Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ?

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CANRAD-3789; No. of Pages 6

Cancer/Radiothérapie xxx (2018) xxx–xxx

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Mise au point

Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ? Surgery after upfront radiochemotherapy for locally advanced esophageal cancer: To do or not to do? G. Créhangea,∗ , J.-Y. Mabrutb , M. Rouffiaca a b

Département d’oncologie radiothérapie, centre Georges-Franc¸ois-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21000 Dijon, France Service de chirurgie digestive, Croix-Rousse, 69004 Lyon, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Rec¸u le 5 juillet 2018 Rec¸u sous la forme révisée le 20 juillet 2018 Accepté le 25 juillet 2018 Mots clés : Cancer de l’œsophage Radiochimiothérapie Œsophagectomie Évaluation de la réponse

r é s u m é Le traitement du cancer de l’œsophage localement évolué continue d’évoluer. La chirurgie a longtemps été considérée comme le seul traitement standard, mais la chimioradiothérapie a pris une place majeure dans la stratégie thérapeutique, soit en situation préopératoire, soit à visée exclusive. Bien que certains patients bénéficient toujours de la chirurgie après chimioradiothérapie, il existe encore un large sousgroupe de patients qui n’en bénéficient pas et qui pourraient être exposés à un risque de morbi-motalité accrue avec un traitement trimodal. Les patients atteints d’un résidu local sont plus à risque d’évolution métastatique, quel que soit le contrôle local obtenu. Il existe un troisième groupe de patients qui va être atteint d’une maladie locorégionale résiduelle seule après chimioradiothérapie exclusive. Ce sous-groupe représentant une minorité des patients atteints d’un cancer localement évolué au moment du diagnostic, pourrait bénéficier d’une chirurgie du résidu ou de la récidive locorégionale. L’impact sur la survie et la qualité de vie de la chirurgie étant encore incertains chez une majorité des patients atteints d’un carcinome épidermoïde ou d’un cancer localement évolué non résécable d’emblée, avec une stratégie de surveillance ou de chirurgie décalée à la récidive locorégionale le pronostic pourrait être plus favorable. Une bimodalité optimisée de chimioradiothérapie (de ≥50 Gy) doit donc restée indiquée en première intention et la chirurgie de rattrapage discutée au cas par cas pour quelques patients sélectionnés. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous © 2018 Societ ´ ´ droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Esophageal cancer Chemoradiotherapy Esophagectomy Evaluation of response

The treatment of locally advanced esophageal cancer is still evolving. Surgery was considered as the backbone of the therapeutic management for a long time. Nowadays, chemoradiation has taken a major place in the neoadjuvant setting or as an exclusive treatment. Although some patients benefit from esophagectomy after chemoradiotherapy, a large subset of patients has no benefit and morbi-mortality rates are increased with a trimodality strategy. Patients who will have a local failure are at high risk of distant metastases in the follow-up. A third group of patients will have persistent locoregional disease after chemoradiotherapy and may benefit from surgery, but only a minority of patients with locally advanced disease are eligible. The impact of surgery after upfront chemoradiotherapy on survival and the quality of life of patients with locally advanced squamous cell esophageal cancer remain uncertain. An active surveillance strategy after chemoradiation or salvage esophagectomy for a locally residual disease might improve the prognosis of these patients. An optimized bimodality such as chemoradiotherapy delivering at least 50 Gy is still standard and salvage surgery for local persistent disease or a local failure must be discussed in the framework of a multidisciplinary group for selected patients only. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2018 Societ rights reserved.

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : gcrehange@cgfl.fr (G. Créhange). https://doi.org/10.1016/j.canrad.2018.07.133 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2018 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

Pour citer cet article : Créhange G, et al. Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ? Cancer Radiother (2018), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2018.07.133

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1. Introduction Le cancer de l’œsophage représente la sixième cause de décès dans le monde liée au cancer. Son pronostic reste très défavorable [1]. Bien que la chirurgie soit restée longtemps le principal traitement à visée curative pour des patients atteints d’un cancer de l’œsophage, celle-ci reste insuffisante pour des cancers épidermoïdes localement évolué ou pour des adénocarcinomes de l’œsophage. L’œsophagectomie, comme thérapeutique exclusive, reste donc indiquée actuellement pour un petit groupe de patients atteints d’un cancer localisé, pour lequel un traitement endoscopique n’est pas indiqué : quelques tumeurs multifocales de stade T1, quelques T1b et quelques T2 [2]. Le traitement trimodal associant une chimioradiothérapie (néoadjuvante) et œsophagectomie associée à un curage est devenu un standard pour les adénocarcinomes de l’œsophage et pour les cancers épidermoïdes localement évolués, chez des patients sélectionnés, au prix d’une morbimortalité plus élevée (environ 10 %). Par ailleurs, pour les cancers épidermoïdes, l’absence de bénéfice de survie de la chirurgie de la clôture interroge la communauté sur l’intérêt de ce traitement trimodal pour tous les patients, compte tenu d’une balance bénéfices/risques discutable. Pour ces raisons, l’indication et la position de la chirurgie, immédiate ou réservée aux patients porteurs d’un résidu tumoral, restent des questions en suspens.

la localisation anatomique, ce d’autant que certaines études suggèrent une différence dans leur comportement biologique et leur pronostic, avec notamment une propension plus fréquente à la dissémination métastatique pour les adénocarcinomes [4]. Si le traitement chirurgical exclusif est la règle pour les cancers œsophagiens de stade I (moins fréquents), une prise en charge multimodale doit être envisagée dans les autres cas, quelle que soit l’histologie. Pour les adénocarcinomes, la chirurgie est la composante du traitement à privilégier et les stratégies néoadjuvantes, qu’elles soient la chimiothérapie périopératoire ou la radiochimiothérapie préopératoire, ont fait la preuve de leur efficacité dans l’amélioration de la probabilité de survie globale [1,5–7]. À l’inverse, pour les carcinomes épidermoïdes, la chimioradiothérapie est privilégiée pour les tumeurs localement évoluées et un complément par chirurgie peut être vu, paradoxalement, comme un traitement adjuvant ou de rattrapage. D’autre part, les données de la littérature sont encore aujourd’hui insuffisantes pour évaluer la supériorité de l’une des stratégies néoadjuvantes sur l’autre, même si certaines semblent suggérer un avantage à la chimioradiothérapie préopératoire, au prix d’une morbi-mortalité accrue [8–11] (Tableau 1). Enfin, la chimioradiothérapie exclusive pour les cancers de l’œsophage localisés s’adresse actuellement davantage aux carcinomes épidermoïdes localement évolués (de stade III), aux sujets jugés non opérables ou âgés atteints de maladies associées non négligeables, quelle que soit l’histologie [1,12,13]. 3. Indications de la chimioradiothérapie préopératoire

2. Une stratégie thérapeutique à adapter au type histologique et à la localisation ? L’épidémiologie du cancer œsophagien a été largement modifiée au fil des dernières décennies, passant d’une proportion largement majoritaire dans les années 90 de carcinomes épidermoïdes, à une part grandissante d’adénocarcinomes, représentant actuellement jusqu’à 20 à 40 % dans les pays du Nord et de l’Ouest de l’Europe [3]. Il est donc légitime de s’interroger sur l’adaptation de la stratégie thérapeutique au sous-type histologique ainsi qu’à

Si la tumeur est résécable et le patient opérable, la chirurgie précédée d’une chimiothérapie ou d’une chimioradiothérapie doit être retenue d’emblée en réunion de concertation pluridisciplinaire. Les résultats à 10 ans de l’essai allemand POET comparant une chimiothérapie et une chimioradiothérapie préopératoire pour des adénocarcinomes montrent un avantage de survie en faveur de la chimioradiothérapie préopératoire pour les adénocarcinomes [14]. Malgré une morbimortalité postopératoire plus élevée avec la

Tableau 1 Essais randomisés : chimioradiothérapie préopératoire. Auteurs

n

Histologie

Schéma concomitant

Survie médiane en mois (versus chir.)

Survie à 3 ans (versus chir.)

RCH, (%)

Morbidité#/ Mortalité (%) (versus chir)

Nygaard et al. [45]

103

Épidermoïde

37 versus 7

–

–

Le Prisé et al. [46]

86

Épidermoïde

11 versus 11

69

Épidermoïde

Walsh et al. [16]

113

Adénocarcinome

16 versus 11

19,2 % versus 13,8 % 26 % versus 20 % 32 % versus 6 %

10 %

Apinop et al. [47]

Bosset et al. [48]

282

Épidermoïde

35 Gy/20 Fr. (séq.) 2 × CDDP/bléo 20 Gy/10 Fr. 2 × CDDP/5-FU 40 Gy/20 Fr. 2 × CDDP/5-FU 40 Gy/15 Fr. 2 × CDDP/5-FU 37 Gy/10 Fr. 2 × CDDP

18,6 versus 18,6

27 % versus 25 %

26 %

Urba et al. [49]

100

Adénocarcinome, (74 %)

17,6 versus 16,9

30 % versus 16 %

28 %

30,2 versus 26 15 versus 10 42 versus 44 9 versus 7 NS 9 versus 15 NS 7 versus 2 32,6 versus 26,3 12,3 versus 3,6 − 2 versus 4

Burmeister et al. [15]

256

22 versus 19

–

15,2 %

Lee et al. [50]

102

Adénocarcinome, (61 %) Épidermoïde

28,2 versus 27,3

–

43 %

Tepper J et al. [17]

56/475

–

n = 10/25

Mariette et al. [23]

195

4,48 ans versus 1,79 ans 44,5 versus 31,8

55,2 % versus 48,6 %

–

van Hagen et al. [18]

366

Adénocarcinome, (77 %) Épidermoïde, (>65 %)

45 Gy/1,5 Gy 2 fois/j 2 × CDDP/5FU/vinblastine 35 Gy/15 Fr. CDDP/5-FU 45,6 Gy/1,2 Gy 2 fois/j/38Fr. 2 × CDDP/5-FU 50,4 Gy/28 Fr. 2 × CDDP/5-FU 45 Gy/25 Fr. 2 × CDDP/5-FU

Adénocarcinome, (75 %)

41,4 Gy/23 Fr. carboP/taxol

9,7 versus 7,4

49 versus 26

– 25 %

29 %

49 versus 55 4 versus 5 23,5 versus 36 2 versus 2 80 versus 92 0 versus 4 55,6 versus 52,8 11,1 versus 3,4 NS 4 versus 4

5-FU : 5-fluoro-uracile ; CDDP : cisplatine ; bléo : bléomycine ; RCH : réponse complète histologique ; NS : différence statistique non significative ; Morbidité# : tous grades ; Chir. : chirurgie ; Séq. : séquentiel.

Pour citer cet article : Créhange G, et al. Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ? Cancer Radiother (2018), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2018.07.133

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chimioradiothérapie préopératoire par comparaison à une chimiothérapie préopératoire (10 % contre 4 %), la probabilité de survie globale était améliorée de 26,1 % avec une chimiothérapie préopératoire à 46,7 % avec une chimioradiothérapie préopératoire pour des patients atteints d’adénocarcinome (HR [hazardratio] : 0,65 ; IC 95 % [intervalle de confiance à 95 %] : 0,42–1,01 ; p = 0,055). La survie sans progression locorégionale était significativement allongée avec la chimioradiothérapie (HR = 0,37 ; IC 95 % : 0,16–0,85 ; p = 0,01). Plusieurs schémas de radiothérapie sont possibles : 30 Gy à 45 Gy, avec un sel de platine et du 5-fluoro-uracile [6,15–17] (Tableau 1). L’essai hollandais CROSS est l’essai randomisé de plus grande envergure (n = 368 patients) ayant évalué le bénéfice d’une chimioradiothérapie préopératoire de 41,4 Gy (en 23 fractions d’1,8 Gy) en concomitance d’une chimiothérapie hebdomadaire par carboplatine (AUC [area under curve] 2 mg/mL) + paclitaxel (50 mg/m2 ) [18]. Avec une majorité d’adénocarcinomes (75 %) du tiers inférieur de l’œsophage et de la jonction œsogastrique localement évolués (de stade III, 80 % de T3, 65 % d’atteintes ganglionnaires), la survie globale était doublée avec la chimioradiothérapie préopératoire, passant de 24 mois après chirurgie seule à 48 mois (HR = 0,68 ; IC 95 % : 0,53–0,88). L’allongement de la survie était encore plus marqué en cas de carcinome épidermoïde (de 21 à 81 mois ; HR = 0,48 ; IC 95 % : 0,28–0,83) en comparaison avec les adénocarcinomes (de 27 à 43 mois ; HR = 0,73 ; IC 95 % : 0,55–0,98), mais ce sous-groupe comportait peu de patients (n = 84). Avant les résultats de cet essai, de nombreux essais anciens de phase III n’avaient jamais permis de montrer un bénéfice de survie globale avec une chimioradiothérapie préopératoire (Tableau 1). Toutes les méta-analyses sont concordantes entre elles, montrant un gain de survie globale sans augmentation significative de la morbidité périopératoire, tous types histologiques confondus [19]. Ces résultats ont été confirmés par les méta-analyses ayant différencié les deux types histologiques : adénocarcinomes (sept essais, 869 patients ; HR = 0,74 ; IC 95 % : 0,63–0,88) [20] et carcinomes épidermoïdes (neuf essais, 1099 patients ; HR = 0,81 ; IC 95 % : 0,70–0,95) [21]. La seule méta-analyse établie sur données individuelles ayant regroupé neuf essais (n = 1210 patients) a conclu à un bénéfice de survie globale en faveur de la chimioradiothérapie préopératoire (HR = 0,82 ; IC 95 % : 0,72–0,93) avec un bénéfice absolu de probabilité de survie à 2 et 5 ans de 7 % [22]. Toutefois, la place de la chimioradiothérapie préopératoire reste débattue pour des les cancers de stades I et II. L’essai franc¸ais de la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD) n◦ 9901 [23], ayant inclus 195 patients atteints de cancers localisés de l’œsophage (pour plus de 65 % un carcinome épidermoïde), a comparé la chirurgie exclusive et une chimioradiothérapie de 45 Gy associée à une chimiothérapie par 5-fluoro-uracile-cisplatine. Une surmortalité postopératoire a été observée chez les patients recevant une chimioradiothérapie préopératoire comparativement à ceux traités par chirurgie seule (11,1 % contre 3,4 %, p = 0,049) sans bénéfice en survie (probabilité à 3 ans de 47,5 % après chimioradiothérapie préopératoire contre 53 %pour la chirurgie seule (HR = 0,99 ; IC 95 % : 0,69–1,40). Un essai de phase II randomisé du MD Anderson Cancer Center n’a pas montré de supériorité en termes de réponse complète histologique ou de survie globale d’une chimiothérapie d’induction par sels de platine-5-fluoro-uracile avant chimioradiothérapie préopératoire (de 50,4 Gy) sur une chimioradiothérapie préopératoire exclusive dans la prise en charge d’adénocarcinomes de la jonction œsogastrique [24].

4. Indications de la chimioradiothérapie exclusive En cas de tumeurs non résécables ou de patients médicalement inopérables, le traitement standard repose sur une

3

En résumé : • la chirurgie des cancers de l’œsophage peut être indiquée d’emblée pour tous les adénocarcinomes résécables chez des patients opérables ; • la chirurgie doit être faite par des équipes expertes ayant un volume opératoire important de cancers de l’œsophage ou de la jonction œsogastrique (>10–15/ans) ; • la chimioradiothérapie exclusive peut être indiquée en RCP (Réunion de concertation pluridisciplinaire) d’emblée pour tous les cancers épidermoïdes localement évolués (de stade III) ou localisés (de stades I/II), mais médicalement inopérables ou jugés non résécables ; • la chimioradiothérapie préopératoire est plutôt réservée aux cancers de stade III qui vont être opérés ; • une dose entre 30 et 45 Gy couplée à une chimiothérapie par sel de platine et 5-fluoro-uracile ou 41,4 Gy et carboplatinetaxol est recommandée ; • une chimiothérapie d’induction en cas de chimioradiothérapie n’a pas montré de bénéfice clinique et n’est pas recommandée.

chimioradiothérapie exclusive à visée curative ou une chimiothérapie première en fonction de l’extension de la maladie et de l’état général du patient (Tableau 2). L’étude américaine du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-01, ayant inclus plus de 80 % de patients atteints de carcinome épidermoïde thoracique localisé (de stades T1-3 N0-1 M0 dont 80 % T2 et N0), a comparé une radiothérapie exclusive de 64 Gy et une chimioradiothérapie de 50 Gy en association à quatre cycles de cisplatine et 5-fluoro-uracile dont deux concomitants. Celle-ci a permis de définir la chimioradiothérapie comme étant le traitement de référence, en améliorant significativement la probabilité de survie à 5 ans (26 % après chimioradiothérapie contre aucun survivant après radiothérapie exclusive) ainsi que le taux de rechute locale (p < 0,02) et à distance (p < 0,01) [25,26]. Une augmentation de la toxicité aiguë sévère a été constatée après l’association thérapeutique (44 % contre 25 %), sans différence de toxicité tardive. Les résultats de la chimioradiothérapie exclusive pour les adénocarcinomes reposent principalement sur les résultats des essais randomisés de chimioradiothérapie exclusive de l’essai du RTOG 8501 ou Int 0123 ayant établi la dose de 50 Gy en 25 séances ou 50,4 Gy en 28 séances avec du cisplatine et du 5-fluoro-uracile comme un standard [25–27] (Tableau 2). Néanmoins, 20 % environ des patients inclus dans ces essais étaient atteints d’un adénocarcinome. Les données de phase II ou de séries rétrospectives mixant carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes vont dans le même sens pour les résultats de la chimioradiothérapie exclusive pour les adénocarcinomes [28,29]. En cas de bonne réponse à une chimiothérapie première et/ou amélioration de l’état général du patient, la chimioradiothérapie peut être rediscutée si la maladie garde une extension locorégionale permettant l’irradiation de l’ensemble de la maladie macroscopique et des sites de drainage avec une amélioration de l’état général. Néanmoins, la chimioradiothérapie première, plutôt qu’une chimiothérapie première, doit être retenue en réunion de concertation pluridisciplinaire si l’extension de la maladie et l’état général du patient le permettent. 5. Place de l’évaluation de la réponse à la chimioradiothérapie L’évaluation de la réponse au traitement après chimioradiothérapie exclusive reste encore mal définie et débattue du fait d’une faible valeur prédictive des biopsies d’une part [30], et de résultats prometteurs, mais encore insuffisants de l’imagerie métabolique.

Pour citer cet article : Créhange G, et al. Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ? Cancer Radiother (2018), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2018.07.133

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4 Tableau 2 Essais randomisés : chimioradiothérapie exclusive. Essais

n

Histologie

Bras

Echecs locaux, (%)

Survie médiane(mois)

Herskovic et al. [25]

123

Epidermoïdes, (80 %)

Smith et al. [51]

65/119

Epidermoïdes, (100 %)

Minsky et al. [27]

236

Epidermoïdes, (85 %)

Conroy et al. [52]

267

Epidermoïdes, (85 %)

50 Gy/25 Fr. + 5-FU/CDDP 64 Gy/32 Fr. 60 Gy/30 Fr. + 5-FU/MMC 60 Gy/30 Fr. 64,8 Gy/36 Fr. + 5-FU/CDDP 50,4 Gy/28 Fr. + 5-FU/CDDP 50 Gy/25 Fr. + FOLFOX-4 50 Gy/25 Fr. + 5-FU/CDDP

46 68 – – 50 55 38 41

12,5 8,9 14,8 9,2 13 18,1 2,2 17,5

Survie 5 ans, (%) 26 0 9 7 – – – –

Décès, (n) 1 0 0 2 11 2 1 6

CDDP : Cisplatine ; 5-FU : 5-Fluoro-uracile ; MMC : mitomycine C ; Folfox : 5-fluoro-uracile-acide folinique - oxaliplatine ; Fr : fractions.

En résumé : • la chimioradiothérapie exclusive peut être indiquée en réunion de concertation pluridisciplinaire d’emblée pour tous les cancers épidermoïdes localement évolués (de stade III) ou localisés (de stades I/II), mais médicalement inopérables ou jugés non résécables ; • une dose de 50 Gy couplée à une chimiothérapie par sel de platine et 5-fluoro-uracile est recommandée (FOLFOX-4 [5fluoro-uracile, acide folinique et oxaliplatine] ou cisplatine et 5-fluoro-uracile) ; • une escalade de dose avec une technique moderne de radiothérapie au delà de 50 Gy est en cours d’évaluation ; • une chimiothérapie d’induction, en cas de chimioradiothérapie, n’a pas montré de bénéfice clinique et n’est pas recommandée compte tenu de la toxicité majorée observée ; • une chimioradiothérapie après chimiothérapie première doit être discutée pour des patients très sélectionnés atteints d’une maladie localisée et un bénéfice clinique observé après chimiothérapie (réponse tumorale et/ou amélioration de l’état général).

Une décroissance de la valeur maximale de la standardized uptake value (SUVmax) de 35 à 60 % par rapport à l’imagerie (fluorodésoxyglucose) est considérée comme le témoin d’une réponse tumorale. À l’inverse, la persistance d’une captation du fluorodésoxyglucose par la tumeur avec une SUV max supérieure ou égale à 4 a été corrélée avec la persistance d’un résidu tumoral macroscopique et un pronostic plus défavorable [31]. Dans une étude rétrospective de 105 patients chez qui uneTEP-scanographie au fluorodésoxyglucose a été réalisé 45 jours après une chimioradiothérapie exclusive, on observait une réponse métabolique complète (SUV max ≤3) dans 31 % des cas. Celle-ci était corrélée avec une survie globale et une survie sans récidive prolongées (probabilité de survie à 2 ans de 77 % contre 11 % ; p < 0,01 ; probabilité de survie sans rechute locale à 2 ans de 75 % contre 28 % ; p < 0,01). Chez les patients en situation de bonne réponse, le taux de survie globale surpassait celui d’une trithérapie incluant une chirurgie. La réponse évaluée par cet examen pourrait ainsi permettre d’identifier un groupe de patients en situation de bonne réponse à la chimioradiothérapie, chez lesquels une chirurgie ne serait pas utile. En cas de mauvaise réponse, la survie globale n’était pas significativement différente que les patients aient été opérés ou non [32]. Ces résultats encourageants doivent, cependant être nuancés, puisque de nombreux paramètres, tels que le délai de réalisation de la TEP-scanographie au fluorodésoxyglucose, la valeur optimale du delta-SUV à considérer, ne sont pas encore unanimement admis, rendant l’évaluation de la réponse histologique peu comparable entre les études [33,34]. De nouveaux marqueurs métaboliques sont également à l’étude dans l’évaluation de la réponse thérapeutique comme le volume tumoral métabolique (metabolic tumor volume [MTV]) et l’activité glycolytique totale (otal lesion glycolysist [TLG]) [35]. Il est également à noter que la TEP-scanographie

au fluorodésoxyglucose semble moins efficace pour les adénocarcinomes d’après certaines études. À l’inverse des résultats de survie observés par Monjazeb et al. [32] avec une évaluation par TEP de la réponse à la chimioradiothérapie, l’analyse, en cas de non-réponse à la chimioradiothérapie inclus dans l’essai 9102 ont suggéré une meilleure probabilité survie après chirurgie chez les patients atteints d’un résidu après une chimioradiothérapie par rapport à une chimioradiothérapie exclusive [36]. Il faut souligner que l’évaluation de la réponse reposait sur l’analyse d’un transit œsophagien et la présence ou non d’une dysphagie. Une étude hollandaise prospective récente (préSANO) a analysé différentes techniques d’évaluation de la réponse afin de prédire une réponse histologique non satisfaisante (TRG3 ou 4, correspondant à plus de 10 % de tumeur résiduelle sur la pièce opératoire) [37]. L’étude préSANO a permis l’analyse des dossiers de 207 patients opérés et pris en charge par chimioradiothérapie préopératoire selon le schéma CROSS. La meilleure technique d’évaluation de la réponse était la technique de biopsies multiples et étagées permettant d’évaluer une atteinte sous-muqueuse (technique appelée « bite-on-bite ») qui ne sous-évaluait les mauvaises réponses (TRG3 et 4) que dans 10 % des cas (4/41 patients). La TEPscanographie au fluorodésoxyglucose sous-évaluait la réponse en cas de mauvaise réponse dans 15 % des cas (6/41 patients). La technique d’évaluation la plus mauvaise était l’endoscopie associée à des biopsies classiques associée à une cytoponction des adénopathies suspectes (31 % de TRG3 ou 4 sous-évalués). Un écueil majeur à cette étude repose sur le choix du critère d’évaluation principal puisque l’évaluation de la réponse histologique complète devrait être le critère décisionnel à retenir pour envisager ou non une chirurgie ou une surveillance.

En résumé : • pour les cancers épidermoïdes répondeurs ou non à une première séquence de chimioradiothérapie, la chirurgie de clôture n’allonge pas la survie globale ; • si la chirurgie est retenue d’emblée en réunion de concertation pluridsciplinaire, l’évaluation de la réponse après la chimioradiothérapie n’est pas recommandée ; • aucune technique diagnostique ne permet actuellement de prédire de manière fiable la réponse histologique complète ; • la réalisation d’une chirurgie ou d’une surveillance après chimioradiothérapie ne peut reposer sur l’évaluation par endoscopie associée à des biopsies classiques et/ou la TEPscanographie au fluorodésoxyglucose.

Pour citer cet article : Créhange G, et al. Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ? Cancer Radiother (2018), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2018.07.133

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6. Indications d’une stratégie adaptée à l’évaluation de la réponse Deux essais randomisés de phase III de non-infériorité, l’un allemand [38] et l’autre franc¸ais (de la FFCD 9102) [39], ont évalué chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde œsophagien localement évolué, ayant bien répondu à une première séquence de chimioradiothérapie, l’intérêt d’une chirurgie complémentaire en comparaison à la poursuite de la chimioradiothérapie. Ces deux essais ont permis d’affirmer la non-infériorité d’une chimioradiothérapie exclusive par comparaison à une chirurgie précédée d’une chimioradiothérapie en termes de survie (absence de différence significative de probabilité de survie globale à 2 ans de 34 % après chirurgie contres 40 % sans chirurgie dans l’essai de la FFCD, et respectivement de 39,9 % et 35,4 % dans l’essai allemand), avec toutefois un taux plus faible de récidive locorégionale en cas de chirurgie, au prix d’une majoration significative des complications postopératoires (taux de mortalité postopératoire de 9,3 % dans le groupe opéré contre 0,8 % dans le groupe non opéré dans l’essai de la FFCD, et respectivement de 12,8 % et 3,5 % dans l’essai allemand). Dans l’essai de la FFCD 9102, parmi les 451 patients inclus, la cohorte des 111 patients non randomisés, car en situation de nonréponse à la chimioradiothérapie, a été analysée plus récemment [36]. Dans cette analyse rétrospective non planifiée, Vincent et al. ont mis en évidence une survie significativement plus courte en cas de non-réponse (11,5 mois) qu’en cas de réponse (18,9 mois). Chez les patients en situation de non-réponse ayant pu être opérés, la survie était non statistiquement différente (17,3 mois). Par contre, les patients en situation de non-réponse et non opérés avaient une survie globale significativement plus courte (5,5 mois). Les chirurgiens experts du M.D. Anderson Cancer Center ont comparé les résultats d’une chirurgie planifiée d’emblée après chimioradiothérapie (n = 99) à ceux d’une chirurgie de rattrapage en cas de rechute locorégionale (n = 13). Les taux d’anastomose cervicale étaient respectivement de 37 % et 61 %, les taux de mortalité opératoire de 6 % et 15 % et ceux de survie globale à 5 ans étaient identiques entre les deux groupes [40]. La chirurgie du résidu tumoral après 50,4 Gy de chimioradiothérapie a été étudiée dans un essai prospectif de phase II (du RTOG 0246) [41]. En l’absence d’amélioration de la probabilité de survie espérée à un an, le RTOG a décidé de ne pas étudier cette stratégie en phase III. Dans une série de 235 patients pris en charge par chimioradiothérapie suivie d’une chirurgie, le M. D. Anderson Cancer Center a mis en évidence un impact pronostique d’un résidu tumoral sur la pièce opératoire après chimioradiothérapie. La présence d’un résidu sur la pièce, même si les patients bénéficiaient tous d’une chirurgie, avait un effet délétère sur la survie sans rechute métastatique et sur la survie sans maladie [42]. En d’autres termes, un résidu tumoral après chimioradiothérapie semble être un marqueur d’une maladie métastatique, même après exérèse R0. L’évaluation de la réponse à une irradiation par TEP-scanographie pour déterminer quels patients peuvent bénéficier d’une chirurgie vont dans le même sens. La probabilité de survie à 2 ans des patients atteints d’un résidu tumoral sur la TEP-scanographie était significativement inférieure à celle des patients en situation de réponse métabolique complète : 71 % contre 11 %. Chez les patients en situation de réponse métabolique complète après chimioradiothérapie, les taux de contrôle locorégional n’étaient pas différents après chimioradiothérapie exclusive et après chimioradiothérapie suivie d’une chirurgie, quel que soit le type histologique [32]. Le même groupe du MD Anderson Cancer Center a évalué la survie sans rechute des patients refusant une chirurgie planifiée, après une chimioradiothérapie de 50,4 Gy [43]. Dix-huit patients (50 %) ont été atteints d’une rechute dans le groupe opéré alors que 26 patients (72 %) ont été atteints d’une rechute en cas de refus de la chirurgie planifiée d’emblée. Parmi les onze patients ayant

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décliné la chirurgie d’emblée, mais ayant finalement accepté une chirurgie de rattrapage, la survie sans rechute était équivalente à celle des patients opérés d’emblée. Parmi 276 patients traités par une bimodalité (chimioradiothérapie exclusive), toujours au sein du même groupe du MD Anderson Cancer Center, seulement 23 % des patients ont été atteints d’une rechute locale exclusive comme premier site de rechute alors que 43,5 % des patients ont été atteints plutôt d’une rechute métastatique (avec ou sans rechute locale). Un tiers seulement des patients (33,3 %) était en situation de rémission avec un recul de 54 mois [44]. Parmi les 64 patients ayant été atteints d’une récidive locale, 23 (36 %) ont pu bénéficier d’une œsophagectomie de rattrapage. La survie médiane des patients en rechute opérés était excellente par comparaison à celle des patients en situation de rechute locale non opérés (58,6 mois contre 9,5 mois). L’essai franc¸ais Esostrate teste la place d’une stratégie de surveillance et d’une chirurgie d’un résidu local décalée contre une chirurgie d’emblée chez les patients en situation de réponse d’un cancer de l’œsophage opérable. Malheureusement, cet essai peut ne pas réponde définitivement à cette question, car la dose de radiothérapie est inférieure (≤50 Gy) à celle nécessaire en cas de chimioradiothérapie exclusive (≥50 Gy).

En résumé : • seulement 30 à 50 % des patients pris en charge par chimioradiothérapie vont avoir une réponse locorégionale complète et durable ; • les patients en situation de non-réponse semblent avoir une meilleure probabilité de survie s’ils ont une chirurgie du résidu ; • cette chirurgie du résidu doit être réservée à des équipes de chirurgiens expertes ; • une stratégie de surveillance versus chirurgie planifiée est actuellement étudiée en phase III ; • cette stratégie doit être réservée à des patients jugés opérables d’emblée ou avec une tumeur résécable à la rechute ; • la possibilité d’une chirurgie différée dans un second temps ne doit pas faire diminuer la dose de radiothérapie si la chirurgie n’est pas retenue d’emblée (≥50 Gy).

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Créhange G, Huguet F, Quéro L, N’Guyen TV, Mirabel X, Lacornerie T. Radiotherapy in cancers of the oesophagus, the gastric cardia and the stomach. Cancer Radiother 2016;20:S161–8. [2] Yamamoto H. Technology insight: endoscopic submucosal dissection of gastrointestinal neoplasms. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4:511–20. [3] Arnold M, Soerjomataram I, Ferlay J, Forman D. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012. Gut 2015;64:381–7. [4] Rohatgi PR, Swisher SG, Correa AM, Wu TT, Liao Z, Komaki R, et al. Histologic subtypes as determinants of outcome in esophageal carcinoma patients with pathologic complete response after preoperative chemoradiotherapy. Cancer 2006;106:552–8. [5] Créhange G, Bonnetain F, Chauffert B, Rat P, Bedenne L, Maingon P. Resectable adenocarcinoma of the oesophagogastric junction care: which perioperative treatment? Cancer Radiother 2008;12:365–73. [6] Mariette C, Robb WB, Piessen G, Adenis A. Neoadjuvant chemoradiation in oesophageal cancer. Lancet Oncol 2015;16:1008–9. [7] Ychou M, Boige V, Pignon JP, Conroy T, Bouche O, Lebreton G, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2011;29:1715–21. [8] Klevebro F, Alexandersson von Dobeln G, Wang N, Johnsen G, Jacobsen AB, Friesland S, et al. A randomized clinical trial of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the oesophagus or gastrooesophageal junction. Ann Oncol 2016;27:660–7.

Pour citer cet article : Créhange G, et al. Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ? Cancer Radiother (2018), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2018.07.133

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Pour citer cet article : Créhange G, et al. Chirurgie après chimioradiothérapie des cancers de l’œsophage : faut-il la faire ou pas ? Cancer Radiother (2018), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2018.07.133