny 5,9 g/dl, hematokryt 16%, liczba erytrocytów 2,09 1012/l), małopłytkowość (liczba płytek 42 109/l), ponadto hiperbilirubinemię (stężenie bilirubiny całkowitej 13,35 mg/dl w tym bezpośredniej 1,12 mg/dl), hipertransaminazemię (GOT 144 U/L), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio; INR) 1,4, wzrost stężenia mocznika do 73 mg/dl przy granicznym stężeniu kreatyniny 0,6 mg/dl, ponadto podwyższone wykładniki stanu zapalnego. Po ustabilizowaniu stanu dziecka, przetoczeniu koncentratu krwinek czerwonych z podejrzeniem anemii autoimmunohemolitycznej przekazano pacjenta do Kliniki Pediatrii Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. w dniu przyjęcia do kliniki stan dziecka był dobry, poza żółtym zabarwieniem skóry i cechami skazy krwotocznej na skórze badaniem przedmiotowym stwierdzono powiększoną wątrobę (wyczuwalna 3 cm poniżej łuku żebrowego). Chłopiec nadal miał krwiomocz. W badaniach laboratoryjnych obecna była niedokrwistość (stężenie hemoglobiny 9,1–7,3 g/dl) i małopłytkowość (liczba płytek 19–24 109/l) oraz wysokie wykładniki hemolizy (stężenie bilirubiny wolnej 12,5 mg/dl, dehydrogenazy mleczanowej 11228 U/l, GOT 157 U/L, retikulocytoza 44,7–113,9%). Wykluczono anemię autoimmunohemolityczną, gdyż bezpośredni test antyglobulinowy był ujemny, w surowicy nie wykryto autoprzeciwciał typu ciepłego, zimnego oraz hemolizyn ciepłych, zimnych i dwufazowych. Stwierdzono nieprawidłowe stężenie mocznika (76–65 mg/dl), a w badaniu ogólnym moczu erytrocyty świeże i wyługowane pokrywały całe pole widzenia. W koagulogramie czasy kaolinowo-kefalinowy i protrombinowy były prawidłowe, zanotowano podwyższone stężenie D-dimeru (5643 ug/l). W rozmazie ręcznym krwi obwodowej obecne były schizocyty. W posiewach krwi i moczu nie wyhodowano bakterii. W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono powiększenie obu nerek (prawa 87 mm, lewa 91 mm w osi długiej) oraz ich podwyższoną echogeniczność przy zachowanym zróżnicowaniu korowo-rdzeniowym, ponadto stwierdzono powiększenie wątroby (5 cm poniżej łuku żebrowego), jej echogeniczność była niejednorodna. Z uwagi na stwierdzoną u dziecka anemię hemolityczną mikroangiopatyczną, małopłytkowość oraz zaburzoną funkcję i obraz nerek rozpoznano atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy i przekazano chłopca do Kliniki Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. W kolejnej dobie stan dziecka pogorszył się, czego wyrazem było pogłębienie niedokrwistości, tachykardia (HR165/min), gorączka, niepokój. Stwierdzono hepatosplenomegalię, nad polami płucnymi osłuchowo trzeszczenia, ponadto rozpoznano zapalenie migdałków podniebiennych. W wykonanym rentgenogramie klatki piersiowej stwierdzono prawidłowy obraz narządów klatki piersiowej, w badaniu EKG opisano zaburzenia przewodzenia śródkomorowego. W badaniu neurologicznym nie stwierdzono objawów ogniskowego uszkodzenia
618
pediatria polska 87 (2012) 615–620
układu nerwowego, jednak zwracała uwagę zmiana zachowania dziecka. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hipokaliemię, hiponatremię, hipoalbuminemię, dalsze pogarszanie funkcji nerek (stężenie kreatyniny 0,8 mg/dl), narastanie wykładników stanu zapalnego. Wykluczono aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, aktywne zakażenie wirusami CMV i EBV oraz Mykoplazma pneumoniae. ASO i poziomy immunoglobulin były w normie. Stwierdzono zmniejszenie stężenia składowych C3 i C4 dopełniacza. Pomimo antybiotykoterapii amoksycykliną z kwasem klawulanowym, nawadniania, wyrównania zaburzeń jonowych i białkowych, przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych stan dziecka się nie ustabilizował. Z uwagi na to, że w obrazie choroby dominowały anemia hemolityczna i małopłytkowość oraz cechy uszkodzenia innych poza nerkami narządów (wątroby, płuc) zmiana zachowania, a także ze względu na wiek dziecka klinicznie rozpoznano wrodzoną postać zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Wdrożono wlewy świeżo mrożonego osocza i leczono infekcję. W kolejnej dobie chłopiec kilkukrotnie wymiotował fusowatą treścią. Pomimo stosowanych codziennych transfuzji świeżo mrożonego osocza (w sumie 6-krotnie po 1200 ml) nadal utrzymywała się hemoliza, małopłytkowość i krwiomocz. Pacjent wymagał jeszcze trzykrotnie transfuzji uzupełniających koncentratu krwinek czerwonych z powodu spadków stężenia hemoglobiny do 5,6–6,6–7,4 g/dl. Narastało powiększenie wątroby i śledziony. Po 6 dobach leczenia uzyskano poprawę funkcji nerek (stężenie mocznika 44 mg/dl, kreatyniny 0,5 mg/dl), wzrost liczby płytek krwi do 64 109/l. Wobec braku remisji, pomimo zastosowanych wlewów świeżo mrożonego osocza, konieczna była weryfikacja rozpoznania. W 8. dobie hospitalizacji pacjent ponownie został przyjęty do Kliniki Pediatrii Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Dziecko było w stanie ogólnym dobrym, zaadaptowane do anemii. Stwierdzono żółte zabarwienie skóry, liczne wylewy podskórne i wybroczyny, zapalenie jamy ustnej, osłuchowo trzeszczenia u podstawy płuc, szmer skurczowy nad sercem, ponadto hepatomegalię (wątroba wyczuwalna na wysokości pępka), nadal krwiomocz. W badaniach laboratoryjnych utrzymywały się wysokie wykładniki hemolizy (stężenie LDH 14743 U/L, bilirubiny wolnej 9,8 mg/dl), anemia (stężenie hemoglobiny 7,4 g/dl), małopłytkowość (liczba płytek 42 109/l), schizocyty w rozmazie ręcznym krwi obwodowej, niewykrywalne haptoglobiny w surowicy. Nie wykryto u dziecka przeciwciał przeciwpłytkowych. Metodą chromogenną (Technoclone, Austria) oznaczono aktywność proteazy ADAMTS13, którą oceniono na poniżej 1% normy; stwierdzono obecność inhibitora ADAMTS13 w wysokim mianie (135 j/ml). Na podstawie dotychczasowego przebiegu klinicznego oraz wyników badań laboratoryjnych rozpoznano u dziecka nabytą zakrzepową plamicę małopłytkową. Zastosowano pulsy metylprednisolonu w dawce dobowej 30 mg/kg masy ciała oraz codzienne transfuzje wymienne osocza, które wykonywane były w Stacji Dializ Kliniki Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Pacjent wymagał leczenia wspomagającego: przetoczono koncentrat krwinek czerwonych, zmodyfikowano antybiotykoterapię: do cefotaksymu dołączono klarytromycynę oraz fluconazol, zlecono witaminy krwiotwórcze
(B6, kwas foliowy, B12), witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, leki hepatoprotekcyjne, inhibitory pompy protonowej. Po 5 plazmaferezach i po 7 pulsach metylprednisolonu uzyskano remisję: ustąpienie krwiomoczu, hemolizy, spadek stężenia D-dimerów i wzrost liczby płytek krwi do 152 109/l. Ustąpiły też zmiany osłuchowe stwierdzane uprzednio nad polami płucnymi. W leczeniu podtrzymującym plazmaferezy nie mogły być kontynuowane z uwagi na uszkodzenie cewnika centralnego. Po 3 dobach bez plazmaferezy, pomimo kontynuowania steroidoterapii, u pacjenta ponownie wystąpiła małopłytkowość 34 109/l, jednak nie powrócił krwiomocz, zaburzenia funkcji nerek i hemoliza. Stężenie LDH wzrosło nieznacznie – do 1500 U/L. Nie stwierdzono narastania miana inhibitora proteazy ADAMTS13. Przeprowadzono diagnostykę różnicową małopłytkowości: nie stwierdzono zakażenia CMV, EBV, HIV, posiewy krwi i moczu były jałowe, wykluczono niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego. Rozpoznano nawrót zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Założono cewnik centralny i ponownie wdrożono transfuzje wymienne osocza. Podjęto decyzję o intensyfikacji immunosupresji: zlecono azatioprynę (w dawce 50 mg) w połączeniu ze steroidoterapią dożylną w dawce odpowiadającej 2 mg/kg masy ciała prednizonu oraz wlew Sandoglobuliny. Leczenie powikłane było reakcjami alergicznymi w trakcie leczenia preparatami krwiopochodnymi. Zaniechano wlewów Sandoglobuliny z uwagi na wystąpienie skórnej reakcji alergicznej u chłopca. Po drugim, wykonywanym w nawrocie choroby, zabiegu plazmaferezy wystąpiły pokrzywka, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy i małżowin usznych. Kolejną plazmaferezę wykonano bez użycia osocza, podając wyłącznie 5% albuminy i PWE, jednak nie uzyskano efektu terapetycznego. U dziecka nasiliła się małopłytkowość (liczba płytek krwi 12 109/l), niedokrwistość (stężenie Hb 7,9 g/dl, pacjent ponownie wymagał przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych), hipofibrynogenemia. Kolejne 4 transfuzje wymienne osocza wykonywano co drugi dzień, po podaniu pulsu metylprednizolonu w dawce 30 mg/kg masy ciała dziecka oraz leków antyhistaminowych. Przebieg ich był niepowikłany. Terapia azatiopryną powikłana była neutropenią – lek odstawiono po tygodniu leczenia. Po 5 zabiegach plazmaferezy uzyskano ponowną remisję: normalizację liczby płytek krwi oraz stężenia LDH. W badaniu USG jamy brzusznej nadal opisywane były duże nerki i hepatomegalia. Po zakończeniu leczenia plazmaferezami zalecono pacjentowi dalszą steroidoterapię doustnie prednizonem w dawce 2 mg/kg masy ciała. Po 30 dobach leczenia sterydami rozpoczęto stopniową redukcję dawki o 1 mg/tydzień. Pacjenta wypisano do domu po 5 tygodniach hospitalizacji z zaleceniem dalszej sterydoterapii prednisonem doustnie w dawce 1,6 mg/kg masy ciała, stopniowo redukowanej (o 1 mg/tydzień), oraz kontynuowania leczenia wspomagającego: przyjmowania blokerów pompy protonowej, preparatów suplementujących potas i wapń, witamin krwiotwórczych i rozpuszczalnych w tłuszczach, leku antyhistamininowego, diety niskokalorycznej i niskowęglowodanowej, monitorowania ciśnienia tętniczego oraz wykonywania ćwiczeń usprawniających ruchowo. Steroidoterapię zakończono po 5 miesiącach. Po odstawieniu immunosupresji stężenie inhibitora ADAMTS13 wynosiło 20 j/ml, przy aktywności proteazy 36%. Obecnie, 6 miesięcy po zakończeniu leczenia,
619
pediatria polska 87 (2012) 615–620
Tabela I – Wykładniki aktywności choroby u chłopca leczonego z powodu TTP Table I – Parameters of disease activity in treated treated of TTP Etap leczenia
Aktywność proteazy ADAMTS 13 [%] (norma 40–130%)
Inhibitor proteazy ADAMTS13 [j/ml] (dodatni>15j)
Liczba płytek krwi
LDH [U/L] (norma 470–900)
<1 4 59 49 36
135 5 24 16 20
42 109/l 12 109/l 397 109/l 473 109/l 360 109/l
14743 1493 899 923 744
1. dzień steroidoterapii przed plazmaferezami 2. tydzień steroidoterapii, po plazmaferezie albuminowej 7. tydzień steroidoterapii 19. tydzień steroidoterapii Po zakończeniu leczenia
wykładniki funkcji nerek, hemolizy, liczba płytek krwi i erytrocytów pozostają prawidłowe, pomimo przebycia przez dziecko kilku infekcji dróg oddechowych i biegunek. Utrzymuje się nieprawidłowy obraz nerek w badaniu USG. Chłopiec pozostaje pod obserwacją hematologiczną w oddziale dziennym oraz przyszpitalnych poradni: kardiologicznej, nefrologicznej, pulmonologicznej i neurologicznej (Tab. I).
Omówienie W artykule przedstawiono problemy diagnostyczne i terapeutyczne, które wystąpiły u 3 letniego chłopca z rozpoznaniem nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej. W diagnostyce różnicowej brano pod uwagę anemie hemolityczne wrodzone i nabyte, niedokrwistość autoimmunohemolityczną, zespół Evansa, w którym stwierdza się małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną i neutropenię spowodowane obecnością przeciwciał przeciw tym krwinkom. Wykluczono urosepsę oraz zakażenia wirusowe mogące być przyczyną małopłytkowości, niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego. Z uwagi na stwierdzoną u dziecka: anemię hemolityczną mikroangiopatyczną, obecność schizocytów w rozmazie ręcznym krwi obwodowej, małopłytkowość oraz zaburzoną funkcję i obraz nerek wysunięto podejrzenie atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (hemolytic-uremic syndrome; HUS). Zespół hemolityczno-mocznicowy, opisany w 1955 r. przez Gassera, jest rodzajem zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu równoczesnego występowania niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości i niewydolności nerek. Jest on jedną z najczęstszych przyczyn ostrej niewydolności nerek u dzieci. W obrazie klinicznym HUS mogą występować również objawy pozanerkowe, w tym dotyczące ośrodkowego układu nerwowego. Występuje w dwóch podstawowych odmianach klinicznych: typowy HUS, poprzedzony biegunką, spowodowany jest działaniem werotoksyny, produkowanej przez niektóre szczepy E. coli; ta postać występuje w ok. 90% przypadków, atypowy HUS jest heterogenną postacią choroby, niepoprzedzoną wystąpieniem biegunki. Ta postać HUS może wystąpić m.in. u dzieci z genetycznie uwarunkowanymi defektami układu komplementu (niedobór czynnika H, I, CD46, mutacje trombomoduliny i C3) lub niedoborami ADAMTS13.
Różnicowanie pomiędzy atypowym HUS a TTP jest dyskusyjne. Niektórzy autorzy traktują je jako jedną jednostkę chorobową. W przypadku gdy w obrazie klinicznym oprócz anemii hemolitycznej i małopłytkowości dominuje niewydolność nerek, rozpoznają atypowy HUS, a w przypadku przewagi objawów neurologicznych, pozanerkowych rozpoznają TTP. Ze względu na podobną etiologię i bardzo różnorodny przebieg kliniczny obu postaci zakrzepowej plamicy małopłytkowej powszechnie stosuje się obecnie określenie TTP-HUS [16–20]. Przyczyną choroby u przedstawianego chorego było zmniejszenie aktywności proteazy ADAMTS13. Jak opisano we wstępie, może mieć ono charakter wrodzony lub nabyty (gdy stwierdzi się obecność inhibitora proteazy). Rozpoznanie nabytego TTP implikuje wdrożenie u chorego plazmaferezy [10, 14]. U opisywanego pacjenta klinicznie rozpoznano TTP, bez uzyskania informacji o aktywności proteazy ADAMTS13. Nie jest to warunek niezbędny do rozpoznania choroby. W piśmiennictwie dostępne są opisy pacjentów z pełnoobjawowym TTP, u których nie stwierdzano głębokiego niedoboru ADAMTS13. U chłopca klinicznie rozpoznano zespół Upshawa i Schulmana i wdrożono leczenie wlewami osocza. Nie uzyskano jednak zadowalającej poprawy, gdyż miał on nabytą TTP, co później potwierdzono, wykrywając inhibitor proteazy ADAMTS13 w wysokim mianie. Remisję u dziecka uzyskano dopiero po wdrożeniu immunosupresji oraz plazmaferez. Przebieg TTP charakteryzuje się nawrotowością, niezwykle ważne jest więc ustalenie, jak długo należy stosować plazmaferezy i immunosupresję i jak monitorować chorego w okresie remisji. Opisywany przez nas pacjent uzyskał remisję po 5 plazmaferezach i 7 dobach steroidoterapii. Niektórzy autorzy wyrażają wątpliwość co do konieczności wdrażania u pacjenta immunosupresji, uznając plazmaferezy jako najistotniejszy element leczenia [14]. Po 3 dobach bez plazmaferezy, pomimo kontynuowania steroidoterapii, u naszego pacjenta ponownie wystąpiła małopłytkowość. Powrót do plazmaferez, ale i zintensyfikowanie immunosupresji (azatiopryna, immunoglobuliny) doprowadziły do ponownej normalizacji liczby płytek u dziecka. Podobny przebieg choroby, tj. wzrost liczby płytek krwi po wdrożeniu plazmaferez, a następnie ich ponowny spadek George [14] obserwował u pacjentów z rozpoznaniem zakrzepowej plamicy małopłytkowej zarejestrowanych w Oklahoma TTP-HUS Registry. W takim przypadku zalecał on intensyfikację immunosupresji u dorosłych pacjentów – pulsy metylprednisolonu w dawce 1 g/dobę, rituksimab (monoklonalne przeciwciało anty-CD20) w dawce 375 mg/m2, 4 dawki w odstępach tygodniowych [14]. Liczba płytek krwi uznawana jest za
620
pediatria polska 87 (2012) 615–620
najlepszy marker aktywności choroby, powinna mieć decydujące znaczenie w podejmowaniu decyzji terapeutycznych u chorego z TTP. Miano inhibitora ADAMTS13 nie jest dobrym markerem aktywności choroby [10, 14]. U naszego pacjenta w momencie rozpoznania było wysokie miano inhibitora (135 j/ml) i śladowa aktywność proteazy ADAMTS13 (<1%), przy liczbie płytek krwi 42 109/l. W nawrocie choroby stwierdziliśmy małopłytkowości (liczba płytek 12 109/l), ale miano inhibitora (5 j/ml) i aktywność proteazy (4%) były niskie. W przypadku braku zadowalającego efektu po zastosowaniu codziennych plazmaferez i steroidoterapii (prednisonem lub metylprednisolonem) możliwe jest zintensyfikowanie plazmaferez (do 2 razy na dobę), zintensyfikowanie steroidoterapii lub wdrożenie dodatkowych leków immunosupresyjnych. Opisywano skuteczność azatiopryny, cyklofosfamidu, winkrystyny, wlewów immunoglobulin, cyklosporyny [3–6, 10, 12, 14]. W postaciach przewlekłych, opornych na leczenie możliwa jest remisja po splenektomii. Duże nadzieje pokładane są w leczeniu TTP rituksimabem [3, 4, 6, 10, 12, 14]. U prezentowanego pacjenta po wyleczeniu ostrej fazy choroby udokumentowanego nawrotu nie było.
Podsumowanie Przedstawiona historia choroby 3-letniego chłopca z zakrzepową plamicą małopłytkową obrazuje problemy diagnostyczne i terapeutyczne związane z rozpoznaniem TTP. Jest to choroba rzadka, ale należy o niej pamiętać w przypadku pacjenta z anemią hemolityczną z ujemnym BTA, małopłytkowością i objawami upośledzenia funkcji układu nerwowego, nerek, wątroby, płuc. W opisywanym przypadku stwierdzenie obecności inhibitora proteazy ADAMTS13 oraz obniżenia jej aktywności poniżej 1%, a co za tym idzie rozpoznanie wtórnej TTP i wdrożenie plazmaferez i immunosupresji (steroidoterapii, azatiopryny), pozwoliło na uzyskanie remisji.
Wkład autorów/Authors' contributions AA-S – koncepcja i projekt pracy, obserwacja kliniczna i leczenie, redakcja merytoryczna tekstu, AS-M – koncepcja i projekt pracy, obserwacja kliniczna i leczenie, napisanie artykułu, wybór piśmiennictwa, HZ – obserwacja kliniczna i leczenie, redakcja merytoryczna tekstu, KB – badania hemostazy, redakcja merytoryczna tekstu, JW – interpretacja badań hemostazy, redakcja merytoryczna tekstu, MM – ostateczna korekta i zaakceptowanie artykułu do druku.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
pi smiennictwo/references [1] Moschowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and caapilaries:a hithero undescribed disease. ProcNYPatholSoc 1924;24:21–24.
[2] Amorosi E, Ultman J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of 16 cases and review of the literature. Medicine 1966;45:139–159. [3] Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, van der Holt B, de Wolf JT, et al. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocythopenic purpura. Br J Haematol 2005;130(5):768–776. [4] Luken B, Turenhout E, Hulstein J, Van Mourik JA, Fijnheer R, Voorberg J. The spacer domain of ADAMTS13 contains a major binding site for antibodies In patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost 2005;93(2):267–274. [5] Chojnowski K. Płytkowe skazy krwotoczne wrodzone i nabyte;. W: Dmoszyńska A, red. Wielka Interna. Polska: Hematologia; Medical Tribune; 2011. p. 654–656. [6] Kiss J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: recognition and management. Int J Hematol 2010;91:36–45. [7] Sadler J. VonWillebrand factor, ADAMTS13, andthrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2008;112:11–18. [8] Feys H, Roodt J, Vandeputte N, Pareyn I, Lamprecht S, van Rensburg WJ, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura directly linked with ADAMTS13 inhibition in the baboon. Blood 2010;116:2005–2010. [9] Schneppenheim R, Budde U, Oyen F, Angerhaus D, Aumann V, Drewke E, et al. VonWillebrand factor cleaving protease and ADAMTS13 mutations in childhood TTP. Blood 2003; l(101):1845–1850. [10] George J. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000;4:1223–1229. [11] Tsai H Lian. Antibodies to vWillebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Eng J Med 1998;3391585–3391594. [12] Yomtovian R, Niklinski W, Silver B, Sarode R, Tsai HM. Rituximab for chronic recurring thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. Br J Haematol 2004;124(6):787–795. [13] Lammle B, KremerHovinga A, George J. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura: ADAMTS13activity, antiADAMTS13 autoantibodies and risk of recurrent disease. Hematologica 2008;93(2):172–174. [14] George J. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2010;116:4060–4069. [15] Franchini M. Thrombotic microangiopathies. An update Hematology 2006;11(3):139–146. [16] Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, Canciani MT, Daina E, Bresin E, et al. von Willebrand factor clearing protease (ADAMTS 13) is deficient in recurrent and familia thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Blood 2002;100(3): 778–785. [17] Veradier A, Obert B, Haddad E, Cloarec S, Nivet H, Foulard M, et al. Severe deficiency of the specific von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS 13) activity in a subgroup of children with atypical hemolytic uremic syndrome. J Pediatr 2003;142(3):310–317. [18] Noris M, Bucchioni S, Galbusera M, Donadelli R, Bresin E, Castelletti F, et al. Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005;16:1177. [19] George JN, Vesely SK. Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: Diagnosis and treatment. Cleveland Clin J Med 2001;68(10):857. [20] Ziółkowska H, Leszczyńska B, Mizerska-Wasiak M, Krzemień G. Zespół hemolityczno-mocznicowy u dzieci w latach 1971–2010: doświadczenia jednego ośrodka dializ dla dzieci. Pediatr Pol 2012;87(1):33–40.