Auto-immunité anti-ovarienne et pathologies ovariennes : cibles antigéniques et implications diagnostiques

J Gynecol Obstet Biol Reprod 2005 ; 34 (cahier 1) : 649-657.

Mise à jour Auto-immunité anti-ovarienne et pathologies ovariennes : cibles antigéniques et implications diagnostiques P. Monnier-Barbarino*, T. Forges*, G.-C. Faure**, M.-C. Béné** * Centre d’Assistance Médicale à la Procréation, Maternité Régionale et Universitaire A. Pinard, 10, rue du Docteur-Heydenreich, 54042 Nancy Cedex. ** Laboratoire d’Immunologie, Faculté de Médecine de Nancy, 9, avenue de la Forêt-de-Haye, 54505 Vandœuvre-les-Nancy. RÉSUMÉ L’interprétation des résultats d’une recherche d’anticorps anti-ovariens (AAO) est soumise à controverse. Il est tentant d’établir une relation de cause à effet lorsqu’une défaillance du fonctionnement ovarien est perceptible cliniquement. Il est plus difficile d’évaluer la signification de tels auto-anticorps chez des patientes sans signe clinique de défaillance de l’ovaire, pour lesquelles la recherche des anticorps anti-ovariens est effectuée dans le cadre d’une autre maladie autoimmune, spécifique d’organe ou non, ou encore dans le contexte d’échecs de tentatives de reproduction. L’interprétation est délicate pour plusieurs raisons : i) les cibles antigéniques potentielles sont multiples dans l’ovaire, ii) le facteur temps peut moduler la réponse immunitaire et les stigmates de l’auto-immunité peuvent être transitoires, iii) la constatation de la concomitance d’auto-anticorps et d’un signe clinique ne signifie pas obligatoirement une liaison de cause à effet. Le but de cette mise au point est de passer en revue la pertinence clinique des AAO à la lumière des cibles antigéniques identifiées à ce jour. Mots-clés : Antigènes ovariens • Auto-immunité • Infertilité • Insuffisance ovarienne prématurée. SUMMARY: Ovarian autoimmunity and ovarian pathologies: antigenic targets and diagnostic significance. The involvement of serum anti-ovarian autoantibodies (AOA) in ovarian pathology still remains controversial. In some cases of clinically patent ovarian failure, there seems to be a causal relationship between AOA and the ovarian disease. In patients with various organ-specific or systemic autoimmune diseases, or with unexplained, repeated reproductive failure, but otherwise normal ovarian function, it is even more difficult to determine the significance of AOA for several reasons: i) AOA recognize many different antigenic targets in the ovary ii) the antiovarian response may be transient or variable with time iii) the presence of AOA does not imply their aetiopathogenic role in the disease. The present paper reviews the clinical significance of AOA based on their ovarian targets as far as they have been identified until now. Key words: Auto-immunity • Infertility • Ovarian antigens • Premature ovarian failure.

L’ovaire peut être la cible d’une auto-immunité, que celle-ci soit isolée ou associée à d’autres manifestations auto-immunes, spécifiques d’organes ou non. L’évaluation de cette atteinte auto-immune passe, couramment, par une recherche d’anticorps dit « antiovariens » (AAO) dans le sérum de la patiente. Chez l’animal, des modèles d’immunisation active avec des extraits ovariens bruts ont démontré l’antigénicité des différents constituants de l’ovaire et l’impact de la réponse immune générée sur son fonctionnement. En clinique humaine, la première description d’AAO sériques a eu lieu chez des patientes atteintes de troubles du cycle et notamment d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) [1]. Toutefois, alors que l’implica-

tion des AAO dans cette pathologie reste controversée, que penser de leur signification chez des patientes avec des cycles menstruels normaux et une stérilité, un ou plusieurs échecs d’assistance médicale à la procréation (AMP) ou même chez des patientes sans signe d’appel gynécologique, mais porteuses d’une autre pathologie auto-immune qui a justifié le bilan immunologique ovarien ? De tels auto-anticorps annoncent-ils la défaillance ovarienne ? Pour cerner leur impact potentiel, il convient d’en réaliser une caractérisation la plus précise possible. A contrario, la présence de tels auto-anticorps ne signifie pas obligatoirement une relation de cause à effet avec la pathologie observée. Le but de cette revue est de faire

Tirés à part : P. Monnier-Barbarino, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Reçu le 7 janvier 2005. Avis du Comité de Lecture le 7 mars 2005. Définitivement accepté le 8 avril 2005.

© MASSON, Paris, 2005.

P. Monnier-Barbarino et collaborateurs

le point des différentes cibles antigéniques ovariennes identifiées à ce jour et d’analyser leur pertinence clinique. Nous ne discuterons pas dans cet article des anomalies de l’immunité cellulaire car ces explorations n’ont pas encore leur place en pratique courante. AAO SUR EXTRAITS OVARIENS TOTAUX

Les premières techniques de mise en évidence des AAO ont reposé sur l’immunofluorescence indirecte (IFI) sur des coupes de tissu ovarien humain, ou plus souvent animal. Divers facteurs de variabilité sont à l’origine des difficultés d’interprétation des résultats. Le premier de ces facteurs est la source antigénique : origine humaine, porcine, bovine, lapine des tissus utilisés. Le deuxième facteur de variation est le degré de maturité de la gonade qui sert de source antigénique et le moment de son prélèvement dans le cycle menstruel. Enfin, la lecture nécessite un opérateur entraîné et la technique n’est pas automatisable. C’est pourquoi les résultats sont souvent contradictoires et la signification clinique des AAO reste controversée. À partir des années 90 des techniques immunoenzymatiques (en particulier la technique ELISA) ont été développées permettant une meilleure standardisation des antigènes utilisés, une diversification des panels antigéniques, une utilisation plus parcimonieuse du matériel ovarien, notamment humain, et une automatisation de la lecture d’où une plus grande objectivité et concordance des résultats. La plupart des études ont été menées dans le cadre de l’IOP, que celle-ci soit isolée [2], associée à une autre endocrinopathie ou à une autre maladie dysimmunitaire [3-7]. Avec les techniques ELISA, 30 à 67 % des patientes avec IOP sont porteuses d’AAO sériques contre 0 à 5 % des sujets témoins [2-5]. En dehors d’une IOP patente, les AAO ont été recherchés dans différents cadres pathologiques. Chez des adolescentes, des AAO ont été détectés, en association avec des troubles du cycle menstruel tels qu’une aménorrhée, primaire ou secondaire, ou une oligoménorrhée [8]. Quelques auteurs ont décrit une relation entre difficultés de conception et auto-immunité antiovarienne alors que la patiente est normalement réglée. Dès 1988, Cameron et al. ont développé le concept de défaillance ovarienne « occulte » [9]. Ces patientes, normalement réglées, consultaient pour stérilité et présentaient des taux de FSH élevés, une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne et différents auto-

650

anticorps dont des AAO (4/10 contre 0/11 chez des femmes stériles avec taux normaux de FSH). La notion de défaillance ovarienne infra-clinique a été reprise par différentes équipes dans le contexte d’une stérilité inexpliquée, les AAO pouvant apparaître des mois ou des années avant les premiers signes cliniques de défaillance du fonctionnement ovarien [10, 11]. L’absence de corrélation entre ces auto-anticorps et les taux sériques de FSH ou d’inhibine B fait penser que les AAO pourraient constituer des marqueurs indépendants de l’atteinte ovarienne [12]. Un mécanisme auto-immun a été suggéré également dans certains cas de syndrome des ovaires polykystiques (PCOS). L’hétérogénéité, à la fois dans la définition de ce syndrome et dans les antigènes utilisés pour le dosage des AAO, aboutit à des résultats discordants dans la littérature. Des AAO sériques ont été mis en évidence dans près de 50 % des cas dans certaines équipes [13, 14] mais ces constats n’ont pas été retrouvés par d’autres auteurs [15, 16]. Dans le cadre de l’endométriose, en dehors d’une cause obstructive, le mécanisme de l’infertilité n’est pas clair. La description de divers auto-anticorps et/ou l’association à d’autres maladies auto-immunes, chez plus de la moitié des patientes, fait évoquer un mécanisme auto-immun [17]. La mise en évidence d’AAO dans le sérum, mais également dans le liquide péritonéal met en cause le système immunitaire local dans la physiopathologie de la maladie [18]. Enfin, la recherche d’AAO pourrait constituer un argument pronostique en assistance médicale à la procréation. Certaines équipes ont trouvé une relation négative entre la présence d’AAO sériques et l’évolution des différentes étapes d’un protocole de fécondation in vitro (FIV) : mauvaise réponse à la stimulation ovarienne [19, 20], abaissement des taux de fertilisation [21, 22] et diminution des taux de grossesses [21, 23-25]. Pour certains, l’incidence des AAO augmente avec le nombre de cycles de traitement [21, 26]. La genèse de cette auto-immunité iatrogène est l’objet d’un débat : stimulation hormonale pour Moncayo et al. [27], traumatisme de la ponction folliculaire pour notre équipe et celle de Narayanan [21, 23, 28]. Pour conforter l’hypothèse traumatique, une étude en protocole long classique nous a permis de conclure à l’absence d’effet de la stimulation endogène générée en début de protocole par le recours à l’agoniste du GnRH (effet flare-up) aussi bien qu’à l’absence d’effet de la stimulation exogène par les gonadotrophines sur l’apparition d’AAO [29].

© MASSON, Paris, 2005.

Mise à jour • Diagnostic des anticorps anti-ovariens

AAO CONTRE DES CIBLES OVARIENNES SPÉCIFIQUES

Afin de tenter une approche physiopathologique de la signification des AAO, il convient d’analyser les différentes cibles antigéniques identifiées à ce jour, tant à l’échelon cellulaire que moléculaire. Les cibles des anticorps anti-cellules stéroïdogènes (SCA)

Ces anticorps ont la particularité de reconnaître différents types cellulaires qui synthétisent des hormones stéroïdes. Ils ont été mis en évidence par IFI sur préparations tissulaires d’origine animale ou humaine de placenta, surrénale, testicule et ovaire, initialement chez des patientes atteintes d’une maladie d’Addison [30, 31]. Au sein du follicule ovarien, tous les composants ne semblent pas d’antigénicité égale, avec un marquage préférentiel pour les cellules de la thèque interne, mais le corps jaune et les cellules de la granulosa sont parfois impliqués. La valeur diagnostique des SCA semble élevée lorsqu’une IOP est associée à une insuffisance surrénalienne, plusieurs études ayant rapporté des fréquences de SCA entre 87 et 100 % dans cette association pathologique [32-34]. Lorsque l’IOP est associée à une autre maladie auto-immune, ou est isolée, la fréquence des SCA chute entre 6,5 et 10 % [33, 35]. Quant à la valeur pronostique des SCA, deux équipes ont publié un suivi au long cours de patientes avec polyendocrinopathie sans défaillance ovarienne. Ahonen et al. [36] ont suivi 31 patientes atteintes de polyendocrinopathie de type I sans altération initiale des fonctions surrénalienne ni ovarienne sur une durée moyenne de 8,3 ans. Treize patientes ont développé une insuffisance surrénalienne et 11 une IOP. La détection de SCA a précédé l’insuffisance surrénalienne chez 12 des 13 patientes (sensibilité 86 %, spécificité 83 %) et la défaillance ovarienne dans tous les cas (sensibilité de 100 %, spécificité de 56 %). Dans un autre travail, Betterle et al. [33] ont suivi 7 patientes porteuses de SCA dans des contextes variés d’endocrinopathies (6 polyendocrinopathies de type I, 1 maladie d’Addison idopathique, 1 maladie de Basedow, un diabète insulino-dépendant) mais toutes avec une fonction ovarienne normale au début de l’étude. Trois patientes (43 %) ont développé une IOP entre 10 et 15 ans après le début de l’étude. L’analyse de la topographie des SCA alliée au développement des techniques de biologie moléculaire a orienté les travaux vers la mise en évidence de cibles enzymatiques impliquées dans la stéroïdoge-

J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 34, n° 7, cahier 1, 2005

nèse. Ainsi, des anticorps contre la 17α -hydroxylase (17OH) et la SCC (P450-side chain clivage) ont été objectivés dans des polyendocrinopathies auto-immunes [37] éventuellement associés à une défaillance ovarienne. La corrélation entre les taux de ces anticorps et la présence de SCA fait qu’il est actuellement admis que la 17OH et la SCC constituent des cibles antigéniques des SCA [38]. Une autre enzyme, la 3βhydroxystéroide déshydrogénase (3-HSD) a également été impliquée dans des tableaux de défaillance ovarienne à des fréquences variables selon la technique utilisée : 21 % pour Arif et al. [39] avec une technique d’immunoblotting et 2 % pour Reimand et al. [40] avec une technique radio-isotopique. La littérature ne fait pas état de tels anticorps chez des patientes avec une fonction ovarienne normale. Au total, les courtes séries de la littérature ne permettent pas de conclure formellement. Toutefois, la présence de SCA chez une patiente atteinte d’une polyendocrinopathie mais dont la fonction ovarienne est cliniquement normale doit rendre le praticien vigilant sur l’évolution fonctionnelle de l’ovaire. Il doit sensibiliser la patiente au risque d’IOP pour lui permettre de planifier sans trop tarder un projet parental, si tel est son souhait. Les anticorps contre les récepteurs des gonadotrophines

La localisation d’AAO à la surface des cellules de la granulosa d’une part, et l’expression de récepteurs de la FSH et de la LH dans ces cellules d’autre part, font que les récepteurs des gonadotrophines constituent des épitopes potentiels. Deux approches différentes ont été utilisées pour mettre en évidence ces anticorps. Le premier concept est basé sur la recherche de facteurs sériques inhibant la liaison gonadotrophinerécepteur. Chiauzzi et al. avaient publié en 1982 la présence d’un facteur sérique de type IgG bloquant la liaison de la FSH à son récepteur chez deux patientes atteintes d’IOP associée à une myasthénie [41]. Ces auteurs ont confirmé récemment leurs résultats sur une plus large série de 247 patientes en IOP et ce facteur bloquant a été mis en évidence chez 23 d’entre elles (9 %) alors qu’aucune des 60 femmes d’âge moyen identique et normalement réglées du groupe contrôle ne possédait ce facteur [42]. Il s’avère que ces 23 patientes portaient le diagnostic de syndrome des ovaires résistants confirmé par une étude histologique sur biopsie ovarienne dans 20 cas. Les anticorps anti-récepteur de la FSH constitueraient ainsi

651

P. Monnier-Barbarino et collaborateurs

un élément physiopathologique de la défaillance ovarienne. Concernant le récepteur LH/hCG, Austin et al. n’avaient pas détecté d’anticorps inhibant la fixation d’hCG radio-marquée sur des corps jaunes à partir du sérum de 14 patientes en IOP [43]. Un travail plus récent basé sur une technique immuno-enzymatique a conclu également à l’absence de tels anticorps sur une série de 45 patientes en IOP [4]. À l’opposé, l’équipe de Moncayo et al., toujours avec une technique immuno-enzymatique, a montré la présence d’anticorps anti-récepteur LH/hCG chez 50 % (7 sur 14) des patientes présentant une stérilité primaire associée à une endométriose et chez 29 % (11 sur 38) de patientes candidates à la FIV [27]. Le deuxième concept qui a guidé la recherche d’anticorps anti-récepteur des gonadotrophines, plus fonctionnel, est basé sur la mise en évidence d’un effet inhibiteur sur une activité biologique médiée par la FSH ou la LH. Les résultats de ces études restent également discordants. Ainsi, le sérum de 26 patientes atteintes d’IOP a été mis en présence de cultures de tissus ovariens de rate et de FSH. La synthèse d’ADN induite par la FSH au sein des cellules de la granulosa a été quantifiée par microdensitométrie. Un blocage de la croissance cellulaire a été constaté 21 fois sur 26 [44]. Ce travail souffre du fait qu’il a été montré par ailleurs que la liaison des gonadotrophines à leur récepteur était hautement spécifique d’espèce [45]. En effet, avec le recours à des lignées cellulaires transfectées avec les récepteurs des gonadotrophines humains, Anasti et al. n’ont pas pu mettre en évidence de diminution de la synthèse de progestérone FSH-induite à partir du sérum de 38 patientes en IOP [46]. Ainsi, à ce jour, à la différence d’autres maladies auto-immunes, comme la maladie de Basedow ou la myasthénie, dans lesquelles la physiopathologie repose sur des anticorps anti-récepteurs (de la TSH et de l’acétylcholine, respectivement), l’impact d’anticorps anti-récepteur des gonadotrophines sur la fonction ovarienne reste à démontrer. Les anticorps contre les gonadotrophines

Chez l’animal, il est possible d’obtenir, par immunisation active, des anticorps anti-β-FSH capables d’inhiber l’activité FSH in vitro [47] et in vivo [48]. Chez la chèvre stimulée par de l’eCG (equine chorionic gonadotropin), en vue d’insémination artificielle, des anticorps anti-eCG peuvent apparaître et moduler de façon positive ou négative la bioactivité

652

principalement de la FSH et à un moindre degré de la LH [49]. Chez la femme, l’impact d’anticorps antihCG à visée contraceptive fait l’objet d’essais cliniques [50]. En pathologie humaine, quelques travaux relatent l’implication d’anticorps anti-gonadotrophines dans des contextes variés. Pala et al. ont décrit le cas d’une patiente de 32 ans porteuse d’auto-anticorps anti hCG/LH après un avortement spontané survenu au décours d’une grossesse non induite [51]. Lors de la réapparition des cycles ovulatoires le titre de ces anticorps ainsi que leur affinité pour les gonadotrophines avaient fortement diminué. Meyer et al. ont trouvé des anticorps anti-LH dans 65 % des cas et des anticorps anti-FSH chez 92 % des cas dans un groupe de 26 patientes mauvaises répondeuses en FIV alors que les patientes normorépondeuses ne présentaient pas de tels anticorps [19]. Plus récemment, Amato et al. ont rapporté le cas d’une patiente avec stérilité secondaire de 9 ans (antécédent de grossesse spontanée), des cycles menstruels réguliers, notion de maladie abortive (7 tests hCG positifs, jamais d’embryon visualisé à l’échographie) et échec d’obtention d’ovocytes au cours de 3 cycles de FIV [52]. Cette patiente était porteuse d’anticorps sériques anti-hCG, de faible affinité mais de haute capacité de liaison pour l’hCG. Les IgG purifiées extraites étaient capables d’inhiber l’action de l’hCG in vitro dans une lignée leydigienne murine d’où l’hypothèse d’une neutralisation de l’hCG exogène destiné à déclencher l’ovulation ou de l’hCG endogène au moment de l’implantation. Les auteurs ont conclu à une relation entre ces anticorps anti-hCG et le tableau de stérilité secondaire de la patiente. Récemment, notre équipe a identifié, à partir du sérum de patientes porteuses d’AAO en technique immunoenzymatique, un épitope immunodominant au niveau de la région 78-93 de la chaîne β de la FSH humaine [53]. Il a été montré antérieurement que cette région de la FSH est impliquée dans la liaison de la FSH à son récepteur [54]. Ces résultats ouvrent de nouvelles hypothèses physiopathologiques sur les mécanismes d’un dysfonctionnement ovarien et sur les divers travaux qui ont montré une relation négative entre AAO et pronostic d’un protocole de FIV. Nous avons en effet confirmé que ces anticorps forment des complexes immuns circulants qui peuvent expliquer en partie leur rôle par « séquestration » de la FSH (résultats non publiés). L’impact de ces complexes immuns circulants en clinique humaine n’est pas évalué. Par ailleurs, il existe d’autres spécificités parmi les AAO qui méritent d’être explicités.

© MASSON, Paris, 2005.

Mise à jour • Diagnostic des anticorps anti-ovariens

Les anticorps contre le corps jaune

Le corps jaune peut être une cible des SCA ou des anticorps anti-récepteur des gonadotrophines (cf. supra). Des corps jaunes bovins ont servi de base à un test immuno-enzymatique, mais aucun antigène particulier n’a été isolé et aucune différence n’a été mise en évidence entre patientes avec IOP et groupe contrôle [4]. Plus récemment, Pasoto et al. ont identifié un antigène de 67 kD du corps jaune bovin et humain qui interagissait avec des anticorps de 19/87 (22 %) patientes porteuses d’un lupus érythémateux disséminé, alors que tous les contrôles étaient négatifs [55]. Les patientes ont été divisées en trois groupes selon leur statut menstruel : cycles réguliers, irrégularités menstruelles et IOP. Alors qu’aucune des patientes en IOP ne présentait d’anticorps anti-corps jaune, la fréquence des anticorps anti-corps jaune était identique dans les deux autres sous-groupes, fréquence corrélée avec des taux sériques élevés de FSH, mais inversement proportionnelle à la durée des troubles menstruels. Ainsi, les anticorps anti-corps jaune constitueraient un signe précoce de dysfonction ovarienne pour disparaître lorsque la défaillance ovarienne est avérée chez les patientes lupiques. Toutefois, la nature exacte de l’antigène en cause reste à préciser. Les anticorps contre la zone pellucide

En raison du rôle majeur de la zone pellucide (ZP) lors de la folliculogenèse, de la fécondation et des premières étapes du développement, une autoimmunité vis-à-vis de cette structure pourrait être en cause dans certaines stérilités. Les premiers travaux en IFI utilisaient des ZP porcines mais les résultats n’étaient pas spécifiques puisque jusqu’à 68 % de patientes infertiles se sont avérées positives [56, 57] mais aussi 60 % des patientes fertiles, ainsi que 40 % des hommes [58]. Pour augmenter la spécificité de l’IFI, une étape de pré-absorption des anticorps nonspécifiques avec des érythrocytes porcins a été proposée [59]. Malgré cette étape supplémentaire la prévalence des anticorps anti ZP reste très variable de 0 à 51 % [60]. Kamada et al. ont rapporté la plus large population de femmes infertiles testées à l’aide d’une réaction d’hémagglutination passive utilisant des globules rouges bovins sensibilisés avec des antigènes de ZP porcine [61] : 45 des 1 872 patientes stériles présentaient des anticorps anti ZP (2,4 %) versus 3 des 592 patientes fertiles contrôles (0,5 %). Toutefois, la relation entre les anticorps anti-zone pellucide et fertilité humaine n’est pas encore claire. La synthèse des travaux menés sur des animaux

J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 34, n° 7, cahier 1, 2005

immunisés avec des protéines de la ZP permet de conclure que l’immunisation avec certaines protéines de la ZP, que sont ZP2 et ZP3 génère des anticorps capables d’inhiber la fécondation mais aussi des lésions ovariennes (dysgénésie, oophorite, réaction polykystique) alors que l’immunisation de primates avec ZP1 génère des anticorps qui inhibent l’attachement du spermatozoïde à la ZP sans altération de la fonction ovarienne [62]. Chez la femme, dans l’étude de Kamada et al. [61], l’incidence des anticorps anti-ZP dans une sous-population de 320 patientes avec stérilité inexpliquée était significativement plus élevée que pour les 1 552 autres femmes pour lesquelles la cause de la stérilité était connue (5,6 % versus 1,7 %). Dans l’endométriose de stade I-II, des anticorps antiZP ont été décrits dans 40 % des cas sur une série de 261 patientes [63]. En AMP, les expériences sont contrastées. Caudle et al. [64], sur une série de 21 patientes infertiles avec des titres d’anticorps antiZP au moins au quart, ont rapporté au total 9 grossesses, deux spontanées et sept après médicalisation. En revanche, Kamada et al. ont suivi sur au moins 2 ans 11 patientes régulièrement positives vis-à-vis de ces anticorps sans observer de grossesse [61]. En FIV, les anticorps anti-ZP semblent corrélés avec une moins bonne réponse à la stimulation ovarienne [65] et des taux plus bas de fécondation en FIV classique [66-68] d’où l’intérêt de proposer une FIV avec ICSI [69]. Les modèles animaux d’immunisation par les protéines de la ZP illustrent le rôle de ces molécules dans la fertilité mais la prévalence des anticorps anti-ZP spontanés reste à définir chez les patientes infertiles à partir de tests diagnostiques spécifiques pour mieux comprendre les relations entre anticorps anti-ZP et stérilité. Les anticorps contre l’ovocyte

La première description d’AAO publiée consistait en fait en un marquage des ovocytes sur des coupes congelées d’ovaires de lapin en IFI [1]. Il s’est avéré que sur 169 patientes testées et 44 sujets contrôles, 28 sérums présentaient une fluorescence plus ou moins marquée dans le groupe des patientes contre un seul dans le groupe contrôle. Trois fois seulement, aucun antécédent gynéco-obstétrical n’a été noté alors que dans les autres cas un spectre de pathologies gynécoobstétricales variées a été relevé avec notamment 9 cas d’IOP. L’IFI sur coupe congelées d’ovaires d’origine humaine a révélé la présence d’anticorps anti-ovocytes dans le sérum de 9 des 27 patientes en IOP testées [70]. Dans une autre étude, des ovocytes

653

P. Monnier-Barbarino et collaborateurs

non fécondés issus de ponctions folliculaires pour FIV ont servi de substrat pour une technique immunoenzymatique et ont permis de constater des anticorps sériques chez 46 % des 45 patientes en IOP [3]. En dehors du contexte d’une défaillance ovarienne avérée, des anticorps anticytoplasme ovocytaire ont été mis en évidence dans le liquide folliculaire de 90 patientes candidates à une FIV, à l’aide d’une technique immuno-histochimique sur coupes d’ovaires de rat [68]. La prévalence des anticorps anticytoplasme ovocytaire était plus élevée en cas d’absence d’obtention d’ovocytes à la ponction folliculaire (50 %) et en cas d’échec de fécondation (40 %) pour diminuer en cas de replacement embryonnaire mais sans grossesse (25 %). Ces anticorps ont été mis en évidence uniquement dans 3,7 % des cas en cas de grossesse clinique. Les cibles antigéniques de ces anticorps anticytoplasme ovocytaire ne sont pas identifiées à ce jour. Toutefois, une cible potentielle a été découverte dans un modèle d’ovarite murine observée après thymectomie néonatale [71]. Les anticorps anticytoplasme ovocytaire reconnaissent une protéine de 125 kDa appelée OP1, exclusivement exprimée dans l’ovocyte et indispensable au développement de l’embryon jusqu’au stade de blastocyste [72], en jouant probablement un rôle dans l’activation du génome embryonnaire. C’est pourquoi, OP1 a été nommé Mater pour Maternal Antigen That Embryos Require [73]. Très récemment la protéine Mater a été mise en évidence dans les mitochondries et les nucléoles de l’ovocyte murin suggérant sa participation dans les étapes précoces du développement, tant au niveau du cytoplasme que du noyau [74]. Dans l’espèce humaine, le gène Mater a été identifié et ses importantes homologies avec le gène Mater murin en font un intervenant potentiel tant dans l’auto-immunité anti-ovarienne que dans les échecs répétés d’implantation après FIV [75]. Après l’analyse détaillée des implications de cibles antigéniques ovariennes multiples dans la pathologie reproductive de la femme, une interrogation supplémentaire demeure, basée sur le concept de réaction d’extension d’épitopes. Ce concept a été développé par des expériences chez la souris. Dans un but contraceptif, des souris ont été immunisées avec des peptides dérivés de la zone pellucide (ZP) contenant exclusivement un épitope spécifique de cellules T. Malgré cette immunisation très sélective, ces animaux ont présenté une ovarite auto-immune d’expression complète avec des anticorps reconnaissant, non pas le peptide immunogène mais d’autres motifs antigéniques situés sur la ZP [76]. Ainsi, il apparaît qu’une stimulation

654

par un seul épitope T-spécifique peut déclencher une réponse humorale contre des auto-antigènes distincts des immunogènes. Quelle peut alors être la valeur diagnostique ou étiopathogénique d’auto-anticorps identifiés chez une patiente donnée, dans la mesure où la cible antigénique d’un anticorps peut être différente des antigènes à l’origine du conflit auto-immun ? QUE FAIRE EN PRATIQUE ?

La recherche des AAO dans le sérum peut se justifier dans les situations suivantes : 1. Dans l’IOP isolée ou intégrée dans un tableau de polyendocrinopathie, cette recherche fait partie du bilan étiologique. En effet, l’atteinte auto-immune de l’ovaire peut précéder celle d’autres glandes endocrines. La présence d’AAO sériques pourrait motiver une biopsie ovarienne pour analyse immuno-histologique à la recherche des éléments d’une oophorite autoimmune qui guideront la prise en charge thérapeutique (traitement immunosupresseur). 2. En cas d’insuffisante ovarienne « occulte » caractérisée par une élévation des gonadotrophines hypophysaires chez des patientes infertiles qui répondent mal à la stimulation ovarienne tout en étant toujours réglées. La présence d’AAO sériques représente une piste physiopathologique dans cette situation clinique discordante. 3. Face à des patientes en échec de FIV, la présence ou l’apparition d’AAO pourrait constituer un des arguments pour limiter le nombre de protocoles et éviter ainsi une certaine escalade thérapeutique. La recherche d’AAO sériques, prévue à la nomenclature des actes de biologie médicale (facturation B40), est effectuée essentiellement par IFI sur coupes tissulaires étant donné que les techniques immunoenzymatiques ne sont pas encore de pratique courante dans ce contexte. Cette recherche ne permet pas de spécifier la cible antigénique mais permet une évaluation semi-quantitative du phénomène auto-immun. CONCLUSION

Les phénomènes d’auto-immunité anti-ovarienne interviennent très vraisemblablement comme un mécanisme étiopathogène dans un panel très varié de pathologies ovariennes. Ainsi, l’IOP, particulièrement lorsqu’elle est associée à une insuffisance surrénalienne, présente toutes les caractéristiques d’une maladie auto-immune. Dans d’autres pathologies

© MASSON, Paris, 2005.

Mise à jour • Diagnostic des anticorps anti-ovariens

dont la définition n’est pas standardisée, comme l’infertilité dite inexpliquée, le syndrome des ovaires polykystiques ou l’endométriose, une composante auto-immune pourrait être impliquée. L’interprétation de la présence d’AAO alors même que la pathologie ovarienne n’est pas encore cliniquement perceptible est difficile. Le phénomène d’extension épitopique permet de comprendre que sur le plan diagnostique, la signification de ces auto-anticorps n’est pas univoque et que leur présence peut aussi bien être la cause que la conséquence de conflits autoimmuns. De plus, le facteur temps vient moduler la réponse auto-immune, certains anticorps pouvant n’apparaître que de façon transitoire (anticorps anticorps jaune dans le lupus érythémateux disséminé par exemple). La présence de SCA chez une patiente atteinte d’une polyendocrinopathie alors que la fonction ovarienne est encore cliniquement normale doit rendre le praticien vigilant sur l’évolution fonctionnelle de l’ovaire. L’impact des autres auto-anticorps reste à préciser. Une amélioration de la pertinence de nos outils diagnostiques nous permettrait une sélection plus efficace des patientes candidates à une assistance médicale à la procréation qui pourrait bénéficier d’un traitement spécifique immunosuppresseur et/ou donnerait des arguments pour limiter le nombre de traitements afin de ne pas entrer dans une escalade immunologique. RÉFÉRENCES 1. Vallotton MB, Forbes AP. Antibodies to cytoplasm of ova. Lancet 1966; 2: 264-5. 2. Fenichel P, Sosset C, Barbarino-Monnier P, Gobert B, Hieronimus S, Bene MC et al. Prevalence, specificity and significance of ovarian antibodies during spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 2623-8. 3. Luborsky JL, Visintin I, Boyers S, Asari T, Caldwell B, DeCherney A. Ovarian antibodies detected by immobilized antigen immunoassay in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 69-75. 4. Wheatcroft NJ, Toogood AA, Li TC, Cooke ID, Weetman AP. Detection of antibodies to ovarian antigens in women with premature ovarian failure. Clin Exp Immunol 1994; 96: 122-8. 5. Wheatcroft NJ, Salt C, Milford-Ward A, Cooke ID, Weetman AP. Identification of ovarian antibodies by immunofluorescence, enzyme-linked immunosorbent assay or immunoblotting in premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 2617-22. 6. Coulam CB. The prevalence of autoimmune disorders among patients with primary ovarian failure. Am J Reprod Immunol 1983; 4: 63-6. 7. Perheentupa J. APS-I/APECED: the clinical disease and therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31: 295-320. 8. Horejsi J, Novakova D, Martinek J. Circulating ovarian autoantibodies and FSH and LH levels in adolescent girls with primary menstrual cycle disorders. J Pediatr Adolesc Gynecol 1996; 9: 74-8.

J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 34, n° 7, cahier 1, 2005

9. Cameron IT, O’Shea FC, Rolland JM, Hughes EG, de Kretser DM, Healy DL. Occult ovarian failure: a syndrome of infertility, regular menses, and elevated follicle-stimulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 1190-4. 10. Ahmed Ebbiary NA, Lenton EA, Salt C, Ward AM, Cooke ID. The significance of elevated basal follicle stimulating hormone in regularly menstruating infertile women. Hum Reprod 1994; 9: 245-52. 11. Luborsky J, Llanes B, Davies S, Binor Z, Radwanska E, Pong R. Ovarian autoimmunity: greater frequency of autoantibodies in premature menopause and unexplained infertility than in the general population. Clin Immunol 1999; 90: 368-74. 12. Luborsky J, Llanes B, Roussev R, Coulam C. Ovarian antibodies, FSH and inhibin B: independent markers associated with unexplained infertility. Hum Reprod 2000; 15: 1046-51. 13. van Gelderen CJ, Gomes dos Santos ML. Polycystic ovarian syndrome. Evidence for an autoimmune mechanism in some cases. J Reprod Med 1993; 38: 381-6. 14. Fenichel P, Gobert B, Carre Y, Barbarino-Monnier P, Hieronimus S. Polycystic ovary syndrome in autoimmune disease. Lancet 1999; 353: 2210. 15. Rojansky N, Roll D, Meirow D. Polycystic ovary syndrome. An autoimmune disease? J Reprod Med 1997; 42: 325-8. 16. Luborsky JL, Shatavi S, Adamczyk P, Chiong C, Llanes B, Lafniztzegger J et al. Polycystic ovary syndrome and ovarian autoimmunity: assessment of ovarian antibodies by EIA. J Reprod Immunol 1999; 42: 79-84. 17. Gleicher N, el-Roeiy A, Confino E, Friberg J. Is endometriosis an autoimmune disease? Obstet Gynecol 1987; 70: 115-22. 18. Szczepanska M, Skrzypczak J, Kurpisz M. Evaluation of autoantibodies against oocyte theca cells in peritoneal effusion and serum of women with endometriosis. Ginekol Pol 1997; 68: 588-95. 19. Meyer WR, Lavy G, DeCherney AH, Visintin I, Economy K, Luborsky JL. Evidence of gonadal and gonadotropin antibodies in women with a suboptimal ovarian response to exogenous gonadotropin. Obstet Gynecol 1990; 75: 795-9. 20. Luborsky JL, Thiruppathi P, Rivnay B, Roussev R, Coulam C, Radwanska E. Evidence for different aetiologies of low estradiol response to FSH: age-related accelerated luteinization of follicles or presence of ovarian autoantibodies. Hum Reprod 2002; 17: 2641-9. 21. Narayanan M, Murthy PS, Munaf SA, Shah LC, Kini MD. Antiovarian antibodies and their effect on the outcome of assisted reproduction. J Assist Reprod Genet 1995; 12: 599605. 22. Moustafa M, Ozornek MH, Krussel JS, Cupisti S, BoddenHeidrich R, Koldovsky U et al. The effect of antigamete antibodies on the success of assisted reproduction. Clin Exp Obstet Gynecol 1997; 24: 67-9. 23. Barbarino-Monnier P, Gobert B, Guillet-Rosso F, Bene MC, Landes P, Faure G. Antiovary antibodies, repeated attempts, and outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 1991; 56: 92832. 24. Geva E, Vardinon N, Lessing JB, Lerner-Geva L, Azem F, Yovel I et al. Organ-specific autoantibodies are possible markers for reproductive failure: a prospective study in an in-vitro fertilization-embryo transfer programme. Hum Reprod 1996; 11: 1627-31. 25. Luborsky J, Pong R. Pregnancy outcome and ovarian antibodies in infertility patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Am J Reprod Immunol 2000; 44: 261-5. 26. Barbarino-Monnier P, Gobert B, Guillet-Rosso F, Béné MC, Foliguet B, Heymes O et al. Auto-immunité et fécondation in vitro: effets des multiponctions sur la prévalence des anticorps anti-ovaires. Contracept Fertil Sex 1990; 18: 627-8.

655

P. Monnier-Barbarino et collaborateurs

27. Moncayo H, Moncayo R, Benz R, Wolf A, Lauritzen C. Ovarian failure and autoimmunity. Detection of autoantibodies directed against both the unoccupied luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin receptor and the hormone-receptor complex of bovine corpus luteum. J Clin Invest 1989; 84: 1857-65. 28. Gobert B, Barbarino-Monnier P, Guillet-May F, Bene MC, Faure GC. Anti-ovary antibodies after attempts at human in vitro fertilization induced by follicular puncture rather than hormonal stimulation. J Reprod Fertil 1992; 96: 213-8. 29. Monnier-Barbarino P, Jouan C, Dubois M, Gobert B, Faure G, Bene MC. Anti-ovarian antibodies and in vitro fertilization: cause or consequence? Gynecol Obstet Fertil 2003; 31: 770-3. 30. Anderson JR, Goudie RB, Gray K, Stuart-Smith DA. Immunological features of idiopathic Addison’s disease: an antibody to cells producing steroid hormones. Clin Exp Immunol 1968; 3: 107-17. 31. Irvine WJ, Chan MM, Scarth L, Kolb FO, Hartog M, Bayliss RI et al. Immunological aspects of premature ovarian failure associated with idiopathic Addison’s disease. Lancet 1968; 2: 883-7. 32. Sotsiou F, Bottazzo GF, Doniach D. Immunofluorescence studies on autoantibodies to steroid-producing cells, and to germline cells in endocrine disease and infertility. Clin Exp Immunol 1980; 39: 97-111. 33. Betterle C, Rossi A, Dalla Pria S, Artifoni A, Pedini B, Gavasso S et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39: 35-43. 34. Falorni A, Laureti S, Santeusanio F. Autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type II. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31: 369-89. 35. Dal Pra C, Chen S, Furmaniak J, Smith BR, Pedini B, Moscon A et al. Autoantibodies to steroidogenic enzymes in patients with premature ovarian failure with and without Addison’s disease. Eur J Endocrinol 2003; 148: 565-70. 36. Ahonen P, Miettinen A, Perheentupa J. Adrenal and steroidal cell antibodies in patients with autoimmune polyglandular disease type I and risk of adrenocortical and ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 494-500. 37. Falorni A, Laureti S, Candeloro P, Perrino S, Coronella C, Bizzarro A et al. Steroid-cell autoantibodies are preferentially expressed in women with premature ovarian failure who have adrenal autoimmunity. Fertil Steril 2002; 78: 270-9. 38. Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev 1997; 18: 107-34. 39. Arif S, Vallian S, Farzaneh F, Zanone MM, James SL, Pietropaolo M et al. Identification of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase as a novel target of steroid cell autoantibodies: association of autoantibodies with endocrine autoimmune disease. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4439-45. 40. Reimand K, Peterson P, Hyoty H, Uibo R, Cooke I, Weetman AP et al. 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase autoantibodies are rare in premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2324-6. 41. Chiauzzi V, Cigorraga S, Escobar ME, Rivarola MA, Charreau EH. Inhibition of follicle-stimulating hormone receptor binding by circulating immunoglobulins. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 1221-8. 42. Chiauzzi VA, Bussmann L, Calvo JC, Sundblad V, Charreau EH. Circulating immunoglobulins that inhibit the binding of folliclestimulating hormone to its receptor: a putative diagnostic role in resistant ovary syndrome? Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 46-54. 43. Austin GE, Coulam CB, Ryan RJ. A search for antibodies to luteinizing hormone receptors in premature ovarian failure. Mayo Clin Proc 1979; 54: 394-400.

656

44. van Weissenbruch MM, Hoek A, van Vliet-Bleeker I, Schoemaker J, Drexhage H. Evidence for existence of immunoglobulins that block ovarian granulosa cell growth in vitro. A putative role in resistant ovary syndrome? J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 360-7. 45. Tilly JL, Aihara T, Nishimori K, Jia XC, Billig H, Kowalski KI et al. Expression of recombinant human follicle-stimulating hormone receptor: species-specific ligand binding, signal transduction, and identification of multiple ovarian messenger ribonucleic acid transcripts. Endocrinology 1992; 131: 799806. 46. Anasti JN, Flack MR, Froehlich J, Nelson LM. The use of human recombinant gonadotropin receptors to search for immunoglobulin G-mediated premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 824-8. 47. Westhoff WE, Slootstra JW, Puijk WC, van Leeuwen L, Schaaper WM, Oonk HB et al. In vitro inhibition of the biological activity of follicle-stimulating hormone by anti-peptide antisera representing the human follicle-stimulating hormone beta subunit sequence 33-53. Biol Reprod 1997; 56: 460-8. 48. Ferro VA, Stimson WH. Fertility-disrupting potential of synthetic peptides derived from the beta-subunit of follicle-stimulating hormone. Am J Reprod Immunol 1998; 40: 187-97. 49. Herve V, Roy F, Bertin J, Guillou F, Maurel MC. Antiequine chorionic gonadotropin (eCG) antibodies generated in goats treated with eCG for the induction of ovulation modulate the luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone bioactivities of eCG differently. Endocrinology 2004; 145: 294-303. 50. McLaughlin EA, Holland MK, Aitken RJ. Contraceptive vaccines. Expert Opin Biol Ther 2003; 3: 829-41. 51. Pala A, Coghi I, Spampinato G, Di Gregorio R, Strom R, Carenza L. Immunochemical and biological characteristics of a human autoantibody to human chorionic gonadotropin and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 131721. 52. Amato F, Warnes GM, Kirby CA, Norman RJ. Infertility caused by HCG autoantibody. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 9937. 53. Gobert B, Jolivet-Reynaud C, Dalbon P, Barbarino-Monnier P, Faure GC, Jolivet M et al. An immunoreactive peptide of the FSH involved in autoimmune infertility. Biochem Biophys Res Commun 2001; 289: 819-24. 54. Santa-Coloma TA, Crabb JW, Reichert LE, Jr. Serine analogues of hFSH-beta-(33-53) and hFSH-beta-(81-95) inhibit hFSH binding to receptor. Biochem Biophys Res Commun 1992; 184: 1273-9. 55. Pasoto SG, Viana VS, Mendonca BB, Yoshinari NH, Bonfa E. Anti-corpus luteum antibody: a novel serological marker for ovarian dysfunction in systemic lupus erythematosus? J Rheumatol 1999; 26: 1087-93. 56. Mori T, Nishimoto T, Kitagawa M, Noda Y, Nishimura T, Oikawa T. Possible presence of autoantibodies to zone pellucida in infertile women. Experientia 1978; 34: 797-9. 57. Shivers CA, Dunbar BS. Autoantibodies to zona pellucida: a possible cause for infertility in women. Science 1977; 197: 1082-4. 58. Sacco AG, Moghissi KS. Anti-zona pellucida activity in human sera. Fertil Steril 1979; 31: 503-6. 59. Mori T, Nishimoto T, Kohda H, Takai I, Nishimura T, Oikawa T. A method for specific detection of autoantibodies to the zona pellucida in infertile women. Fertil Steril 1979; 32: 67-72. 60. Van Voorhis BJ, Stovall DW. Autoantibodies and infertility: a review of the literature. J Reprod Immunol 1997; 33: 239-56. 61. Kamada M, Daitoh T, Mori K, Maeda N, Hirano K, Irahara M et al. Etiological implication of autoantibodies to zona pellucida

© MASSON, Paris, 2005.

Mise à jour • Diagnostic des anticorps anti-ovariens

62. 63.

64.

65.

66.

67.

68.

in human female infertility. Am J Reprod Immunol 1992; 28: 104-9. Dunbar BS, Prasad S, Carino C, Skinner SM. The ovary as an immune target. J Soc Gynecol Investig 2001; 8: S43-8. Ulcova-Gallova Z, Bouse V, Svabek L, Turek J, Rokyta Z. Endometriosis in reproductive immunology. Am J Reprod Immunol 2002; 47: 269-74. Caudle MR, Shivers CA, Wild RA. Clinical significance of naturally occurring anti-zona pellucida antibodies in infertile women. Am J Reprod Immunol Microbiol 1987; 15: 119-21. Hovav Y, Almagor M, Benbenishti D, Margalioth EJ, Kafka I, Yaffe H. Immunity to zona pellucida in women with low response to ovarian stimulation, in unexplained infertility and after multiple IVF attempts. Hum Reprod 1994; 9: 643-5. Mantzavinos T, Dalamanga N, Hassiakos D, Dimitriadou F, Konidaris S, Zourlas PA. Assessment of autoantibodies to the zona pellucida in serum and follicular fluid in in-vitro fertilization patients. Clin Exp Obstet Gynecol 1993; 20: 111-5. Papale ML, Grillo A, Leonardi E, Giuffrida G, Palumbo M, Palumbo G. Assessment of the relevance of zona pellucida antibodies in follicular fluid of in-vitro fertilization (IVF) patients. Hum Reprod 1994; 9: 1827-31. Horejsi J, Martinek J, Novakova D, Madar J, Brandejska M. Autoimmune antiovarian antibodies and their impact on the success of an IVF/ET program. Ann N Y Acad Sci 2000; 900: 351-6.

J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 34, n° 7, cahier 1, 2005

69. Mardesic T, Ulcova-Gallova Z, Huttelova R, Muller P, Voboril J, Mikova M et al. The influence of different types of antibodies on in vitro fertilization results. Am J Reprod Immunol 2000; 43: 1-5. 70. Damewood MD, Zacur HA, Hoffman GJ, Rock JA. Circulating antiovarian antibodies in premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 68: 850-4. 71. Tong ZB, Nelson LM. A mouse gene encoding an oocyte antigen associated with autoimmune premature ovarian failure. Endocrinology 1999; 140: 3720-6. 72. Tong ZB, Nelson LM, Dean J. Mater encodes a maternal protein in mice with a leucine-rich repeat domain homologous to porcine ribonuclease inhibitor. Mamm Genome 2000; 11: 281-7. 73. Nelson LM. Autoimmune ovarian failure: comparing the mouse model and the human disease. J Soc Gynecol Investig 2001; 8: S55-7. 74. Tong ZB, Gold L, De Pol A, Vanevski K, Dorward H, Sena P et al. Developmental expression and subcellular localization of mouse MATER, an oocyte-specific protein essential for early development. Endocrinology 2004; 145: 1427-34. 75. Tong ZB, Bondy CA, Zhou J, Nelson LM. A human homologue of mouse Mater, a maternal effect gene essential for early embryonic development. Hum Reprod 2002; 17: 903-11. 76. Lou Y, Tung KS. T cell peptide of a self-protein elicits autoantibody to the protein antigen. Implications for specificity and pathogenetic role of antibody in autoimmunity. J Immunol 1993; 151: 5790-9.

657