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Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ?
Pour citer cet article : Cayla G, et al. Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ? Presse Med. (2019), https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.08.017 Presse Med. 2019; //: ///
Dossier thématique
Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ?
Mise au point
ACTUALIT ES EN CARDIOLOGIE
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Guillaume Cayla, Luc Cornillet, Bertrand Ledermann, Laurent Schmutz, Clément Lonjon, Benoit Lattuca
Disponible sur internet le :
Université de Montpellier, CHU de Nîmes, service de cardiologie, 30029 Nîmes, France
Correspondance : Guillaume Cayla, CHU de Nîmes, service de cardiologie, place du Pr-Debré, 30029 Nîmes cedex, France. [email protected]
Résumé Le traitement antiplaquettaire est la pierre angulaire du traitement et de la prévention de la maladie coronaire. L'association d'aspirine et d'inhibiteur du récepteur P2Y12 est recommandée dans le syndrome coronarien aigu et après une angioplastie coronaire. La durée optimale de la bithérapie antiplaquettaire dépend du risque ischémique et hémorragique du patient. Les accidents hémorragiques associés à la bithérapie antiplaquettaire restent les complications les plus fréquentes des agents antiplaquettaires bien qu'elles soient généralement minimes ou modérées. Au-delà de l'évaluation individualisée du risque hémorragique, la prise en charge des patients présentant des complications hémorragiques graves est une situation difficile qui nécessite des recommandations générales et spécifiques. La principale adaptation thérapeutique reste l'arrêt de la bithérapie avec la poursuite d'une monothérapie au décours.
Summary Severe bleeding with antiplatelet therapy: What to do? Antiplatelet therapy is the cornerstone of coronary artery disease treatment and prevention. Combination of aspirin and P2Y12 inhibitor is recommended after acute coronary syndrome and after elective percutaneous coronary intervention. The optimal duration of dual antiplatelet therapy depends on the individual ischemic and bleeding risk of the patient. Bleeding on dual anti platelet therapy remains the most frequent complication of antiplatelet therapy even is mostly minimal or moderate. Beyond individualized evaluation of patients' bleeding risk, management of patients with severe bleeding complications is a challenging situation and requires general and specific recommendations with interruption of the dual antiplatelet therapy in the vast majority of the cases.
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tome xx > n8x > xx 2019 https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.08.017 © 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
LPM-3899
Pour citer cet article : Cayla G, et al. Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ? Presse Med. (2019), https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.08.017
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G. Cayla, L. Cornillet, B. Ledermann, L. Schmutz, C. Lonjon, B. Lattuca
Introduction Les agents antiplaquettaires sont très largement utilisés en prévention secondaire de la maladie coronaire et restent la pierre angulaire du traitement du patient coronarien. La bithérapie antiplaquettaire par aspirine associée à un inhibiteur des récepteurs P2Y12 à l'ADP fait référence après angioplastie coronaire ainsi que dans le syndrome coronarien aigu. Nous avons assisté depuis une quinzaine d'années à plusieurs phénomènes qui ont entraîné une augmentation des événements hémorragiques en rapport avec le traitement antiplaquettaire : vieillissement de la population associé à des comorbidités souvent nombreuses, stratégie invasive de première intention, utilisation d'inhibiteurs puissants du récepteur P2Y12 (prasugrel, ticagrelor), combinaison fréquente d'anticoagulants oraux et de traitements antiplaquettaires. La gestion d'un accident hémorragique grave sous antiplaquettaires est une situation qui n'est pas rare et qui nécessite la prise en compte du risque à court terme de cette hémorragie ainsi que du risque éventuel de récidive ischémique, et de thrombose de stent en particulier, en cas de suspension ou d'arrêt du traitement antiplaquettaire.
Généralités sur les agents antiplaquettaires De nombreux agents antiplaquettaires administrables per os sont disponibles et certaines caractéristiques sont importantes à prendre en compte dans la gestion des accidents hémorragiques. L'aspirine est un inhibiteur irréversible de la cyclo oxygénase de type 1. Le clopidogrel et le prasugrel sont des thiénopyridines, inhibiteurs irréversibles des récepteurs P2Y12 à
l'ADP. Le ticagrelor est lui un inhibiteur réversible des récepteurs P2Y12 à l'ADP classé dans les cyclopentyl-triazolopyrimidine. Les caractéristiques des récepteurs P2Y12 à l'ADP sont résumées dans le tableau I.
Généralités sur les stents actifs Les stents actifs sont apparus il y a une quinzaine d'années et ont progressivement totalement remplacé les stents métalliques classiques (stents nus). La première génération de stent actif était caractérisée par des épaisseurs de maille importantes (130 à 150 mm) et l'utilisation de polymères durables avec une biocompatibité non optimale. Un signal concernant la sécurité de ces stents avait été observé avec un taux annuel de 0,2 % de thrombose de stent [1] très tardives (> 1 an après implantation). La durée minimale de bithérapie antiplaquettaire après implantation de ces stents s'était considérablement allongée passant de 3 mois à plus de 12 mois. D'importantes améliorations techniques ont été observées avec l'avènement des endoprothèses actives de deuxième et troisième générations. La diminution de l'épaisseur des mailles (passant de 150 à 80 mm ou moins) et l'utilisation de polymères biocompatibles ou biodégradables se sont accompagnées sur le plan clinique d'une réduction des thromboses de stent, notamment des thromboses tardives ce qui a permis une réduction de la durée de la bithérapie antiplaquettaire nécessaire désormais recommandée de 6 mois [2]. Pour les patients à risque hémorragique élevé, des durées très courtes de bithérapie (1 mois) ont été testées dans plusieurs études [3,4] après implantation de stent actif et cette durée a été reprise dans les dernières recommandations européennes.
TABLEAU I Principales caractéristiques des inhibiteurs P2Y12 per os Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Thiénopyridine
Thiénopyridine
Cyclopentyl-triazolopyrimidine
300–600 mg oral puis 75 mg/j
60 mg oral puis 10 mg/j
180 mg oral puis 90 mg deux fois par jour
Non
Non
Oui
Prodrogue, biotransformation hépatique
Prodrogue, biotransformation hépatique
Substance active avec métabolite actif additionnel
Début d'effet après dose de charge
2–6 h
30 min
30 min
Durée de l'effet
3–10 j
7–10 j
3–5 j
5j
7j
5j
30–60 min
30–60 min
6–12 h
Non
Non
Oui
Classe chimique Dose Réversibilité Activation
Arrêt avant chirurgie Demi-vie plasmatique de la forme active du récepteur P2Y12
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Inhibiteur de la recapture de l'adénosine
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TABLEAU II Incidence des hémorragies majeures retrouvées avec une bithérapie antiplaquettaire
Plato
Dapt
Antarctic
Global leader
Groupe
Définition hémorragies non liée pontage
Taux (%)
15 mois
Groupe clopidogrel
TIMI majeure
1,80
Groupe prasugrel
TIMI majeure
2,40
Groupe clopidogrel
PLATO majeure
3,80
Groupe ticagrelor
PLATO majeure
4,50
Court 12 mois
Groupe 12 mois
GUSTO modérée et sévère
1,60
Long 30 mois
Groupe 30 mois
GUSTO modérée et sévère
2,50
12 mois
Groupe prasugrel monitoré
TIMI majeure
3
12 mois
Groupe prasugrel non monitoré
TIMI majeure
3
24 mois
Groupe Aspirine ticagrelor 1 mois puis ticagrelor 23 mois
BARC 3 ou 5
2,04
24 mois
Groupe standard
BARC 3 ou 5
2,12
12 mois
Incidence et impact des hémorragies sous antiagrégants plaquettaires La survenue d'une hémorragie grave sous antiagrégant dépend de nombreux facteurs dont les comorbidités du patient. Le tableau II reprend l'incidence des hémorragies majeures retrouvées dans les études sur le syndrome coronarien aigu ou l'angioplastie coronaire. La localisation des hémorragies est très variable. Les hémorragies cutanéo-muqueuses et les hémorragies gastro-intestinales restent les hémorragies les plus fréquentes sous antiagrégants plaquettaires pouvant correspondre à 30 à 50 % des localisations [5]. Au-delà de leur survenue fréquente, l'impact pronostique des complications hémorragiques est majeur dans la vie du patient coronarien. En effet, la survenue d'un saignement est directement corrélée à un risque accru de mortalité et de récidives ischémiques telles que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. Plusieurs explications peuvent être avancées pour l'expliquer comme l'hypotension, l'augmentation de la fréquence cardiaque ou l'hypoxie tissulaire secondaires au saignement, le rebond ischémique et le risque de thrombose de stent secondaire à un arrêt prématuré de traitement antiplaquettaire, mais aussi l'anémie amenant à une transfusion sanguine et ses effets potentiellement délétères.
Évaluation du risque hémorragique et prévention L'intensification de l'inhibition plaquettaire pour lutter contre les récidives ischémiques doit ainsi être contrebalancée par le risque de complications hémorragiques. Plusieurs scores ont été
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développés pour tenter d'évaluer ce risque, mais n'ont qu'une valeur prédictive modérée et l'évaluation individualisée du risque est rendue complexe par le chevauchement de nombreux facteurs de risque. L'âge, le diabète ou l'insuffisance rénale chronique par exemple sont associés aussi bien avec un surrisque ischémique qu'hémorragique. Néanmoins un consensus récent a proposé une définition des patients à haut risque hémorragique [6]. Les critères de haut risque hémorragique sont résumés dans le tableau et sont divisés en facteurs de risque majeurs et mineurs (tableau III).
Prise en charge d'une hémorragie Les études cliniques dans un contexte d'hémorragie grave sont difficiles à mener et il n'existe pas de donnée randomisée sur la prise en charge des hémorragies graves sous antiplaquettaires. Pour la première fois en 2017, les recommandations européennes sur le bithérapie antiplaquettaire [7] ont abordé la prise en charge des hémorragies en se basant sur des mesures générales et des mesures spécifiques.
Définition d'une hémorragie sévère Un consensus international (Bleeding Academic Research Consortium) [8] la définit comme : une hémorragie associée à des critères de gravité : baisse d'hémoglobine > 3 g/dL, une hémorragie nécessitant une transfusion, conduisant à une instabilité hémodynamique ou nécessitant une chirurgie d'hémostase ; une hémorragie dont la localisation a un impact significatif : intracrânienne, intra-oculaire, conduisant à une tamponnade ; une hémorragie fatale.
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Triton
Suivi
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TABLEAU III Critères majeurs et mineurs des patients à haut risque hémorragique en post-angioplastie Majeur
Mineur Âge > 75 ans
Utilisation au long cours d'un traitement anticoagulant insuffisance rénale sévère ou terminale (GFR < 30 mL/min)
Insuffisance rénale modérée (GFR entre 30 et 59 mL/min)
Hémoglobine < 11 g/dL
Hémoglobine entre 11–12,9 g/dL pour les hommes et entre 11–11,9 g/dL pour les femmes
Hémorragie spontanée nécessitant une hospitalisation ou une transfusion dans les 6 derniers mois ou n'importe quand si récurrente
Hémorragie spontanée nécessitant une hospitalisation ou une transfusion dans les 12 derniers mois ou qui ne correspond pas au critère majeur
Thrombopénie modérée ou sévère (<100 109/L) Maladie hémorragique chronique Cirrhose hépatique avec hypertension portale Utilisation au long cours d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de corticothérapie Tumeur maligne active (exclusion des tumeurs cutanés non mélanome) dans les 12 mois Antécédent d'hémorragie spontanée intracrânienne, antécédent d'hémorragie traumatique dans les 12 mois, présence d'une malformation artério-veineuse cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique modéré ou sévère dans les 6 mois
Tout type d'accident vasculaire cérébral ne remplissant pas les critères majeurs
Chirurgie majeure ne pouvant être décalée sous bithérapie antiplaquettaire
Prise en charge d'une hémorragie sévère
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Les mesures générales comprennent la perfusion intraveineuse d'inhibiteurs de la pompe à protons en cas d'hémorragie digestive, et le traitement chirurgical ou endoscopique de la cause si possible. Une transfusion globulaire doit être proposée en cas de saignement actif et elle est habituellement envisagée en cas d'hémoglobine inférieure à 7–8 g/dL. Cependant, il a été rapporté un potentiel lien entre la transfusion et un risque accru d'événements ischémiques chez le patient coronarien en rapport en particulier avec une hyperréactivité plaquettaire et un défaut de transport d'oxygène. Devant l'absence de données robustes actuelles sur le seuil optimal de transfusion chez le patient coronarien, l'étude multicentrique randomisée REALITY (NCT02648113) a pour objectif d'évaluer la survenue d'événements ischémiques en fonction de 2 stratégies transfusionnelles dépendant du seuil d'hémoglobine déclencheur de la transfusion, l'un restrictif (8 g/dL) et l'autre plus libéral (10 g/dL) chez les patients anémiques et ayant présenté un syndrome coronarien aigu. Les inclusions seront bientôt terminées et cette étude devrait apporter des données complémentaires sur cette thématique. D'autre part, une transfusion plaquettaire peut être envisagée pour reverser l'effet des agents antiplaquettaires bien que son
utilisation repose que sur des données observationnelles non randomisées. La dose proposée [9] est de 0,5 à 0,7 1011 par 10 kg de poids pour neutraliser l'effet de l'aspirine. Pour les thiénopyridines qui sont des inhibiteurs irréversibles du récepteur P2Y12 (clopidogrel et prasugrel), la dose est majorée à au moins deux fois la dose standard. Enfin, de nouveaux développements thérapeutiques permettent d'envisager une neutralisation des traitements antiplaquettaires. La neutralisation du ticagrelor pose un problème spécifique, car son métabolite actif a une demi-vie plasmatique longue 6 à 12 h qui rend la transfusion plaquettaire inefficace comme cela a pu être montré in vitro [10]. En raison de sa réversibilité, un fragment d'anticorps monoclonal qui se lie au ticagrelor et à son métabolite actif avec une haute affinité a été développé (PB 2452) et semble très prometteur. Une première étude de phase 1 à partir de volontaires sains a montré une efficacité très rapide (<5 min) et prolongée de l'effet antiplaquettaire du ticagrelor, sans effet rebond après arrêt de la médicament [11]. Concernant les recommandations plus spécifiques, la bithérapie antiplaquettaire doit être stoppée avec poursuite d'une monothérapie antiplaquettaire, préférablement l'inhibiteur P2Y12 en cas d'hémorragie gastro-intestinale haute. Un arrêt complet du
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Prise en charge d'une hémorragie menaçant le pronostic vital Il s'agit d'une hémorragie active quelle que soit sa localisation (y compris intracérébrale) qui menace le pronostic vital. La prise en charge nécessite des mesures réanimatoires comprenant un remplissage macromoléculaire en cas d'hypotension ; une transfusion globulaire systématique ; une transfusion plaquettaire ; un traitement par inhibiteur de la pompe à protons intraveineux en cas d'hémorragie gastro-intestinale. Par ailleurs, un traitement urgent chirurgical ou endoscopique de l'origine de l'hémorragie est toujours à envisager. Tous les traitements antithrombotiques doivent dans ce cas être interrompus. Une fois que le saignement a cessé, une réévaluation avec reprise d'une monothérapie antiplaquettaire est à envisager.
Cas particulier des hémorragies sous association anticoagulant et antiplaquettaire Les indications de traitement anticoagulant au long cours sont majoritairement la prévention des accidents thromboemboliques des troubles du rythme auriculaire. Les autres indications plus rares sont les valves mécaniques ou la prévention ou le traitement des accidents thromboemboliques veineux. L'association d'un traitement anticoagulant et d'un traitement antiplaquettaire est très fréquente. Cette association repose sur la prévention d'un double risque ; la prévention du risque embolique des troubles du rythme auriculaire, d'une part et, d'autre part la prévention des complications thrombotiques artérielles. L'association d'un traitement anticoagulant et d'un traitement
antiplaquettaire, qu'il soit simple ou double majore le risque hémorragique. Dans le cas particulier de l'angioplastie coronaire d'un patient sous anticoagulant, une triple thérapie (anticoagulant + bithérapie antiplaquettaire aspirine-clopidogrel) est fréquemment utilisée. Les résultats cliniques de plusieurs essais [12–14] confirment que le remplacement d'une triple thérapie par une bithérapie associant anticoagulant et clopidogrel s'accompagne d'une importante réduction des hémorragies sans effet significatif sur les évènements ischémiques avec la limite que les études n'étaient pas suffisamment puissantes pour répondre spécifiquement à cette question. En cas d'hémorragie sous association anticoagulant et antiplaquettaire, il faut envisager un arrêt avec éventuel réversion de l'effet du traitement anticoagulant. En cas de triple thérapie, systématiquement envisager une bithérapie avec arrêt de l'aspirine.
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traitement antiplaquettaire est à considérer si le saignement persiste. Après l'épisode hémorragique, il faut alors se reposer la question du traitement antiplaquettaire à proposer. Le plus souvent la bithérapie ne sera pas reprise et une monothérapie au long cours sera proposée sauf si l'angioplastie est inférieure à 1 mois. En cas de reprise de la bithérapie, il faut envisager d'utiliser un inhibiteur moins intense du récepteur P2Y12 comme le clopidogrel.
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Conclusion Les accidents hémorragiques sévères sous antiplaquettaires demeurent une complication classique et relativement fréquente des antiplaquettaires. Des mesures préventives sont nécessaires afin de ne pas exposer les patients à haut risque hémorragique à des inhibiteurs puissants des récepteurs P2Y12 ou à des durées trop longues. En cas de complications hémorragiques sévères, un traitement général de l'hémorragie est nécessaire avec sur le plan des mesures spécifiques une réduction de l'intensité du traitement antiplaquettaire avec passage d'une bithérapie à une monothérapie. Déclaration de liens d'intérêts : le Pr Cayla Guillaume reporte les liens d'intérêt suivant (bourse de recherche, lectures ou consultants) Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Boston, Biotronik, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli-Lilly, Europa, Fédération française de cardiologie, Fondation cœur et recherche, Medtronic, MSD, Pfizer, SanofiAventis. Dr Lattuca Benoit reporte les liens d'intérêt suivant : consultant pour Astrazeneca, Daiichi-sankyo, Eli-Lilly, Novartis et bourse de recherche : Biotronik, Daiichi-Sankyo, Fédération française de cardiologie et Institut de cardio-métabolisme et de nutrition. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
Références
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Résumé Le traitement antiplaquettaire est la pierre angulaire du traitement et de la prévention de la maladie coronaire. L'association d'aspirine et d'inhibiteur du récepteur P2Y12 est recommandée dans le syndrome coronarien aigu et après une angioplastie coronaire. La durée optimale de la bithérapie antiplaquettaire dépend du risque ischémique et hémorragique du patient. Les accidents hémorragiques associés à la bithérapie antiplaquettaire restent les complications les plus fréquentes des agents antiplaquettaires bien qu'elles soient généralement minimes ou modérées. Au-delà de l'évaluation individualisée du risque hémorragique, la prise en charge des patients présentant des complications hémorragiques graves est une situation difficile qui nécessite des recommandations générales et spécifiques. La principale adaptation thérapeutique reste l'arrêt de la bithérapie avec la poursuite d'une monothérapie au décours.
Summary Severe bleeding with antiplatelet therapy: What to do? Antiplatelet therapy is the cornerstone of coronary artery disease treatment and prevention. Combination of aspirin and P2Y12 inhibitor is recommended after acute coronary syndrome and after elective percutaneous coronary intervention. The optimal duration of dual antiplatelet therapy depends on the individual ischemic and bleeding risk of the patient. Bleeding on dual anti platelet therapy remains the most frequent complication of antiplatelet therapy even is mostly minimal or moderate. Beyond individualized evaluation of patients' bleeding risk, management of patients with severe bleeding complications is a challenging situation and requires general and specific recommendations with interruption of the dual antiplatelet therapy in the vast majority of the cases.
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Introduction Les agents antiplaquettaires sont très largement utilisés en prévention secondaire de la maladie coronaire et restent la pierre angulaire du traitement du patient coronarien. La bithérapie antiplaquettaire par aspirine associée à un inhibiteur des récepteurs P2Y12 à l'ADP fait référence après angioplastie coronaire ainsi que dans le syndrome coronarien aigu. Nous avons assisté depuis une quinzaine d'années à plusieurs phénomènes qui ont entraîné une augmentation des événements hémorragiques en rapport avec le traitement antiplaquettaire : vieillissement de la population associé à des comorbidités souvent nombreuses, stratégie invasive de première intention, utilisation d'inhibiteurs puissants du récepteur P2Y12 (prasugrel, ticagrelor), combinaison fréquente d'anticoagulants oraux et de traitements antiplaquettaires. La gestion d'un accident hémorragique grave sous antiplaquettaires est une situation qui n'est pas rare et qui nécessite la prise en compte du risque à court terme de cette hémorragie ainsi que du risque éventuel de récidive ischémique, et de thrombose de stent en particulier, en cas de suspension ou d'arrêt du traitement antiplaquettaire.
Généralités sur les agents antiplaquettaires De nombreux agents antiplaquettaires administrables per os sont disponibles et certaines caractéristiques sont importantes à prendre en compte dans la gestion des accidents hémorragiques. L'aspirine est un inhibiteur irréversible de la cyclo oxygénase de type 1. Le clopidogrel et le prasugrel sont des thiénopyridines, inhibiteurs irréversibles des récepteurs P2Y12 à
l'ADP. Le ticagrelor est lui un inhibiteur réversible des récepteurs P2Y12 à l'ADP classé dans les cyclopentyl-triazolopyrimidine. Les caractéristiques des récepteurs P2Y12 à l'ADP sont résumées dans le tableau I.
Généralités sur les stents actifs Les stents actifs sont apparus il y a une quinzaine d'années et ont progressivement totalement remplacé les stents métalliques classiques (stents nus). La première génération de stent actif était caractérisée par des épaisseurs de maille importantes (130 à 150 mm) et l'utilisation de polymères durables avec une biocompatibité non optimale. Un signal concernant la sécurité de ces stents avait été observé avec un taux annuel de 0,2 % de thrombose de stent [1] très tardives (> 1 an après implantation). La durée minimale de bithérapie antiplaquettaire après implantation de ces stents s'était considérablement allongée passant de 3 mois à plus de 12 mois. D'importantes améliorations techniques ont été observées avec l'avènement des endoprothèses actives de deuxième et troisième générations. La diminution de l'épaisseur des mailles (passant de 150 à 80 mm ou moins) et l'utilisation de polymères biocompatibles ou biodégradables se sont accompagnées sur le plan clinique d'une réduction des thromboses de stent, notamment des thromboses tardives ce qui a permis une réduction de la durée de la bithérapie antiplaquettaire nécessaire désormais recommandée de 6 mois [2]. Pour les patients à risque hémorragique élevé, des durées très courtes de bithérapie (1 mois) ont été testées dans plusieurs études [3,4] après implantation de stent actif et cette durée a été reprise dans les dernières recommandations européennes.
TABLEAU I Principales caractéristiques des inhibiteurs P2Y12 per os Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Thiénopyridine
Thiénopyridine
Cyclopentyl-triazolopyrimidine
300–600 mg oral puis 75 mg/j
60 mg oral puis 10 mg/j
180 mg oral puis 90 mg deux fois par jour
Non
Non
Oui
Prodrogue, biotransformation hépatique
Prodrogue, biotransformation hépatique
Substance active avec métabolite actif additionnel
Début d'effet après dose de charge
2–6 h
30 min
30 min
Durée de l'effet
3–10 j
7–10 j
3–5 j
5j
7j
5j
30–60 min
30–60 min
6–12 h
Non
Non
Oui
Classe chimique Dose Réversibilité Activation
Arrêt avant chirurgie Demi-vie plasmatique de la forme active du récepteur P2Y12
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Inhibiteur de la recapture de l'adénosine
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Pour citer cet article : Cayla G, et al. Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ? Presse Med. (2019), https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.08.017 Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ?
TABLEAU II Incidence des hémorragies majeures retrouvées avec une bithérapie antiplaquettaire
Plato
Dapt
Antarctic
Global leader
Groupe
Définition hémorragies non liée pontage
Taux (%)
15 mois
Groupe clopidogrel
TIMI majeure
1,80
Groupe prasugrel
TIMI majeure
2,40
Groupe clopidogrel
PLATO majeure
3,80
Groupe ticagrelor
PLATO majeure
4,50
Court 12 mois
Groupe 12 mois
GUSTO modérée et sévère
1,60
Long 30 mois
Groupe 30 mois
GUSTO modérée et sévère
2,50
12 mois
Groupe prasugrel monitoré
TIMI majeure
3
12 mois
Groupe prasugrel non monitoré
TIMI majeure
3
24 mois
Groupe Aspirine ticagrelor 1 mois puis ticagrelor 23 mois
BARC 3 ou 5
2,04
24 mois
Groupe standard
BARC 3 ou 5
2,12
12 mois
Incidence et impact des hémorragies sous antiagrégants plaquettaires La survenue d'une hémorragie grave sous antiagrégant dépend de nombreux facteurs dont les comorbidités du patient. Le tableau II reprend l'incidence des hémorragies majeures retrouvées dans les études sur le syndrome coronarien aigu ou l'angioplastie coronaire. La localisation des hémorragies est très variable. Les hémorragies cutanéo-muqueuses et les hémorragies gastro-intestinales restent les hémorragies les plus fréquentes sous antiagrégants plaquettaires pouvant correspondre à 30 à 50 % des localisations [5]. Au-delà de leur survenue fréquente, l'impact pronostique des complications hémorragiques est majeur dans la vie du patient coronarien. En effet, la survenue d'un saignement est directement corrélée à un risque accru de mortalité et de récidives ischémiques telles que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. Plusieurs explications peuvent être avancées pour l'expliquer comme l'hypotension, l'augmentation de la fréquence cardiaque ou l'hypoxie tissulaire secondaires au saignement, le rebond ischémique et le risque de thrombose de stent secondaire à un arrêt prématuré de traitement antiplaquettaire, mais aussi l'anémie amenant à une transfusion sanguine et ses effets potentiellement délétères.
Évaluation du risque hémorragique et prévention L'intensification de l'inhibition plaquettaire pour lutter contre les récidives ischémiques doit ainsi être contrebalancée par le risque de complications hémorragiques. Plusieurs scores ont été
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développés pour tenter d'évaluer ce risque, mais n'ont qu'une valeur prédictive modérée et l'évaluation individualisée du risque est rendue complexe par le chevauchement de nombreux facteurs de risque. L'âge, le diabète ou l'insuffisance rénale chronique par exemple sont associés aussi bien avec un surrisque ischémique qu'hémorragique. Néanmoins un consensus récent a proposé une définition des patients à haut risque hémorragique [6]. Les critères de haut risque hémorragique sont résumés dans le tableau et sont divisés en facteurs de risque majeurs et mineurs (tableau III).
Prise en charge d'une hémorragie Les études cliniques dans un contexte d'hémorragie grave sont difficiles à mener et il n'existe pas de donnée randomisée sur la prise en charge des hémorragies graves sous antiplaquettaires. Pour la première fois en 2017, les recommandations européennes sur le bithérapie antiplaquettaire [7] ont abordé la prise en charge des hémorragies en se basant sur des mesures générales et des mesures spécifiques.
Définition d'une hémorragie sévère Un consensus international (Bleeding Academic Research Consortium) [8] la définit comme : une hémorragie associée à des critères de gravité : baisse d'hémoglobine > 3 g/dL, une hémorragie nécessitant une transfusion, conduisant à une instabilité hémodynamique ou nécessitant une chirurgie d'hémostase ; une hémorragie dont la localisation a un impact significatif : intracrânienne, intra-oculaire, conduisant à une tamponnade ; une hémorragie fatale.
3
Triton
Suivi
Mise au point
ACTUALIT ES EN CARDIOLOGIE
Pour citer cet article : Cayla G, et al. Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ? Presse Med. (2019), https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.08.017
Mise au point
G. Cayla, L. Cornillet, B. Ledermann, L. Schmutz, C. Lonjon, B. Lattuca
TABLEAU III Critères majeurs et mineurs des patients à haut risque hémorragique en post-angioplastie Majeur
Mineur Âge > 75 ans
Utilisation au long cours d'un traitement anticoagulant insuffisance rénale sévère ou terminale (GFR < 30 mL/min)
Insuffisance rénale modérée (GFR entre 30 et 59 mL/min)
Hémoglobine < 11 g/dL
Hémoglobine entre 11–12,9 g/dL pour les hommes et entre 11–11,9 g/dL pour les femmes
Hémorragie spontanée nécessitant une hospitalisation ou une transfusion dans les 6 derniers mois ou n'importe quand si récurrente
Hémorragie spontanée nécessitant une hospitalisation ou une transfusion dans les 12 derniers mois ou qui ne correspond pas au critère majeur
Thrombopénie modérée ou sévère (<100 109/L) Maladie hémorragique chronique Cirrhose hépatique avec hypertension portale Utilisation au long cours d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de corticothérapie Tumeur maligne active (exclusion des tumeurs cutanés non mélanome) dans les 12 mois Antécédent d'hémorragie spontanée intracrânienne, antécédent d'hémorragie traumatique dans les 12 mois, présence d'une malformation artério-veineuse cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique modéré ou sévère dans les 6 mois
Tout type d'accident vasculaire cérébral ne remplissant pas les critères majeurs
Chirurgie majeure ne pouvant être décalée sous bithérapie antiplaquettaire
Prise en charge d'une hémorragie sévère
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Les mesures générales comprennent la perfusion intraveineuse d'inhibiteurs de la pompe à protons en cas d'hémorragie digestive, et le traitement chirurgical ou endoscopique de la cause si possible. Une transfusion globulaire doit être proposée en cas de saignement actif et elle est habituellement envisagée en cas d'hémoglobine inférieure à 7–8 g/dL. Cependant, il a été rapporté un potentiel lien entre la transfusion et un risque accru d'événements ischémiques chez le patient coronarien en rapport en particulier avec une hyperréactivité plaquettaire et un défaut de transport d'oxygène. Devant l'absence de données robustes actuelles sur le seuil optimal de transfusion chez le patient coronarien, l'étude multicentrique randomisée REALITY (NCT02648113) a pour objectif d'évaluer la survenue d'événements ischémiques en fonction de 2 stratégies transfusionnelles dépendant du seuil d'hémoglobine déclencheur de la transfusion, l'un restrictif (8 g/dL) et l'autre plus libéral (10 g/dL) chez les patients anémiques et ayant présenté un syndrome coronarien aigu. Les inclusions seront bientôt terminées et cette étude devrait apporter des données complémentaires sur cette thématique. D'autre part, une transfusion plaquettaire peut être envisagée pour reverser l'effet des agents antiplaquettaires bien que son
utilisation repose que sur des données observationnelles non randomisées. La dose proposée [9] est de 0,5 à 0,7 1011 par 10 kg de poids pour neutraliser l'effet de l'aspirine. Pour les thiénopyridines qui sont des inhibiteurs irréversibles du récepteur P2Y12 (clopidogrel et prasugrel), la dose est majorée à au moins deux fois la dose standard. Enfin, de nouveaux développements thérapeutiques permettent d'envisager une neutralisation des traitements antiplaquettaires. La neutralisation du ticagrelor pose un problème spécifique, car son métabolite actif a une demi-vie plasmatique longue 6 à 12 h qui rend la transfusion plaquettaire inefficace comme cela a pu être montré in vitro [10]. En raison de sa réversibilité, un fragment d'anticorps monoclonal qui se lie au ticagrelor et à son métabolite actif avec une haute affinité a été développé (PB 2452) et semble très prometteur. Une première étude de phase 1 à partir de volontaires sains a montré une efficacité très rapide (<5 min) et prolongée de l'effet antiplaquettaire du ticagrelor, sans effet rebond après arrêt de la médicament [11]. Concernant les recommandations plus spécifiques, la bithérapie antiplaquettaire doit être stoppée avec poursuite d'une monothérapie antiplaquettaire, préférablement l'inhibiteur P2Y12 en cas d'hémorragie gastro-intestinale haute. Un arrêt complet du
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Pour citer cet article : Cayla G, et al. Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ? Presse Med. (2019), https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.08.017 Accidents hémorragiques graves sous antiplaquettaires : que faire ?
Prise en charge d'une hémorragie menaçant le pronostic vital Il s'agit d'une hémorragie active quelle que soit sa localisation (y compris intracérébrale) qui menace le pronostic vital. La prise en charge nécessite des mesures réanimatoires comprenant un remplissage macromoléculaire en cas d'hypotension ; une transfusion globulaire systématique ; une transfusion plaquettaire ; un traitement par inhibiteur de la pompe à protons intraveineux en cas d'hémorragie gastro-intestinale. Par ailleurs, un traitement urgent chirurgical ou endoscopique de l'origine de l'hémorragie est toujours à envisager. Tous les traitements antithrombotiques doivent dans ce cas être interrompus. Une fois que le saignement a cessé, une réévaluation avec reprise d'une monothérapie antiplaquettaire est à envisager.
Cas particulier des hémorragies sous association anticoagulant et antiplaquettaire Les indications de traitement anticoagulant au long cours sont majoritairement la prévention des accidents thromboemboliques des troubles du rythme auriculaire. Les autres indications plus rares sont les valves mécaniques ou la prévention ou le traitement des accidents thromboemboliques veineux. L'association d'un traitement anticoagulant et d'un traitement antiplaquettaire est très fréquente. Cette association repose sur la prévention d'un double risque ; la prévention du risque embolique des troubles du rythme auriculaire, d'une part et, d'autre part la prévention des complications thrombotiques artérielles. L'association d'un traitement anticoagulant et d'un traitement
antiplaquettaire, qu'il soit simple ou double majore le risque hémorragique. Dans le cas particulier de l'angioplastie coronaire d'un patient sous anticoagulant, une triple thérapie (anticoagulant + bithérapie antiplaquettaire aspirine-clopidogrel) est fréquemment utilisée. Les résultats cliniques de plusieurs essais [12–14] confirment que le remplacement d'une triple thérapie par une bithérapie associant anticoagulant et clopidogrel s'accompagne d'une importante réduction des hémorragies sans effet significatif sur les évènements ischémiques avec la limite que les études n'étaient pas suffisamment puissantes pour répondre spécifiquement à cette question. En cas d'hémorragie sous association anticoagulant et antiplaquettaire, il faut envisager un arrêt avec éventuel réversion de l'effet du traitement anticoagulant. En cas de triple thérapie, systématiquement envisager une bithérapie avec arrêt de l'aspirine.
Mise au point
traitement antiplaquettaire est à considérer si le saignement persiste. Après l'épisode hémorragique, il faut alors se reposer la question du traitement antiplaquettaire à proposer. Le plus souvent la bithérapie ne sera pas reprise et une monothérapie au long cours sera proposée sauf si l'angioplastie est inférieure à 1 mois. En cas de reprise de la bithérapie, il faut envisager d'utiliser un inhibiteur moins intense du récepteur P2Y12 comme le clopidogrel.
ACTUALIT ES EN CARDIOLOGIE
Conclusion Les accidents hémorragiques sévères sous antiplaquettaires demeurent une complication classique et relativement fréquente des antiplaquettaires. Des mesures préventives sont nécessaires afin de ne pas exposer les patients à haut risque hémorragique à des inhibiteurs puissants des récepteurs P2Y12 ou à des durées trop longues. En cas de complications hémorragiques sévères, un traitement général de l'hémorragie est nécessaire avec sur le plan des mesures spécifiques une réduction de l'intensité du traitement antiplaquettaire avec passage d'une bithérapie à une monothérapie. Déclaration de liens d'intérêts : le Pr Cayla Guillaume reporte les liens d'intérêt suivant (bourse de recherche, lectures ou consultants) Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Boston, Biotronik, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli-Lilly, Europa, Fédération française de cardiologie, Fondation cœur et recherche, Medtronic, MSD, Pfizer, SanofiAventis. Dr Lattuca Benoit reporte les liens d'intérêt suivant : consultant pour Astrazeneca, Daiichi-sankyo, Eli-Lilly, Novartis et bourse de recherche : Biotronik, Daiichi-Sankyo, Fédération française de cardiologie et Institut de cardio-métabolisme et de nutrition. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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