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Clairance, persistance et récidive de l’infection à Papillomavirus
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 36 (2008) 430–440 http://france.elsevier.com/direct/GYOBFE/
Mise au point
Clairance, persistance et re´cidive de l’infection a` Papillomavirus§ Clearance, persistence and recurrence of HPV infection F. Denis *, S. Hanz, S. Alain Service de bacte´riologie–virologie–hygie`ne, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France Rec¸u le 18 janvier 2008 ; accepte´ le 4 fe´vrier 2008 Disponible sur Internet le 15 avril 2008
Re´sume´ Les infections cervicales a` HPV sont le plus souvent sexuellement transmissibles. La plupart des femmes sont infecte´es tre`s toˆt apre`s les premiers rapports sexuels, avec un pic de pre´valence avant l’aˆge de 25 ans. Par la suite, la pre´valence de´croıˆt rapidement. Les infections a` HPV sont le plus souvent transitoires mais de nombreux facteurs sont susceptibles d’influer sur la clairance virale, d’accroıˆtre la persistance tels que des facteurs lie´s a` l’hoˆte (constitutifs telle une susceptibilite´ ge´ne´tique ou acquise comme l’aˆge, l’immunode´pression, la contraception orale, le tabagisme) ou des facteurs viraux (ge´notype, variants, charge virale, inte´gration. . .). Si la persistance virale constitue pour les HPV a` haut risque, une e´tape presque obligatoire pre´ce´dant des le´sions e´pithe´liales de haut grade et une maladie invasive, des inconnues subsistent sur les crite`res temporels et virologiques de cette notion de persistance et parce qu’une latence virale peut exister alors meˆme que le virus est inde´tectable avant de re´apparaıˆtre ulte´rieurement. La distinction entre infection persistante et transitoire est arbitraire, de´pendante du temps se´parant deux pre´le`vements et du moment ou` sont effectue´s ces pre´le`vements par rapport a` l’histoire naturelle de la maladie. Des e´tudes longitudinales montrent que des infections a` HPV peuvent eˆtre re´currentes, re´cidivantes, sans que l’on puisse affirmer s’il s’agit d’une re´e´mergence de la meˆme souche ou de l’e´mergence d’une autre souche appartenant au meˆme ge´notype (sauvage ou variant). Par ailleurs, une infection par un type donne´ n’empeˆche pas l’implantation d’un autre type : non seulement on n’observe pas de compe´tition entre ge´notypes, mais parfois meˆme une facilitation de l’implantation d’un ge´notype par un autre, par rapport a` une primo infection chez un patient pre´alablement HPV ne´gatif. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Abstract Cervical HPV infection is a common sexually transmitted infection. Most women are infected shortly after beginning their first relationship, with the highest prevalence seen in women under 25 years of age. Thereafter, prevalence decreases rapidly. HPV infections are usually transient; but several factors increasing persistence were identified as host factors (genetic or acquired as age, immunodepression, oral contraception, smoking) and viral factors (genotype, variants, viral load, integration. . .). Although it is now widely admitted that a persistent infection with a high-risk HPV type is necessary for the development of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive disease, whether persistent HPV infections are characterized by the continuing detection of HPV, or by a state of viral latency during which the virus remains undetectable only to reappear later remains unknown. The distinction between a persistent and transient infection is arbitrary depending from both the time of sampling in relation to the natural history of the infection and the interval between samples. The longitudinal studies show that ‘‘recurrent’’ HPV infections offer no evidence that the recurrent episode is correlated with reemergence of the same strain or another strain of the same
§ Cet article a fait l’objet d’une communication aux journe´es annuelles de la Socie´te´ franc¸aise de colposcopie et de pathologie cervicovaginale (SFCPCV), qui, cette anne´e, se sont tenues a` Paris les 18 et 19 janvier 2008. (voir, dans ce meˆme nume´ro, l’avant-propos de J.-C. Boulanger). * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Denis).
1297-9589/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2008.02.008
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genotype (wild or variant), but the sequential detection of other HPV type is common. The studies offer no evidence of competition between HPV types but frequently show an increased risk of acquisition of new HPV types in patients already infected compared with those who are HPV-negative. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Papillomavirus ; Histoire naturelle ; Clairance ; Persistance ; Re´currence Keywords: Human Papillomavirus; Natural history; Clearance; Persistence; Recurrence
Si les infections a` Papillomavirus (HPV) sont fre´quentes, elles sont le plus souvent subcliniques et latentes, mais peuvent e´voluer sur des anne´es, voire des de´cennies avant de provoquer des pathologies tre`s pre´occupantes, cance´reuses pour certains types parmi les 120 types pouvant infecter l’homme. Heureusement, la gue´rison est la re`gle et les infections persistantes et leur conse´quence l’exception. . . Dans certains cas, apre`s traitement et e´radication de certaines le´sions, il arrive qu’elles re´apparaissent dans des de´lais tre`s variables, elles sont dites re´currentes [1]. Dans une revue re´cente de Nature Reviews Cancer, les auteurs soulignaient a` juste titre que A clearer understanding of HPV persistence is essential [2]. Or cette persistance est de´licate dans son e´valuation, dans sa compre´hension et dans sa signification. Cette persistance est la re´sultante de tre`s nombreux facteurs dont des facteurs viraux et des facteurs lie´s a` l’hoˆte, ceux-ci pouvant eˆtre ge´ne´tiques ou acquis. Nous tenterons de faire le point sur la persistance et sur la re´cidive dans les infections a` HPV et sur les facteurs influenc¸ant celles-ci. Le sujet est de taille, car cette notion de persistance
conditionne aussi bien le de´pistage et les modalite´s de ce de´pistage, que la surveillance de l’efficacite´ des vaccins et que le pronostic des maladies et des cancers induits par ces Papillomavirus. Avant d’aborder l’histoire naturelle de la maladie et la notion de persistance, il est ne´cessaire de faire un bref rappel sur les Papillomavirus et sur le cycle viral. On de´nombre au moins 120 ge´notypes parmi les Papillomavirus humains a` tropisme cutane´ ou muqueux, a` bas ou a` haut risque oncoge`ne (Fig. 1). Meˆme si la clairance, la persistance voire la re´currence concernent diffe´rentes infections, nous prendrons le plus souvent comme mode`le les infections muqueuses ge´nitales et fe´minines. 1. Ge´nome des Papillomavirus La structure du ge´nome viral est commune a` tous les Papillomavirus (Fig. 2). Le ge´nome est un ADN circulaire a` double brin, superenroule´ contenant environ 8000 paires de base avec un seul brin codant. Deux classes de prote´ines virales peuvent eˆtre distingue´es [3] :
Fig. 1. Classification des Papillomavirus humains.
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2. Cycle viral et histoire naturelle de l’infection a` Papillomavirus
Fig. 2. Structure des Papillomavirus.
les prote´ines pre´coces (early proteins E1-E7) ayant des fonctions : de re´gulation de la re´plication de l’ADN (E1 et E2), de transcription d’ARN messager (E2), de transformation cellulaire (E2, E5, E6, E7). Les oncoprote´ines E6 et E7 jouent un roˆle particulie`rement important dans l’induction et le maintien de la transformation cellulaire. les prote´ines tardives (late proteins L1 et L2) sont des e´le´ments constitutifs structuraux de la capside virale ; Le ge´nome contient, en outre, une re´gion non codante (long control region [LCR]) contenant : des signaux de transcription ; et l’origine de re´plication de l’ADN viral. Le ge´nome, en dehors de sa structure circulaire, tel qu’il est dans les particules virales, peut eˆtre retrouve´ sous forme line´aire quand il est inte´gre´ dans les cellules.
Les HPV pe´ne`trent les e´pithe´liums cutane´s ou muqueux a` la faveur de microle´sions et infectent les cellules basales, sie`ge du renouvellement permanent de l’e´pithe´lium. Le cycle de multiplication de´pend de l’e´tat de diffe´renciation de la cellule (Fig. 3). Apre`s fixation du virus a` des re´cepteurs cellulaires, il y a internalisation du virus. Puis, l’ADN viral (sous forme e´pisomale) se re´plique en meˆme temps que le ge´nome cellulaire. Dans les couches basales et interme´diaires, seules les re´gions pre´coces s’expriment (E6, E7) et les ge`nes E1/E4 dans les couches interme´diaires. Ce n’est que dans les couches supe´rieures des ke´ratinocytes, plus diffe´rencie´es, que l’on trouve l’expression des re´gions tardives (L1 et L2) avec synthe`se de prote´ines de capside et re´plication virale pre´ce´dant la libe´ration de nouveaux virions infectieux. C’est dans les couches superficielles ke´ratinise´es de l’e´pithe´lium que les particules s’assemblent pour donner des particules virales qui seront libe´re´es par les ke´ratinocytes morts au niveau de la lumie`re ou du mucus superficiel. Ces virus peuvent alors se propager au niveau du meˆme ou d’autres e´pithe´lium sains du meˆme individu ou eˆtre transmis a` une autre personne par contact direct. La plupart des infections e´volue dans le sens d’une clairance virale qui aboutit a` la gue´rison spontane´e de l’infection. Dans certains cas, le virus peut rester latent dans les cellules, son ge´nome persistant soit sous forme extrachromosomique, e´pisomale, soit sous forme inte´gre´e au ge´nome cellulaire. Cette persistance peut eˆtre le fait, soit du type viral soit de l’hoˆte. L’ADN viral peut persister sous forme e´pisomale et peut alors soit e´voluer vers une infection productive lors d’une re´activation, soit persister avec la se´quence classique pour les Papillomavirus muqueux a` haut risque oncoge`ne.
Fig. 3. Cycle cellulaire des Papillomavirus.
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Fig. 4. Histoire naturelle de l’infection a` HPV.
Infection par HPV persistance virale e´pisomale le´sions intrae´pithe´liales de bas grade (LSIL) le´sions e´pithe´liales de haut grade (HSIL) avec inte´gration du ge´nome viral dans le ge´nome cellulaire cancer. Parfois (Fig. 4), une e´volution directe vers le HSIL sans passer par le stade de LSIL a e´te´ de´crite. Si la pe´riode ne´cessaire au de´veloppement d’une dysplasie se´ve`re ne´cessite habituellement une ou des dizaines d’anne´es, la pe´riode est parfois plus courte d’un a` deux ans [3]. La clairance et l’e´limination virale sont le mode dominant de l’infection a` HPV comme cela ressort du pic des infections ge´nitales qui se situe vers 20–25 ans et de la de´croissance ulte´rieure. La pre´valence des infections a` HPV ge´nitaux a` haut risque, montre une courbe d’incidence en fonction de l’aˆge pour les types a` haut risque qui se pre´sente dans certaines populations sous la forme d’une courbe en U, avec un premier pic chez les femmes autour de 25 ans et un second, moins important vers 50 ans [4]. Au contraire, l’incidence des types a` bas risque de´croıˆt avec l’aˆge. L’aspect bimodal des infections ou des cancers pourrait ainsi eˆtre le re´sultat de re´activations virales imputables a` une baisse de l’immunite´ concernant tout particulie`rement les Papillomavirus a` haut risque.
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In situ dans les cervical intraepithelial neoplasia (CIN), dans les tumeurs et dans le chorion des cancers invasifs, on trouve une pre´dominance de lymphocytes T CD8+, dont la fonction cytotoxique a e´te´ montre´e graˆce a` la mise en e´vidence de granzyme B et de TIA-1 au cours des cancers invasifs et par des tests de lyse. La re´ponse spe´cifique CD8+ est difficile a` de´tecter dans les lymphocytes circulants. La pre´dominance des CD8+ associe´e a` une forte diminution du rapport CD4+/CD8+ pourrait pour Riethmuller et Seilles [6] eˆtre propose´e comme marqueur pe´joratif signant la persistance et la progression de la le´sion. Dans les le´sions en voie de re´gression, ce sont toujours les CD4+ qui pre´dominent. Aussi, pour ces auteurs « ces observations pre´sentent un paradoxe the´orique, car il est e´tabli que l’e´limination des virus non lytiques tels que les HPV, n’entraıˆne aucune re´action inflammatoire de´celable et ne´cessite donc l’intervention, a` une phase pre´coce de l’infection, des lymphocytes cytotoxiques CD8+ (encore appele´s CTL), seuls capables de lyser et d’e´liminer de´finitivement les cellules infecte´es. Il serait donc logique de conside´rer la pre´dominance de CD8+ comme un facteur pre´dictif de la re´gression d’une le´sion. Les CD4+ n’interviendraient que secondairement par un me´canisme d’hypersensibilite´ retarde´e. Or c’est l’inverse qui est observe´, sugge´rant que ces CTL seraient « aveugles » ou inactive´s vis-a`vis des e´pitopes viraux, ce qui pourrait partiellement expliquer le paradoxe ; les me´canismes potentiellement implique´s (tole´rance, anergie, apoptose) demeurant tre`s peu explore´s. » [6]. Pour Bourgault-Villada [5] « les re´ponses immunitaires et en particulier les re´ponses cellulaires T sont tre`s importantes dans la re´gression de ces maladies viro-induites », immunite´ qui semble efficace dans la tre`s grande majorite´ des cas « puisque 70 % des infections sont transitoires et gue´rissent en un a` trois ans ». Mais, de nombreux me´canismes d’e´chappement des HPV sont identifiables (Tableau 1), a` diffe´rentes e´tapes de la re´ponse
3. Re´ponse immunitaire a` l’infection par HPV Au cours du cycle viral, les virus pe´ne`trent a` la faveur d’une bre`che de l’e´pithe´lium, dans les ke´ratinocytes basaux des e´pithe´liums malpighiens ke´ratinise´s ou non, graˆce a` des re´cepteurs plus ou moins bien identifie´s selon les types (heparanes sulfates pour HPV 16. . .) et sont libe´re´s par des cellules desquamatives. Ces virus apparaissent donc comme peu expose´s au syste`me immunitaire dirige´ contre les antige`nes viraux. En accord avec Bourgault-Villada [5], on peut dire que « les lymphocytes T ont des difficulte´s a` eˆtre stimule´s par les antige`nes viraux (antige`nes viraux intrake´ratinocytaires, absence de vire´mie et mauvaise pre´sentation au syste`me immunitaire) » et surtout qu’il est « difficile de mettre en e´vidence in vitro cette re´ponse immunitaire a` partir des lymphocytes pe´riphe´riques circulants (PBMC), l’essentiel des re´actions s’effectuant in situ, au site de l’infection ».
Tableau 1 Persistance et re´currences des HPV re´sultent d’un e´chappement, d’une dysre´gulation du syste`me immunitaire La re`gle est l’e´limination virale (roˆle majeur T CD4+ et CD8+) Les HPV peuvent e´chapper a` la re´ponse immune de l’hoˆte Faible immunoge´nicite´ des HPV Appareil ge´nital faible inducteur et effecteur des re´ponses immunes De´faut de lyse cellulaire et de re´action inflammatoire locale Faible production de prote´ines virales Prote´ines virales (E6, E7) pouvant alte´rer la re´ponse immune locale et inhiber la synthe`se d’interfe´ron Sous-expression des mole´cules du complexe majeur d’histocomptabilite´ (CMH-1) Dans les le´sions de haut grade et les cancers Faible re´ponse cellulaire T aux prote´ines virales De´se´quilibre de la balance Th 1/Th 2 au profit de la re´ponse Th 2 dans les le´sions e´volutives (CD4 non de´tectables) # Alte´ration de l’immunite´ locale
# De´ficit de la cytotoxicite´ cellulaire
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Tableau 2 Progression ou re´gression naturelle des le´sions intrae´pithe´liales cervicales Grade de la le´sion histologique
CIN 1 (LSIL) CIN 2 (HSIL) CIN 3 (HSIL)
Re´gression
Persistance
Progression
(%)
(%)
Vers CIN3 (%)
Vers l’invasion (%)
57 43 32
32 35 56
11 22 –
1 5 12
Selon Ostor [7].
immunitaire, probablement lie´s entre autres a` la faible immunoge´nicite´ des HPV. Sur mode`le animal, on a pu montrer que les re´ponses immunes cellulaires aux diffe´rentes prote´ines E1, E2, E6, E7 et L2 peuvent chacune contribuer a` la re´gression des le´sions. Chez les femmes, les re´ponses cytotoxiques et les cellules T helper contre les prote´ines E2, E6 et E7 d’HPV 16 sont plus fre´quentes chez les femmes qui voient leurs le´sions re´gresser que chez celles pre´sentant des le´sions persistantes. L’immunite´ antiHPV, meˆme si elle est imparfaite permet dans la tre`s grande majorite´ des cas une gue´rison de l’infection, voire a` un stade de le´sions histologiques une re´gression de celles-ci dans une proportion non ne´gligeable que ces le´sions soient de bas grade, voire de haut grade (Tableau 2) [7].
Pour les Papillomavirus, la persistance de ge´notypes a` haut risque est ne´cessaire au de´veloppement de le´sions de haut grade et de maladies invasives (pratiquement 100 % des cas pour HSIL et les cancers du col de l’ute´rus). Mais, cette notion de persistance repose sur le fait que dans le cas des infections ge´nitales, les femmes ont e´te´ retrouve´es positives a` HPV a` deux ou plusieurs reprises ou une seule fois, elles sont alors classe´es comme ayant : une infection persistante ; ou une infection transitoire. Or a` juste titre, Woodmans et al. [2] soulignent le caracte`re arbitraire de cette distinction :
4. Infection persistante a` HPV Le comportement des virus responsables d’infections persistantes est tre`s variable selon les familles de virus. Ainsi, certains sont caracte´rise´s par une re´plication virale continue a` faible ou a` haut niveau (par exemple, le virus de l’immunode´ficience humaine, HIV ou le virus de l’he´patite B, HBV) ou par des re´activations pe´riodiques ou infections latentes suivant une primo-infection apparente avec des intervalles plus ou moins longs sans virus apparent (par exemple, l’infection a` Herpes simplex, HSV).
parce que l’intervalle de temps entre les pre´le`vements de´termine le caracte`re persistant ou transitoire (Fig. 5) et que cet intervalle varie d’un auteur a` l’autre de deux mois a` sept ans (me´diane a` six mois) ; on ne connaıˆt pas avec certitude la date de l’infection et donc les pre´le`vements ne prennent pas en compte le stade de la maladie ; on peut retrouver des pre´le`vements faussement ne´gatifs alors meˆme que le virus peut eˆtre dans un e´tat latent transitoirement inde´tectable.
Fig. 5. Persistance de l’infection HPV.
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De meˆme la notion de persistance virale prolonge´e, conside´re´e comme une e´tape indispensable pour que se constituent des le´sions cytologiques de haut grade et se de´veloppe un cancer, est battue en bre`che par le fait que de l’ADN d’HPV de haut risque peut eˆtre de´tecte´ dans des pre´le`vements cytologiquement normaux pratique´s tre`s peu de temps avant le diagnostic d’un cancer cervical. Il apparaıˆt important de distinguer parmi les infections persistantes celles qui sont latentes ou actives sur des crite`res qualitatifs ou quantitatifs, difficiles a` de´finir. Ainsi, la relation entre charge virale et maladie varie selon les types d’HPV ; des e´tudes longitudinales montrent un accroissement de la charge virale corre´le´e avec une plus grande se´ve´rite´ de la maladie pour HPV 16, alors que ce n’est pas le cas pour HPV 18 [2]. Par ailleurs, les charges virales peuvent varier lors de co-infections ; dans les HSIL, la charge virale d’HPV 16 est plus e´leve´e s’il y a co-infection par d’autres HPV que quand cet HPV est seul. De plus, l’inte´gration de l’HPV dans le ge´nome cellulaire s’accompagne d’une de´croissance de la charge virale alors meˆme que cette inte´gration annonce une e´volution vers une aggravation de la maladie (le´sions de haut grade, cancer invasif).
5. Inte´gration de l’HPV Le ge´nome des HPV peut se trouver sous forme e´pisomale, inte´gre´e ou mixte, avec coexistence des deux formes (Fig. 2). L’inte´gration du ge´nome des HPV dans celui des cellules hoˆtes est un e´ve´nement propre aux HPV a` haut risque. C’est un e´ve´nement terminal dans le cycle de ces virus, car une fois leur ge´nome inte´gre´, la re´plication virale ne peut plus avoir lieu. L’inte´gration ne´cessite tout d’abord la line´arisation du ´ genome viral qui s’ope`re le plus souvent au niveau des phases ouvertes de lecture E1 et E2. Il s’ensuit des anomalies d’expression de la prote´ine E2 qui n’inhibe plus l’expression des oncoprote´ines virales E6 et E7 ; ces dernie`res prote´ines sont alors exprime´es a` haut niveau et sont a` l’origine de l’immortalisation et de la transformation des cellules infecte´es.
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Par ailleurs, l’inte´gration du ge´nome d’HPV 16 s’accompagne pour les cellules concerne´es d’une croissance plus active que lorsque le ge´nome est sous forme e´pisomale. L’inte´gration se situerait pre´fe´rentiellement dans des sites confe´rant un avantage en terme de croissance ou de survie cellulaire. Les outils mole´culaires a` notre disposition font que l’identification de formes inte´gre´es d’HPV n’est pas actuellement re´aliste en routine. 6. Facteurs influenc¸ant la persistance Diffe´rents facteurs sont susceptibles d’intervenir dans la persistance, ils peuvent eˆtre lie´s au virus, a` l’hoˆte et a` l’environnement (Fig. 6). Les e´le´ments passe´s en revue n’ont pas la pre´tention d’eˆtre exhaustifs, mais ont e´te´ retenus seulement ceux qui apparaissent le plus souvent dans des revues de la litte´rature. 6.1. Facteurs lie´s au virus 6.1.1. Ge´notypes Certains HPV sont plus associe´s que d’autres a` une persistance et a` une e´volution vers le cancer cervical, l’HPV16 arrivant en teˆte (Fig. 7) ; de meˆme, Liaw et al. [8] avaient de´montre´ une persistance accrue de l’HPV-16 par rapport aux autres types. On reconnaıˆt au sein des genotypes des sous-types et des variants selon qu’ils ont respectivement des homologies de se´quences entre 90–98 % et 98–99 % sur l’ORF L1. Ces soustypes seraient plus fre´quents que ce que l’on pensait initialement, mais leur roˆle dans la biologie des virus reste mal connu [9]. Par ailleurs, au sein d’un type donne´, certains variants sont identifie´s comme associe´s a` un surrisque de cancer, c’est le cas de variants d’HPV-16 notamment de variants non europe´ens [10]. Diffe´rentes e´tudes ont montre´ que le variant d’HPV-16 (E6 variant 35OG-L83V) est associe´ a` une plus grande persistance et e´volution vers un cancer intrae´pithe´lial [11], mais
Fig. 6. Les HPV : histoire naturelle.
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Fig. 7. Risque de cancer du col selon les types d’HPV : toutes e´tudes IARC confondues.
aussi de variants des HPV 18 et 58 [12] et des types 33 et 35 ; ainsi, pour les types 33 et 35, une de´le´tion de 78 pb est associe´e a` la persistance [13] (Fig. 8). Pour expliquer l’existence au sein d’un meˆme type de variants ayant des activite´s biologiques distinctes concernant notamment des diffe´rences quant a` la progression de la maladie, on invoque des mutations portant sur les se´quences des prote´ines E6 et E7 et le LCR de ge´notypes a` haut risque (HPV 16, 31, 33, 52) [14] et notamment des se´quences d’E6 intervenant dans la reconnaissance par des CTL spe´cifiques. 6.1.2. Charge virale Une charge virale e´leve´e majorerait conside´rablement le risque cance´reux mais, il n’y a pas de consensus a` ce sujet par manque d’e´tudes longitudinales, ce sujet a de´ja` e´te´ e´voque´ pre´ce´demment.
6.2. Facteurs lie´s a` l’hoˆte On peut distinguer parmi les facteurs de l’hoˆte, des facteurs ge´ne´tiques et des facteurs acquis. 6.2.1. Facteurs ge´ne´tiques Les ge`nes HLA ont e´te´ les ge`nes lie´s au syste`me immunitaire les plus e´tudie´s. Un rapport re´cent a conclu que la pre´sence du ge`ne HLA DRB1* [15] avait un effet protecteur vis-a`-vis du cancer du col de l’ute´rus. A l’inverse, le polymorphisme des antige`nes HLA de classe I et II, Tap 1, Tap 2 et le killer immunoglobuline-like receptor (KIR) peuvent pre´disposer des individus au de´veloppement de dysplasies cervicales et de cancers, souvent avec une spe´cificite´ de type probablement en influenc¸ant les infections persistantes [16]. Sur mode`le animal [17], aussi bien la susceptibilite´ que la
Fig. 8. Proportion cumule´e au cours du temps de femmes selon qu’elles sont infecte´es par les HPV 33 ou 35 sauvages ou mutants (Gagnon et al. JID 2004; 190: 1575– 1585).
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re´sistance a` l’infection persistante et a` la progression vers un carcinome sont lie´es a` des cellules de classe II. Des e´tudes portant sur des familles sugge`rent e´galement que le fait d’avoir une me`re ou une sœur atteinte d’un cancer du col de l’ute´rus augmente le risque. La pre´disposition ge´ne´tique comme dans la plupart des cancers, pourrait eˆtre un cofacteur important, mais pour Munoz et al. [4], elle n’interviendrait que dans une faible proportion de cancers du col de l’ute´rus. De nombreuses e´tudes ont explore´ des associations possibles entre types d’HPV et HLA. Certains haplotypes HLA classe II DR B1* 150-DQ B1*0602 ont e´te´ significativement associe´s avec des cancers a` HPV 16, en revanche des haplotypes DR 13 ont e´te´ associe´s ne´gativement [18]. Dans la papillomatose respiratoire re´currente qui repre´sente une forme extreˆme de persistance d’infection a` HPV, on observe une sur repre´sentation des HLA-DQ 3 et DQ 11 [19]. 6.2.2. De´ficits immunitaires 6.2.2.1. Ge´ne´tiques. Parmi les pre´dispositions ge´ne´tiques, on trouve des de´ficits immunitaires primitifs [20] offrant un spectre tre`s large de susceptibilite´ aux infections affectant le syste`me immunitaire par de nombreux organismes. Pour 130 maladies ge´ne´tiques de transmission mende´lienne dont les mutations ont e´te´ identifie´es, on retrouve des pre´dispositions a` spectre tre`s e´troit tel l’e´pidermodysplasie verruciforme, rare maladie autosomale re´cessive (EV) lie´e a` une infection chronique a` Papillomavirus. Dans cette maladie, on retrouve dans les formes be´nignes essentiellement les types HPV 5, HPV 3 et 10 et dans les conversions malignes, l’HPV 5 et occasionnellement les types 8, 14, 17, 20 ou 47 [21]. 6.2.2.2. Acquis La clairance des infections a` HPV est diminue´e chez les sujets immunode´ficients chez lesquels les re´activations et progressions vers des le´sions ne´oplasiques sont facilite´es. 6.2.2.2.1. Infection par le virus du sida. L’immunode´pression ou immunosuppression due a` l’infection par le HIV sont associe´es a` une susceptibilite´ accrue a` une infection par d’autres agents microbiens. Le risque d’infection ge´nitale a` HPV est particulie`rement e´leve´ du fait que le plus souvent les infections par les deux virus HIV et HPV sont sexuellement transmises. En ce qui concerne les le´sions cervicales, de nombreux travaux font e´tat d’une de´tection plus fre´quente des HPV, d’une plus grande persistance, d’une fre´quence plus e´leve´e d’anomalies cytologiques et d’un risque accru de dysplasies de haut grade [22,23]. Une e´tude prospective re´alise´e a` New York chez des femmes a` haut risque d’infection a` HPV re´alise´e par Sun et al. [24] ont montre´ un surrisque d’infection, d’infection persistante et de le´sions a` bas et haut risque selon que les femmes sont se´ropositives ou non ; ainsi, on trouve une infection cervicale a` HPV persistante respectivement chez 24 et 4 % selon leur statut se´ropositif ou se´rone´gatif. Une proportion anormalement e´leve´e de cancers cervicaux a e´te´ observe´e chez des femmes se´ropositives de moins de 50 ans
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dans une e´tude re´trospective re´alise´e par Maiman et al. [25] toujours a` New York. Dans les le´sions cervicales de haut grade (HSIL), il apparaıˆt que : le ge´notype 16 occupe une place moindre chez les femmes HIV+ que chez les femmes immunocompe´tentes, avec une place plus importante occupe´e par des ge´notypes d’autres types de haut risque 18, 51, 52, 58, mais aussi de bas risque 11, 53, 61 [26] ; on trouve plus fre´quemment chez les femmes HIV+ des infections a` types multiples, ce qui complique l’interpre´tation quant a` l’implication des diffe´rents types dans la gene`se de cancers invasifs par rapport aux femmes immunocompe´tentes. ` noter que l’infection a` HIV repre´sente un facteur de surrisque A non ne´gligeable de de´velopper d’autres affections malignes, tels que cancers de la vulve, de l’anus ou du pe´nis, comme cela ressort du Tableau 3 inspire´ de Frisch et al. [27]. ` noter que plusieurs e´tudes soulignent le fait que si un A faible nombre de CD4 est associe´ a` un risque accru d’infection a` HPV et de dysplasies, le risque de cancer invasif n’est pas associe´ a` un faible taux de CD4. Diffe´rentes e´tudes [16] montrent que la mise sous traitement antire´troviral efficace n’entraıˆne qu’une modeste re´duction des dysplasies et pas de re´duction des cancers associe´s au HPV. 6.2.2.2.2. Transplante´s. L’immunode´pression conse´cutive aux traitements donne´s aux receveurs d’organes peut eˆtre a` l’origine d’un surrisque de cancers notamment viro-induits dus aux HPV. Une revue re´cente [28] a fait une me´ta-analyse des surrisques de cancers viro-induits (HPV) par les traitements immunosuppresseurs dans le contexte de greffes. On constate (Tableau 4) que le surrisque lie´ a` l’immunode´pression chez les transplante´s croit des cancers du col, aux cancers anaux et du pe´nis, aux cancers de la vulve et du vagin. Le classement n’est pas le meˆme chez les transplante´s que chez les sujets infecte´s par le HIV ; c’est le cancer de la vulve et du vagin qui, chez les transplante´s, pre´sente le surrisque le plus e´leve´ (Tableau 4). En dehors de l’immunode´pression, d’autres facteurs acquis peuvent intervenir dans l’histoire naturelle de la maladie, notamment dans la persistance des HPV et des cancers. Tableau 3 Accroissement des risques de cancer chez les HIV+/population ge´ne´rale aux E´tats-Unis Cancer
Col de l’ute´rus Vulvovaginal Pe´nis Anal hommes Anal femmes D’apre`s Frisch et al. [27].
Risque relatif Global
< 30 ans
5,4 5,8 37 37,9 6,8
– – – 162,7 134
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Tableau 4 Incidence standardise´e des cancers potentiellement associe´s a` des Papillomavirus au sein de cohortes de sujets HIV+ et de transplante´s (avec IC 95 %) Cancers
HIV/sida
Transplante´s
Col de l’ute´rus Vulve et vagin Pe´nis Anus
5,81 (2,98–11,3) 6,45 (4,07–10,2) 4,42 (2,77–7,07) 28,75 (21,6–38,3)
2,13 (1,37–3,30) 22,76 (15,8–32,7) 15,79 (5,79–34,4) 4,85 (1,36–17,3)
Selon Grulich et al. [28].
6.2.3. Autres facteurs de l’hoˆte 6.2.3.1. Aˆge. On cite re´gulie`rement l’influence de l’aˆge sur la clairance des HPV, notamment a` haut risque, en opposant fre´quemment une e´volution vers la gue´rison dans 90 % des cas chez les adolescentes et seulement chez 40 a` 60 % chez les femmes adultes dans des infections cervicales. Le taux de persistance avec un recul de six, 12 et 24 mois serait respectivement de 50, 30 et 10 % chez les 20 ans et de 50, 35 et 19 % chez les plus de 30 ans [29]. De meˆme, pour un type donne´ d’HPV a` haut risque, le taux d’incidence cumule´ de le´sions pre´cance´reuses et cance´reuses est plus e´leve´ chez les femmes selon qu’elles ont moins ou plus de 30 ans, l’aˆge croissant augmente le surrisque d’e´volution de´favorable. Ce lien a e´te´ montre´ notamment pour les HPV-16 et 18 par Khan et al. [30]. 6.2.3.2. Grossesse. Classiquement, la grossesse (et l’ immunode´pression lie´e a` la grossesse) serait un facteur favorisant le de´veloppement de le´sions a` Papillomavirus. Le risque relatif chez les femmes ayant mene´ sept grossesses ou plus a` terme e´tait de 2,4 pour le cancer cervical invasif et de 1,7 pour les cancers in situ par comparaison avec des femmes nullipares [31]. 6.2.3.3. Contraception orale. Une me´ta analyse de 24 e´tudes e´pide´miologiques internationales confirme sur un total de 52 000 femmes une association entre prise de contraception orale et le cancer du col in situ ou invasif [32]. Parmi les utilisatrices de contraception orale, le risque de cancer invasif augmente avec la dure´e d’utilisation de la pilule, donnant un risque relatif de 1,9 (IC 95 % : 1,72–2,15) pour une prise d’au moins cinq ans comparativement a` celles qui ne l’ont jamais utilise´e. Avec des prises moyennes de 11,1 ans, le risque a double´. En revanche, le risque diminue avec l’arreˆt de prise de la pilule, puisque dix ans apre`s l’arreˆt, le risque est revenu au niveau des non-utilisatrices. Mais, un e´ditorial commentant ce travail faisait justement remarquer que le cancer cervical est cause´ par l’infection a` HPV et que l’exposition a` ce virus n’est pas inde´pendante de la prise de pilule.
mentaux, ces facteurs pourraient aussi bien eˆtre classe´s comme facteurs de l’hoˆte. 6.3.1. Tabagisme Une me´ta-analyse de grande envergure [33] a montre´ que les fumeuses e´taient significativement plus a` risque de de´velopper un cancer du col malpighien que les femmes n’ayant jamais fume´ : RR = 1,6 (IC 95 % : 1,5–1,7), mais qu’il n’y avait pas d’association entre ade´nocarcinome et tabagisme. Ce surrisque lie´ au tabagisme actif ou passif avait e´galement e´te´ e´value´ dans l’e´tude sur la contraception orale, il e´tait compris entre 1,22 et 1,37 [32]. 6.3.2. Nutrition Des facteurs nutritionnels ont e´te´ invoque´s, de meˆme des e´tats de carences alimentaires pourraient favoriser persistance et e´volution vers les cancers ; mais de nombreux facteurs sont souvent intrique´s. 7. Re´cidive Nous exclurons le cas de la re´cidive clinique par e´chec the´rapeutique. La majorite´ des femmes expose´es aux HPV de´veloppe une immunite´ naturelle liminale pour y e´chapper. Cette clairance des HPV est observe´e, en ge´ne´ral, dans un de´lai de huit a` 16 mois, avec une clairance de trois a` six mois pour les HPVa` bas risque et de 12 a` 16 mois pour les HPVa` haut risque, nous l’avons e´voque´. D’autres infections conduisent au processus LSIL HSIL Cancer. L’aspect biphasique des infections ou du moins de la positivite´ de l’ADN de l’HPV et des cancers peut eˆtre en faveur, soit d’une re´activation, soit d’une re´infection. 7.1. Re´activation Un nombre limite´ de femmes garderait des Papillomavirus « latents ou qui persisteraient de manie`re cryptique durant des mois voire des anne´es ». Dans certains cas, l’ADN viral ne se re´plique pas, ne s’inte`gre pas (ADN sous forme e´pisomale). On parle d’infections latentes asymptomatiques qui ne conduisent a` aucune anomalie cytologique ou colposcopique. Ces infections latentes constituent des re´servoirs viraux a` partir desquels les HPV peuvent reprendre leur cycle de re´plication sous l’influence de facteurs endoge`nes ou exte´rieurs (immunosuppression, par exemple), s’inte´grer et provoquer des le´sions du col ute´rin. 7.2. Re´infection
6.3. Facteurs environnementaux Diffe´rents facteurs environnementaux ont e´te´ e´voque´s, certains ont fait l’objet de me´ta analyses re´centes qui ont permis de synthe´tiser des donne´es bibliographiques disparates et contradictoires. Nous ne retiendrons que certains des facteurs cite´s dans la litte´rature ; bien que classe´s comme environne-
7.2.1. Par d’autres types Le plus souvent, la re´ponse immune (e´ventuellement protectrice) est homologue du ge´notype rencontre´ ou de l’antige`ne de type immunisant contenu dans le vaccin. Ainsi, meˆme s’il est pre´fe´rable de vacciner les femmes avant les premiers rapports sexuels, une femme de´ja` infecte´e par un
F. Denis et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 36 (2008) 430–440 Tableau 5 E´volution des infections multiples en fonction du stade des le´sions cervicales cytohistologiques Cytohistologie
Normale ASCUS LSIL HSIL Cancer
HPV+
Types multiples
Types 16/18
(%)
Pre´valence (%)
HPV+ (%)
(%)
10 8–19 15–32 41–57 95–99
3 10 23 7 <5
17 21 26 12 <5
2–3 6–27 16–32 41–67 70
HPV 18 mais pas par les HPV 6, 11, 16, peut be´ne´ficier de la vaccination pour la prote´ger des trois autres. L’histoire naturelle de la maladie montre qu’il n’y a ge´ne´ralement pas de compe´tition entre les types d’HPV et l’acquisition d’un type nouveau n’est pas entrave´e par une infection ante´rieure par un autre type. Certaines e´tudes montrent meˆme que l’acquisition de nouveaux types peut eˆtre facilite´e chez des femmes de´ja` infecte´es par rapport aux femmes naı¨ves. Ainsi, le risque d’acque´rir l’HPV 58 est sept fois plus e´leve´ chez les femmes de´ja` infecte´es par HPV 16 ou 18 que chez celles indemnes de ces types [34]. Dans les HSIL, la charge virale HPV 16 est plus e´leve´e s’il y a co-infection avec d’autres types que si l’HPV 16 est seul. ` l’inverse, chez des femmes vaccine´es et qui pre´sentent des A titres d’anticorps tre`s supe´rieurs aux titres confe´re´s par des infections naturelles, on observe une protection croise´e essentiellement entre types phyloge´ne´tiquement proches, tels les anticorps contre HPV 16 prote´geant contre HPV 31 et 52 et contre HPV 18 prote´geant des HPV 48. Selon Woodman et al. [2], si la co-infection confe`re de mutuels be´ne´fices en terme de survie pour chaque type, l’e´limination de l’un des types peut avoir un effet be´ne´fique inattendu sur l’histoire naturelle des autres types. . . Si, au niveau du col, les infections a` types multiples estime´es d’apre`s une synthe`se de la litte´rature sont fre´quentes (Tableau 5) dans les le´sions de bas grade, une clairance diffe´rentielle fait que plus on approche du cancer, plus on e´volue vers une infection monotype, voire clonale. 7.2.2. Par des types homologues On ne peut exclure la possibilite´ de re´infection par un meˆme type d’HPV. . . En effet, toutes les infections ne s’accompagnent pas d’une se´roconversion ; ainsi, pour les HPV 16 ou 18 si l’ADN est retrouve´ une seule fois, la se´roconversion est observe´e dans 29 % des cas et si l’infection est persistante, les anticorps sont de´cele´s chez 72 % des patients. De meˆme, la pre´sence ou l’absence d’anticorps naturels (anti-HPV 16 ou 18) selon Viscidi et al. [35] n’influe pas sur la de´tection de l’ADN cinq a` sept ans apre`s la de´tection d’anticorps. Chez les sujets infecte´s par le HIV, la pre´sence d’anticorps anti-HPV 16 ou 18 ne prote`ge pas des nouvelles infections [36]. Ainsi, apre`s infection par un type donne´, une surinfection par une souche de meˆme type sauvage ou variant ne peut eˆtre exclue.
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8. Conclusion E´tant donne´ l’e´tendue du sujet, nous avons peu de´veloppe´ la re´ponse immune dans le de´tail, pas plus que les me´canismes d’inte´gration ou d’oncogene`se, dont chacun ne´cessiterait des revues comple`tes, voire des ouvrages. Nous nous sommes limite´s a` un survol de la clairance, de la persistance et de la re´cidive dans les infections a` HPV, en prenant le plus souvent comme exemple les infections cervicales. On voit donc que pour les HPV, les notions de clairance, de persistance (latente ou active) et de re´cidive sont complexes car les crite`res qui les de´finissent, qualitatifs et quantitatifs, sont difficiles a` de´finir. On constate e´galement que cette histoire naturelle de la maladie est influence´e par de nombreux facteurs viraux, tenant de l’hoˆte ou environnementaux. Tous ces e´le´ments font que si la mise au point de vaccins efficaces constitue une e´tape capitale dans la pre´vention des infections a` Papillomavirus, on ne doit pas s’arreˆter la` : car les crite`res de jugement d’efficacite´ des vaccins (dont certains end-points tels que la persistance) doivent eˆtre examine´s avec un œil critique ; la qualite´ et la dure´e de la protection confe´re´es par les vaccins doivent prendre en compte les possibilite´s de surinfections, de re´cidives par des types homologues sauvages ou variants ; il faut avoir une meilleure compre´hension des infections multiples dont la de´tection et la signification n’est pas e´vidente ; l’implication de l’immunite´ cellulaire dans la protection, dans la gue´rison soit spontane´e, soit graˆce au vaccin qui n’est pas assez explore´e. Il est probable que le de´pouillement des donne´es conside´rables collecte´es lors des e´tudes d’efficacite´ des deux vaccins e´clairera un certain nombre des points obscurs. Mais paralle`lement, on peut espe´rer que la mise a` disposition de ces vaccins permettra une relance de la recherche fondamentale, tant virologique, qu’immunologique, et de´bouchera sur une meilleure compre´hension, a` la fois de l’histoire naturelle des infections a` HPV et du mode d’action et de la dure´e de protection confe´re´e par ces vaccins. Re´fe´rences [1] Chardonnet Y. Les infections a` papillopavirus. In: Mege JL, Revillard JP, Raoult D, editors. Immunite´ et infection. Concepts immunopathologiques et perspectives the´rapeutiques. Paris: Arnette; 1997. p. 243–51. [2] Woodman CBJ, Collins SI, et al. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer 2007;7:11–22. [3] Hantz S, Alain S, et al. Vaccin anti-Papillomavirus et pre´vention du cancer du col de l’ute´rus. Avance´es et perspectives. Presse Med 2005;34:745–53. [4] Munoz N, Mendez F, et al. An incidence, duration and determinants of cervical human Papillomavirus infection in a cohort of Columbian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004;190:2077–87. [5] Bourgault-Villada I. Immunologie compare´e.. In: Monsonego J, editor. Traite´ des infections et pathologies ge´nitales a` Papillomavirus. Paris: Springer; 2007. p. 31–5.
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Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 36 (2008) 430–440 http://france.elsevier.com/direct/GYOBFE/
Mise au point
Clairance, persistance et re´cidive de l’infection a` Papillomavirus§ Clearance, persistence and recurrence of HPV infection F. Denis *, S. Hanz, S. Alain Service de bacte´riologie–virologie–hygie`ne, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France Rec¸u le 18 janvier 2008 ; accepte´ le 4 fe´vrier 2008 Disponible sur Internet le 15 avril 2008
Re´sume´ Les infections cervicales a` HPV sont le plus souvent sexuellement transmissibles. La plupart des femmes sont infecte´es tre`s toˆt apre`s les premiers rapports sexuels, avec un pic de pre´valence avant l’aˆge de 25 ans. Par la suite, la pre´valence de´croıˆt rapidement. Les infections a` HPV sont le plus souvent transitoires mais de nombreux facteurs sont susceptibles d’influer sur la clairance virale, d’accroıˆtre la persistance tels que des facteurs lie´s a` l’hoˆte (constitutifs telle une susceptibilite´ ge´ne´tique ou acquise comme l’aˆge, l’immunode´pression, la contraception orale, le tabagisme) ou des facteurs viraux (ge´notype, variants, charge virale, inte´gration. . .). Si la persistance virale constitue pour les HPV a` haut risque, une e´tape presque obligatoire pre´ce´dant des le´sions e´pithe´liales de haut grade et une maladie invasive, des inconnues subsistent sur les crite`res temporels et virologiques de cette notion de persistance et parce qu’une latence virale peut exister alors meˆme que le virus est inde´tectable avant de re´apparaıˆtre ulte´rieurement. La distinction entre infection persistante et transitoire est arbitraire, de´pendante du temps se´parant deux pre´le`vements et du moment ou` sont effectue´s ces pre´le`vements par rapport a` l’histoire naturelle de la maladie. Des e´tudes longitudinales montrent que des infections a` HPV peuvent eˆtre re´currentes, re´cidivantes, sans que l’on puisse affirmer s’il s’agit d’une re´e´mergence de la meˆme souche ou de l’e´mergence d’une autre souche appartenant au meˆme ge´notype (sauvage ou variant). Par ailleurs, une infection par un type donne´ n’empeˆche pas l’implantation d’un autre type : non seulement on n’observe pas de compe´tition entre ge´notypes, mais parfois meˆme une facilitation de l’implantation d’un ge´notype par un autre, par rapport a` une primo infection chez un patient pre´alablement HPV ne´gatif. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Abstract Cervical HPV infection is a common sexually transmitted infection. Most women are infected shortly after beginning their first relationship, with the highest prevalence seen in women under 25 years of age. Thereafter, prevalence decreases rapidly. HPV infections are usually transient; but several factors increasing persistence were identified as host factors (genetic or acquired as age, immunodepression, oral contraception, smoking) and viral factors (genotype, variants, viral load, integration. . .). Although it is now widely admitted that a persistent infection with a high-risk HPV type is necessary for the development of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive disease, whether persistent HPV infections are characterized by the continuing detection of HPV, or by a state of viral latency during which the virus remains undetectable only to reappear later remains unknown. The distinction between a persistent and transient infection is arbitrary depending from both the time of sampling in relation to the natural history of the infection and the interval between samples. The longitudinal studies show that ‘‘recurrent’’ HPV infections offer no evidence that the recurrent episode is correlated with reemergence of the same strain or another strain of the same
§ Cet article a fait l’objet d’une communication aux journe´es annuelles de la Socie´te´ franc¸aise de colposcopie et de pathologie cervicovaginale (SFCPCV), qui, cette anne´e, se sont tenues a` Paris les 18 et 19 janvier 2008. (voir, dans ce meˆme nume´ro, l’avant-propos de J.-C. Boulanger). * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Denis).
1297-9589/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2008.02.008
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genotype (wild or variant), but the sequential detection of other HPV type is common. The studies offer no evidence of competition between HPV types but frequently show an increased risk of acquisition of new HPV types in patients already infected compared with those who are HPV-negative. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Papillomavirus ; Histoire naturelle ; Clairance ; Persistance ; Re´currence Keywords: Human Papillomavirus; Natural history; Clearance; Persistence; Recurrence
Si les infections a` Papillomavirus (HPV) sont fre´quentes, elles sont le plus souvent subcliniques et latentes, mais peuvent e´voluer sur des anne´es, voire des de´cennies avant de provoquer des pathologies tre`s pre´occupantes, cance´reuses pour certains types parmi les 120 types pouvant infecter l’homme. Heureusement, la gue´rison est la re`gle et les infections persistantes et leur conse´quence l’exception. . . Dans certains cas, apre`s traitement et e´radication de certaines le´sions, il arrive qu’elles re´apparaissent dans des de´lais tre`s variables, elles sont dites re´currentes [1]. Dans une revue re´cente de Nature Reviews Cancer, les auteurs soulignaient a` juste titre que A clearer understanding of HPV persistence is essential [2]. Or cette persistance est de´licate dans son e´valuation, dans sa compre´hension et dans sa signification. Cette persistance est la re´sultante de tre`s nombreux facteurs dont des facteurs viraux et des facteurs lie´s a` l’hoˆte, ceux-ci pouvant eˆtre ge´ne´tiques ou acquis. Nous tenterons de faire le point sur la persistance et sur la re´cidive dans les infections a` HPV et sur les facteurs influenc¸ant celles-ci. Le sujet est de taille, car cette notion de persistance
conditionne aussi bien le de´pistage et les modalite´s de ce de´pistage, que la surveillance de l’efficacite´ des vaccins et que le pronostic des maladies et des cancers induits par ces Papillomavirus. Avant d’aborder l’histoire naturelle de la maladie et la notion de persistance, il est ne´cessaire de faire un bref rappel sur les Papillomavirus et sur le cycle viral. On de´nombre au moins 120 ge´notypes parmi les Papillomavirus humains a` tropisme cutane´ ou muqueux, a` bas ou a` haut risque oncoge`ne (Fig. 1). Meˆme si la clairance, la persistance voire la re´currence concernent diffe´rentes infections, nous prendrons le plus souvent comme mode`le les infections muqueuses ge´nitales et fe´minines. 1. Ge´nome des Papillomavirus La structure du ge´nome viral est commune a` tous les Papillomavirus (Fig. 2). Le ge´nome est un ADN circulaire a` double brin, superenroule´ contenant environ 8000 paires de base avec un seul brin codant. Deux classes de prote´ines virales peuvent eˆtre distingue´es [3] :
Fig. 1. Classification des Papillomavirus humains.
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2. Cycle viral et histoire naturelle de l’infection a` Papillomavirus
Fig. 2. Structure des Papillomavirus.
les prote´ines pre´coces (early proteins E1-E7) ayant des fonctions : de re´gulation de la re´plication de l’ADN (E1 et E2), de transcription d’ARN messager (E2), de transformation cellulaire (E2, E5, E6, E7). Les oncoprote´ines E6 et E7 jouent un roˆle particulie`rement important dans l’induction et le maintien de la transformation cellulaire. les prote´ines tardives (late proteins L1 et L2) sont des e´le´ments constitutifs structuraux de la capside virale ; Le ge´nome contient, en outre, une re´gion non codante (long control region [LCR]) contenant : des signaux de transcription ; et l’origine de re´plication de l’ADN viral. Le ge´nome, en dehors de sa structure circulaire, tel qu’il est dans les particules virales, peut eˆtre retrouve´ sous forme line´aire quand il est inte´gre´ dans les cellules.
Les HPV pe´ne`trent les e´pithe´liums cutane´s ou muqueux a` la faveur de microle´sions et infectent les cellules basales, sie`ge du renouvellement permanent de l’e´pithe´lium. Le cycle de multiplication de´pend de l’e´tat de diffe´renciation de la cellule (Fig. 3). Apre`s fixation du virus a` des re´cepteurs cellulaires, il y a internalisation du virus. Puis, l’ADN viral (sous forme e´pisomale) se re´plique en meˆme temps que le ge´nome cellulaire. Dans les couches basales et interme´diaires, seules les re´gions pre´coces s’expriment (E6, E7) et les ge`nes E1/E4 dans les couches interme´diaires. Ce n’est que dans les couches supe´rieures des ke´ratinocytes, plus diffe´rencie´es, que l’on trouve l’expression des re´gions tardives (L1 et L2) avec synthe`se de prote´ines de capside et re´plication virale pre´ce´dant la libe´ration de nouveaux virions infectieux. C’est dans les couches superficielles ke´ratinise´es de l’e´pithe´lium que les particules s’assemblent pour donner des particules virales qui seront libe´re´es par les ke´ratinocytes morts au niveau de la lumie`re ou du mucus superficiel. Ces virus peuvent alors se propager au niveau du meˆme ou d’autres e´pithe´lium sains du meˆme individu ou eˆtre transmis a` une autre personne par contact direct. La plupart des infections e´volue dans le sens d’une clairance virale qui aboutit a` la gue´rison spontane´e de l’infection. Dans certains cas, le virus peut rester latent dans les cellules, son ge´nome persistant soit sous forme extrachromosomique, e´pisomale, soit sous forme inte´gre´e au ge´nome cellulaire. Cette persistance peut eˆtre le fait, soit du type viral soit de l’hoˆte. L’ADN viral peut persister sous forme e´pisomale et peut alors soit e´voluer vers une infection productive lors d’une re´activation, soit persister avec la se´quence classique pour les Papillomavirus muqueux a` haut risque oncoge`ne.
Fig. 3. Cycle cellulaire des Papillomavirus.
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Fig. 4. Histoire naturelle de l’infection a` HPV.
Infection par HPV persistance virale e´pisomale le´sions intrae´pithe´liales de bas grade (LSIL) le´sions e´pithe´liales de haut grade (HSIL) avec inte´gration du ge´nome viral dans le ge´nome cellulaire cancer. Parfois (Fig. 4), une e´volution directe vers le HSIL sans passer par le stade de LSIL a e´te´ de´crite. Si la pe´riode ne´cessaire au de´veloppement d’une dysplasie se´ve`re ne´cessite habituellement une ou des dizaines d’anne´es, la pe´riode est parfois plus courte d’un a` deux ans [3]. La clairance et l’e´limination virale sont le mode dominant de l’infection a` HPV comme cela ressort du pic des infections ge´nitales qui se situe vers 20–25 ans et de la de´croissance ulte´rieure. La pre´valence des infections a` HPV ge´nitaux a` haut risque, montre une courbe d’incidence en fonction de l’aˆge pour les types a` haut risque qui se pre´sente dans certaines populations sous la forme d’une courbe en U, avec un premier pic chez les femmes autour de 25 ans et un second, moins important vers 50 ans [4]. Au contraire, l’incidence des types a` bas risque de´croıˆt avec l’aˆge. L’aspect bimodal des infections ou des cancers pourrait ainsi eˆtre le re´sultat de re´activations virales imputables a` une baisse de l’immunite´ concernant tout particulie`rement les Papillomavirus a` haut risque.
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In situ dans les cervical intraepithelial neoplasia (CIN), dans les tumeurs et dans le chorion des cancers invasifs, on trouve une pre´dominance de lymphocytes T CD8+, dont la fonction cytotoxique a e´te´ montre´e graˆce a` la mise en e´vidence de granzyme B et de TIA-1 au cours des cancers invasifs et par des tests de lyse. La re´ponse spe´cifique CD8+ est difficile a` de´tecter dans les lymphocytes circulants. La pre´dominance des CD8+ associe´e a` une forte diminution du rapport CD4+/CD8+ pourrait pour Riethmuller et Seilles [6] eˆtre propose´e comme marqueur pe´joratif signant la persistance et la progression de la le´sion. Dans les le´sions en voie de re´gression, ce sont toujours les CD4+ qui pre´dominent. Aussi, pour ces auteurs « ces observations pre´sentent un paradoxe the´orique, car il est e´tabli que l’e´limination des virus non lytiques tels que les HPV, n’entraıˆne aucune re´action inflammatoire de´celable et ne´cessite donc l’intervention, a` une phase pre´coce de l’infection, des lymphocytes cytotoxiques CD8+ (encore appele´s CTL), seuls capables de lyser et d’e´liminer de´finitivement les cellules infecte´es. Il serait donc logique de conside´rer la pre´dominance de CD8+ comme un facteur pre´dictif de la re´gression d’une le´sion. Les CD4+ n’interviendraient que secondairement par un me´canisme d’hypersensibilite´ retarde´e. Or c’est l’inverse qui est observe´, sugge´rant que ces CTL seraient « aveugles » ou inactive´s vis-a`vis des e´pitopes viraux, ce qui pourrait partiellement expliquer le paradoxe ; les me´canismes potentiellement implique´s (tole´rance, anergie, apoptose) demeurant tre`s peu explore´s. » [6]. Pour Bourgault-Villada [5] « les re´ponses immunitaires et en particulier les re´ponses cellulaires T sont tre`s importantes dans la re´gression de ces maladies viro-induites », immunite´ qui semble efficace dans la tre`s grande majorite´ des cas « puisque 70 % des infections sont transitoires et gue´rissent en un a` trois ans ». Mais, de nombreux me´canismes d’e´chappement des HPV sont identifiables (Tableau 1), a` diffe´rentes e´tapes de la re´ponse
3. Re´ponse immunitaire a` l’infection par HPV Au cours du cycle viral, les virus pe´ne`trent a` la faveur d’une bre`che de l’e´pithe´lium, dans les ke´ratinocytes basaux des e´pithe´liums malpighiens ke´ratinise´s ou non, graˆce a` des re´cepteurs plus ou moins bien identifie´s selon les types (heparanes sulfates pour HPV 16. . .) et sont libe´re´s par des cellules desquamatives. Ces virus apparaissent donc comme peu expose´s au syste`me immunitaire dirige´ contre les antige`nes viraux. En accord avec Bourgault-Villada [5], on peut dire que « les lymphocytes T ont des difficulte´s a` eˆtre stimule´s par les antige`nes viraux (antige`nes viraux intrake´ratinocytaires, absence de vire´mie et mauvaise pre´sentation au syste`me immunitaire) » et surtout qu’il est « difficile de mettre en e´vidence in vitro cette re´ponse immunitaire a` partir des lymphocytes pe´riphe´riques circulants (PBMC), l’essentiel des re´actions s’effectuant in situ, au site de l’infection ».
Tableau 1 Persistance et re´currences des HPV re´sultent d’un e´chappement, d’une dysre´gulation du syste`me immunitaire La re`gle est l’e´limination virale (roˆle majeur T CD4+ et CD8+) Les HPV peuvent e´chapper a` la re´ponse immune de l’hoˆte Faible immunoge´nicite´ des HPV Appareil ge´nital faible inducteur et effecteur des re´ponses immunes De´faut de lyse cellulaire et de re´action inflammatoire locale Faible production de prote´ines virales Prote´ines virales (E6, E7) pouvant alte´rer la re´ponse immune locale et inhiber la synthe`se d’interfe´ron Sous-expression des mole´cules du complexe majeur d’histocomptabilite´ (CMH-1) Dans les le´sions de haut grade et les cancers Faible re´ponse cellulaire T aux prote´ines virales De´se´quilibre de la balance Th 1/Th 2 au profit de la re´ponse Th 2 dans les le´sions e´volutives (CD4 non de´tectables) # Alte´ration de l’immunite´ locale
# De´ficit de la cytotoxicite´ cellulaire
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Tableau 2 Progression ou re´gression naturelle des le´sions intrae´pithe´liales cervicales Grade de la le´sion histologique
CIN 1 (LSIL) CIN 2 (HSIL) CIN 3 (HSIL)
Re´gression
Persistance
Progression
(%)
(%)
Vers CIN3 (%)
Vers l’invasion (%)
57 43 32
32 35 56
11 22 –
1 5 12
Selon Ostor [7].
immunitaire, probablement lie´s entre autres a` la faible immunoge´nicite´ des HPV. Sur mode`le animal, on a pu montrer que les re´ponses immunes cellulaires aux diffe´rentes prote´ines E1, E2, E6, E7 et L2 peuvent chacune contribuer a` la re´gression des le´sions. Chez les femmes, les re´ponses cytotoxiques et les cellules T helper contre les prote´ines E2, E6 et E7 d’HPV 16 sont plus fre´quentes chez les femmes qui voient leurs le´sions re´gresser que chez celles pre´sentant des le´sions persistantes. L’immunite´ antiHPV, meˆme si elle est imparfaite permet dans la tre`s grande majorite´ des cas une gue´rison de l’infection, voire a` un stade de le´sions histologiques une re´gression de celles-ci dans une proportion non ne´gligeable que ces le´sions soient de bas grade, voire de haut grade (Tableau 2) [7].
Pour les Papillomavirus, la persistance de ge´notypes a` haut risque est ne´cessaire au de´veloppement de le´sions de haut grade et de maladies invasives (pratiquement 100 % des cas pour HSIL et les cancers du col de l’ute´rus). Mais, cette notion de persistance repose sur le fait que dans le cas des infections ge´nitales, les femmes ont e´te´ retrouve´es positives a` HPV a` deux ou plusieurs reprises ou une seule fois, elles sont alors classe´es comme ayant : une infection persistante ; ou une infection transitoire. Or a` juste titre, Woodmans et al. [2] soulignent le caracte`re arbitraire de cette distinction :
4. Infection persistante a` HPV Le comportement des virus responsables d’infections persistantes est tre`s variable selon les familles de virus. Ainsi, certains sont caracte´rise´s par une re´plication virale continue a` faible ou a` haut niveau (par exemple, le virus de l’immunode´ficience humaine, HIV ou le virus de l’he´patite B, HBV) ou par des re´activations pe´riodiques ou infections latentes suivant une primo-infection apparente avec des intervalles plus ou moins longs sans virus apparent (par exemple, l’infection a` Herpes simplex, HSV).
parce que l’intervalle de temps entre les pre´le`vements de´termine le caracte`re persistant ou transitoire (Fig. 5) et que cet intervalle varie d’un auteur a` l’autre de deux mois a` sept ans (me´diane a` six mois) ; on ne connaıˆt pas avec certitude la date de l’infection et donc les pre´le`vements ne prennent pas en compte le stade de la maladie ; on peut retrouver des pre´le`vements faussement ne´gatifs alors meˆme que le virus peut eˆtre dans un e´tat latent transitoirement inde´tectable.
Fig. 5. Persistance de l’infection HPV.
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De meˆme la notion de persistance virale prolonge´e, conside´re´e comme une e´tape indispensable pour que se constituent des le´sions cytologiques de haut grade et se de´veloppe un cancer, est battue en bre`che par le fait que de l’ADN d’HPV de haut risque peut eˆtre de´tecte´ dans des pre´le`vements cytologiquement normaux pratique´s tre`s peu de temps avant le diagnostic d’un cancer cervical. Il apparaıˆt important de distinguer parmi les infections persistantes celles qui sont latentes ou actives sur des crite`res qualitatifs ou quantitatifs, difficiles a` de´finir. Ainsi, la relation entre charge virale et maladie varie selon les types d’HPV ; des e´tudes longitudinales montrent un accroissement de la charge virale corre´le´e avec une plus grande se´ve´rite´ de la maladie pour HPV 16, alors que ce n’est pas le cas pour HPV 18 [2]. Par ailleurs, les charges virales peuvent varier lors de co-infections ; dans les HSIL, la charge virale d’HPV 16 est plus e´leve´e s’il y a co-infection par d’autres HPV que quand cet HPV est seul. De plus, l’inte´gration de l’HPV dans le ge´nome cellulaire s’accompagne d’une de´croissance de la charge virale alors meˆme que cette inte´gration annonce une e´volution vers une aggravation de la maladie (le´sions de haut grade, cancer invasif).
5. Inte´gration de l’HPV Le ge´nome des HPV peut se trouver sous forme e´pisomale, inte´gre´e ou mixte, avec coexistence des deux formes (Fig. 2). L’inte´gration du ge´nome des HPV dans celui des cellules hoˆtes est un e´ve´nement propre aux HPV a` haut risque. C’est un e´ve´nement terminal dans le cycle de ces virus, car une fois leur ge´nome inte´gre´, la re´plication virale ne peut plus avoir lieu. L’inte´gration ne´cessite tout d’abord la line´arisation du ´ genome viral qui s’ope`re le plus souvent au niveau des phases ouvertes de lecture E1 et E2. Il s’ensuit des anomalies d’expression de la prote´ine E2 qui n’inhibe plus l’expression des oncoprote´ines virales E6 et E7 ; ces dernie`res prote´ines sont alors exprime´es a` haut niveau et sont a` l’origine de l’immortalisation et de la transformation des cellules infecte´es.
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Par ailleurs, l’inte´gration du ge´nome d’HPV 16 s’accompagne pour les cellules concerne´es d’une croissance plus active que lorsque le ge´nome est sous forme e´pisomale. L’inte´gration se situerait pre´fe´rentiellement dans des sites confe´rant un avantage en terme de croissance ou de survie cellulaire. Les outils mole´culaires a` notre disposition font que l’identification de formes inte´gre´es d’HPV n’est pas actuellement re´aliste en routine. 6. Facteurs influenc¸ant la persistance Diffe´rents facteurs sont susceptibles d’intervenir dans la persistance, ils peuvent eˆtre lie´s au virus, a` l’hoˆte et a` l’environnement (Fig. 6). Les e´le´ments passe´s en revue n’ont pas la pre´tention d’eˆtre exhaustifs, mais ont e´te´ retenus seulement ceux qui apparaissent le plus souvent dans des revues de la litte´rature. 6.1. Facteurs lie´s au virus 6.1.1. Ge´notypes Certains HPV sont plus associe´s que d’autres a` une persistance et a` une e´volution vers le cancer cervical, l’HPV16 arrivant en teˆte (Fig. 7) ; de meˆme, Liaw et al. [8] avaient de´montre´ une persistance accrue de l’HPV-16 par rapport aux autres types. On reconnaıˆt au sein des genotypes des sous-types et des variants selon qu’ils ont respectivement des homologies de se´quences entre 90–98 % et 98–99 % sur l’ORF L1. Ces soustypes seraient plus fre´quents que ce que l’on pensait initialement, mais leur roˆle dans la biologie des virus reste mal connu [9]. Par ailleurs, au sein d’un type donne´, certains variants sont identifie´s comme associe´s a` un surrisque de cancer, c’est le cas de variants d’HPV-16 notamment de variants non europe´ens [10]. Diffe´rentes e´tudes ont montre´ que le variant d’HPV-16 (E6 variant 35OG-L83V) est associe´ a` une plus grande persistance et e´volution vers un cancer intrae´pithe´lial [11], mais
Fig. 6. Les HPV : histoire naturelle.
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Fig. 7. Risque de cancer du col selon les types d’HPV : toutes e´tudes IARC confondues.
aussi de variants des HPV 18 et 58 [12] et des types 33 et 35 ; ainsi, pour les types 33 et 35, une de´le´tion de 78 pb est associe´e a` la persistance [13] (Fig. 8). Pour expliquer l’existence au sein d’un meˆme type de variants ayant des activite´s biologiques distinctes concernant notamment des diffe´rences quant a` la progression de la maladie, on invoque des mutations portant sur les se´quences des prote´ines E6 et E7 et le LCR de ge´notypes a` haut risque (HPV 16, 31, 33, 52) [14] et notamment des se´quences d’E6 intervenant dans la reconnaissance par des CTL spe´cifiques. 6.1.2. Charge virale Une charge virale e´leve´e majorerait conside´rablement le risque cance´reux mais, il n’y a pas de consensus a` ce sujet par manque d’e´tudes longitudinales, ce sujet a de´ja` e´te´ e´voque´ pre´ce´demment.
6.2. Facteurs lie´s a` l’hoˆte On peut distinguer parmi les facteurs de l’hoˆte, des facteurs ge´ne´tiques et des facteurs acquis. 6.2.1. Facteurs ge´ne´tiques Les ge`nes HLA ont e´te´ les ge`nes lie´s au syste`me immunitaire les plus e´tudie´s. Un rapport re´cent a conclu que la pre´sence du ge`ne HLA DRB1* [15] avait un effet protecteur vis-a`-vis du cancer du col de l’ute´rus. A l’inverse, le polymorphisme des antige`nes HLA de classe I et II, Tap 1, Tap 2 et le killer immunoglobuline-like receptor (KIR) peuvent pre´disposer des individus au de´veloppement de dysplasies cervicales et de cancers, souvent avec une spe´cificite´ de type probablement en influenc¸ant les infections persistantes [16]. Sur mode`le animal [17], aussi bien la susceptibilite´ que la
Fig. 8. Proportion cumule´e au cours du temps de femmes selon qu’elles sont infecte´es par les HPV 33 ou 35 sauvages ou mutants (Gagnon et al. JID 2004; 190: 1575– 1585).
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re´sistance a` l’infection persistante et a` la progression vers un carcinome sont lie´es a` des cellules de classe II. Des e´tudes portant sur des familles sugge`rent e´galement que le fait d’avoir une me`re ou une sœur atteinte d’un cancer du col de l’ute´rus augmente le risque. La pre´disposition ge´ne´tique comme dans la plupart des cancers, pourrait eˆtre un cofacteur important, mais pour Munoz et al. [4], elle n’interviendrait que dans une faible proportion de cancers du col de l’ute´rus. De nombreuses e´tudes ont explore´ des associations possibles entre types d’HPV et HLA. Certains haplotypes HLA classe II DR B1* 150-DQ B1*0602 ont e´te´ significativement associe´s avec des cancers a` HPV 16, en revanche des haplotypes DR 13 ont e´te´ associe´s ne´gativement [18]. Dans la papillomatose respiratoire re´currente qui repre´sente une forme extreˆme de persistance d’infection a` HPV, on observe une sur repre´sentation des HLA-DQ 3 et DQ 11 [19]. 6.2.2. De´ficits immunitaires 6.2.2.1. Ge´ne´tiques. Parmi les pre´dispositions ge´ne´tiques, on trouve des de´ficits immunitaires primitifs [20] offrant un spectre tre`s large de susceptibilite´ aux infections affectant le syste`me immunitaire par de nombreux organismes. Pour 130 maladies ge´ne´tiques de transmission mende´lienne dont les mutations ont e´te´ identifie´es, on retrouve des pre´dispositions a` spectre tre`s e´troit tel l’e´pidermodysplasie verruciforme, rare maladie autosomale re´cessive (EV) lie´e a` une infection chronique a` Papillomavirus. Dans cette maladie, on retrouve dans les formes be´nignes essentiellement les types HPV 5, HPV 3 et 10 et dans les conversions malignes, l’HPV 5 et occasionnellement les types 8, 14, 17, 20 ou 47 [21]. 6.2.2.2. Acquis La clairance des infections a` HPV est diminue´e chez les sujets immunode´ficients chez lesquels les re´activations et progressions vers des le´sions ne´oplasiques sont facilite´es. 6.2.2.2.1. Infection par le virus du sida. L’immunode´pression ou immunosuppression due a` l’infection par le HIV sont associe´es a` une susceptibilite´ accrue a` une infection par d’autres agents microbiens. Le risque d’infection ge´nitale a` HPV est particulie`rement e´leve´ du fait que le plus souvent les infections par les deux virus HIV et HPV sont sexuellement transmises. En ce qui concerne les le´sions cervicales, de nombreux travaux font e´tat d’une de´tection plus fre´quente des HPV, d’une plus grande persistance, d’une fre´quence plus e´leve´e d’anomalies cytologiques et d’un risque accru de dysplasies de haut grade [22,23]. Une e´tude prospective re´alise´e a` New York chez des femmes a` haut risque d’infection a` HPV re´alise´e par Sun et al. [24] ont montre´ un surrisque d’infection, d’infection persistante et de le´sions a` bas et haut risque selon que les femmes sont se´ropositives ou non ; ainsi, on trouve une infection cervicale a` HPV persistante respectivement chez 24 et 4 % selon leur statut se´ropositif ou se´rone´gatif. Une proportion anormalement e´leve´e de cancers cervicaux a e´te´ observe´e chez des femmes se´ropositives de moins de 50 ans
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dans une e´tude re´trospective re´alise´e par Maiman et al. [25] toujours a` New York. Dans les le´sions cervicales de haut grade (HSIL), il apparaıˆt que : le ge´notype 16 occupe une place moindre chez les femmes HIV+ que chez les femmes immunocompe´tentes, avec une place plus importante occupe´e par des ge´notypes d’autres types de haut risque 18, 51, 52, 58, mais aussi de bas risque 11, 53, 61 [26] ; on trouve plus fre´quemment chez les femmes HIV+ des infections a` types multiples, ce qui complique l’interpre´tation quant a` l’implication des diffe´rents types dans la gene`se de cancers invasifs par rapport aux femmes immunocompe´tentes. ` noter que l’infection a` HIV repre´sente un facteur de surrisque A non ne´gligeable de de´velopper d’autres affections malignes, tels que cancers de la vulve, de l’anus ou du pe´nis, comme cela ressort du Tableau 3 inspire´ de Frisch et al. [27]. ` noter que plusieurs e´tudes soulignent le fait que si un A faible nombre de CD4 est associe´ a` un risque accru d’infection a` HPV et de dysplasies, le risque de cancer invasif n’est pas associe´ a` un faible taux de CD4. Diffe´rentes e´tudes [16] montrent que la mise sous traitement antire´troviral efficace n’entraıˆne qu’une modeste re´duction des dysplasies et pas de re´duction des cancers associe´s au HPV. 6.2.2.2.2. Transplante´s. L’immunode´pression conse´cutive aux traitements donne´s aux receveurs d’organes peut eˆtre a` l’origine d’un surrisque de cancers notamment viro-induits dus aux HPV. Une revue re´cente [28] a fait une me´ta-analyse des surrisques de cancers viro-induits (HPV) par les traitements immunosuppresseurs dans le contexte de greffes. On constate (Tableau 4) que le surrisque lie´ a` l’immunode´pression chez les transplante´s croit des cancers du col, aux cancers anaux et du pe´nis, aux cancers de la vulve et du vagin. Le classement n’est pas le meˆme chez les transplante´s que chez les sujets infecte´s par le HIV ; c’est le cancer de la vulve et du vagin qui, chez les transplante´s, pre´sente le surrisque le plus e´leve´ (Tableau 4). En dehors de l’immunode´pression, d’autres facteurs acquis peuvent intervenir dans l’histoire naturelle de la maladie, notamment dans la persistance des HPV et des cancers. Tableau 3 Accroissement des risques de cancer chez les HIV+/population ge´ne´rale aux E´tats-Unis Cancer
Col de l’ute´rus Vulvovaginal Pe´nis Anal hommes Anal femmes D’apre`s Frisch et al. [27].
Risque relatif Global
< 30 ans
5,4 5,8 37 37,9 6,8
– – – 162,7 134
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Tableau 4 Incidence standardise´e des cancers potentiellement associe´s a` des Papillomavirus au sein de cohortes de sujets HIV+ et de transplante´s (avec IC 95 %) Cancers
HIV/sida
Transplante´s
Col de l’ute´rus Vulve et vagin Pe´nis Anus
5,81 (2,98–11,3) 6,45 (4,07–10,2) 4,42 (2,77–7,07) 28,75 (21,6–38,3)
2,13 (1,37–3,30) 22,76 (15,8–32,7) 15,79 (5,79–34,4) 4,85 (1,36–17,3)
Selon Grulich et al. [28].
6.2.3. Autres facteurs de l’hoˆte 6.2.3.1. Aˆge. On cite re´gulie`rement l’influence de l’aˆge sur la clairance des HPV, notamment a` haut risque, en opposant fre´quemment une e´volution vers la gue´rison dans 90 % des cas chez les adolescentes et seulement chez 40 a` 60 % chez les femmes adultes dans des infections cervicales. Le taux de persistance avec un recul de six, 12 et 24 mois serait respectivement de 50, 30 et 10 % chez les 20 ans et de 50, 35 et 19 % chez les plus de 30 ans [29]. De meˆme, pour un type donne´ d’HPV a` haut risque, le taux d’incidence cumule´ de le´sions pre´cance´reuses et cance´reuses est plus e´leve´ chez les femmes selon qu’elles ont moins ou plus de 30 ans, l’aˆge croissant augmente le surrisque d’e´volution de´favorable. Ce lien a e´te´ montre´ notamment pour les HPV-16 et 18 par Khan et al. [30]. 6.2.3.2. Grossesse. Classiquement, la grossesse (et l’ immunode´pression lie´e a` la grossesse) serait un facteur favorisant le de´veloppement de le´sions a` Papillomavirus. Le risque relatif chez les femmes ayant mene´ sept grossesses ou plus a` terme e´tait de 2,4 pour le cancer cervical invasif et de 1,7 pour les cancers in situ par comparaison avec des femmes nullipares [31]. 6.2.3.3. Contraception orale. Une me´ta analyse de 24 e´tudes e´pide´miologiques internationales confirme sur un total de 52 000 femmes une association entre prise de contraception orale et le cancer du col in situ ou invasif [32]. Parmi les utilisatrices de contraception orale, le risque de cancer invasif augmente avec la dure´e d’utilisation de la pilule, donnant un risque relatif de 1,9 (IC 95 % : 1,72–2,15) pour une prise d’au moins cinq ans comparativement a` celles qui ne l’ont jamais utilise´e. Avec des prises moyennes de 11,1 ans, le risque a double´. En revanche, le risque diminue avec l’arreˆt de prise de la pilule, puisque dix ans apre`s l’arreˆt, le risque est revenu au niveau des non-utilisatrices. Mais, un e´ditorial commentant ce travail faisait justement remarquer que le cancer cervical est cause´ par l’infection a` HPV et que l’exposition a` ce virus n’est pas inde´pendante de la prise de pilule.
mentaux, ces facteurs pourraient aussi bien eˆtre classe´s comme facteurs de l’hoˆte. 6.3.1. Tabagisme Une me´ta-analyse de grande envergure [33] a montre´ que les fumeuses e´taient significativement plus a` risque de de´velopper un cancer du col malpighien que les femmes n’ayant jamais fume´ : RR = 1,6 (IC 95 % : 1,5–1,7), mais qu’il n’y avait pas d’association entre ade´nocarcinome et tabagisme. Ce surrisque lie´ au tabagisme actif ou passif avait e´galement e´te´ e´value´ dans l’e´tude sur la contraception orale, il e´tait compris entre 1,22 et 1,37 [32]. 6.3.2. Nutrition Des facteurs nutritionnels ont e´te´ invoque´s, de meˆme des e´tats de carences alimentaires pourraient favoriser persistance et e´volution vers les cancers ; mais de nombreux facteurs sont souvent intrique´s. 7. Re´cidive Nous exclurons le cas de la re´cidive clinique par e´chec the´rapeutique. La majorite´ des femmes expose´es aux HPV de´veloppe une immunite´ naturelle liminale pour y e´chapper. Cette clairance des HPV est observe´e, en ge´ne´ral, dans un de´lai de huit a` 16 mois, avec une clairance de trois a` six mois pour les HPVa` bas risque et de 12 a` 16 mois pour les HPVa` haut risque, nous l’avons e´voque´. D’autres infections conduisent au processus LSIL HSIL Cancer. L’aspect biphasique des infections ou du moins de la positivite´ de l’ADN de l’HPV et des cancers peut eˆtre en faveur, soit d’une re´activation, soit d’une re´infection. 7.1. Re´activation Un nombre limite´ de femmes garderait des Papillomavirus « latents ou qui persisteraient de manie`re cryptique durant des mois voire des anne´es ». Dans certains cas, l’ADN viral ne se re´plique pas, ne s’inte`gre pas (ADN sous forme e´pisomale). On parle d’infections latentes asymptomatiques qui ne conduisent a` aucune anomalie cytologique ou colposcopique. Ces infections latentes constituent des re´servoirs viraux a` partir desquels les HPV peuvent reprendre leur cycle de re´plication sous l’influence de facteurs endoge`nes ou exte´rieurs (immunosuppression, par exemple), s’inte´grer et provoquer des le´sions du col ute´rin. 7.2. Re´infection
6.3. Facteurs environnementaux Diffe´rents facteurs environnementaux ont e´te´ e´voque´s, certains ont fait l’objet de me´ta analyses re´centes qui ont permis de synthe´tiser des donne´es bibliographiques disparates et contradictoires. Nous ne retiendrons que certains des facteurs cite´s dans la litte´rature ; bien que classe´s comme environne-
7.2.1. Par d’autres types Le plus souvent, la re´ponse immune (e´ventuellement protectrice) est homologue du ge´notype rencontre´ ou de l’antige`ne de type immunisant contenu dans le vaccin. Ainsi, meˆme s’il est pre´fe´rable de vacciner les femmes avant les premiers rapports sexuels, une femme de´ja` infecte´e par un
F. Denis et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 36 (2008) 430–440 Tableau 5 E´volution des infections multiples en fonction du stade des le´sions cervicales cytohistologiques Cytohistologie
Normale ASCUS LSIL HSIL Cancer
HPV+
Types multiples
Types 16/18
(%)
Pre´valence (%)
HPV+ (%)
(%)
10 8–19 15–32 41–57 95–99
3 10 23 7 <5
17 21 26 12 <5
2–3 6–27 16–32 41–67 70
HPV 18 mais pas par les HPV 6, 11, 16, peut be´ne´ficier de la vaccination pour la prote´ger des trois autres. L’histoire naturelle de la maladie montre qu’il n’y a ge´ne´ralement pas de compe´tition entre les types d’HPV et l’acquisition d’un type nouveau n’est pas entrave´e par une infection ante´rieure par un autre type. Certaines e´tudes montrent meˆme que l’acquisition de nouveaux types peut eˆtre facilite´e chez des femmes de´ja` infecte´es par rapport aux femmes naı¨ves. Ainsi, le risque d’acque´rir l’HPV 58 est sept fois plus e´leve´ chez les femmes de´ja` infecte´es par HPV 16 ou 18 que chez celles indemnes de ces types [34]. Dans les HSIL, la charge virale HPV 16 est plus e´leve´e s’il y a co-infection avec d’autres types que si l’HPV 16 est seul. ` l’inverse, chez des femmes vaccine´es et qui pre´sentent des A titres d’anticorps tre`s supe´rieurs aux titres confe´re´s par des infections naturelles, on observe une protection croise´e essentiellement entre types phyloge´ne´tiquement proches, tels les anticorps contre HPV 16 prote´geant contre HPV 31 et 52 et contre HPV 18 prote´geant des HPV 48. Selon Woodman et al. [2], si la co-infection confe`re de mutuels be´ne´fices en terme de survie pour chaque type, l’e´limination de l’un des types peut avoir un effet be´ne´fique inattendu sur l’histoire naturelle des autres types. . . Si, au niveau du col, les infections a` types multiples estime´es d’apre`s une synthe`se de la litte´rature sont fre´quentes (Tableau 5) dans les le´sions de bas grade, une clairance diffe´rentielle fait que plus on approche du cancer, plus on e´volue vers une infection monotype, voire clonale. 7.2.2. Par des types homologues On ne peut exclure la possibilite´ de re´infection par un meˆme type d’HPV. . . En effet, toutes les infections ne s’accompagnent pas d’une se´roconversion ; ainsi, pour les HPV 16 ou 18 si l’ADN est retrouve´ une seule fois, la se´roconversion est observe´e dans 29 % des cas et si l’infection est persistante, les anticorps sont de´cele´s chez 72 % des patients. De meˆme, la pre´sence ou l’absence d’anticorps naturels (anti-HPV 16 ou 18) selon Viscidi et al. [35] n’influe pas sur la de´tection de l’ADN cinq a` sept ans apre`s la de´tection d’anticorps. Chez les sujets infecte´s par le HIV, la pre´sence d’anticorps anti-HPV 16 ou 18 ne prote`ge pas des nouvelles infections [36]. Ainsi, apre`s infection par un type donne´, une surinfection par une souche de meˆme type sauvage ou variant ne peut eˆtre exclue.
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8. Conclusion E´tant donne´ l’e´tendue du sujet, nous avons peu de´veloppe´ la re´ponse immune dans le de´tail, pas plus que les me´canismes d’inte´gration ou d’oncogene`se, dont chacun ne´cessiterait des revues comple`tes, voire des ouvrages. Nous nous sommes limite´s a` un survol de la clairance, de la persistance et de la re´cidive dans les infections a` HPV, en prenant le plus souvent comme exemple les infections cervicales. On voit donc que pour les HPV, les notions de clairance, de persistance (latente ou active) et de re´cidive sont complexes car les crite`res qui les de´finissent, qualitatifs et quantitatifs, sont difficiles a` de´finir. On constate e´galement que cette histoire naturelle de la maladie est influence´e par de nombreux facteurs viraux, tenant de l’hoˆte ou environnementaux. Tous ces e´le´ments font que si la mise au point de vaccins efficaces constitue une e´tape capitale dans la pre´vention des infections a` Papillomavirus, on ne doit pas s’arreˆter la` : car les crite`res de jugement d’efficacite´ des vaccins (dont certains end-points tels que la persistance) doivent eˆtre examine´s avec un œil critique ; la qualite´ et la dure´e de la protection confe´re´es par les vaccins doivent prendre en compte les possibilite´s de surinfections, de re´cidives par des types homologues sauvages ou variants ; il faut avoir une meilleure compre´hension des infections multiples dont la de´tection et la signification n’est pas e´vidente ; l’implication de l’immunite´ cellulaire dans la protection, dans la gue´rison soit spontane´e, soit graˆce au vaccin qui n’est pas assez explore´e. Il est probable que le de´pouillement des donne´es conside´rables collecte´es lors des e´tudes d’efficacite´ des deux vaccins e´clairera un certain nombre des points obscurs. Mais paralle`lement, on peut espe´rer que la mise a` disposition de ces vaccins permettra une relance de la recherche fondamentale, tant virologique, qu’immunologique, et de´bouchera sur une meilleure compre´hension, a` la fois de l’histoire naturelle des infections a` HPV et du mode d’action et de la dure´e de protection confe´re´e par ces vaccins. Re´fe´rences [1] Chardonnet Y. Les infections a` papillopavirus. In: Mege JL, Revillard JP, Raoult D, editors. Immunite´ et infection. Concepts immunopathologiques et perspectives the´rapeutiques. Paris: Arnette; 1997. p. 243–51. [2] Woodman CBJ, Collins SI, et al. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer 2007;7:11–22. [3] Hantz S, Alain S, et al. Vaccin anti-Papillomavirus et pre´vention du cancer du col de l’ute´rus. Avance´es et perspectives. Presse Med 2005;34:745–53. [4] Munoz N, Mendez F, et al. An incidence, duration and determinants of cervical human Papillomavirus infection in a cohort of Columbian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004;190:2077–87. [5] Bourgault-Villada I. Immunologie compare´e.. In: Monsonego J, editor. Traite´ des infections et pathologies ge´nitales a` Papillomavirus. Paris: Springer; 2007. p. 31–5.
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