- Email: [email protected]
Les thérapeutiques du futur en lipidologie
SFE Toulouse 2012 / Annales d’Endocrinologie 73 (2012) 238–242 SY2-02
SY3-01
Somatostatin receptors and PI3K-mTOR pathway in pancreatic tumors
Atteintes hypophysaires et histiocytose
C. Bousquet Inserm U1037, centre de recherches en cancérologie de Toulouse, Toulouse, France Somatostatins inhibit endocrine secretions as well as cell survival, acting via somatostatin G protein-coupled receptors (ssts , 1–5). Sst2 is the most frequently subtype to be expressed in tumor cells and synthetic somatostatin analogs selective to sst2 are used for the diagnostic and antitumoral treatment of patients with endocrine tumors. Recent therapeutic trials have demonstrated that the combination of somatostatin analogs selective to sst2 and everolimus, an inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin) offers a promising antitumoral treatment option for endocrine tumors. We describe a scientific rationale for this synergistic drug efficacy on inhibition of pancreatic cancer cell survival. First we have demonstrated that the molecular mechanisms underlying sst2 antitumoral action include the inhibition of the survival phosphatidylinositol 3-kinase (PI3 K). This involves a direct physical and ligand-regulated interaction between sst2 with the PI3 K regulatory p85 and the scaffolding protein filamin-A (FLNA): upon somatostatin analog treatment, a pre-existing complex comprising sst2 and p85, which we showed to account for a significant cell basal PI3 K activity, is disrupted because FLNA is competitively recruited to sst2, thereby forcing the release of p85 from sst2 and inhibiting PI3 K activity. An interesting PI3 K target downstream of sst2 includes the inhibitor of the cap-dependent translation 4E-BP1 whose expression is induced upon somatostatin treatment. As everolimus also activates 4E-BP1 by preventing its phosphorylation by mTOR, we demonstrate that, in pancreatic tumor cells treated concomitantly with somatostatin analogs and everolimus, only the active hypophosphorylated forms of 4E-BP1 accumulates, thereby potentiating the inhibitory effect of 4E-BP1 on tumor growth. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.020 SY2-03
Targeting of the Pi3 kinase/mTOR pathway in pituitary tumors: A therapeutic perspective M. Theodoropoulou Max Planck institute of psychiatry, Munich, Germany The PI3 K pathway is the most frequently dysregulated cascade in solid tumors and under intense research for drug development. mTOR inhibitors such as rapamycin and its analogs are currently used, but their efficacy is compromised by feedback loops that eventually result in hyperactivation of the pathway. Hence conomitant targeting upstreams at PI3 K level and downstreams at mTOR could provide with more potent therapeutic alternatives. Such example is NVP-BEZ235, a dual Class I PI3 K/mTO small molecule inhibitor displaying promising antiproliferative activity in several solid cancer models and particularly those resistant to single mTOR inhibitors. Cultured human non-functioning pituitary adenoma (NFPA) cells were shown to respond weakly to rapamycin and its analogs, but effectively to BEZ235 treatment by suppressing cell viability more than 50%. Investigation in rapamycin resistant immortalized pituitary tumor cells revealed that BEZ235 causes G1 arrest and increases cyclinE/Cdk2 inhibitor p27/KIp1 protein levels. In fact BEZ235 did not affect the growth of embryonic fibroblasts from rats with germline loss-of-function p27 mutation [1]. Knocking down p27/Kip1 compromised but did not completely abolish the compound’s antiproliferative effect, indicating that other cell cycle inhibitory proteins mediate this effect. Interestingly, GH-secreting pituitary adenomas are sensitive to rapalogs [2] but do not respond even more effectively to the dual PI3 K/mTOR inhibition further highlighting two independent pathways rather than a single linear one. Altogether, dual PI3 K/mTOR inhibitors have a potential as an antitumor agent for the pharmacological management of certain pituitary adenoma subtypes. Références [1] Mol Cancer Ther 2011;10(8):1450–9. [2] Endocr Relat Cancer 2009;16(3):1017–27. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.021
239
E. Jeziorski a,∗ , C. Jeandel a , J. Donadieu b CHU Montpellier, Montpellier, France b Hopital Trousseau, Paris, France ∗ Auteur correspondant.
a
L’histiocytose Langerhansienne (HL) est une pathologie rare, chez l’enfant l’incidence est de 4,6 cas par million d’habitants. Cette pathologie se traduit par la prolifération de cellules de Langerhans au sein de différents organes. Elle n’est pas considérée comme une pathologie maligne. La plupart des organes peuvent être atteints, les plus fréquents sont par ordre décroissant l’os, la peau et l’hypophyse. L’atteinte hypophysaire se traduit classiquement par un diabète insipide (DI). L’HL est responsable d’environ 20 % des DI [1]. Ce DI peut être inaugural et isolé dans ce cas pour rechercher une HL, un examen cutané et ORL ainsi qu’une IRM cérébrale, une étude radiologique du squelette et un bilan biologique de base sont nécessaires. L’atteinte peut être isolée et le diagnostic peut nécessiter une biopsie qui sera discutée au cas par cas. Quand les atteintes sont multiples, le diabète insipide s’il doit être présent l’est dans la moitié des cas au diagnostic. Il est associé chez les patients ayant une atteinte ORL, céphalique, hépatobiliaire ou pulmonaire. L’atteinte neurodégénérative tardive qui est une des complications de l’HL est associée à l’atteinte hypophysaire ; une surveillance par IRM est recommandée dans ce sens. En dehors du traitement substitutif le traitement étiologique hormis quelque cas rapportés ne semble pas avoir d’impact sur l’atteinte endocrinienne. En conclusion, l’atteinte endocrinienne de l’HL est importante à connaître en termes de diagnostic, de traitement et de suivi au long cours de ces patients. Références [1] Maghnie M, et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med 2000;343(14):998–1007. Pour en savoir plus Marchand I, et al. Central diabetes insipidus as the inaugural manifestation of Langerhans cell histiocytosis: natural history and medical evaluation of 26 children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(9):E1352–60. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.022 SY4-02
Les thérapeutiques du futur en lipidologie B. Cariou Clinique d’endocrinologie, CHU de Nantes/Inserm UMR1087, Nantes, France Le LDL-cholestérol (LDL-c) est un facteur de risque cardiovasculaire qui contribue de fac¸on majeure au développement et à la progression de l’athérosclérose. Les études d’intervention avec les statines ont démontré un lien direct entre la baisse du LDL-c et la protection cardiovasculaire. A la lumière de ces études, il apparaît que l’objectif de LDL-c chez les patients les plus à risque est compris entre 0,5 et 0,7 g/L. Cet objectif n’est pas systématiquement atteint à l’heure actuelle avec le statines, justifiant le développement de nouveaux traitements. Les inhibiteurs de PCSK9 (pro-protein convertase subtilisin kexin type 9) représentent la classe thérapeutique la plus prometteuse. PCSK9 est un inhibiteur endogène du récepteur au LDL (LDL-R), qui une fois sécrétée par le foie se lie au LDL-R, empêchant son recyclage à la membrane. PCSK9 est induit par les statines, limitant ainsi leur action hypocholestérolémiante. Les stratégies d’inhibition de PCSK9 sont basées sur des anticorps monoclonaux ou des anti-sens anti-PCSK9. Les premiers résultats de phase 2 avec les anticorps anti-PCSK9 (RGN727 : 1 injection s/c 150 mg/15j) chez des patients mal contrôlés sous statines sont extrêmement encourageants. Les stratégies alternatives reposent sur le développement d’antisens anti-apo-B (mipomersen), voire sur des anti-miRNA (miR-33). À l’inverse, les stratégies visant à augmenter le HDLc n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité en prévention cardiovasculaire, avec notamment l’arrêt du développement d’un des inhibiteurs de la protéine de transfert CETP (dalcetrapib) pour futilité, même si l’étude de morbi-mortalité cardiovasculaire se poursuit avec l’anacetrapib. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.023
SY3-01
Somatostatin receptors and PI3K-mTOR pathway in pancreatic tumors
Atteintes hypophysaires et histiocytose
C. Bousquet Inserm U1037, centre de recherches en cancérologie de Toulouse, Toulouse, France Somatostatins inhibit endocrine secretions as well as cell survival, acting via somatostatin G protein-coupled receptors (ssts , 1–5). Sst2 is the most frequently subtype to be expressed in tumor cells and synthetic somatostatin analogs selective to sst2 are used for the diagnostic and antitumoral treatment of patients with endocrine tumors. Recent therapeutic trials have demonstrated that the combination of somatostatin analogs selective to sst2 and everolimus, an inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin) offers a promising antitumoral treatment option for endocrine tumors. We describe a scientific rationale for this synergistic drug efficacy on inhibition of pancreatic cancer cell survival. First we have demonstrated that the molecular mechanisms underlying sst2 antitumoral action include the inhibition of the survival phosphatidylinositol 3-kinase (PI3 K). This involves a direct physical and ligand-regulated interaction between sst2 with the PI3 K regulatory p85 and the scaffolding protein filamin-A (FLNA): upon somatostatin analog treatment, a pre-existing complex comprising sst2 and p85, which we showed to account for a significant cell basal PI3 K activity, is disrupted because FLNA is competitively recruited to sst2, thereby forcing the release of p85 from sst2 and inhibiting PI3 K activity. An interesting PI3 K target downstream of sst2 includes the inhibitor of the cap-dependent translation 4E-BP1 whose expression is induced upon somatostatin treatment. As everolimus also activates 4E-BP1 by preventing its phosphorylation by mTOR, we demonstrate that, in pancreatic tumor cells treated concomitantly with somatostatin analogs and everolimus, only the active hypophosphorylated forms of 4E-BP1 accumulates, thereby potentiating the inhibitory effect of 4E-BP1 on tumor growth. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.020 SY2-03
Targeting of the Pi3 kinase/mTOR pathway in pituitary tumors: A therapeutic perspective M. Theodoropoulou Max Planck institute of psychiatry, Munich, Germany The PI3 K pathway is the most frequently dysregulated cascade in solid tumors and under intense research for drug development. mTOR inhibitors such as rapamycin and its analogs are currently used, but their efficacy is compromised by feedback loops that eventually result in hyperactivation of the pathway. Hence conomitant targeting upstreams at PI3 K level and downstreams at mTOR could provide with more potent therapeutic alternatives. Such example is NVP-BEZ235, a dual Class I PI3 K/mTO small molecule inhibitor displaying promising antiproliferative activity in several solid cancer models and particularly those resistant to single mTOR inhibitors. Cultured human non-functioning pituitary adenoma (NFPA) cells were shown to respond weakly to rapamycin and its analogs, but effectively to BEZ235 treatment by suppressing cell viability more than 50%. Investigation in rapamycin resistant immortalized pituitary tumor cells revealed that BEZ235 causes G1 arrest and increases cyclinE/Cdk2 inhibitor p27/KIp1 protein levels. In fact BEZ235 did not affect the growth of embryonic fibroblasts from rats with germline loss-of-function p27 mutation [1]. Knocking down p27/Kip1 compromised but did not completely abolish the compound’s antiproliferative effect, indicating that other cell cycle inhibitory proteins mediate this effect. Interestingly, GH-secreting pituitary adenomas are sensitive to rapalogs [2] but do not respond even more effectively to the dual PI3 K/mTOR inhibition further highlighting two independent pathways rather than a single linear one. Altogether, dual PI3 K/mTOR inhibitors have a potential as an antitumor agent for the pharmacological management of certain pituitary adenoma subtypes. Références [1] Mol Cancer Ther 2011;10(8):1450–9. [2] Endocr Relat Cancer 2009;16(3):1017–27. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.021
239
E. Jeziorski a,∗ , C. Jeandel a , J. Donadieu b CHU Montpellier, Montpellier, France b Hopital Trousseau, Paris, France ∗ Auteur correspondant.
a
L’histiocytose Langerhansienne (HL) est une pathologie rare, chez l’enfant l’incidence est de 4,6 cas par million d’habitants. Cette pathologie se traduit par la prolifération de cellules de Langerhans au sein de différents organes. Elle n’est pas considérée comme une pathologie maligne. La plupart des organes peuvent être atteints, les plus fréquents sont par ordre décroissant l’os, la peau et l’hypophyse. L’atteinte hypophysaire se traduit classiquement par un diabète insipide (DI). L’HL est responsable d’environ 20 % des DI [1]. Ce DI peut être inaugural et isolé dans ce cas pour rechercher une HL, un examen cutané et ORL ainsi qu’une IRM cérébrale, une étude radiologique du squelette et un bilan biologique de base sont nécessaires. L’atteinte peut être isolée et le diagnostic peut nécessiter une biopsie qui sera discutée au cas par cas. Quand les atteintes sont multiples, le diabète insipide s’il doit être présent l’est dans la moitié des cas au diagnostic. Il est associé chez les patients ayant une atteinte ORL, céphalique, hépatobiliaire ou pulmonaire. L’atteinte neurodégénérative tardive qui est une des complications de l’HL est associée à l’atteinte hypophysaire ; une surveillance par IRM est recommandée dans ce sens. En dehors du traitement substitutif le traitement étiologique hormis quelque cas rapportés ne semble pas avoir d’impact sur l’atteinte endocrinienne. En conclusion, l’atteinte endocrinienne de l’HL est importante à connaître en termes de diagnostic, de traitement et de suivi au long cours de ces patients. Références [1] Maghnie M, et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med 2000;343(14):998–1007. Pour en savoir plus Marchand I, et al. Central diabetes insipidus as the inaugural manifestation of Langerhans cell histiocytosis: natural history and medical evaluation of 26 children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(9):E1352–60. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.022 SY4-02
Les thérapeutiques du futur en lipidologie B. Cariou Clinique d’endocrinologie, CHU de Nantes/Inserm UMR1087, Nantes, France Le LDL-cholestérol (LDL-c) est un facteur de risque cardiovasculaire qui contribue de fac¸on majeure au développement et à la progression de l’athérosclérose. Les études d’intervention avec les statines ont démontré un lien direct entre la baisse du LDL-c et la protection cardiovasculaire. A la lumière de ces études, il apparaît que l’objectif de LDL-c chez les patients les plus à risque est compris entre 0,5 et 0,7 g/L. Cet objectif n’est pas systématiquement atteint à l’heure actuelle avec le statines, justifiant le développement de nouveaux traitements. Les inhibiteurs de PCSK9 (pro-protein convertase subtilisin kexin type 9) représentent la classe thérapeutique la plus prometteuse. PCSK9 est un inhibiteur endogène du récepteur au LDL (LDL-R), qui une fois sécrétée par le foie se lie au LDL-R, empêchant son recyclage à la membrane. PCSK9 est induit par les statines, limitant ainsi leur action hypocholestérolémiante. Les stratégies d’inhibition de PCSK9 sont basées sur des anticorps monoclonaux ou des anti-sens anti-PCSK9. Les premiers résultats de phase 2 avec les anticorps anti-PCSK9 (RGN727 : 1 injection s/c 150 mg/15j) chez des patients mal contrôlés sous statines sont extrêmement encourageants. Les stratégies alternatives reposent sur le développement d’antisens anti-apo-B (mipomersen), voire sur des anti-miRNA (miR-33). À l’inverse, les stratégies visant à augmenter le HDLc n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité en prévention cardiovasculaire, avec notamment l’arrêt du développement d’un des inhibiteurs de la protéine de transfert CETP (dalcetrapib) pour futilité, même si l’étude de morbi-mortalité cardiovasculaire se poursuit avec l’anacetrapib. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.07.023