Stéatopathie hépatique non alcoolique

Annales de pathologie (2010) 30, 413—420

MISE AU POINT

Stéatopathie hépatique non alcoolique Non-alcoholic fatty liver disease Julien Calderaro , Elie Serge Zafrani ∗ Sevice d’anatomie et de cytologie pathologiques, groupe hospitalier Henri-Mondor, université Paris Est Créteil Val-de-Marne, 94010 Créteil cedex, France Accepté pour publication le 20 octobre 2010 Disponible sur Internet le 26 novembre 2010

Introduction L’obésité est un facteur de risque de nombreuses maladies, comme le diabète, l’hypertension, les dyslipidémies, les maladies coronariennes, et les thromboses veineuses. Un certain nombre d’entre elles, associées à une insulinorésistance et fréquemment retrouvées chez un même patient, ont été regroupées sous le terme de syndrome métabolique [1]. L’existence d’un lien entre stéatose hépatique en l’absence de consommation alcoolique et syndrome métabolique est désormais clairement établie [2], et le terme stéatopathie hépatique non alcoolique (SHNA) regroupe l’ensemble des lésions hépatiques pouvant être associées à une résistance à l’insuline [2]. Ces lésions réalisent un véritable spectre ressemblant à celui de la maladie alcoolique du foie, allant de la stéatose hépatocytaire à la stéatohépatite avec une fibrose pouvant progresser vers la cirrhose ; un carcinome hépatocellulaire (CHC) peut compliquer la SHNA, en présence ou en l’absence d’une cirrhose [3]. Si la grande majorité des SHNA est observée dans ce contexte d’obésité et d’insulinorésistance, il existe de nombreuses autres conditions responsables du même spectre lésionnel, comme les troubles du métabolisme lipidique (abêtalipoprotéinémie, syndrome de Weber-Christian), les pertes de poids importantes, les nutritions parentérales exclusives, la prise de certains médicaments (notamment, amiodarone, tamoxifène, diltiazem, antirétroviraux) et l’exposition à certains solvants industriels [4—6]. La forte prévalence de l’obésité dans le monde, particulièrement dans les pays occidentaux, fait que la SHNA est désormais considérée comme la maladie hépatique chronique la plus fréquente, et son évolution possible vers la fibrose et la cirrhose explique qu’elle représente actuellement la troisième indication de transplantation hépatique [7]. Le but de cette revue est de rapporter brièvement les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la SHNA, d’en décrire les principales manifestations cliniques, biologiques et radiologiques, et de détailler les lésions histopathologiques.

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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E.S. Zafrani).

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annpat.2010.10.002

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J. Calderaro, E.S. Zafrani

Physiopathologie À l’état normal, le tissu adipeux est sensible à l’action de l’insuline, qui se fixe à son récepteur localisé au niveau de la membrane adipocytaire et assure le stockage des acides gras et l’inhibition de la lipolyse [8]. Les lipides intracytoplasmiques hépatocytaires, notamment les triglycérides constituant la stéatose, proviennent de trois sources : les apports nutritionnels, l’afflux d’acides gras à partir du tissu adipeux viscéral et la lipogenèse hépatocytaire de novo [7]. Le tissu adipeux est également un tissu ayant un rôle endocrine majeur via la sécrétion de nombreuses adipokines, dont l’adiponectine, la leptine et la visfatine [8,9]. L’adiponectine, principale cytokine produite par les adipocytes, a un effet anti-inflammatoire en inhibant la production de tumor necrosis factor ˛ (TNF␣) [9]. Il a été montré que le taux sanguin d’adiponectine était diminué chez les patients présentant une simple stéatose hépatocytaire ou une authentique stéatohépatite, ce qui suggère que la diminution de l’adiponectine sanguine pourrait jouer un rôle pro-inflammatoire [9]. Pour expliquer l’évolution de la stéatose vers la stéatohépatite et la fibrose, l’hypothèse de la survenue successive de deux évènements est actuellement admise [10]. En cas d’obésité viscérale, l’insulinorésistance conduit à la libération sanguine d’acides gras libres (AGL) par le tissu adipeux. Ceux-ci affluent vers le foie par le système porte et sont alors stockés par les hépatocytes sous forme de triglycérides. Des anomalies de la régulation des adipokines pourraient également participer à la constitution de la stéatose hépatocytaire [8]. Récemment, il a été montré que des facteurs génétiques pouvaient également être impliqués [11]. La formation de la stéatose hépatocytaire constitue le premier événement (Fig. 1). Le second évènement (Fig. 2) met en jeu les métabolites réactifs de l’oxygène (MRO). Dans les conditions physiologiques normales, les mitochondries hépatocytaires réalisent la ␤-oxydation des AGL [7], et l’énergie produite par cette réaction est utilisée pour la néoglucogénèse. En cas d’insulinorésistance, la quantité d’AGL excède les capacités mitochondriales et la ␤-oxydation est alors saturée [7]. L’augmentation du processus oxydatif entraîne la formation de nombreux MRO, composés hautement toxiques qui, en raison de leur production excessive, ne peuvent être éliminés par les systèmes cellulaires normaux de détoxifica-

Figure 2. Physiopathologie de la stéatopathie hépatique non alcoolique. Second évènement : constitution de la stéatohépatite. AGL : acides gras libres. MRO : métabolites réactifs de l’oxygène. Physiopathology of non-alcoholic fatty liver disease. Second step: steatohepatitis.

tion [7]. Ces MRO sont responsables d’une peroxydation des lipides insaturés contenus dans les vacuoles stéatosiques, d’une production de TNF␣, et de l’expression de Fas Ligand à la surface des hépatocytes [4,7,12,13]. Les produits de la peroxydation lipidique et la production de TNF␣ entraînent des altérations cellulaires, et notamment de l’ADN mitochondrial, qui sont responsables d’un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire, ce qui aggrave le cercle vicieux des lésions ; Fas Ligand, exprimé au niveau membranaire, pourra interagir avec Fas et ainsi induire l’apoptose des hépatocytes. La production de MRO serait également responsable d’une augmentation de la production de nombreuses cytokines, dont l’interleukine-8, jouant un rôle chémoattracteur vis-à-vis des polynucléaires neutrophiles [4]. Le développement de la fibrose au cours de la SHNA serait lié d’une part aux lésions nécro-inflammatoires, d’autre part à l’insulinorésistance. Parmi les mécanismes potentiels des lésions nécro-inflammatoires, il a été montré que la phagocytose de corps apoptotiques par des macrophages ou des cellules étoilées du foie était responsable de la production de transforming growth factor-beta (TGF-␤), cytokine connue pour ses propriétés fibrogéniques [8,14,15]. La production de TGF-␤ peut également être directement stimulée par les produits de la peroxydation lipidique et par l’hyperleptinémie [13]. La réaction ductulaire induite par la nécrose hépatocytaire, puis par les mécanismes de réparation tissulaire en résultant, participerait également au développement de la fibrose [16]. Le rôle de l’insulinorésistance reste à l’heure actuelle encore incertain, et diverses hypothèses doivent encore être confirmées. Il a notamment été démontré que l’hyperinsulinisme pouvait entraîner la production d’une cytokine fibrogénique, le connective tissue growth factor, par les cellules étoilées du foie [17].

Symptomatologie clinique. Évolution

Figure 1. Physiopathologie de la stéatopathie hépatique non alcoolique. Premier évènement : formation de la stéatose hépatocytaire. AGL : acides gras libres. Physiopathology of non-alcoholic fatty liver disease. First step: formation of hepatocellular steatosis.

La plupart des patients atteints de SHNA sont asymptomatiques. Lorsqu’ils sont présents, les symptômes sont le plus souvent non spécifiques, par exemple une hépatomégalie [7]. Des signes d’hépatopathie chronique peuvent être notés et il convient de souligner que la maladie peut être révélée au stade de cirrhose chez plus de 10 % des patients [18]. L’évolution de la SHNA dépend probablement du type des lésions histologiques présentes sur la ponction-biopsie

Stéatopathie hépatique non alcoolique hépatique. Il est globalement admis que la simple stéatose est le plus souvent d’évolution bénigne [18]. En regroupant les données de différentes études évaluant la progression de la fibrose à partir d’examens histologiques répétés chez des patients atteints de SHNA, il est estimé qu’une fibrose apparaît et s’aggrave dans un peu plus d’un tiers des cas [18]. Une méta-analyse récemment publiée a mis en évidence que les deux facteurs indépendants prédictifs de l’évolution vers la fibrose étaient l’âge et l’existence d’une infiltration inflammatoire sur la biopsie [19]. Dans les principales séries publiées de stéatohépatite, environ 10 à 15 % des patients avaient une cirrhose [18], et sur une période de dix ans, l’incidence de la cirrhose serait comprise entre 5 et 20 % [18]. Il faut également noter que cette incidence est probablement sous-estimée car, au stade de cirrhose, les principaux signes histologiques de la SHNA, notamment la stéatose, ont souvent disparu, ce qui explique que la SHNA est probablement une cause majeure des cirrhoses dites cryptogénétiques [18]. Alors qu’il est admis que la cirrhose constitue une étape clé du développement du CHC au cours de diverses maladies chroniques du foie, notamment secondaires à des infections virales, il a récemment été mis en évidence, dans une série de 31 patients atteints de syndrome métabolique, que cette tumeur maligne se développait fréquemment dans un foie non cirrhotique [3]. Cela suggère l’existence de voies oncogéniques particulières et propres à ce type d’hépatopathie chronique [3]. En effet, indépendamment de la cirrhose, la stéatose, l’insulinorésistance et le stress oxydatif semblent jouer un rôle dans la carcinogenèse hépatique [18]. Il est également établi, aussi bien au cours de la stéatohépatite qu’au cours de l’hépatite C, que l’indice de masse corporelle et le diabète sont des facteurs de risque indépendants de CHC [18]. Selon certains auteurs, les patients atteints de SHNA décèdent plus souvent de complications cardiovasculaires que de complications liées à leur maladie hépatique [20—22], et l’existence d’une SHNA pourrait être reconnue comme un facteur de risque cardiovasculaire [23,24].

Examens biologiques et radiologiques. Marqueurs non invasifs. Place de la ponction-biopsie hépatique dans le diagnostic La prévalence de l’obésité est actuellement très élevée dans les pays occidentaux : le nombre de personnes en surpoids est estimé à environ un milliard, et le nombre de personnes souffrant d’obésité à environ 300 millions [7]. La SHNA représente donc un enjeu majeur des politiques de santé publique. L’émergence de thérapies pouvant freiner l’évolution de la SHNA rendra indispensable l’évaluation et la validation de méthodes de dépistage chez les sujets à risques, et un geste aussi invasif que la ponction-biopsie hépatique ne peut être envisagé dans tous les cas.

Examens biologiques usuels Les activités sériques de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) sont habituellement discrètement élevées, avec des fluctuations importantes chez un même patient [7,25]. Il n’y a pas de relation avec la gravité des lésions histologiques. Une hypoalbuminémie, un allongement du temps de prothrombine

415 et une hyperbilirubinémie peuvent être notées en cas de SHNA évoluée [25]. La présence d’anticorps antinucléaires sériques, dont la signification n’est pas connue, a été rapportée chez 10 % à 25 % des patients atteints de SHNA [26].

Imagerie À l’échographie, la stéatose se traduit par une augmentation diffuse de l’échogénicité du foie [25]. La sensibilité de l’échographie pour la détection de la stéatose est comprise entre 80 et 100 % [25]. Cependant, la quantification de la stéatose est impossible et, en cas de stéatose inférieure à 30 %, la sensibilité diminue aux alentours de 20 % [27,25,26]. De plus, cet examen peut poser des problèmes techniques chez les patients obèses. Les examens tomodensitométrique et par résonance magnétique nucléaire paraissent plus sensibles pour la quantification de la stéatose, mais ils ne permettent pas de distinguer la stéatose simple de la stéatohépatite [25].

Biomarqueurs dans la stéatopathie hépatique non alcoolique Un biomarqueur idéal doit être simple à rechercher, reproductible et peu coûteux. En cas de SHNA, son principal intérêt serait de pouvoir distinguer la stéatose simple de la stéatohépatite [28]. Pour cela, de nombreux marqueurs reflétant les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de la maladie ont été étudiés [29,28]. Les fragments de cytokératine 18 et la déhydroépiandrostérone sérique sont, à l’heure actuelle, parmi les plus prometteurs. La cytokératine 18 est clivée par la caspase 3 après activation par des signaux proapoptotiques [30,31]. Feldstein et al. ont montré que les taux circulants de fragments de cytokératine 18 étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de stéatohépatite que chez ceux ayant une stéatose simple [32]. Charlton et al. ont, quant à eux, mis en évidence une relation inverse entre les taux de déhydroépiandrostérone sérique et le degré de fibrose hépatique [33]. Ces données nécessitent d’être confirmées sur de plus larges séries, et il est probable que la prédiction des lésions histologiques reposera sur le dosage simultané de plusieurs biomarqueurs.

Élastométrie et stéatopathie hépatique non alcoolique L’élastométrie, qui évalue la dureté du foie, peut être réalisée par échographie ou par imagerie par résonance magnétique [34,35]. L’élastométrie impulsionnelle par échographie est une technique efficace et reproductible pour prédire le degré de fibrose au cours des hépatites chroniques virales, notamment dues au virus de l’hépatite C [36]. Elle a récemment été évaluée sur une série de 246 patients provenant de deux groupes ethniques différents, franc ¸ais et chinois [36]. Dans cette étude, avec un seuil de 7,9 kPa, la sensibilité et la spécificité pour les fibroses avancées (stades Métavir F3 ou F4) était de 91 et 75 %, respectivement. Une discordance avec le stade histologique était observée dans 13,4 % des cas, surtout lorsque les biopsies étaient d’une petite taille, inférieure à 20 mm de longueur. Par ailleurs, cette technique peut être difficile à réaliser en cas de surpoids majeur [34].

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Ponction-biopsie hépatique

J. Calderaro, E.S. Zafrani

L’ensemble de ces données explique que la biopsie hépatique reste actuellement l’examen de référence pour l’évaluation diagnostique et pronostique de la SHNA, malgré les limites dues aux variabilités interobservateurs et intraobservateurs d’interprétation des lésions histologiques, ainsi qu’à l’hétérogénéité des anomalies morphologiques dans le foie [37,38].

associée à une stéatose microvacuolaire (Fig. 3C) consistant en la présence de multiples petites vacuoles lipidiques intracytoplasmiques laissant le noyau des hépatocytes en position centrale [4]. La stéatose prédomine souvent dans la zone 3 de l’acinus hépatique, autour des veines hépatiques terminales (Fig. 3A, B et C). Il convient de souligner que la reproductibilité interobservateurs de l’évaluation semiquantitative de la stéatose hépatocytaire est très mauvaise, même entre experts [40]. Des noyaux glycogéniques vacuolaires sont observés chez plus d’un tiers des patients atteints de SHNA (Fig. 3D).

Lésions histopathologiques de la stéatopathie hépatique non alcoolique

Ballonisation hépatocytaire

Le spectre des lésions histologiques de la SHNA ressemble étroitement à celui de la maladie alcoolique du foie, mais, dans la SHNA, l’activité nécro-inflammatoire et la fibrose sont plus discrètes et les corps de Mallory plus rares, tandis que les noyaux hépatocytaires vacuolaires (noyaux glycogéniques) sont plus nombreux [4,39].

Stéatose La stéatose est habituellement macrovacuolaire (Fig. 3A, B et C), faite de grandes vacuoles intracytoplasmiques optiquement vides refoulant le noyau en périphérie des hépatocytes [4]. Cette stéatose macrovacuolaire est parfois

La ballonisation est un critère indispensable au diagnostic de stéatohépatite (Fig. 3E). Elle traduit des altérations des microtubules, et pourrait correspondre à une phase très précoce d’engament de l’hépatocyte dans un processus de nécrose cellulaire [41]. Morphologiquement, les hépatocytes sont augmentés de taille et leur cytoplasme est clarifié, et, comme dans les stéatohépatites alcooliques, l’expression immunohistochimique des cytokératines 8 et 18 est diminuée [42].

Stéatohépatite Elle est définie par l’association d’une stéatose à d’autres lésions hépatocytaires, essentiellement nécro-

Figure 3. Lésions histologiques de la stéatopathie hépatique non alcoolique. A. La stéatose prédomine dans les zones 3, centrolobulaires (picrosirius hémalun). B. La stéatose hépatocytaire centrolobulaire est principalement macrovacuolaire (picrosirius hémalun). C. Stéatose centrolobulaire mixte, macrovacuolaire et microvacuolaire (hématoxyline-éosine-safran). D. Les noyaux hépatocytaires vacuolaires (ou glycogéniques) sont nombreux (hématoxyline-éosine-safran). E. Inflammation lobulaire discrète, lymphocytaire et à polynucléaires neutrophiles. Quelques hépatocytes ballonisés contiennent des corps de Mallory intracytoplasmiques (hématoxyline-éosine-safran). F. Inclusions cytoplasmiques hépatocytaires éosinophiles correspondant à des mitochondries géantes (flèches) (hématoxyline-éosine-safran). G. Fibrose périsinusoïdale prédominant dans la zone 3 centrolobulaire, autour d’une veine hépatique terminale (picrosirius hémalun). H. Présence de jonctions fibreuses entre espaces portes et veines hépatiques terminales (picrosirius hémalun). Histopathology of non-alcoholic fatty liver disease. A. Steatosis predominates in zones 3 (picrosirius red and hemalun). B. Hepatocellular steatosis is mostly macrovacuolar (picrosirius red and hemalun). C. Mixed centrilobular steatosis, macrovacuolar and microvacuolar. C. Numerous glycogen nuclei. (hematoxylin-eosin-saffron). E. Mild polymorphous lobular inflammation; Mallory bodies can be observed in a few ballooned hepatocytes (hematoxylin-eosin-saffron). F. Round intracytoplasmic eosinophilic inclusions correspond to giant mitochondria (arrows) (hematoxylin-eosin-saffron). G. Perisinusoidal fibrosis predominates in zone 3 around a terminal hepatic vein (picrosirius red and hemalun). H. Fibrous bridges between terminal hepatic veins and portal areas (picrosirius red and hemalun).

Stéatopathie hépatique non alcoolique inflammatoires. L’infiltrat inflammatoire est mixte, contenant des polynucléaires neutrophiles (Fig. 3E), et son intensité est habituellement modérée. L’existence d’un infiltrat inflammatoire portal prédominant doit faire rechercher une maladie associée. Les corps de Mallory (Fig. 3E), faits d’agrégats intracytoplasmiques de filaments intermédiaires de cytokératine mêlés à d’autres protéines comme les heat shock proteins, sont habituellement plus petits que ceux observés dans la maladie alcoolique du foie [4]. Des inclusions éosinophiles rondes intracytoplasmiques (Fig. 3F) correspondant à des mitochondries géantes sont parfois notées [4].

Fibrose et cirrhose Comme toutes les hépatopathies chroniques, l’évolution de la SHNA peut être marquée par l’apparition d’une fibrose. Celle-ci est initialement périsinusoïdale et prédomine dans la zone 3 (Fig. 3G), autour des veines hépatiques terminales [41]. Une fibrose portale et périportale apparaît ensuite, puis des ponts fibreux entre les veines hépatiques terminales et les espaces portes sont progressivement réalisés (Fig. 3H), pouvant aboutir à une cirrhose. Au stade de cirrhose, il est fréquent que les autres signes histologiques de SHNA, comme la stéatose, les corps de Mallory et la prédominance des polynucléaires neutrophiles dans l’infiltration inflammatoire, ne soient plus observés. La présence d’une fibrose portale sans fibrose périsinusoïdale centrolobulaire, rapportée par quelques auteurs, notamment chez l’enfant, ne doit pas être considérée comme habituelle chez l’adulte [41].

Stéatopathie hépatique non alcoolique et surcharge en fer Il a été rapporté que la SHNA prédisposait à une surcharge hépatique en fer, le plus souvent macrophagique ou mixte, macrophagique et hépatocytaire [43]. Les différents mécanismes pouvant expliquer cette surcharge sont la nécrose hépatocytaire, l’inflammation et la diminution de l’expression de certaines protéines impliquées dans l’export extracellulaire du fer [44]. Valenti et al. ont récemment mis en évidence que l’existence d’une surcharge hépatocytaire en fer était un facteur de risque de fibrose avancée chez les patients atteints de SHNA [45]. La mention de l’existence d’une surcharge en fer et sa localisation doivent donc figurer sur les comptes rendus de biopsies chez tous les patients atteints de SHNA.

Scores d’évaluation histopathologique : grades et stades En 1999, un système permettant d’évaluer les lésions histologiques de la SHNA a été proposé par Brunt et al. [46]. L’évaluation portait à la fois sur les lésions nécroinflammatoires et sur la fibrose. Ce système comportait trois grades d’activité (discret, modéré et sévère), évaluant semi-quantitativement l’intensité de la ballonisation, de la nécrose hépatocytaire et de l’infiltrat inflammatoire. La fibrose était évaluée en fonction de son extension et de sa localisation centrolobulaire et/ou portale et périportale : une fibrose périsinusoïdale centrolobulaire focale ou extensive correspondait au stade 1 ; au stade 2, il existait

417 également une fibrose périportale focale ou extensive ; le stade 3 requérait la présence de jonctions fibreuses entre espaces portes et veines hépatiques terminales ; le stade 4 correspondait à une cirrhose constituée. Ce système présente les deux limites suivantes : il est peu adapté aux SHNA pédiatriques qui ont des caractéristiques histologiques particulières, et il ne rend pas compte du plus large spectre histologique des SHNA, notamment du degré de stéatose [47]. Plus récemment, un autre score a été proposé par Kleiner et al. [47]. Les principaux objectifs de ce nouveau système étaient de pouvoir être utilisé dans les essais cliniques chez les adultes et les enfants, et de rendre compte de l’ensemble du spectre histologique des SHNA. Il étudie les 14 lésions histologiques suivantes : stéatose, localisation de la stéatose, stéatose microvacuolaire, fibrose, inflammation lobulaire, inflammation portale, microgranulomes, lipogranulomes, ballonisation hépatocytaire, corps apoptotiques hépatocytaires, macrophages pigmentés, mitochondries géantes, corps de Mallory et noyaux glycogéniques. Les éléments évalués de fac ¸on semi-quantititative sont la stéatose (0 à 3), l’inflammation lobulaire (0 à 3), la ballonisation hépatocytaire (0 à 2) et la fibrose (0 à 4). Les autres éléments sont indiqués comme présents ou absents. En complément de ce score exhaustif, les auteurs proposent un score d’activité de la SHNA. Ce score est obtenu en additionnant les valeurs correspondant aux évaluations de la stéatose, de la ballonisation hépatocytaire et de l’inflammation lobulaire : une somme supérieure ou égale à cinq est en faveur du diagnostic de stéatohépatite (Tableau 1). Certaines études ont cependant rapporté une grande variabilité intraobservateur et interobservateurs de ce score [48]. En outre, ce score ne tient pas compte de la fibrose, ce qui peut être une source de biais [48]. Ainsi, ces différents systèmes d’évaluation sont principalement utilisés pour des essais cliniques avec relecture histologique centralisée. Il sont peu utilisés par les pathologistes en routine, dans la prise en charge clinique et thérapeutique des patients.

Stéatopathies hépatiques non alcooliques de l’enfant L’augmentation de l’incidence de la SHNA chez l’enfant et l’adolescent est parallèle à celle de l’obésité et du diabète de type 2 dans cette tranche d’âge [49—51]. Aux États-Unis, environ 17 % des enfants et adolescents sont obèses, et 3 % des adolescents seraient atteints de SHNA [52]. Ce chiffre est probablement sous-estimé, la biopsie étant peu souvent réalisée dans cette tranche d’âge et les moyens de dépistage ayant une sensibilité limitée [7]. Il s’agit désormais, dans les pays occidentaux, de l’hépatopathie chronique pédiatrique la plus fréquente [49,50]. Les principaux facteurs impliqués sont les modifications du régime alimentaire et le mode de vie plus sédentaire, et il existe, dans les nombreuses séries rapportées, une prédominance masculine et une plus forte prévalence chez les patients d’origine hispanique [41]. Certaines maladies héréditaires responsables d’une insulinorésistance, comme les syndromes d’Alstrom [53,51] ou de Prader-Willi [54], constituent également des facteurs de risque de SHNA. Deux types de SHNA pédiatrique peuvent être distingués histologiquement [52]. Dans le premier, les lésions ressemblent à celles de l’adulte, et sont observées dans

418 Tableau 1

J. Calderaro, E.S. Zafrani Score de Kleiner et al. [36].

Kleiner’s grading system [36].

Stéatose

Inflammation lobulaire [évaluée sur un champ à l’objectif × 20]

Ballonisation hépatocytaire

Fibrose

0:<5%

0 : aucune

0 : aucune

0 : aucune

1 : 5 à 33 %

1 : > 2 foyers

1 : discrète

1a : périsinusoïdale discrète, localisée en zone 3 1b : périsinusoïdale modére, localisée en zone 3 1c : portale uniquement

2 : 34 à 66 %

2 : 2 à 4 foyers

2 : modérée à marquée

3 : > 66 %

3 : > 4 foyers

2 : périsinusoïdale en zone 3 et portale 3 : présence de septa 4 : cirrhose

17 % des cas. Le second type, noté chez 51 % des enfants, est défini par l’association d’une stéatose macrovacuolaire à une inflammation portale et par l’absence de ballonisation hépatocytaire. Les deux types histologiques sont associés dans les cas restants (32 %). Il existe des différences épidémiologiques entre les deux types de SHNA pédiatrique : les enfants atteints de SHNA du second type sont plus jeunes, plus souvent des garc ¸ons et ils ont une surcharge pondérale plus importante que les enfants atteints de SHNA du premier type [52].

Stéatopathies hépatiques non alcooliques et greffe de foie La transplantation hépatique est le traitement de référence des hépatopathies chroniques avancées. Il a été récemment démontré que les patients greffés présentent également un risque élevé de SHNA, en raison de l’accumulation de facteurs de risque souvent liés à la prise d’immunosuppresseurs, comme l’obésité, le diabète et l’hypertension artérielle [55]. Dumortier et al. ont observé, dans une série de 421 patients transplantés, une prévalence de SHNA supérieure à 30 % [55]. Ils ont noté que, d’une part, des facteurs liés au receveur (obésité, hyperlipidémie, diabète, hypertension artérielle), et d’autre part, l’existence d’une stéatose sur le greffon, étaient des facteurs de risque de développement de SHNA chez le greffé [55]. Ils rapportent également que les patients transplantés pour cirrhose alcoolique sont plus à risque, quant au développement d’une SHNA, que les patients transplantés pour d’autres indications [55].

Stéatopathies hépatiques non alcooliques et infection par le virus de l’hépatite C Une stéatose hépatocytaire est fréquemment notée au cours des infections par le virus de l’hépatite C [4]. Elle serait due, soit à un effet cytopathogène direct en cas d’infection par un virus de génotype 3a, soit à une SHNA associée, par exemple due à une surcharge pondérale [4]. Il a été montré, sur cultures cellulaires et modèles murins, que certaines protéines virales pouvaient modifier le métabolisme des triglycérides, induire des altérations mitochondriales et être responsables de stress oxydatif intracellulaire [56,57]. Cela

pourrait notamment expliquer les aspects histologiques ressemblant à ceux d’une stéatohépatite, notés dans 5,5 % des cas d’hépatite C chronique [4].

Principes de la prise en charge thérapeutique Il n’y a pas, à l’heure actuelle, de thérapie validée pour les SHNA [58]. Les stratégies thérapeutiques reposent actuellement sur la prise en charge des différentes composantes du syndrome métabolique. Des mesures hygiénodiététiques comme la perte de poids sont recommandées, mais leur efficacité a été débattue [59,58]. Une étude récente a mis en évidence qu’une amélioration des critères histologiques d’activité (ballonisation, inflammation et stéatose) chez des patients atteints de stéatohépatite pouvait être obtenue par une perte de poids d’au moins 7 %. En revanche, aucun effet significatif sur le degré de fibrose n’a été observé [58]. L’amélioration de la compréhension de la biologie des SHNA a permis d’envisager des thérapies ciblées, comme l’administration d’agents anti-oxydants [7]. Ces dernières années, les agents sensibilisants à l’insuline, de la classe des thiazolidinediones, ont été proposés [60]. Certains de ces agents (rosiglitazone, pioglitazone) sont déjà utilisés pour le traitement du diabète de type 2 [61]. Ces molécules sont des agonistes du peroxysome proliferator-activated receptor , trouvé de manière prédominante au niveau du tissu adipeux [61]. Leur mécanisme d’action n’est pas complètement élucidé. Ces molécules diminueraient le flux d’AGL vers le foie, diminueraient le tissu adipeux viscéral aux dépens du tissu adipeux sous-cutané et augmenteraient la sécrétion de différentes adipokines, dont l’adiponectine [61]. Différentes études histopathologiques ont montré que ces médicaments pouvaient entraîner une amélioration de la stéatose [61]. Ils ont néanmoins des effets secondaires : fractures, insuffisance cardiaque, prise de poids. D’autres études devront être réalisées pour évaluer le rapport bénéfice/risque de ce type de molécules [60].

Conclusion Regroupant l’ensemble des manifestations hépatiques liées à la résistance à l’insuline, la SHNA est, dans les pays occi-

Stéatopathie hépatique non alcoolique dentaux, la première cause d’hépatopathie chronique. Si de nouveaux examens non invasifs sont en cours de développement, la biopsie hépatique reste à l’heure actuelle l’examen de référence pour le diagnostic et l’évaluation du pronostic. Le traitement est centré sur la perte de poids et sur la prise en charge des diverses maladies associées, comme l’hypertension, le diabète ou les dysplipidémies.

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[18] [19]

[20]

Conflit d’intérêt [21]

Pas de conflits d’intérêts. [22]

Références [1] Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome—a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006;23(5): 469—80. [2] Neuschwander-Tetri BA. Fatty liver and the metabolic syndrome. Curr Opin Gastroenterol 2007;23(2):193—8. [3] Paradis V, Zalinski S, Chelbi E, Guedj N, Degos F, Vilgrain V, et al. Hepatocellular carcinomas in patients with metabolic syndrome often develop without significant liver fibrosis: a pathological analysis. Hepatology 2009;49(3):851—9. [4] Zafrani ES. Non-alcoholic fatty liver disease: an emerging pathological spectrum. Virchows Arch 2004;444(1):3—12. [5] Cave M, Falkner KC, Ray M, Joshi-Barve S, Brock G, Khan R, et al. Toxicant-associated steatohepatitis in vinyl chloride workers. Hepatology 2010;51(2):474—81. [6] Nú˜ nez M. Clinical syndromes and consequences of antiretroviral-related hepatotoxicity. Hepatology 2010;52(3):1143—55. [7] Schreuder TCMA, Verwer BJ, van Nieuwkerk CMJ, Mulder CJJ. Nonalcoholic fatty liver disease: an overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment. World J Gastroenterol 2008;14(16):2474—86. [8] Anty R, Gual P, Huet P, Marchand-Brustel YL, Tran A. Les stéatopathies métaboliques : conséquences hépatiques du syndrome métabolique. Gastroenterol Clin Biol 2007;31(12):1127—34. [9] Tilg H, Hotamisligil GS. Nonalcoholic fatty liver disease: cytokine-adipokine interplay and regulation of insulin resistance. Gastroenterology 2006;131(3):934—45. [10] Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two ‘‘hits’’? Gastroenterology 1998;114(4):842—5. [11] Petersen KF, Dufour S, Hariri A, Nelson-Williams C, Foo JN, Zhang X, et al. Apolipoprotein C3 gene variants in nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010;362(12):1082—9. [12] Petta S, Muratore C, Craxì A. Non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis: the present and the future. Dig Liver Dis 2009;41(9):615—25. [13] Pessayre D, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondrial injury in steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16(11):1095—105. [14] Canbay A, Taimr P, Torok N, Higuchi H, Friedman S, Gores GJ. Apoptotic body engulfment by a human stellate cell line is profibrogenic. Lab Invest 2003;83(5):655—63. [15] Fadok VA, Bratton DL, Konowal A, Freed PW, Westcott JY, Henson PM. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF. J Clin Invest 1998;101(4):890—8. [16] Richardson MM, Jonsson JR, Powell EE, Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA, Bhathal PS, et al. Progressive fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: association with altered regeneration and a ductular reaction. Gastroenterology 2007;133(1):80—90. [17] Paradis V, Perlemuter G, Bonvoust F, Dargere D, Parfait B, Vidaud M, et al. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential

[23]

[24]

[25]

[26] [27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34] [35] [36]

[37]

[38]

mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2001;34(4 Pt 1):738—44. Lemoine M. Stéatopathie métabolique : définition et histoire naturelle. Gastroenterol Clin Biol 2009;33(5):398—404. Argo CK, Northup PG, Al-Osaimi AMS, Caldwell SH. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2009;51(2):371—9. Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44(4): 865—73. Rafiq N, Bai C, Fang Y, Srishord M, McCullough A, Gramlich T, et al. Long-term follow-up of patients with nonalcoholic fatty liver. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(2):234—8. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005;129(1):113—21. Targher G, Arcaro G. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2007;191(2):235—40. Picardi A, Vespasiani-Gentilucci U. Association between non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease: a first message should pass. Am J Gastroenterol 2008;103(12):3036—8. Wieckowska A, Feldstein AE. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease: invasive versus noninvasive. Semin Liver Dis 2008;28(4):386—95. Sanyal AJ. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123(5):1705—25. Ryan CK, Johnson LA, Germin BI, Marcos A. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation. Liver Transpl 2002;8(12):1114—22. Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2009;49(1):306—17. Yilmaz Y, Kedrah AE, Ozdogan O. Cytokeratin-18 fragments and biomarkers of the metabolic syndrome in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2009;15(35):4387—91. Leers MP, Kölgen W, Björklund V, Bergman T, Tribbick G, Persson B, et al. Immunocytochemical detection and mapping of a cytokeratin 18 neo-epitope exposed during early apoptosis. J Pathol 1999;187(5):567—72. Yilmaz Y, Dolar E, Ulukaya E, Akgoz S, Keskin M, Kiyici M, et al. Soluble forms of extracellular cytokeratin 18 may differentiate simple steatosis from nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2007;13(6):837—44. Feldstein AE, Canbay A, Angulo P, Taniai M, Burgart LJ, Lindor KD, et al. Hepatocyte apoptosis and fas expression are prominent features of human nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2003;125(2):437—43. Charlton M, Angulo P, Chalasani N, Merriman R, Viker K, Charatcharoenwitthaya P, et al. Low circulating levels of dehydroepiandrosterone in histologically advanced nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2008;47(2):484—92. de Lédinghen V, Vergniol J. Transient elastography (FibroScan). Gastroenterol Clin Biol 2008;32(6 Suppl 1):58—67. Huwart L, van Beers BE. MR elastography. Gastroenterol Clin Biol 2008;32(6 Suppl 1):68—72. Wong VW, Vergniol J, Wong GL, Foucher J, Chan HL, Bail BL, et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;51(2):454—62. Merriman RB, Ferrell LD, Patti MG, Weston SR, Pabst MS, Aouizerat BE, et al. Correlation of paired liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2006;44(4):874—80. Ratziu V, Bugianesi E, Dixon J, Fassio E, Ekstedt M, Charlotte F, et al. Histological progression of non-alcoholic fatty liver disease: a critical reassessment based on liver sampling variability. Aliment Pharmacol Ther 2007;26(6):821—30.

420 [39] Rakha EA, Adamson L, Bell E, Neal K, Ryder SD, Kaye PV, et al. Portal inflammation is associated with advanced histological changes in alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Pathol 2010;63(9):790—5. [40] El-Badry AM, Breitenstein S, Jochum W, Washington K, Paradis V, Rubbia-Brandt L, et al. Assessment of hepatic steatosis by expert pathologists: the end of a gold standard. Ann Surg 2009;250(5):691—7. [41] Burt AD, Portmann BC, Ferrell LD. MacSween’s Pathology of the Liver. 5th ed. Churchill Livingstone, Elsevier: London; 2007. [42] Lackner C, Gogg-Kamerer M, Zatloukal K, Stumptner C, Brunt EM, Denk H. Ballooned hepatocytes in steatohepatitis: the value of keratin immunohistochemistry for diagnosis. J Hepatol 2008;48(5):821—8. [43] Aigner E, Theurl I, Theurl M, Lederer D, Haufe H, Dietze O, et al. Pathways underlying iron accumulation in human nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2008;87(5):1374—83. [44] Aigner E, Theurl I, Haufe H, Seifert M, Hohla F, Scharinger L, et al. Copper availability contributes to iron perturbations in human nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2008;135(2):680—8. [45] Valenti L, Fracanzani AL, Bugianesi E, Dongiovanni P, Galmozzi E, Vanni E, et al. HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2010;138(3):905—12. [46] Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94(9):2467—74. [47] Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41(6):1313—21. [48] Angulo P. Long-term mortality in nonalcoholic fatty liver disease: is liver histology of any prognostic significance? Hepatology 2010;51(2):373—5. [49] Alisi A, Manco M, Vania A, Nobili V. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease in 2009. J Pediatr 2009;155(4):469—74.

J. Calderaro, E.S. Zafrani [50] Hesham A-Kader H. Nonalcoholic fatty liver disease in children living in the obeseogenic society. World J Pediatr 2009;5(4):245—54. [51] Roberts EA. Steatohepatitis in children. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002;16(5):749—65. [52] Loomba R, Sirlin CB, Schwimmer JB, Lavine JE. Advances in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009;50(4):1282—93. [53] Rashid M, Roberts EA. Nonalcoholic steatohepatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30(1): 48—53. [54] Adams LA, Feldstein A, Lindor KD, Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease among patients with hypothalamic and pituitary dysfunction. Hepatology 2004;39(4):909—14. [55] Dumortier J, Giostra E, Belbouab S, Morard I, Guillaud O, Spahr L, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in liver transplant recipients: another story of ‘‘seed and soil’’. Am J Gastroenterol 2010;105(3):613—20. [56] Okuda M, Li K, Beard MR, Showalter LA, Scholle F, Lemon SM, et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. Gastroenterology 2002;122(2):366—75. [57] Lerat H, Honda M, Beard MR, Loesch K, Sun J, Yang Y, et al. Steatosis and liver cancer in transgenic mice expressing the structural and nonstructural proteins of hepatitis C virus. Gastroenterology 2002;122(2):352—65. [58] Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010;51(1):121—9. [59] Wang RT, Koretz RL, Yee HF. Is weight reduction an effective therapy for nonalcoholic fatty liver? A systematic review. Am J Med 2003;115(7):554—9. [60] Harrison SA. Thiazolidinedione therapy for nonalcoholic steatohepatitis: go, stop, or proceed with caution? Hepatology 2010;51(2):366—9. [61] Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351(11):1106—18.