- Email: [email protected]
Aérosols en pédiatrie: présent et futur
Arch I’kli;~rr 1999; 6 Suppl2 0 Elsevier.
: 172-3 Paris
MCdicaments inhal&
Akrosols en pddiatrie
: p&sent et futur
G.C. Smaldone Department I 17943172,
of medicine, hats-his
pul~?tonczry/criticaI
care
Trois facteurs principaux conditionnent l’administration des aerosols : l’atrosol lui-meme souvent caracterise par le diametre aerodynamique massique median ou MMAD, le generateur d’aerosol, et la physiologie du patient. On considere souvent que le determinant majeur du depot des a& rosols dans le poumon est la distribution en taille des particules ou granulometrie. Cependant, la granulometrie n’est qu’un des facteurs en cause. Les conditions d’inhalation et la geometric des voies aeriennes sont aussi essentielles, particulibement chez des patients atteints de pathologies respiratoires. L’influence de ces facteurs peut &tre resumee par un mot, <>,qui rend compte de l’influence du diametre des particules, de leur velocite dans les voies aeriennes et du diametre des voies aeriennes
[Il. En pediatric, d’un point de vue pratique, la granulometrie est importante car elle conditionne le passage des particules au travers des voies aeriennes superieures vers le poumon. Bien que les donnees soient rares dans ce domaine, des etudes recentes chez des patients atteints de mucoviscidose ont montre un depot dans les voies aeriennes superieures beaucoup plus important chez les enfants que chez les adultes pour les particules d’une mCme taille. Apres I’inhalation de rhDNase 1 (MMAD 3 pm), environ 50 % des particules deposees le sont dans les voies aeriennes superieures (pharynx et larynx) chez les patients les plus jeunes (age : 6 ans) [2]. Le depot dans les voies aeriennes, exprimt en pourcentage du depot total, diminue significativement avec l’age. Ainsi, la croissance de l’oropharynx et du larynx constitue un facteur important conditionnant le depot des aerosols dans l’appareil respiratoire. Outre la granulometrie et l’anatomie des voies aeriennes superieures, le facteur le plus important conditionnant le depot des voies atriennes est representt par le generateur d’aerosol et ce point est souvent meconnu. La pratique ptdiatrique pose des problemes majeurs et de nombreuses incertitudes persistent. Chez les patients respirant sponta-
division,
State
Urliversity
of New
York at Story
Brook.
Stony
Brook,
NY,
nement, un masque facial est souvent utilise pour delivrer les aerosols. I1 y a peu de don&es concernant ces masques faciaux. Le fait que le patient peut respirer par le nez ou la bouche a differents debits inspiratoires rend les chases compliqdes. Par exemple, un enfant qui pleure inhalera rapidement par le nez avec une filtration importante a ce niveau, puis il exhalera par la bouche. Le masque facial selon sa configuration, ainsi que celle du ntbuliseur et des connexions, peut rep&enter un espace mort non negligeable. Les enfants, notamment les nouveau-n& intubes et ventiles, posent encore d’autres problemes. Chez les adultes, la sonde d’intubation ne represente pas un obstacle important a la delivrance des aerosols [4]. Cependant, chez les nouveau-n&, la taille de la sonde d’intubation est si reduite que quelques etudes suggerent qu’elle peut rep&enter un obstacle majeur au passage des aerosols dans le poumon [5]. Alors que chez les enfants respirant spontanement, 50 % des particules peuvent &tre deposees dans le larynx, il est probable que 90 % de I’aerosol produit dans des conditions de ventilation se depose dans les tubes. Par ailleurs, les circuits de ventilation neonatale conventionnelle ont un debit continu ClevC et ils s’accompagnent d’une perte de plus de 90 % de la quantite des medicaments initialement places dans le nebuliseur. Ainsi, il est probable que seulement 1 a 2 % de la quantite d’aerosol introduite dans le nebuliseur atteint effectivement les poumons des nouveaunes. Cliniquement, pour les bronchodilatateurs, ces pertes ne sont pas tres importantes puisque la dose peut etre repette et titree d’une certaine facon par I’evaluation de la reponse clinique, par exemple la bronchodilatation ou des effets secondaires. Si cette situation paraft cliniquement adequate pour les bronchodilateurs, le futur de I’aerosoltherapie parait plus complique. Les nouveaux medicaments apparaissant sur le marche ainsi que ceux en tours de dtveloppement sont
Aerosols
en pediatric
d’evaluation plus complexe puisque, contrairement aux bronchodilatateurs, la reponse ne peut pas etre CvaluCe immtdiatement. C’est le cas des cortico’ides inhales, des antibiotiques et des autres formes de therapeutiques antiinflammatoires. Par ailleurs, les drogues en tours de developpement sont beaucoup plus cheres que les bronchodilatateurs. Actuellement, le cout des traitements depend essentiellement des frais de personnel. Dans le futur, les coats seront essentiellement lies au prix des medicaments eux-m&mes et I’utilisation de systemes d’aerosolisation inefficaces peut s’averer ainsi extremement comeuse. Certains auteurs proposent d’abandonner les nebuliseurs au profit des aerosols doseurs. Chez les nouveau-n& il est possible de delivrer les aerosols avec un aerosol doseur a la fois chez les enfants respirant spontanement et chez les patients ventilts mecaniquement en utilisant des chambres valvees sur le circuit du respirateur. Cette mtthode peut s’averer efficace pour delivrer des bronchodilatateurs et n’importe quel autre medicament contenu dans un aerosol doseur. Cependant, de nombreux medicaments, notamment ceux en tours de developpement, ne sont pas adapt& au conditionnement en aerosol doseur et seront formules en preparation liquide pour la nebulisation ou en poudre. Avant que les evaluations cliniques de ces nouveaux me-
173s
: present et futur
dicaments soient mises sur pied, une evaluation au laboratoire des prototypes de systemes de delivrance est necessaire pour confirmer que ceux-ci permettent le depot de quantite adapt6 de medicaments dans le poumon profond. Ce systeme devrait etre configure de manibe a dupliquer les situations cliniques d’aussi prh que possible [6]. RtiFFRENCES Smaldone GC. Determinants of dose and response to inhaled therapeutic agents in asthma. In: Schleimer R, Busse W, O’Byrne P, Cd. Inhaled Glucocorticoids in Asthma - Mechanisms and Clinical Actions. New York: Marcel Dekker; 1997. Diot P, Palmer LB, Smaldone A, DeCelie-Germana .I, Grimson R, Smaldone GC. RhDNase I aerosol deposition and related factors in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 1662-8. McPeck M, Tandon R, Hughes K, Smaldone GC. Aerosol delivery during continuous nebulization. Chest 1997 ; 111 : 1200-5. O’Riordan TG, Palmer L, Smaldone GC. Aerosol deposition in mechanically ventilated patients: optimizing nebulizer delivery. Am J Resnir Crit Care Med 1994 : 149 : 214-9. O’Riordan TG, Kleinman LI, Hughes K, Smaldone GC. Predicting aerosol deposition during neonatal ventilation: feasibility of bench testing. Respir Care 1994; 39 : 1162-8. Smaldone GC. Aerosolized Drug delivery in the 90s. Editorial. Chest 1996 ; 110 : 316-7.
: 172-3 Paris
MCdicaments inhal&
Akrosols en pddiatrie
: p&sent et futur
G.C. Smaldone Department I 17943172,
of medicine, hats-his
pul~?tonczry/criticaI
care
Trois facteurs principaux conditionnent l’administration des aerosols : l’atrosol lui-meme souvent caracterise par le diametre aerodynamique massique median ou MMAD, le generateur d’aerosol, et la physiologie du patient. On considere souvent que le determinant majeur du depot des a& rosols dans le poumon est la distribution en taille des particules ou granulometrie. Cependant, la granulometrie n’est qu’un des facteurs en cause. Les conditions d’inhalation et la geometric des voies aeriennes sont aussi essentielles, particulibement chez des patients atteints de pathologies respiratoires. L’influence de ces facteurs peut &tre resumee par un mot, <
[Il. En pediatric, d’un point de vue pratique, la granulometrie est importante car elle conditionne le passage des particules au travers des voies aeriennes superieures vers le poumon. Bien que les donnees soient rares dans ce domaine, des etudes recentes chez des patients atteints de mucoviscidose ont montre un depot dans les voies aeriennes superieures beaucoup plus important chez les enfants que chez les adultes pour les particules d’une mCme taille. Apres I’inhalation de rhDNase 1 (MMAD 3 pm), environ 50 % des particules deposees le sont dans les voies aeriennes superieures (pharynx et larynx) chez les patients les plus jeunes (age : 6 ans) [2]. Le depot dans les voies aeriennes, exprimt en pourcentage du depot total, diminue significativement avec l’age. Ainsi, la croissance de l’oropharynx et du larynx constitue un facteur important conditionnant le depot des aerosols dans l’appareil respiratoire. Outre la granulometrie et l’anatomie des voies aeriennes superieures, le facteur le plus important conditionnant le depot des voies atriennes est representt par le generateur d’aerosol et ce point est souvent meconnu. La pratique ptdiatrique pose des problemes majeurs et de nombreuses incertitudes persistent. Chez les patients respirant sponta-
division,
State
Urliversity
of New
York at Story
Brook.
Stony
Brook,
NY,
nement, un masque facial est souvent utilise pour delivrer les aerosols. I1 y a peu de don&es concernant ces masques faciaux. Le fait que le patient peut respirer par le nez ou la bouche a differents debits inspiratoires rend les chases compliqdes. Par exemple, un enfant qui pleure inhalera rapidement par le nez avec une filtration importante a ce niveau, puis il exhalera par la bouche. Le masque facial selon sa configuration, ainsi que celle du ntbuliseur et des connexions, peut rep&enter un espace mort non negligeable. Les enfants, notamment les nouveau-n& intubes et ventiles, posent encore d’autres problemes. Chez les adultes, la sonde d’intubation ne represente pas un obstacle important a la delivrance des aerosols [4]. Cependant, chez les nouveau-n&, la taille de la sonde d’intubation est si reduite que quelques etudes suggerent qu’elle peut rep&enter un obstacle majeur au passage des aerosols dans le poumon [5]. Alors que chez les enfants respirant spontanement, 50 % des particules peuvent &tre deposees dans le larynx, il est probable que 90 % de I’aerosol produit dans des conditions de ventilation se depose dans les tubes. Par ailleurs, les circuits de ventilation neonatale conventionnelle ont un debit continu ClevC et ils s’accompagnent d’une perte de plus de 90 % de la quantite des medicaments initialement places dans le nebuliseur. Ainsi, il est probable que seulement 1 a 2 % de la quantite d’aerosol introduite dans le nebuliseur atteint effectivement les poumons des nouveaunes. Cliniquement, pour les bronchodilatateurs, ces pertes ne sont pas tres importantes puisque la dose peut etre repette et titree d’une certaine facon par I’evaluation de la reponse clinique, par exemple la bronchodilatation ou des effets secondaires. Si cette situation paraft cliniquement adequate pour les bronchodilateurs, le futur de I’aerosoltherapie parait plus complique. Les nouveaux medicaments apparaissant sur le marche ainsi que ceux en tours de dtveloppement sont
Aerosols
en pediatric
d’evaluation plus complexe puisque, contrairement aux bronchodilatateurs, la reponse ne peut pas etre CvaluCe immtdiatement. C’est le cas des cortico’ides inhales, des antibiotiques et des autres formes de therapeutiques antiinflammatoires. Par ailleurs, les drogues en tours de developpement sont beaucoup plus cheres que les bronchodilatateurs. Actuellement, le cout des traitements depend essentiellement des frais de personnel. Dans le futur, les coats seront essentiellement lies au prix des medicaments eux-m&mes et I’utilisation de systemes d’aerosolisation inefficaces peut s’averer ainsi extremement comeuse. Certains auteurs proposent d’abandonner les nebuliseurs au profit des aerosols doseurs. Chez les nouveau-n& il est possible de delivrer les aerosols avec un aerosol doseur a la fois chez les enfants respirant spontanement et chez les patients ventilts mecaniquement en utilisant des chambres valvees sur le circuit du respirateur. Cette mtthode peut s’averer efficace pour delivrer des bronchodilatateurs et n’importe quel autre medicament contenu dans un aerosol doseur. Cependant, de nombreux medicaments, notamment ceux en tours de developpement, ne sont pas adapt& au conditionnement en aerosol doseur et seront formules en preparation liquide pour la nebulisation ou en poudre. Avant que les evaluations cliniques de ces nouveaux me-
173s
: present et futur
dicaments soient mises sur pied, une evaluation au laboratoire des prototypes de systemes de delivrance est necessaire pour confirmer que ceux-ci permettent le depot de quantite adapt6 de medicaments dans le poumon profond. Ce systeme devrait etre configure de manibe a dupliquer les situations cliniques d’aussi prh que possible [6]. RtiFFRENCES Smaldone GC. Determinants of dose and response to inhaled therapeutic agents in asthma. In: Schleimer R, Busse W, O’Byrne P, Cd. Inhaled Glucocorticoids in Asthma - Mechanisms and Clinical Actions. New York: Marcel Dekker; 1997. Diot P, Palmer LB, Smaldone A, DeCelie-Germana .I, Grimson R, Smaldone GC. RhDNase I aerosol deposition and related factors in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 1662-8. McPeck M, Tandon R, Hughes K, Smaldone GC. Aerosol delivery during continuous nebulization. Chest 1997 ; 111 : 1200-5. O’Riordan TG, Palmer L, Smaldone GC. Aerosol deposition in mechanically ventilated patients: optimizing nebulizer delivery. Am J Resnir Crit Care Med 1994 : 149 : 214-9. O’Riordan TG, Kleinman LI, Hughes K, Smaldone GC. Predicting aerosol deposition during neonatal ventilation: feasibility of bench testing. Respir Care 1994; 39 : 1162-8. Smaldone GC. Aerosolized Drug delivery in the 90s. Editorial. Chest 1996 ; 110 : 316-7.