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Administration périnatale de dexaméthasone. Quels bénéfices chez le grand prématuré?
Arch PBdiatr 2000 ; 7 : 717-8 0 2000 hitions scientifiques
et mklicales
Elsevier
SAS. Tous droits r&en&
gditorial
Administration pikinatale de dexamkhasone. Quels biSn6fices chez le grand pkmature ? 0. Baud, I? Gressens Laboratoire de neurologie 75019 Paris, France (Requ
le 15 janvier
dexambthasone dexamethasone
du dkveloppement,
2000 ; accept6 le 28 fkvrier
Inserm
E9935.
hapital
Robert-Debrd,
Les deux principales indications de l’administration postnatale t&s precoce de dexamethasone sont la prevention des dysplasies bronchopulmonaires sevbres et la correction des troubles hemodynamiques du grand premature. Ce traitement semble efficace a court terme sur la reduction de l’incidence de la dysplasie bronchopulmonaire a 28 jours et 36 semaines d’age corrige.
Se’rurier;
2000)
I prbmaturitb / neurotoxicit6 I leucomalacie p6riventriculaire I infant, premature I neurotoxins I leukomalacia, periventricular
L’efficacitt remarquable de la corticotherapie antenatale sur la prevention des complications majeures de la prematurite que sont la maladie des membranes hyalines et les hemorragies intraventriculaires stvbres est largement admise des cliniciens, obstetriciens et neonatologistes [ 11. Par analogie, l’interet de l’administration de corticdides en periode postnatale a CtC test6 dans de nombreux essais cliniques. 11 est vrai qu’aujourd’hui l’impact de processus inflammatoires perinatals sur la morbidite neonatale, en particulier neurologique, a Cte demontre sur de larges populations de grands prematures [2, 31. Prevenir ou attenuer le syndrome inflammatoire fcetal ou neonatal est ainsi devenu un des objectifs prioritaires de la prise en charge perinatale des naissances prematurees. Le grand nombre de travaux concernant l’efficacite d’antiinflammatoires tels que la dexarnethasone sur la prevention ou le traitement de complications likes a la grande prematurite en temoigne. Or, sont apparus recemment les premiers doutes sur l’innocuite a moyen et long termes d’un tel traitement.
48, boulevard
I iatrogenic
disease
Cependant, initie avant sept jours de vie, il n’induit de diminution ni de la mortalite neonatale ni de la duree d’hospitalisation [4]. Plus recemment, des etudes pilotes ont Cte menees concernant les troubles htmodynamiques de prematures caracterids par une deficience transitoire en hormones glucocorticdides [5]. Helbock et al. furent les premiers a mettre en garde contre la possibilite d’effets indesirables d’un traitement hormonal implique dans bon nombre de processus d’un organisme immature en developpement [6]. Mais les premieres inquietudes serieuses sont venues de l’analyse du suivi des cohortes de grands prematures trait& apres leur naissance par la dexamtthasone afin de prevenir les formes s&&es de dysplasie bronchopulmonaire. Ce traitement t&s precocement administre apres la naissance et compose de fortes doses unitaires de dexamethasone a Cte CvaluC a de nombreuses reprises. Le suivi des enfants inclus dans l’essai cotmole de Yeh et al. a mis en evidence un score neuromoteur plus pejoratif dans le groupe trait6 a l’age de deux ans [7]. Depuis, plusieurs etudes controlees ou d’observation corroborent ces resultats, qu’il s’agisse des lesions cerebrales de la substance blanche ou des anomalies du developpement psychomoteur qui en sont la condquence [7-91. De plus, O’Shea et al. viennent Cgalement de montrer un risque accru de cerebral palsy dans un essai controle en double insu utilisant un protocole dexamethasone classique tardif traitant des formes sevbres de dysplasie bronchopulmonaire [lo]. Enfin, les mCmes conclusions peuvent Ctre extrapolees d’une etude concernant l’impact de la corticotherapie anttna-
718
0. Baud, P. Gressens
tale sur la survenue de leucomalacies chez le grand premature [ 111. LES CONCEPTS
periventriculaires
PHYSIOPATHOLOGIQUES
Les raisons pour lesquelles la dexamtthasone pourrait exercer un effet deletere sur le cerveau en developpement restent aujourd’hui speculatives. La raison pour laquelle le traitement antenatal par la betamethasone, t&s proche structurellement de la dexamethasone, semble non seulement d&rut de toute neurotoxicite mais encore exercer un effet neuroprotecteur demeure ma1 comprise [l 11. Les differences de pharmacodynamique, de biodisponibilite et de demi-vie plasmatique des differents corticoiides pourraient etre impliquees dans des effets plus modules que vCritablement contraires. La structure du corticdide pourrait Cgalement jouer un role dans I’affinite de cofacteurs et l’activation des recepteurs au glutamate du type N-methyl-Daspartate (NMDA) [12]. Enfin, I’existence de sulfites en quantid non negligeable dans l’excipient de la dexamethasone peut Ctre une piste physiopathogenique a la fois realiste et novatrice. Le potentiel maturatif et neuroprotecteur de la molecule cortico’ide ne serait alors pas remis en question, ce benefice pourrait Ctre gomme par la neurotoxicite annexe propre aux sulfites. Ces agents de conservation, passant la barriere placentaire, provoquent in vivo une sulfitation des prottines avec une creation de ponts disulfures les rendant non fonctionnelles, voire toxiques. La neurotoxicite des sulfites bien connue in vitro est potentialike par l’interaction avec les peroxynitrites et les radicaux libres [ 131. Cette hypothese reste cependant a demontrer. CONCLUSION Compte tenu des donnees de la litterature, et malgre l’absence d’explication satisfaisante a ce jour, il semble raisonnable d’eviter l’utilisation de la dexamethasone chez le grand premature en periode perinatale. Ladministration antenatale de betamethasone reste une necessite absolue, eu Cgard aux benefices pulmonaires et neurologiques de la corticotherapie antenatale. Quant a la periode postnatale, la priorite actuelle est d’etablir l’efficacite d’autres glucocorticdides tels que l’hemisuccinate d’hydrocortisone (glucocortico’ide le plus physiologique) ou la methylprednisolone (dont
l’excipient est dCnuC de sulfites) dans le traitement ou la prevention de la dysplasie bronchopulmonaire et des troubles hemodynamiques s&&es. Le debat actuel portant sur le choix du corticoi’de a administrer chez le premature nous impose la plus grande prudence dans l’utilisation de nouveaux traitements sur un organisme immature, et nous rappelle l’importance de l’evaluation des traitements administres en p&ode ptrinatale. RJ?FlhENCES 1 Crowley P. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 322-35. 2 Baud 0, Zupan V, Lacaze-Masmonteil T, Audibe LF, Shojaci T, Thebaud B, et al. The relationships between antenatal management, the cause of delivery and neonatal outcome in a large cohort of very preterm singletons. Br J Obstet Gynaecol 2000 (a paraitre). 3 Zupan V, Gonzalez P, Lacaze-Masmonteil T, Boilhas C, Allest (d’) AM, Dehan M, et al. Periventricular leukomalacia: risk factors revisited. Dev Med Child Neurol 1996 ; 38 : 1061-7. 4 Gaissmaier RE, Pohlandt F. Sinnle-dose dexamethasone treatment of hypotension in pretermmfants. J Pediatr 1999 ; 134 : 701-5. 5 Bhuta T, Ohlsson A. Systematic review and meta-analysis of early postnatal dexamethasone for prevention of chronic lung disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998 ; 79 : F26-33. 6 Helbock HU, Insoft RM, Conte FA. Glucocorticosteroid-responsive hypotension in extremely low birth weight newborn. Pediatrics 1993 ; 92 : 715-7. 7 Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998 ; 101 : e7. 8 Baud 0, Zupan V, Lacaze-Masmonteil T, Dehan M. Neurological adverse effects of early postnatal dexamethasone therapy in very preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal 1999 ; 80 : F159. 9 Sol1 RF. Early postnatal dexamethasone therapy for the prevention of chronic lung disease [abstract]. Pediatr Res 1999 : 226A. 10 O’Shea TM, Kothadia JM, KlinepeterKL, Goldstein DJ, Jackson BG, Weaver RG, et al. Randomized placebo-controlled trial of a 42-day tapering course of dexamethasone to reduce the duration of ventilator dependency in very low birth weight infants: outcome of study participants at l-year adjusted age. Pediatrics 1999 ; 101 : 15-21. Baud 0, Foix-L’Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiemik E, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very preterm infants. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1190-6. Park-Chung M, Wu FS, Purdy RH, Malayev AA, Gibbs TT, Farb DH. Distinct sites for inverse modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by sulfated steroids. Mol Pharmacol 1997 ; 52 : 1113-23. Reist M, Marshall KA, Jenner P, Halliwell B. Toxic effect of sulphite in combination with peroxynitrite on neuronal cells. J Neurochem 1998 ; 71 : 2431-8.
et mklicales
Elsevier
SAS. Tous droits r&en&
gditorial
Administration pikinatale de dexamkhasone. Quels biSn6fices chez le grand pkmature ? 0. Baud, I? Gressens Laboratoire de neurologie 75019 Paris, France (Requ
le 15 janvier
dexambthasone dexamethasone
du dkveloppement,
2000 ; accept6 le 28 fkvrier
Inserm
E9935.
hapital
Robert-Debrd,
Les deux principales indications de l’administration postnatale t&s precoce de dexamethasone sont la prevention des dysplasies bronchopulmonaires sevbres et la correction des troubles hemodynamiques du grand premature. Ce traitement semble efficace a court terme sur la reduction de l’incidence de la dysplasie bronchopulmonaire a 28 jours et 36 semaines d’age corrige.
Se’rurier;
2000)
I prbmaturitb / neurotoxicit6 I leucomalacie p6riventriculaire I infant, premature I neurotoxins I leukomalacia, periventricular
L’efficacitt remarquable de la corticotherapie antenatale sur la prevention des complications majeures de la prematurite que sont la maladie des membranes hyalines et les hemorragies intraventriculaires stvbres est largement admise des cliniciens, obstetriciens et neonatologistes [ 11. Par analogie, l’interet de l’administration de corticdides en periode postnatale a CtC test6 dans de nombreux essais cliniques. 11 est vrai qu’aujourd’hui l’impact de processus inflammatoires perinatals sur la morbidite neonatale, en particulier neurologique, a Cte demontre sur de larges populations de grands prematures [2, 31. Prevenir ou attenuer le syndrome inflammatoire fcetal ou neonatal est ainsi devenu un des objectifs prioritaires de la prise en charge perinatale des naissances prematurees. Le grand nombre de travaux concernant l’efficacite d’antiinflammatoires tels que la dexarnethasone sur la prevention ou le traitement de complications likes a la grande prematurite en temoigne. Or, sont apparus recemment les premiers doutes sur l’innocuite a moyen et long termes d’un tel traitement.
48, boulevard
I iatrogenic
disease
Cependant, initie avant sept jours de vie, il n’induit de diminution ni de la mortalite neonatale ni de la duree d’hospitalisation [4]. Plus recemment, des etudes pilotes ont Cte menees concernant les troubles htmodynamiques de prematures caracterids par une deficience transitoire en hormones glucocorticdides [5]. Helbock et al. furent les premiers a mettre en garde contre la possibilite d’effets indesirables d’un traitement hormonal implique dans bon nombre de processus d’un organisme immature en developpement [6]. Mais les premieres inquietudes serieuses sont venues de l’analyse du suivi des cohortes de grands prematures trait& apres leur naissance par la dexamtthasone afin de prevenir les formes s&&es de dysplasie bronchopulmonaire. Ce traitement t&s precocement administre apres la naissance et compose de fortes doses unitaires de dexamethasone a Cte CvaluC a de nombreuses reprises. Le suivi des enfants inclus dans l’essai cotmole de Yeh et al. a mis en evidence un score neuromoteur plus pejoratif dans le groupe trait6 a l’age de deux ans [7]. Depuis, plusieurs etudes controlees ou d’observation corroborent ces resultats, qu’il s’agisse des lesions cerebrales de la substance blanche ou des anomalies du developpement psychomoteur qui en sont la condquence [7-91. De plus, O’Shea et al. viennent Cgalement de montrer un risque accru de cerebral palsy dans un essai controle en double insu utilisant un protocole dexamethasone classique tardif traitant des formes sevbres de dysplasie bronchopulmonaire [lo]. Enfin, les mCmes conclusions peuvent Ctre extrapolees d’une etude concernant l’impact de la corticotherapie anttna-
718
0. Baud, P. Gressens
tale sur la survenue de leucomalacies chez le grand premature [ 111. LES CONCEPTS
periventriculaires
PHYSIOPATHOLOGIQUES
Les raisons pour lesquelles la dexamtthasone pourrait exercer un effet deletere sur le cerveau en developpement restent aujourd’hui speculatives. La raison pour laquelle le traitement antenatal par la betamethasone, t&s proche structurellement de la dexamethasone, semble non seulement d&rut de toute neurotoxicite mais encore exercer un effet neuroprotecteur demeure ma1 comprise [l 11. Les differences de pharmacodynamique, de biodisponibilite et de demi-vie plasmatique des differents corticoiides pourraient etre impliquees dans des effets plus modules que vCritablement contraires. La structure du corticdide pourrait Cgalement jouer un role dans I’affinite de cofacteurs et l’activation des recepteurs au glutamate du type N-methyl-Daspartate (NMDA) [12]. Enfin, I’existence de sulfites en quantid non negligeable dans l’excipient de la dexamethasone peut Ctre une piste physiopathogenique a la fois realiste et novatrice. Le potentiel maturatif et neuroprotecteur de la molecule cortico’ide ne serait alors pas remis en question, ce benefice pourrait Ctre gomme par la neurotoxicite annexe propre aux sulfites. Ces agents de conservation, passant la barriere placentaire, provoquent in vivo une sulfitation des prottines avec une creation de ponts disulfures les rendant non fonctionnelles, voire toxiques. La neurotoxicite des sulfites bien connue in vitro est potentialike par l’interaction avec les peroxynitrites et les radicaux libres [ 131. Cette hypothese reste cependant a demontrer. CONCLUSION Compte tenu des donnees de la litterature, et malgre l’absence d’explication satisfaisante a ce jour, il semble raisonnable d’eviter l’utilisation de la dexamethasone chez le grand premature en periode perinatale. Ladministration antenatale de betamethasone reste une necessite absolue, eu Cgard aux benefices pulmonaires et neurologiques de la corticotherapie antenatale. Quant a la periode postnatale, la priorite actuelle est d’etablir l’efficacite d’autres glucocorticdides tels que l’hemisuccinate d’hydrocortisone (glucocortico’ide le plus physiologique) ou la methylprednisolone (dont
l’excipient est dCnuC de sulfites) dans le traitement ou la prevention de la dysplasie bronchopulmonaire et des troubles hemodynamiques s&&es. Le debat actuel portant sur le choix du corticoi’de a administrer chez le premature nous impose la plus grande prudence dans l’utilisation de nouveaux traitements sur un organisme immature, et nous rappelle l’importance de l’evaluation des traitements administres en p&ode ptrinatale. RJ?FlhENCES 1 Crowley P. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 322-35. 2 Baud 0, Zupan V, Lacaze-Masmonteil T, Audibe LF, Shojaci T, Thebaud B, et al. The relationships between antenatal management, the cause of delivery and neonatal outcome in a large cohort of very preterm singletons. Br J Obstet Gynaecol 2000 (a paraitre). 3 Zupan V, Gonzalez P, Lacaze-Masmonteil T, Boilhas C, Allest (d’) AM, Dehan M, et al. Periventricular leukomalacia: risk factors revisited. Dev Med Child Neurol 1996 ; 38 : 1061-7. 4 Gaissmaier RE, Pohlandt F. Sinnle-dose dexamethasone treatment of hypotension in pretermmfants. J Pediatr 1999 ; 134 : 701-5. 5 Bhuta T, Ohlsson A. Systematic review and meta-analysis of early postnatal dexamethasone for prevention of chronic lung disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998 ; 79 : F26-33. 6 Helbock HU, Insoft RM, Conte FA. Glucocorticosteroid-responsive hypotension in extremely low birth weight newborn. Pediatrics 1993 ; 92 : 715-7. 7 Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998 ; 101 : e7. 8 Baud 0, Zupan V, Lacaze-Masmonteil T, Dehan M. Neurological adverse effects of early postnatal dexamethasone therapy in very preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal 1999 ; 80 : F159. 9 Sol1 RF. Early postnatal dexamethasone therapy for the prevention of chronic lung disease [abstract]. Pediatr Res 1999 : 226A. 10 O’Shea TM, Kothadia JM, KlinepeterKL, Goldstein DJ, Jackson BG, Weaver RG, et al. Randomized placebo-controlled trial of a 42-day tapering course of dexamethasone to reduce the duration of ventilator dependency in very low birth weight infants: outcome of study participants at l-year adjusted age. Pediatrics 1999 ; 101 : 15-21. Baud 0, Foix-L’Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiemik E, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very preterm infants. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1190-6. Park-Chung M, Wu FS, Purdy RH, Malayev AA, Gibbs TT, Farb DH. Distinct sites for inverse modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by sulfated steroids. Mol Pharmacol 1997 ; 52 : 1113-23. Reist M, Marshall KA, Jenner P, Halliwell B. Toxic effect of sulphite in combination with peroxynitrite on neuronal cells. J Neurochem 1998 ; 71 : 2431-8.