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Apport du typage des papillomavirus humains dans le diagnostic des néoplasies du col de l'utérus
APPORT DU TYPAGE DES PAPILLOMAVIRUS DANS LE DIAGNOSTIC DES NiOPLASIES DU COL DE CUTiRUS Xavier Sastre-Garau
a
those corresponding
R&urn6 Une diminution
importante
de I’incidence
du cancer du col utkrin a
Bt6 obtenue en France au tours des dix dernibres an&es, g&e
au dbpistage
representant
et au traitement des l&ions
les prkcurseurs
d’un taux de couverture situation, la detection
intra+pith&liales
insuffisant de la population.
des PVH assocks
liales est un Bl6ment dont I’intMt
concernant
des populations
Par ailleurs, la frkquence
Ble-
intra-epithk-
sont Bgalement des fac-
des skies
celles relevant de l&ions
importantes
rationnellement
la sensibilitk
du frottis, et devant
mineures ou difficiles g classer, en per-
quelles un bilan colposcopique
and
to evaluate its cost.
Carcinoma of the uterine cervix - CIN - screening - HPV.
intra-Bpithk-
et I’existence de l&ions
primaire, en augmentant
mettant d’identifier
of women are necessary
of viral analyses in these situations
1. Introduction
a risque Btant les m6mes que celles
de PVH dktectables
des anomalies cytologiques
to assess the contribution
Face a cette
aux l&ions
teurs limitants. Toutefois, la virologie peut &re utile, au tours du dbpistage
to cervical neoplasia for which a colposcopy
is required. Studies of large populations
en raison
peut paraltre faible, les difficult&
le frottis cervico-vaginal.
v&e des infections transitoires liales sans skquences
en partie
des cancers invasifs. Ce depistage
reste toutefois d’une efficacit6 limithe, principalement
de couverture
HUMAINS
est indiquk
nkoplasiques
pour les-
Des etudes intkressant
de patientes sont nkcessaires
ces apports et pour en apprkier
pour Bvaluer
les co&.
L
a comparaison entre les donnkes cytologiques,
et
plasies cewicales. Une diminution nette de I’incidence du cancer du col ut&in a Bti! obtenue ces dernikres an&es, en partie grace au dbpistage et au traitement des lesions prkurseurs.
Ces progres restent toutefois
limit&. Les techniques de biologie mokculaire
ont permis de montrer
que cettains types spkcifiques de papillomavirus humains (PVH, ou HPV pour human papilloma virus), jouent un r6le majeur dans 1’8tiologie et dans la progression des neoplasies cervicales. Toutefois, les donnees rkentes ont montre que les Infections par les PVH sont t&s frkquentes et le plus souvent transitoires. La connaissance
de I’ensemble de ces donnkes
est nkcessaire pour mieux apprehender
Cancer du col ut6rin - nkoplasies intra-6pithbliales - dbpis-
colposcopiques
histologiques a permis de mieux connaitre I’histoire naturelle des n6o-
I’apport potentiel de la virolo-
gie dans le diagnostic et la prise en charge des n&oplasies cewicales.
tage - papillomavirus humains.
2. Histoire naturelle des neoplasies cervicales
Summary An important
decrease in the incidence
of cervical invasive cancer
has been obtained, in France, during the last ten years, in part as a result of the screening corresponding screening
and treatment of intraepithelial
to cancer precursors.
neoplasia
However, the efficiency of the
remains limited, mainly because of the difficulty encoun-
tered to obtain a sufficient situation, the detection
covering of the population.
of HPV DNA associated
to cervical lesions
may appear to be of low interest since the problem populations Moreovel;
at risk is the same as that concerning the high rate of transient infections
cervical lesions without detectable limiting factors
However,
ing, by increasing
Facing this
of covering PAP smears.
and the existence of
viral sequences
are additional
virology can be useful, in primary screen-
the sensitivity of PAP smears and, facing minor
cell atypias or cell atypias of unknown
significance,
in identifying
Le cancer invasif du col ut6rin reprbsente, en frbquence,
le deuxikme
cancer chez la femme [241. L’kvolution des formes &endues du col ut6rin au moment du diagnostic ment [23]. II est aujourd’hui
reste s&&e
au del&
malgri: le traite-
bien Btabli que, dans la grande majorit
des cas, le stade de cancer invasif est p&&d6 sif au tours duquel les l&ions
nkoplasiques
par un stade prkinvarestent limit6es & I’Bpi-
thklium de la muqueuse cetvicale [12]. Les n&oplasies intra-&pitht+liales cervicales
(NIC, ou CIN pour cervical intraepithelial
neoplasia) peu-
vent 6tre dbpistkes par I’analyse des frottis cervico-vaginaux et visualiskes Mendue
par l’examen colposcopique
et d’en dkfinir la topographie
lement de diriger les pr&vements scopique
[5]. La colposcopie biopsiques
permet de porter le diagnostic
(FCV) [I 21
qui permet d’en apprecier permet Bga-
dont I’analyse micro-
de NIC et d’en preciser le
grade : NIC de bas grade ou de haut grade (271. Les Etudes anatomocliniques ont montr6 que les NIC de bas grade kgressent
sponta-
nkment dans une majorit des cas alors que les l&ions de haut grade sont le plus souvent persistantes et repksentent des prkcurseurs potentiels des cancers invasifs [23]. La difference d’ige moyen obser-
a Labor&ire de pathologle lnstltut Curie 26, rue d’Ulm 75248 Paris cedex 05
v6e entre les patientes patientes pksentant
porteuses
sistent durant une p&iode article re$u le Q Elsewer,
7
mai, accept6 le 30 juillet
1999.
nkes, avant d’&oluer
prolongke,
que les NIC per-
de I’ordre d’une dizaine d’an-
vers I’invasion. Aucun caractkre morphologique
ne permet, & I’heure actuelle, de dbfinir le risque evolutif des NIC.
Paris.
Revue Franpse
d’une NIC de haut grade et les
un cancer invasif [30] sugg&e
des Laboratoires,
dkembre
1999,
No 318
35
L&ions
prh-can&reuses
du co/
3. Traitement des NIC de haut grade et pr&ention des cancers invasifs
pouvoir oncogene
plus eleve que d’autres 1341. Au stade de cancer
invasif, le type de PVH associe aux cellules tumorales joue egalement un role dans la progression
des lesions et determine en partie le pro-
nostic de la maladie [14]. Cexerese ou I’ablation des NIC de haut grade, rarement suivie de recidive, permet de prevenir le developpement
de lesions invasives. Une
telle attitude a montre son efficacite dans plusieurs pays occidentaux. En France, entre 1982 et 1992, I’incidence
des cancers du col ute-
rin a diminue de 13/l 00 000 & 8,6/100000 plus de 30% est vraisemblablement tage et au traitement
[33]. Cette diminution de
7. Histoire naturelle des infections par les PVH
due, en grande partie, au depis-
des NIC.
Les don&es
recentes ont permis de mieux connaitre I’histoire natu-
relies des infections
par les PVH. La frequence
anomalies cytologiques,
4. Limites du dkpistage _. La diminution de I’incidence
est de I’ordre de 10% d’environ
des cancers invasifs du col uterin reste
toutefois limitee en raison de facteurs sociaux et methodologiques.
Le
colposcopiques
des infections
ni histologiques
[18]. Cette frequence,
fonction
sans
decelables de I’bge, est
7 % pour les femmes de 35 a 55 ans et atteint 14 % dans
la tranche d’age 25-35 ans. Une etude recente [7], concernant large population
de femmes sans risque epidemiologique
une
particulier,
insuffisant: on
a montre que les infections par les PVH sont tres frequentes (incidence
estime qu’en France, une femme sur trois ne beneficie pas du depis-
cumulee sur 3 ans de 40 a 50%). Ces infections sont transitoires dans
taux de couverture
de la population
tage [l]. Au plan methodologique, [6], est relativement
g&&ale
reste
la sensibilite du FCV
plus de 90 ‘J/odes cas, la duke
- environ 60%
moyenne de l’episode &ant de 8 mois.
faible. D’autre part, certaines anomalies cytolo-
giques malpighiennes (ASCUS pour *atypical squamous cell of undetermined significancen) ou glandulaire (AGUS pour [‘atypical glandular cell of undetermined
significance n) ne peuvent pas etre caracterisees
de facon certaine par l’examen cytologique
[17]. Or, dans 2,5 a 8,5%
8. Nkoplasies cervicales sans sc2quences de PVH detectables
des cas, de telles anomalies traduisent la presence d’une NIC de traduction cytologique du depistage
ambigue 111.On peut penser qu’une amelioration
et de la caracterisation
grace aux don&es
des NIC puisse Btre obtenue
Malgre la sensibilite elevee des techniques sequences
virales, une proportion
actuelles de detection de
de 5 a 10% des cancers invasifs
[3, 141, de 10 a 15 % des NIC de haut grade et de 20 a 30%
de la virologie.
NIC de bas grade [2,16] ne component
tables. Ceci peut Btre dfi & des problemes
methodologiques
et/au a
I’existence de virus encore non identifies [32]. On peut toutefois faire
5. PVH et etiologie des neoplasies cervicales
I’hypothese qu’une faible proportion de cancers du col uterin relevent de mecanismes oncogeniques epidemiologiques
Des etudes Bpidemiologiques
des
pas de genomes viraux detec-
anciennes avaient montre qu’un facteur
independants
des PVH. Certains traits
(tabagisme, facteurs socio-economiques)
sont en
faveur de cette hypothese [4, 10,311. La question de savoir si ces can-
infectieux, vraisemblablement viral, transmis par voie sexuelle, etait asso-
cers sans sequences virales detectables
tie au developpement
de NIC reste discutee mais doit etre prise en compte dans I’etablis-
des neoplasies cervicales [28]. Les travaux des
20 dernieres annees ont montre que certains types de papillomavirus humains (PVH) correspondaient
a ce facteur
sement d’une politique de depistage
sont precedes par un stade
reposant sur la virologie [9].
de risque [21]. Des
genomes de PVH sont associes a la grande majorite des neoplasies du col uterin et le type de ces virus est different selon la nature des lesions
: certains types de PVH, a pouvoir oncogene fort, sont pre-
ferentiellement
associes aux neoplasies de haut grade et aux cancers
invasifs alors que d’autres types, dont le pouvoir oncogene faible, sont preferentiellement et exceptionnellement caskemoins
est plus
associes aux neoplasies de bas grade
Les methodes d’identification des differents types de PVH sont basees sur I’analyse du genome viral et font appel aux techniques
[13, 201 ont ega-
lement confirme le role des PVH dans la genese des neoplasies col uterin. Enfin, des etudes prospectives I’apparition
du
9.1
La technique
(Southern
de transfert-hybridation
blot)
ont montre que I’infection Elle consiste & couper I’ADN extrait des lesions en fragments de taille
des NIC [l 1, 291.
variable a I’aide d’enzymes tion Blectrophorotique,
de restriction,
correspondant
a des fragments
d’ADN de differents
donne egalement des informations
gression des neoplasies cervicales. Au stade de NIC, des etudes pros-
viraux.
pectives ont montre que le risque de persistance
sequences apparentees
et de progression
de I’infection par les
PVH [8, 15, 261. Ce risque est d’autant plus grand que le virus idensuccessifs est du meme type
d’un type viral g pouvoir oncogene
d’ADN viral specifiques
, qu’il s’agit
fort, que la charge virale est ele-
vee [8]. Pour un meme type de PVH, certaines souches auraient un
Cette
technique
lable a I’isolement
poids molecu-
chaque type viral. La distribution
II est vraisemblable que les PVH jouent egalement un role dans la pro-
tifie dans les prelevements
par migra-
marquees, utilisees comme sonde. II en resulte un signal par bandes laires, caracterisant
des NIC de bas grade etait lie kr la persistance
a les &parer
puis, apres transfer-t sur une membrane syn-
thetique, & les hybrider avec des sequences
6. PVH et progression des nboplasies cervicales
36
d’hybrida-
tion moleculaire.
identifies dans les cancers [2, 161. Les etudes
[lo, 19,311 et des faits experimentaux
virale precedait
9. Mbthodes de detection des PVH
des bandes
sur I’etat physique des genomes
permet
de
mettre
en
evidence
les
a celles utilisees comme sonde, &ape prea-
de nouveaux types. Elle est assez sensible (envi-
ron 1 copie de genome viral par cellule) dans la mesure ou le specimen analyse ne comporte
pas un exces de cellules non tumorales
(stroma, cellules inflammatoires). qu’elle est aujourd’hui
Sa lourdeur et son tout Blew? font
peu utilisee. Revue Franqaise des Laboratoires,
d&xmbre
1999,
N” 318
9.2.
Chybrrdatron
associee au frottis permet d’augmenter
In situ
NIC. Toutefois, cette augmentation Elle permet les correlations pour la connaissance
histo-virologiques,
ce qui a ete tres utile
de certains aspects de la physiopathologie
des
de specificite
la sensibilite de detection des
de sensibilite implique une baisse
en raison de la frequence
des infections transitoires.
parait done important d’evaluer I’apport de I’adjonction
infections. Cette technique est cependant est peu sensible et ne cor-
nique de virologie au schema classique cytologielcolposcopie
respond pas a une technique
coWbenefice
9.3.
La technrque
en chaine
de typage.
-
d’ampltfication charn
reaction)
Elle a pour principe
d’anomalies
peut permettre de selectionner
C’est une technique d’analyse de I’ADN qui s’est imposee par sa simplicite et sa sensibilite.
En presence
pour la detection
indeterminees
(ASCUS/AGUS),
I’amplification
d’une
susceptibles
de beneficier
les patientes
d’une colposcopie.
luation du rapport coWbenefice
presentant
une NIC et
est necessaire en tenant compte du
prix de revient des differents examens.
Cette sensibilite elevee permet la detection
- En presence d’une dysplasie de bas grade, il est actuellement
molecules
d’ADN viral au sein d’un echantillon. Toutefois, la signification clinique
pose soit de faire une colposcopie
de tels resultats peut paraitre discutable.
eventuellement suivi d’un examen colposcopique
pas, dans les conditions
Par ailleurs I’ACP ne donne
standard, d’informations
la
La encore, une eva-
sequence d’ADN determinee, reconnue par des amorces specifiques. de quelques
et le
des NIC.
conduite a tenir n’est pas univoque : pratique d’un nouveau frottis ou examen colposcopique d’emblee. Une recherche de sequences virales
par la polymerase
(ACP ou PCR pour polymerase
d’une telle association
II
de cette tech-
sur l’etat physique
des genomes viraux.
pro-
soit de refaire un frottis qui sera en cas de persistance
des anomalies. La recherche de sequences virales peut aider a differencier les patientes pouvant beneficier d’une colposcopie d’emblee de celles pour lesquelles une simple surveillance avec renouvellement
9.4.
La technique
Developpee ADN-ARN
de capture
du frottis dans un delai rapproche
d’hybrides
parait suffisante.
plus recemment, elle repose sur la capture des hybrides par un anticorps immobilise sur un support solide, puis sur
la detection de ces hybrides par reaction immuno-enzymatique.
Cette
11. Conclusion
technique presente I’avantage d’etre en partie automatisable et de permettre I’analyse d’un nombre important d’echantillons take.
Elle est de ce fait particulierement
de faGon simul-
adaptee aux etudes en serie.
10. Apports potentiels de la virologie dans le dkpistage et la caractbrisation des NIC
es donnees des analyses virologiques
L
et histopathologiques
loppement
des
specifiques
de virus presentent un pouvoir oncogene eleve et consti-
neoplasies
du col
de
tuent un facteur de risque de progression
M&us.
Censemble de ces don&es
permet d’envisager,
a plusieurs niveaux,
tage et la prise en charge des NIC [22]. - Lors du depistage
primaire, la virologie peut permettre d’augmende sequences
RtSfbrences
neoplasies intra-epitheliales d’etudes prospectives
des neoplasies cervicales.
interessant de larges populations
(1998). C., Barrasso R., Beaudenon S.,
Flamant P., Croissant O., Orth G., Human papillomaviruses associated with cervical intraepithelial neoplasia. Great diversity and distinct distribution in low- and high-grade lesions, Am. J. Surg. Pathol. 16 (1992) 641-649. 131Bosh F.X., Manos M., Munoz N., Sherman M., Jansen A.M., Peto J., Shiffman M.H., Moreno V., Kurman R., Shah K., Prevalence of human papillomavirus un cervical cancer: a worldwide perspective, J. Nat. Cancer Inst. 87 (1995) 796-802. [41 Burger M., Hollema H., Pieters W.J.L.M., Schroder F.P., Quint W.G.V., Epidemiological evidence of cervical intraepithelial neoplasia without the presence of human papillomavirus, Br. J. Cancer 73 (1996) 831-836.
des Labor&ok.
dkembre
logiques dans le depistage
1999,
des
du col uterin reste a preciser. La pratique de patientes
des donnees viro-
primaire des lesions cervicales et dans la
caracterisation des anomalies cytologiques
de PVH
mineures. Les progres rea-
telles etudes permettant
N” 31 S
une analyse rationnelle des indications de la
virologie, de ses apports et de son cout.
151 Cartier R., Cartier I., Colposcopie (1993).
III ANAES, Conduite a tenir diagnostique devant un frottis anormal du col de I’uterus
Revue Fran@e
types
Ii&s dans les methodes de detection rendent aujourd’hui possible de
ter la sensibilite du FCV. En effet, la detection
[21 Bergeron
Certains
Toutefois la place de la virologie dans la politique de depistage
devrait permettre d’evaluer la valeur discriminative I’apport potentiel de la detection de sequences de PVH pour le depis-
obte-
nues au tours des dix dernieres an&es ont permis de mieux comprendre le role des papillomavirus humains dans I’etiologie et le deve-
pratique
pithelial neoplasia, Int. J. Cancer 65 (1996) 601. 606.
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37
LBsions
pr&can&reuses
du col
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Revue Frarqaise des Laboratares,
dbcembre 1999, N’ 318
a
those corresponding
R&urn6 Une diminution
importante
de I’incidence
du cancer du col utkrin a
Bt6 obtenue en France au tours des dix dernibres an&es, g&e
au dbpistage
representant
et au traitement des l&ions
les prkcurseurs
d’un taux de couverture situation, la detection
intra+pith&liales
insuffisant de la population.
des PVH assocks
liales est un Bl6ment dont I’intMt
concernant
des populations
Par ailleurs, la frkquence
Ble-
intra-epithk-
sont Bgalement des fac-
des skies
celles relevant de l&ions
importantes
rationnellement
la sensibilitk
du frottis, et devant
mineures ou difficiles g classer, en per-
quelles un bilan colposcopique
and
to evaluate its cost.
Carcinoma of the uterine cervix - CIN - screening - HPV.
intra-Bpithk-
et I’existence de l&ions
primaire, en augmentant
mettant d’identifier
of women are necessary
of viral analyses in these situations
1. Introduction
a risque Btant les m6mes que celles
de PVH dktectables
des anomalies cytologiques
to assess the contribution
Face a cette
aux l&ions
teurs limitants. Toutefois, la virologie peut &re utile, au tours du dbpistage
to cervical neoplasia for which a colposcopy
is required. Studies of large populations
en raison
peut paraltre faible, les difficult&
le frottis cervico-vaginal.
v&e des infections transitoires liales sans skquences
en partie
des cancers invasifs. Ce depistage
reste toutefois d’une efficacit6 limithe, principalement
de couverture
HUMAINS
est indiquk
nkoplasiques
pour les-
Des etudes intkressant
de patientes sont nkcessaires
ces apports et pour en apprkier
pour Bvaluer
les co&.
L
a comparaison entre les donnkes cytologiques,
et
plasies cewicales. Une diminution nette de I’incidence du cancer du col ut&in a Bti! obtenue ces dernikres an&es, en partie grace au dbpistage et au traitement des lesions prkurseurs.
Ces progres restent toutefois
limit&. Les techniques de biologie mokculaire
ont permis de montrer
que cettains types spkcifiques de papillomavirus humains (PVH, ou HPV pour human papilloma virus), jouent un r6le majeur dans 1’8tiologie et dans la progression des neoplasies cervicales. Toutefois, les donnees rkentes ont montre que les Infections par les PVH sont t&s frkquentes et le plus souvent transitoires. La connaissance
de I’ensemble de ces donnkes
est nkcessaire pour mieux apprehender
Cancer du col ut6rin - nkoplasies intra-6pithbliales - dbpis-
colposcopiques
histologiques a permis de mieux connaitre I’histoire naturelle des n6o-
I’apport potentiel de la virolo-
gie dans le diagnostic et la prise en charge des n&oplasies cewicales.
tage - papillomavirus humains.
2. Histoire naturelle des neoplasies cervicales
Summary An important
decrease in the incidence
of cervical invasive cancer
has been obtained, in France, during the last ten years, in part as a result of the screening corresponding screening
and treatment of intraepithelial
to cancer precursors.
neoplasia
However, the efficiency of the
remains limited, mainly because of the difficulty encoun-
tered to obtain a sufficient situation, the detection
covering of the population.
of HPV DNA associated
to cervical lesions
may appear to be of low interest since the problem populations Moreovel;
at risk is the same as that concerning the high rate of transient infections
cervical lesions without detectable limiting factors
However,
ing, by increasing
Facing this
of covering PAP smears.
and the existence of
viral sequences
are additional
virology can be useful, in primary screen-
the sensitivity of PAP smears and, facing minor
cell atypias or cell atypias of unknown
significance,
in identifying
Le cancer invasif du col ut6rin reprbsente, en frbquence,
le deuxikme
cancer chez la femme [241. L’kvolution des formes &endues du col ut6rin au moment du diagnostic ment [23]. II est aujourd’hui
reste s&&e
au del&
malgri: le traite-
bien Btabli que, dans la grande majorit
des cas, le stade de cancer invasif est p&&d6 sif au tours duquel les l&ions
nkoplasiques
par un stade prkinvarestent limit6es & I’Bpi-
thklium de la muqueuse cetvicale [12]. Les n&oplasies intra-&pitht+liales cervicales
(NIC, ou CIN pour cervical intraepithelial
neoplasia) peu-
vent 6tre dbpistkes par I’analyse des frottis cervico-vaginaux et visualiskes Mendue
par l’examen colposcopique
et d’en dkfinir la topographie
lement de diriger les pr&vements scopique
[5]. La colposcopie biopsiques
permet de porter le diagnostic
(FCV) [I 21
qui permet d’en apprecier permet Bga-
dont I’analyse micro-
de NIC et d’en preciser le
grade : NIC de bas grade ou de haut grade (271. Les Etudes anatomocliniques ont montr6 que les NIC de bas grade kgressent
sponta-
nkment dans une majorit des cas alors que les l&ions de haut grade sont le plus souvent persistantes et repksentent des prkcurseurs potentiels des cancers invasifs [23]. La difference d’ige moyen obser-
a Labor&ire de pathologle lnstltut Curie 26, rue d’Ulm 75248 Paris cedex 05
v6e entre les patientes patientes pksentant
porteuses
sistent durant une p&iode article re$u le Q Elsewer,
7
mai, accept6 le 30 juillet
1999.
nkes, avant d’&oluer
prolongke,
que les NIC per-
de I’ordre d’une dizaine d’an-
vers I’invasion. Aucun caractkre morphologique
ne permet, & I’heure actuelle, de dbfinir le risque evolutif des NIC.
Paris.
Revue Franpse
d’une NIC de haut grade et les
un cancer invasif [30] sugg&e
des Laboratoires,
dkembre
1999,
No 318
35
L&ions
prh-can&reuses
du co/
3. Traitement des NIC de haut grade et pr&ention des cancers invasifs
pouvoir oncogene
plus eleve que d’autres 1341. Au stade de cancer
invasif, le type de PVH associe aux cellules tumorales joue egalement un role dans la progression
des lesions et determine en partie le pro-
nostic de la maladie [14]. Cexerese ou I’ablation des NIC de haut grade, rarement suivie de recidive, permet de prevenir le developpement
de lesions invasives. Une
telle attitude a montre son efficacite dans plusieurs pays occidentaux. En France, entre 1982 et 1992, I’incidence
des cancers du col ute-
rin a diminue de 13/l 00 000 & 8,6/100000 plus de 30% est vraisemblablement tage et au traitement
[33]. Cette diminution de
7. Histoire naturelle des infections par les PVH
due, en grande partie, au depis-
des NIC.
Les don&es
recentes ont permis de mieux connaitre I’histoire natu-
relies des infections
par les PVH. La frequence
anomalies cytologiques,
4. Limites du dkpistage _. La diminution de I’incidence
est de I’ordre de 10% d’environ
des cancers invasifs du col uterin reste
toutefois limitee en raison de facteurs sociaux et methodologiques.
Le
colposcopiques
des infections
ni histologiques
[18]. Cette frequence,
fonction
sans
decelables de I’bge, est
7 % pour les femmes de 35 a 55 ans et atteint 14 % dans
la tranche d’age 25-35 ans. Une etude recente [7], concernant large population
de femmes sans risque epidemiologique
une
particulier,
insuffisant: on
a montre que les infections par les PVH sont tres frequentes (incidence
estime qu’en France, une femme sur trois ne beneficie pas du depis-
cumulee sur 3 ans de 40 a 50%). Ces infections sont transitoires dans
taux de couverture
de la population
tage [l]. Au plan methodologique, [6], est relativement
g&&ale
reste
la sensibilite du FCV
plus de 90 ‘J/odes cas, la duke
- environ 60%
moyenne de l’episode &ant de 8 mois.
faible. D’autre part, certaines anomalies cytolo-
giques malpighiennes (ASCUS pour *atypical squamous cell of undetermined significancen) ou glandulaire (AGUS pour [‘atypical glandular cell of undetermined
significance n) ne peuvent pas etre caracterisees
de facon certaine par l’examen cytologique
[17]. Or, dans 2,5 a 8,5%
8. Nkoplasies cervicales sans sc2quences de PVH detectables
des cas, de telles anomalies traduisent la presence d’une NIC de traduction cytologique du depistage
ambigue 111.On peut penser qu’une amelioration
et de la caracterisation
grace aux don&es
des NIC puisse Btre obtenue
Malgre la sensibilite elevee des techniques sequences
virales, une proportion
actuelles de detection de
de 5 a 10% des cancers invasifs
[3, 141, de 10 a 15 % des NIC de haut grade et de 20 a 30%
de la virologie.
NIC de bas grade [2,16] ne component
tables. Ceci peut Btre dfi & des problemes
methodologiques
et/au a
I’existence de virus encore non identifies [32]. On peut toutefois faire
5. PVH et etiologie des neoplasies cervicales
I’hypothese qu’une faible proportion de cancers du col uterin relevent de mecanismes oncogeniques epidemiologiques
Des etudes Bpidemiologiques
des
pas de genomes viraux detec-
anciennes avaient montre qu’un facteur
independants
des PVH. Certains traits
(tabagisme, facteurs socio-economiques)
sont en
faveur de cette hypothese [4, 10,311. La question de savoir si ces can-
infectieux, vraisemblablement viral, transmis par voie sexuelle, etait asso-
cers sans sequences virales detectables
tie au developpement
de NIC reste discutee mais doit etre prise en compte dans I’etablis-
des neoplasies cervicales [28]. Les travaux des
20 dernieres annees ont montre que certains types de papillomavirus humains (PVH) correspondaient
a ce facteur
sement d’une politique de depistage
sont precedes par un stade
reposant sur la virologie [9].
de risque [21]. Des
genomes de PVH sont associes a la grande majorite des neoplasies du col uterin et le type de ces virus est different selon la nature des lesions
: certains types de PVH, a pouvoir oncogene fort, sont pre-
ferentiellement
associes aux neoplasies de haut grade et aux cancers
invasifs alors que d’autres types, dont le pouvoir oncogene faible, sont preferentiellement et exceptionnellement caskemoins
est plus
associes aux neoplasies de bas grade
Les methodes d’identification des differents types de PVH sont basees sur I’analyse du genome viral et font appel aux techniques
[13, 201 ont ega-
lement confirme le role des PVH dans la genese des neoplasies col uterin. Enfin, des etudes prospectives I’apparition
du
9.1
La technique
(Southern
de transfert-hybridation
blot)
ont montre que I’infection Elle consiste & couper I’ADN extrait des lesions en fragments de taille
des NIC [l 1, 291.
variable a I’aide d’enzymes tion Blectrophorotique,
de restriction,
correspondant
a des fragments
d’ADN de differents
donne egalement des informations
gression des neoplasies cervicales. Au stade de NIC, des etudes pros-
viraux.
pectives ont montre que le risque de persistance
sequences apparentees
et de progression
de I’infection par les
PVH [8, 15, 261. Ce risque est d’autant plus grand que le virus idensuccessifs est du meme type
d’un type viral g pouvoir oncogene
d’ADN viral specifiques
, qu’il s’agit
fort, que la charge virale est ele-
vee [8]. Pour un meme type de PVH, certaines souches auraient un
Cette
technique
lable a I’isolement
poids molecu-
chaque type viral. La distribution
II est vraisemblable que les PVH jouent egalement un role dans la pro-
tifie dans les prelevements
par migra-
marquees, utilisees comme sonde. II en resulte un signal par bandes laires, caracterisant
des NIC de bas grade etait lie kr la persistance
a les &parer
puis, apres transfer-t sur une membrane syn-
thetique, & les hybrider avec des sequences
6. PVH et progression des nboplasies cervicales
36
d’hybrida-
tion moleculaire.
identifies dans les cancers [2, 161. Les etudes
[lo, 19,311 et des faits experimentaux
virale precedait
9. Mbthodes de detection des PVH
des bandes
sur I’etat physique des genomes
permet
de
mettre
en
evidence
les
a celles utilisees comme sonde, &ape prea-
de nouveaux types. Elle est assez sensible (envi-
ron 1 copie de genome viral par cellule) dans la mesure ou le specimen analyse ne comporte
pas un exces de cellules non tumorales
(stroma, cellules inflammatoires). qu’elle est aujourd’hui
Sa lourdeur et son tout Blew? font
peu utilisee. Revue Franqaise des Laboratoires,
d&xmbre
1999,
N” 318
9.2.
Chybrrdatron
associee au frottis permet d’augmenter
In situ
NIC. Toutefois, cette augmentation Elle permet les correlations pour la connaissance
histo-virologiques,
ce qui a ete tres utile
de certains aspects de la physiopathologie
des
de specificite
la sensibilite de detection des
de sensibilite implique une baisse
en raison de la frequence
des infections transitoires.
parait done important d’evaluer I’apport de I’adjonction
infections. Cette technique est cependant est peu sensible et ne cor-
nique de virologie au schema classique cytologielcolposcopie
respond pas a une technique
coWbenefice
9.3.
La technrque
en chaine
de typage.
-
d’ampltfication charn
reaction)
Elle a pour principe
d’anomalies
peut permettre de selectionner
C’est une technique d’analyse de I’ADN qui s’est imposee par sa simplicite et sa sensibilite.
En presence
pour la detection
indeterminees
(ASCUS/AGUS),
I’amplification
d’une
susceptibles
de beneficier
les patientes
d’une colposcopie.
luation du rapport coWbenefice
presentant
une NIC et
est necessaire en tenant compte du
prix de revient des differents examens.
Cette sensibilite elevee permet la detection
- En presence d’une dysplasie de bas grade, il est actuellement
molecules
d’ADN viral au sein d’un echantillon. Toutefois, la signification clinique
pose soit de faire une colposcopie
de tels resultats peut paraitre discutable.
eventuellement suivi d’un examen colposcopique
pas, dans les conditions
Par ailleurs I’ACP ne donne
standard, d’informations
la
La encore, une eva-
sequence d’ADN determinee, reconnue par des amorces specifiques. de quelques
et le
des NIC.
conduite a tenir n’est pas univoque : pratique d’un nouveau frottis ou examen colposcopique d’emblee. Une recherche de sequences virales
par la polymerase
(ACP ou PCR pour polymerase
d’une telle association
II
de cette tech-
sur l’etat physique
des genomes viraux.
pro-
soit de refaire un frottis qui sera en cas de persistance
des anomalies. La recherche de sequences virales peut aider a differencier les patientes pouvant beneficier d’une colposcopie d’emblee de celles pour lesquelles une simple surveillance avec renouvellement
9.4.
La technique
Developpee ADN-ARN
de capture
du frottis dans un delai rapproche
d’hybrides
parait suffisante.
plus recemment, elle repose sur la capture des hybrides par un anticorps immobilise sur un support solide, puis sur
la detection de ces hybrides par reaction immuno-enzymatique.
Cette
11. Conclusion
technique presente I’avantage d’etre en partie automatisable et de permettre I’analyse d’un nombre important d’echantillons take.
Elle est de ce fait particulierement
de faGon simul-
adaptee aux etudes en serie.
10. Apports potentiels de la virologie dans le dkpistage et la caractbrisation des NIC
es donnees des analyses virologiques
L
et histopathologiques
loppement
des
specifiques
de virus presentent un pouvoir oncogene eleve et consti-
neoplasies
du col
de
tuent un facteur de risque de progression
M&us.
Censemble de ces don&es
permet d’envisager,
a plusieurs niveaux,
tage et la prise en charge des NIC [22]. - Lors du depistage
primaire, la virologie peut permettre d’augmende sequences
RtSfbrences
neoplasies intra-epitheliales d’etudes prospectives
des neoplasies cervicales.
interessant de larges populations
(1998). C., Barrasso R., Beaudenon S.,
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des Labor&ok.
dkembre
logiques dans le depistage
1999,
des
du col uterin reste a preciser. La pratique de patientes
des donnees viro-
primaire des lesions cervicales et dans la
caracterisation des anomalies cytologiques
de PVH
mineures. Les progres rea-
telles etudes permettant
N” 31 S
une analyse rationnelle des indications de la
virologie, de ses apports et de son cout.
151 Cartier R., Cartier I., Colposcopie (1993).
III ANAES, Conduite a tenir diagnostique devant un frottis anormal du col de I’uterus
Revue Fran@e
types
Ii&s dans les methodes de detection rendent aujourd’hui possible de
ter la sensibilite du FCV. En effet, la detection
[21 Bergeron
Certains
Toutefois la place de la virologie dans la politique de depistage
devrait permettre d’evaluer la valeur discriminative I’apport potentiel de la detection de sequences de PVH pour le depis-
obte-
nues au tours des dix dernieres an&es ont permis de mieux comprendre le role des papillomavirus humains dans I’etiologie et le deve-
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Revue Frarqaise des Laboratares,
dbcembre 1999, N’ 318