Conséquences métaboliques des états postagressifs. Implication dans la prise en charge de l'assistance nutritionnelle

Nutr. Clin. M6tabol. 1992 ; 6 : 3-12

MISE AU POINT

Consequences m taboliques des tats postagressifs. Implication dans la prise en charge de l'assistance nutritionneHe Jeff A r n o l d et R o d e r i c k A. L i t t l e North Western Injury Research Centre, Stopford Building, University of Manchester, Oxford Road, Manchester, United Kingdom.

Rdsum~ L'agression, p a r l'interm6diaire d ' u n t r a u m a t i s m e accidentel ou d ' u n e intervention chirurgicale, entralne une cascade de modifications hormonales et humorales qni concourent de mani~re concert~e ~t faire naltre des r~ponses m~taboliques d~pendantes de la s~v~rit~ du d o m m a g e tissulaire. Ainsi, apparaissent deux ~tapes dans la r~ponse ~ l'agression, une ~tape aigu~ Du ebb phase qui est suivie h plus long t e r m e p a r la r~ponse dite de flow phase. Une assistance nutritionnelle est r a r e m e n t ~ envisager lors de la phase aigu~ ; cependant, elle devient bien plus i m p o r t a n t e p e n d a n t la p~riode prolong~e de flowphase si le patient a subi une agression s~v~re et si le catabolisme des r~serves prot~iques de l ' o r g a nisme (masse maigre) est acc~l~r~. Les substrats nntritionnels donn~s en exc~s p a r r a p p o r t aux besoins sont ult~rieurement mis en r~serve sous forme de glycog~ne ou de graisse. De mani~re id~ale, ces substrats devraient ~tre administr~s aux malades au r y t h m e auquel ils sont effectivement utilis~s. Ceci est d~sormais r~alisable grace aux techniques de calorim~trie indirecte associ~es aux mesures de bilan azot~. Chez les patients les plus s~v~rement agress~s, le suivi en continu du turnover de substrats p e r m e t t a n t un a p p o r t nutritionnel adapt~ p o u r r a i t ~tre l ' a p proche scientifique susceptible d ' o p t i m i s e r l'assistance nutritionnelle tout en minimisant toute exacerbation de la r~ponse m~tabolique ~ r a g r e s s i o n . Mots-cl~s : agression, flow phase, m6tabolisme, support nutritionneL

Correspondance : J. Arnold, North Western Injury Research Centre, Stopford Building, University of Manchester, Oxford Road, Manchester, M13 9PT United Kingdom. Re£;u le 14 septembre 1991, aceept~ apr~s r6vision le 21 f6vrier 1992.

Les voies menant aux r6ponses m6taboliques observ6es en situation postagressive et dans les infections graves sont encore mal d6finies. Un sch6ma global en a cependant 6t6 6labor6, qui inclut le syst6me neuro-endocri-

J. ARNOLD et R.A. LITTLE veux sympathique [5-6], (ii) les concentrations sanguines 61ev6es en hormones dites de l'agression (exemple : gincagon et cortisol) [7, 8], (iii) la r6sistance insulinique au niveau des tissus p6riph6riques (<< diab&e de l'agression )) ; intol6rance glucidique) qui conduit A l'hyperglyc6mie [9], (iv) une 616vation de la glycog6nolyse [10] et (v) une mobilisation accrue des r6serves lipidiques [11]. Laflow phase, qui suit l'ebb phase, petit durer une ou plusieurs semaines selon l'importance de l'agression. Par exemple, les brfilures &endues et profondes conduisent souvent /t une flow phase de trois ou quatre semaines de dur6e. Les caract6ristiques de laflow phase sont constitu6es par une augmentation du d6bit cardiaque et un hyperm6tabolisme global. L'oxydation des substrats est 6galement affect6e lors de cette phase, et on assiste /l un accroissement de la lipolyse adipocytaire dans la mesure off les graisses deviennent un carburant pr6f6rentiel [12]. Les amino-acides sont mobilis6s, essentiellement g partir du muscle squelettique, et leur catabolisme conduit g une augmentation des pertes azot6es, essentiellement sous forme d'ur6e urinaire [13]. En g6n6ral, on observe une intol6rance glucidique ou une anomatie de l'utilisation p6riph6rique du glucose, malgr6 un rythme accru de production de glucose h6patique [14-17]. Les caract6ristiques sp6cifiques de l'ebb phase et de la flow phase sont r6sum6es dans le tableau I.

nien et diff6rents m6diateurs de l'inflammation plus r6cemment mis en 6vidence. L'agression (sepsis compris) stimule le syst6me nerveux afi~rent/l travers une vari6t6 de r6cepteurs, parmi lesquels les r6cepteurs nociceptifs, les baror6cepteurs et les ch6mor6cepteurs. Les aff6rences nerveuses agissent de fagon synergique avec les m6diateurs de l'inflammation, tels que les cytokines (par exemple, les interleukines et le TNF), pour d6clencher la lib6ration de nombreux facteurs neuroendocrines. Les m6diateurs endocriniens et de l'inflammation sont/t leur tour suppos6s provoquer la r6ponse caract6ristique/~ l'agression, dont l'intensit6 est d6pendante de la s6v6rit6 du traumatisme. La rdponse neuro-endocrine et humorale/t l'agression est discut6e en d6tail plus loin darts cette revue. Le biochimiste 6cossais, Sir David Cuthbertson, a s6par6 la r6ponse m6tabolique ~t l'agression en deux phases distinctes, une phase pr6coce appel6e e ebb phase ~ et une phase plus tardive appel6e ((flow phase ~, et ces termes sont encore largement utilis6s dans la litt6rature de nos jours [1]. La d6finition initiale de l'ebb phase (phase pr6coce) 6tait limit6e/t la p6riode de 24 heures apr6s l'agression, mais en fair sa dur6e varie largement. Cette ebb phase est consid6r6e aujourd'hui de mani6re erron6e comme la p6riode pr6c6dant la r6animation et au cours de laquelle les r6ponses m6taboliques observ6es sont secondaires/l l'6tat de choc hypovol6mique et aux alt6rations du transport de l'oxyg6ne vers les tissus. I1 s'agit r6ellement d'une interpr6tation abusive dans la mesure off la baisse du transport d'oxygbne est une caract6ristique distincte de la n6crobiose alors que l'ebb phase constitue en soi une r6ponse neuro-endocrine complexe. Dans la conception originelle d6crite par Cuthbertson, l'ebb phase englobe/t la fois la dysfonction myocardique et les processus m&aboliques, bien que certaines recherches cliniques r6centes aient sugg6r6 que l'hyperm6tabolisme est observ6 en fait trbs t6t apr6s l'agression [2-4]. Les autres composantes de la r6ponse de l'ebb phase incluent (i) la stimulation du syst~me ner-

Rdponse hormonale et humorale Ainsi qu'il 6tait mentiorm6 dans l'introduction, les influx nerveux aff6rents A partir de la zone agress6e d6clenchent une rdponse neuro-endocrinienne imm6diate ; on observe une augmentation de production de I'ACTH, de l'hormone de croissance, de la prolactine et de la vasopressine d'origine hypothalamique, de m~me qu'une activit6 accrue du syst6me nerveux sympathique (adr6naline et noradr6naline). Tr6s t6t apr~s l'agression, des niveaux 61ev6s de cortisol et de glucagon sont observ6s, alors que la production d'insuline

Tableau I : Caractkristiques de l'ebb et de laflow phase de la rkponse mktabolique au traumatisme. Ebb phase • "~ fonctions cardiovasculaires • ,,* activit6 du syst6me nerveux sympathique • ,," lib6ration d'hormones de <
Flow phase • ,'* d6bit cardiaque • ," consommation oxygbne

• ,," turnover prot6ique • • • • •

," pertes d'azote sous forme d'ur6e -I n6oglucogen6se atrophie musculaire intol6rance au glucose ," oxydation des graisses et du glucose endog6ne

CONSI~QUENCES MI~TABOLIQUES DES I~TATS POSTAGRESSIFS est en g6n6ral inhib6e. La dur6e de ces r6ponses neuroendocriniennes d6pend en r6gle de la s6v6rit6 de l'agression, mais de nombreuses variations de la r6ponse hormonale ont 6t6 d6crites. I1 faut mentionner que la seule modification endocrinienne tardive constante est l'augmentation de la production d'insuline. Une revue d6taill6e des modifications endocriniennes survenant apr6s agression est disponible dans la r6f6rence [18]. Les cytokines, et en particulier le tumor necrosis factor (TNF), l'interleukine 1 (ILl) et l'interleukine 6 (IL6) ont fait l'objet de recherches consid6rables dans le cadre de la r6ponse ~ l'agression depuis que Clowes et coll. [19] ont pour la premi6re lois isol6 un agent plasmatique chez les malades de r6animation, susceptible d'induire la prot6olyse dans le muscle de rat in vitro. A notre connaissance, il n'existe pas de travaux ayant montr6 sans 6quivoque l'existence de concentrations 61ev6es de TNF et d'IL1 apr6s agression, bien que certaines 6tudes r6centes chez des patients de chirurgie r6gl6e aient montr6 une corr61ation positive entre les concentrations s6riques en IL6 et l'importance du geste chirurgical ; un pic d'IL6 est observ6 6-12 heures apr6s le d6but de l'intervention [20]. Des 6tudes contr616es de bonne facture, indiquent que les cytokines induisent, par l'interm6diaire de m6canismes centraux et p6riphdriques, la plupart des r6ponses /t l'agression observ6e lors de l'ebb phase et de la flow phase, telles que : (i) les modifications des concentrations plasmatiques en hormones du catabolisme [21], (ii) la synth6se des prot6ines de la phase aigu~ [22], (iii) le r6ajustement central de l'activit6 m6tabolique [23], (iv) la stimulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr6nalien [24], (v) les modifications de l'hom6ostasie glucidique [25]. Cette liste n'est en aucun cas limitative et la recherche sur les cytokines progresse de jour en jour. Cependant, il est clairement 6tabli actuellement que les cytokines agissent de mani6re synergique, plut6t que de mani6re individuelle, avec les autres hormones en m6diant l'essentiel des anomalies m6taboliques observ6es apr6s l'agression.

L ' ebb phase D6s leur arriv6e ~t l'h6pital, les malades s6v6rement agress6s, en ebb phase, sont initialement r6anim6s pour 6viter les cons6quences des menaces vitales imm6diates (par exemple, r6animation d'un accident de la voie publique). Une aspiration gastrique est habituellement mise imm6diatement en place pour assurer la perm6abilit6 des voles a6riennes lorsqu'une r6gurgitation gastrique et une pneumopathie de d6glutition constituent un probl~me mena~ant. Une fois que le fonctionnement des principaux syst6mes vitaux a 6t6 stabilis6, le patient 6volue rapidement, en g6n6ral dans une p6riode de

24 heures /t partir de l'agression, vers la r6ponse de

type flow phase. Une intervention nutritionnelle est rarement une composante significative du traitement lors de l'ebb phase ; la nutrition ent6rale est en g6n6ral impraticable ou difficile/t mettre en route en toute s6curit6 ; de mani6re plus importante, la nutrition ent6rale comme la nutrition parent6rale ne sont pas en g6n6ral envisag6es avant que la situation du patient air 6t6 stabilis6e. Cependant, l'assistance nutritionnelle devient pertinente lors de laflow phase qui suit, d6s que le patient est h6modynamiquement stable apr6s la r6animation initiale, mais qu'il reste incapable de se nourrir normalement pour une p6riode de temps prolong6e. L'infection grave provoque globalement les mames anomalies m6taboliques que celles observ6es dans les traumatismes s6v6res lors de la flow phase, et elle sera discut6e dans cette revue conjointement avec les traumatismes et les agressions graves. Comme cela a d6j/t 6t6 dit, une intervention nutritionnelle n'est en g6n6ral pas envisagde tant que le patient agress6 n'est pas pass6 de l' ebb phase ~t la flow phase. D6s lors, la mise au point qui va suivre sera centr6e sur les implications des anomalies m6taboliques de laflow phase dans la perspective de la prise en charge nutritionnelle des malades de soins intensifs. Des informations plus completes sur la r6ponse m6tabolique aigu~/l l'agression sont disponibles dans une revue g6n6rale r6cente [26].

La flow phase

1. D~pense ~nerg~tique Laflow phase est aussi d6nomm6e phase hyperm6tabolique postagressive, dans la mesure o3 ce terme sugg~re qu'il y a une ~l~vation significative de la d~pense 6nerg6tique lors de cette p6riode par rapport aux valeurs observ6es chez le sujet sain ou le sujet convalescent. Une augmentation de la temp6rature centrale survient de mani~re concomitante avec l'accroissement de la d6pense 6nerg6tique, bien que la pyrexie ne semble pas ~tre la cause essentielle de cette augmentation de d6pense 6nerg6tique [27]. Alors que de nombreux processus, y compris la r6ponse f6brile et son effet Q10 associ6, s'additionnent pour augmenter la d6pense 6nerg6tique totale, l'augmentation des turnovers m6taboliques (voir plus loin) semble individuellement en constituer les d6terminants les plus significatifs. L'616vation de la d6pense 6nerg6tique est directement li6e ~ l'importanee de l'agression (figure 1) [28]. Par exemple, une intervention chirurgicale mineure n'a en r~gle que peu d'effet sur la d6pense 6nerg6tique et des augmentations de 5 % au-dessus de la d6pense de fond sont rarement observ6es. Au contraire, des augmentations de 20 /t 25 % de d6pense 6nerg6tique sont fr6-

J. ARNOLD et R.A. LITTLE POURCENTAGE DE VARIATION DU METABOLISME DE BASE -20

0

20

40

60

80

100

120

I

I

I

I

I

I

I

influence consid6rable sur la d6pense 6nerg6tique lors de laflow phase. La contribution respective de chaque substrat est discut6e dans la section suivante.

je0ne

2. Reeyelage des substrats chirurgie

m

peritonite

fracture os longs

infection s6v6re, trauma multiple br01ure (surface corporelle)

]

I

I

(10%)

(20~)

(30~)

I (50%)

Figure 1. Variations (en p. cent) du m4tabolisme de base en situation de je~ne et d'agression. (Adaptd de la rdfdrence [28]).

quemment observ6es chez les patients polytraumatis6s. Cependant, les augmentations les plus 61ev6es de d6pense 6nerg&ique ont 6t6 mesur6es lors des brfilures 6tendues et profondes, atteignant 50 % ou plus de la surface corporelle. La d6pense 6nerg6tique peut alors ~tre doubl6e et rester / l c e niveau pendant deux semaines ou plus. L'6tat nutritionnel constitue 6galement une composante importante de la d6pense 6nerg6tique totale chez le patient traumatis6. Un jefine prolong6 ou une d6nutrition s6v6re, en r6duisant la d6pense 6nerg6tique de 15-20 % (figure 1), peuvent ainsi compenser, au moins partiellement t'augmentation du m6tabolisme li6e it l'agression. L'activit6 physique, ou son absence, peut 6galement modifier la d6pense 6nerg6tique du malade. L'absence de mouvement associ6 ~t l'hospitalisation dans une unit6 de r6animation peut ainsi servir ~t diminuer la d6pense 6nerg6tique totale et contre-balancer les effets hyperm6taboliques de la pathologic sous-jacente [29]. Les cellules impliqu6es dans les processus de l'inflammarion et de la cicatrisation contribuent de mani6re in6vitable it l'accroissement de la d6pense 6nerg6tique observ6e lors de laflow phase. Au niveau des tissus 16s6s, les cellules oxydent pr6f6rentiellement le glucose, presque enti6rement par glycolyse ana6robie, et produisent ainsi de grandes quantit6s de lactate qui h leur tour doivent ~tre reconverties en glucose, au niveau h6patocytaire [30]. En se basant sur ces notions, Wilmore [30] estime que les tissus 16s6s se comportent normalement du point de vue m6tabolique dans la mesure off ils consomment des substrats et de l'oxyg~ne (par voies directe et indirecte) et que parall61ement, ils regoivent une part significative du d6bit cardiaque. Comme mentionn6 plus haut, l'accroissement des turnovers ou des recyclages de substrats semble avoir une

(i) glucides La concentration plasmatique de glucose, qui est augment6e de mani6re aigu~ apr6s l'agression, peut rester ~t des niveaux 61ev6s pendant plusieurs jours apr6s chirurgie r6gl6e [31], pour une p6riode plus prolong6e en cas de bnilures s6v~res [32]. En d'autres termes, il apparait que la dur6e de la r6ponse hyperglyc6mique est directement li6e /t la s6v6rit6 de l'agression [12]. La concentration en insuline plasmatique est en gdn6ral plus 61ev6e que ne le voudrait la concentration plasmatique de glucose, ce qui implique une d6faillance de l'insulinosensibilit6 [12]. De nombreuses 6tudes ont montr6 une capacit6 r6duite de l'insuline ~t promouvoir l'utilisation de glucose dans les tissus insulino-sensibles des patients agress6s lors de la flowphase [33]. Un d6ficit post-r6cepteur de l'insuline est suppos6 atre le m6canisme sous-jacent it la r6sistance insulinique, et les niveaux 61ev6s des hormones du catabolisme (<>),telles que le cortisol, contribuent sans doute 6galement ~ cette r6sistance insulinique. Les substrats n6oglucog6niques, tels que le lactate et le pyruvate issus de la glycog6nolyse et du m6tabolisme du glucose au niveau du tissu 16s6 [10], le glyc6rol issu du catabolisme du tissu adipeux [34] et l'alanine ainsi que les autres amino-acides provenant de l'hypercatabolisme protidique [35] sont tous 61ev6s dans le plasma des patients s6v6rement agress6s enflow phase par comparaison aux sujets sains. La synth6se de novo de glucose est stimul6e en d6pit de niveaux de glucose plasmatique 61ev6s qui, normalement, devraient exercer une action suppressive sur ce processus chez les individus sains [14]. En outre, la n6oglucogen6se ne peut ~tre totalement inhibde par l'administration de grandes quantit6s de glucose comme cela survient chez les sujets non agressds [36]. La plupart des investigateurs conviennent que le recyclage de glucose est augment6 apr6s agression, bien qu'une large controverse subsiste concernant le devenir du glucose capt6 par les tissus. Le rythme d'oxydation glucidique est normalement d6pendant de l'apport de glucides et des r6serves corporelles de glycog6ne. Les perfusions de s6rum glucos6 it 5 % stimulent de mani6re consid6rable l'oxydation de glucose chez les patients agress6s ; cependant, les solutions hypertoniques de glucose (~ 20 % ou plus) ne parviennent pas ~t supprimer totalement l'oxydation lipidique telle qu'on peut l'observer chez les sujets non agress6s [37]. Le glucose non oxyd6 doit alors 8tre soit converti en graisses, soit mis en r6serve sous forme de glycog~ne, et des 6tudes par calorim6trie indirecte sugg6rent que les patients agress6s devraient th6oriquement mettre en r6serve plus de glycog6ne que les sujets sains soumis ~ des r6gimes nutritionnels similaires [38]. Cependant, le milieu hor-

CONSI~QUENCES MI~TABOLIQUES DES I~TATS POSTAGRESSIFS monal du sujet agress6 (ie avec des concentrations 61ev6es de cortisol, de glucagon et de cat6cholamines), devrait normalement favoriser l'utilisation des r6serves 6nerg6tiques. Qu'un accroissement de la synth6se et de la mise en r6serve du glycog6ne puisse survenir lots de la nutrition du sujet agress6 reste donc discutable. (ii) iipides Une composante caract6ristique de laflow phase est la persistance de l'oxydation lipidique chez ce type de patients, et sp6cialement chez les plus s6v6rement atteints, lors de l'administration intraveineuse de glucose [14]. Lorsque l'agression est moins s6v6re, le m~me ph6nom6ne est observ6, bien que survienne progressivement une augmentation du quotient respiratoire (traduisant l'augmentation de l'oxydation glucidique) pendant les trois ~ cinq jours qui suivent l'agression, avec un retour graduel ~t l'oxydation pr6f6rentielle de glucose (figure 2) [12]. I1 n'existe aucune explication satisfaisante ~t l'oxydation pr6f6rentielle de lipide. Le turnover des acides gras libres est directement proportionnel ~t leur concentration plasmatique, mais la corr6lation turnover - - concentration ne semble pas pouvoir se maintenir chez les patients lors des agressions mineures, chez qui les concentrations en acides gras libres plasmatiques retournent aux valeurs normales dans les jours qui suivent l'agression [12, 39]. Cependant, des 6tudes isotopiques ont montr6 une augmentation du turnover des acides gras libres, en relation avec leur concentration plasmatique, chez certains patients agress6s et une m6diation par le syst6me nerveux sympathique a 6t6 propos6e pour expliquer ce ph6nom6ne [40]. Malheureusement, aucun m6canisme susceptible d'expliquer l'accroissement de la clairance des acides gras libres plasmatiques n'est actuellement disponible.

0.91

[ ] quotientrespiratoire [ ] oxydationdes glucides [ ] oxydationdes graisses I

6

4 o

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X -<

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5~ ° ~ 3~

- 0.87 0I ,< tw

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FZ U.I

~ m

OD 0.79 (3

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~ 0

1.5 4 7.5 12.5 19 NB DE JOURSAPRESL'AGRESSION

Figure 2. AltOrations du quotient respiratoire, de l'oxydation des glueides et des lipides lors d'une agression modkrkment skvkre chez l'homme. (Adapt~ de la rOf~rence [12]).

Wolfe et coll. [40] ont 6tudi6 simultan6ment les vitesses de turnover du glyc6rol et des acides gras libres chez des brfil6s graves : une augmentation du recyclage des triglyc6rides (r6est6rification des acides gras libres) repr6sentait 10 h 15 % de l'accroissement de la d6pense 6nerg6tique totale. En outre, la vitesse de turnover du glyc6rol 6tait dans cette 6tude, trois fois plus 61ev6e que celle attendue de la c0rr61ation habituelle avec sa concentration plasmatique, et ceci refl6tait probablement l'augmentation de la r6est6rification du glyc6rol dans le tissu adipeux. Une modification du m6tabolisme des corps c6toniques est suppos6e accompagner les alt6rations du m6tabolisme lipidique observ6es lors de la flow phase de la r6ponse ~t l'agression. Les 6tudes chez les patients les plus s6vbrement atteints ont montr6 une alt6ration de la synth6se des corps c6toniques ; cependant, les observations faites lors de traumatismes moins s6v6res ont 6t6 peu contributives [41,42]. (iii) Prot~ines Une chute nette des r6serves prot6iques de l'organisme est l'une des plus s6rieuses complications nutritionnelles de la r6ponse h l'agression lors de laflow phase. A l'exception du tissu nerveux (y compris le cerveau), tous les tissus sont affect6s par ce catabolisme en proportion de leur poids et de leur composition prot6ique [43]. L'essentiel de l'azote corporel est stock6 dans le muscle squelettique, et c'est ce tissu qui subit la destruction prot6ique la plus importante apr6s agression. Le turnover prot6ique postagressif d6pend de la s6v6rit6 et de la nature de la 16sion, ainsi que de l'6tat nutritionnel du patient, mais quelles que soient les conditions, cette situation aboutit au minimum h une perte azot6e nette sous forme d'ur6e urinaire [44]. Ce bilan azot6 n6gatif apr6s agression peut ~tre la cons6quence de (i) une diminution de la vitesse de synth6se prot6ique associ6e h u n catabolisme prot6ique normal ou discr6tement augment6, tel que cela est observ6 dans les agressions mod6r6ment s6v6res [45-47], ou (ii) une augmentation de la vitesse de catabolisme prot6ique associ6e ou non h une discr6te augmentation de la synth6se prot6ique, tel que cela est observ6 dans les agressions s6v6res ou dans les infections graves [48, 49]. Certains chercheurs ont estim6 la contribution de l'accroissement du turnover prot6ique ~t la d6pense 6nerg6tique totale chez les patients agress6s. Des augmentations de la d6pense 6nerg6tique de 10 % (425 kJ) apr6s agression mod6r6e ou de 20-30 % (900-1325 kJ) ~ la suite de traumatismes s6v6res ou d'infections graves peuvent ainsi ~tre attribu6es ~ l'accroissement du turnover prot6ique [50, 51]. Nous avons d6j~ signal6 que le muscle squelettique constitue pratiquement la seule source significative d'acides amin6s disponible, et apr6s agression, les tissus 16s6s comme le muscle sain subissent une prot6olyse nette. Lors des brfilures graves, les ma-

J. ARNOLD et R.A. LITTLE

lades peuvent perdre jusqu'~ 30 grammes d'azote par jour alors que les adultes sains perdent 5 ~ 7 grammes d'azote par jour. La glutamine et l'alanine peuvent atteindre 45 % des acides amin6s lib6r6s par le muscle squelettique [43]. La diff6rence art6rioveineuse en 3m6thylhistidine, un amino-aeide issu exclusivement du catabolisme prot6ique myofibrillaire, a 6t6 utilis6e pour montrer l'augmentation du eatabolisme du muscle squelettique au niveau d'un membre [52]. Bien que la 3-mdthylhistidine ne soit pas mOtabolis6e avant son excr6tion urinaire, la fiabilit6 des mesures urinaires comme index de catabolisme musculaire squelettique est discutable dans la mesure off d'autres tissus, tel que l'intestin, peuvent 6galement contribuer/~ l'61imination urinaire de cet acide amin6 [53]. Des modifications significatives du m6tabolisme intracellulaire des aeides amin6s surviennent apr6s traumatisme : la concentration en acides amin6s essentiels, particuli6rement les acides amin6s ~ chaine ramifi6e, augmente alors que les acides amin6s non essentiels tels que la glutamine diminuent [54]. Une fois lib6r6s dans la circulation sanguine, les acides amin6s sont utilis6s par de multiples tissus, y compris les tissus 16s6s, par exemple au niveau d'une plaie op6ratoire en cicatrisation. Cependant, c'est le foie qui consomme les quantit6s les plus 61ev6es d'acides amin6s pour la n6oglucogen6se d'origine protidique et la synth6se des prot6ines de la r6ponse aigue ~ l'agression [55]. La synth6se et la d6gradation d'autres protbines plasmatiques, telles que l'albumine, sont 6galement 61ev6es. La chute de l'albumine plasmatique apr6s agression ne r6sulte pas de la diminution de sa synth6se h6patique, mais est plut6t la cons6quence de fuite plasmatique au travers des cellules endoth61iales vasculaires vers les espaces interstitiels [55]. L'6tat nutritionnel pr6alable du malade affecte naturellement le turnover protidique ce qui, en retour, peut aggraver les effets de l'agression. Par exemple, les sujets d6nutris mais par ailleurs non malades ont en g6n6ral des pertes azot6es plus faibles que ceUes des sujets sains normonutris ; cependant, apr~s chirurgie, ils subissent 6galement des pertes en azote << obligatoires >> [56]. Bien plus, le jefine complet diminue A la fois la synth6se et le catabolisme prot6iques, mais le niveau de synth6se chute au-dessous du niveau de catabolisme. Les effets de l'apport nutritionnel sur le bilan azot6 sont discut6s plus pr6cis6ment dans la section suivante.

Assistance nutritionnelle Toutes les agressions, qu'elles soient 16g6res ou s6v6res, entrainent une chute pond6rale indvitable, dite <) ; on comprend que la masse maigre est le constituant essentiel de cet amaigrissement. La capacit6/t r6duire et/t restaurer les pertes de masse maigre est d'importance capitale si le patient doit subir une

convalescence d'une durde non n6gligeable pour une r6cup6ration satisfaisante. Les patients normonutris qui subissent un traumatisme non compliqu6 ou qui sont soumis /l une chirurgie r6gl6e n'ont en g6ndral besoin d'aucun apport nutritionnel sp6cifique ; une fois que la nutrition orale peut ~tre reprise (habituellement en moins d'une semaine) et que le malade peut se mobiliser, la restauration de la masse maigre survient tr6s rapidement. Cependant, chez les patients soumis ~ une flow phase prolong6e avec hyperm6tabolisme (par exemple, brOlures graves ou infection s6vbre), le recours /L une assistance nutritionnelle est d'importance capitale. De m~me chez les patients d6nutris, dont les d6fenses immunitaires et les capacit6s de cicatrisation sont fr6quemment compromises, il semble raisonnable d'instituer une assistance nutritionnelle susceptible de r6duire la morbidk6 et la mortalit6 associ6es /t l'agression. Mode d'administration des nutriments

Toutes les lois que le tractus gastro-intestinal est fonctionnel, une nutrition ent6rale, 6ventuellement sous forme de solut6 616mentaire ou semi-616mentaire, est le mode de nutrition id6al, qui permet de pr6server l'int~grit6 anatomique et physiologique de la muqueuse intestinale [57]. Wilmore et coll. [58] ont sugg6r6 qu'un tube digestif fonctionnel est moins susceptible d'absorber les endotoxines ou de permettre une translocation bact6rienne directe vers la circulation portale. I1 a ainsi 6mis l'hypoth~se qu'en minimisant le transfert bact6rien ou endotoxinique, les risques de d6faillance multivisc6rale et de choc septique seraient concomitamment r6duits. Des travaux exp6rimentaux chez le cobaye s~v6rement brfil6 6tayent cette hypoth6se [59, 60]. Lorsque la nutrition ent6rale est d6but6e moins de 12 heures apr6s la brfilure, la rdponse catabolique /l l'agression 6tait beaucoup moins intense que celle observ6e chez les animaux nourris par voie ent6rale 72 heures apr6s l'agression. En outre, lors de la nutrition ent6rale pr6coce, l'int6grit6 de la muqueuse intestinale 6tait pr6serv6e, et contrastait avec l'atrophie significative observ6e chez les animaux dont la nutrition avait 6t6 commenc6e trois jours apr6s 'la brfilure. Les 6tudes cliniques chez l'homme n'ont cependant pas confirm6 de mani6re convaincante ces r6sultats. L'une d'entre elles, avec d6but de la nutrition ent6rale 48 heures apr6s la brfilure, a effectivement montr6 un certain niveau d'att6nuation de la r6ponse/t l'agression [61]. Au contraire, Cerra et coll. [62] n'ont pu d6montrer aucune diff6rence entre nutrition ent6rale et nutrition parent6rale pour la pr6vention de la d6faillance multivisc6rale. Cependant, il convient de dire que dans cette derni6re 6tude, l'assistance nutritionnelle 6tait institu6e 4 ~ 6 jours apr6s le d6but de sepsis ce qui, compte tent/des r6sultats exp6rimentaux, serait beaucoup trop tardif et non susceptible d'entra~mer des r6sultats b6n6fiques. D'autres 6tudes contr6-

CONSI~QUENCES MI~TABOLIQUES DES I~TATS POSTAGRESSIFS 16es cliniques sont n6cessaires pour d6terminer si la nutrition ent6rale pr6coce pourrait r6ellement supprimer ou r6duire les complications les plus graves, telles que la d6faillance multivisc6rale, observ6es apr6s agression s6vbre. La nutrition ent6rale administr6e par j6junostomie chez les patients ayant subi un traumatisme du tractus gastro-intestinal haut ou des structures associ6es, a montr6 une efficacit6 6gale g celle de la nutrition parent6rale pour le maintien de l'6tat nutritionnel des malades [63, 64]. Compar6e/l la nutrition parent6rale 6quivalente, la nutrition ent6rale a l'avantage suppl6mentaire d'entra~ner moins de complications (par exemple, l'absence d'infection li6e/t un cath6ter veineux central) et d'6tre r6alisable/t un cofit significativement moins 61ev6.

Contenu 6nerg~tique et qualitatif de la nutrition L'essentiel des recherches a 6t6 centr6 sur l'administration du support nutritionnel optimal, en termes d'apport 6nerg6tique et de composition nutritive pour des patients s6v6rement agress6s. Comme on peut l'imaginer, les r6sultats des diff6rents groupes de recherche ont 6t6 contradictoires et, de ce fait, il s'agit d'un sujet qui suscite un important d6bat scientifique. De nombreuses 6quipes ont maintenant acc6s/L la calorim6trie indirecte, et en combinant les techniques de calorim6trie indirecte avec des simples mesures de bilan azot6, peuvent mdsurer la d6pense 6nerg6tique de repos ainsi que l'utilisation respective des substrats avec une pr6cision raisonnable. Les mesures en routine de la d6pense 6nerg6tique chez les patients de soins intensifs peuvent diff6rer largement des chiffres de d6pense 6nergdtique estim6e ~ partir des 6quations standard. Une fois encore, on dolt souligner que la s6v6rit6 de l'agression et l'6tat nutritionnel sont susceptibles d'influencer significativement la d6pense 6nerg6tique (figure 1). Des 6quations <>, comme on l'a mentionn6, peuvent 6galement atre utilis6es pour estimer la d6pense 6nerg6tique de base. Le poids du malade avant l'agression (ie <>),combin6/L d'autres caract6ristiques du malade ais6es ~t obtenir (par exemple son age et sa taille) peuvent 6tre employ6s pour donner une estimation raisonnablement pr6cise des besoins 6nerg6tiques de base. Cependant, dans ce cas, les cliniciens doivent avoir/t l'esprit que la d6pense 6nerg6tique estim6e doit ~tre appr6ci6e en fonction de la s6v6rit6 de l'agression et de l'6tat nutritionnel pr6alable du malade pour 6viter tout risque d'apport 6nerg6tique inadapt6. La composition optimale de t'assistance nutritionnelle chez ce type de malade n'est pas clairement d6finie. L'apport de 100 /l 150 grammes de glucose par jour sous forme de glucos6 /1 5 % permet de subvenir aux besoins m6taboliques du syst6me nerveux central, des tissus 16s6s et des globules rouges, tout en limitant la li-

polyse et la c6tose. A ce dosage, le glucose exerce 6galement un effet inhibiteur sur la prot6olyse et dimihue la n6gativit6 du bilan azot6. Cependant, ces effets b6n6fiques ne sont pas am61ior6s lorsque l'apport nutritionnel sous forme de glucose seul d6passe 100 grammes par jour [voir r6f. 65]. Au contraire, l'apport de quantit6s 61ev6es de glucose peut devenir d616t6re en cr6ant des agressions iatrog6nes additionnelles chez le malade en (i) stimulant la commande ventilatoire (augmentation de la VCO2) (ii) stimulant la thermogen6se induite par les nutriments [66] et (iii) en exacerbant la r6ponse hyperglyc6mique li6e ~ la n6oglucogen~se. L'ensemble des chercheurs s'accorde sur la n6cessit6 d'un apport mixte en glucides et en lipides pour compenser les besoins 6nerg6tiques non prot6iques chez le malade de soins intensifs. I1 persiste cependant d'importantes diff6rences d'opinions en ce qui concerne l'apport lipidique optimal. De nombreuses preuves s'accumulent pour sugg6rer que les lipides jouent un r61e majeur chez les sujets agress6s off ils constituent le substrat 6nerg6tique pr6f6rentiel pour le muscle squelettique et d'autres tissus [12]. Les groupes de recherche de New York [67, 68] ont propos6 /~ la suite de nombreux travaux un apport minimal de glucose de l'ordre de 2 g/kg/jour, associ6 ~ un apport lipidique adapt6 pour atteindre les besoins 6nergdtiques du malade. L'ensemble des centres de nutrition ont tendance l'heure actuelle fi augmenter l'apport lipidique et les trois macronutriments (glucides, lipides, acide amin6s) peuvent 6tre administr6s en toute s6curit6 en poches nutritives. Cependant, comme pour le glucose, un apport excessif de lipides augmente la d6pense 6nerg6tique [69] et peut favoriser les complications chroniques telle qu'un dysfonctionnement h6patique. Un grand int6r6t a r6cemment 6t6 port6 aux potentialit6s th6rapeutiques des 6mulsions lipidiques pour moduler la r6ponse immunitaire et inflammatoire. Diverses investigations ont montr6 que la perfusion lente de lipides, et en particulier d'acide arachidonique, entraine un net accroissement de la synthbse des prostaglandines (PG) vaso-dilatatrices et anti-inflammatoires telles que la PGE1 et la PGE2. Inversement, l'administration rapide des 6mulsions lipidiques entra~ne une production des prostaglandines vasoconstrictives (pro-infammatoires) tel que le thromboxane, alors que la production de PGE1 et de la PGE2 est diminu6e du fait de la saturation des enzymes responsables de leur synth6se par l'extrait de substrat lipidique. On a ainsi 6mis l'hypoth6se que l'administration lente des 6mulsions lipidiques entra~ne une r6ponse anti-inflammatoire, alors que l'administration rapide ou en bolus pourrait avoir un effet pro-inflammatoire direct [70]. On a montr6 que le m6tabolisme prot6ique peut participer pour 10 ~ 30 % ~t la d6pense 6nerg6tique totale chez les patients agress6s, compar6 aux 5 /t 15 % observ6s chez les sujets sains non agress6s [50, 51]. I1 6tait donc

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logique de proposer q u ' u n apport 6quivalent de prot6ines, s o u s forme d'acides amin6s, soit administr6 pour : (i) 6viter que les rtserves prottiques de l'organisme soient catabolis6es pour fournir le squelette carbond n6cessaire/t la ndoglucogentse et, (ii) fournir les substrats ntcessaires/l la synthtse des prottines de la phase aigu~ et /l la cicatrisation. Bien que l'apport d'acides amints am61iore effectivement le bilan azot6 n t g a t i f observ6 chez les malades de soins intensifs, il n'est pas possible, quelle que soit la quantit6 d'acides amints administrte, de d6placer le patient s6vtrement agress6 vers la zone de bilan azot6 positif [71]. On peut ainsi suggtrer que les solutions d'acides amints soient administrtes en fonction de la stv6rit6 de l'agression, par exemple 200 mg d'azote/kg/jour pour un malade op6r6 et infect6 [72]. La composition optimale des solutts d'acides amints ~t utiliser reste le sujet de dtbats contradictoires et de nombreuses investigations. Par exemple, les effets des acides a m i n t s / t chaine ramifite sur le bilan azot6 et sur d'autres param&res du mttabolisme prottique ont 6t6 r t c e m m e n t 6tudits lors d ' t t u d e s cliniques prospectives. A partir des rtsultats de ces investigations, il existe un certain consensus pour estimer, bien que les solutts d'acides amints suppl6mentts en acides amints /~ chMne ramifite exercent un effet positif sur le bilan azott, qu'aucun btn6fice en termes de morbidit6 ou de mortalit6 n ' a 6t6 dtmontr6 pour les malades [73]. La suppltmentation des solutts d'acides amints en glutamine pourrait ~tre plus btn6fique que la suppltmentation en acides amints ~t cha~ne ramifite pour prdserver le bilan azot6. La glutamine est l'acide amin6 le plus abondant de l'organisme et de ce fait, c'est celui qui est le plus s6vtrement affect6 lors des malades chroniques. Les avanc6es technologiques rtcentes permettent maintenant, en toute stcuritt, l'addition de glutamine aux solutts d'acides amints, et tme prtservation plus efficace des rtserves prot6iques de l'organisme peut dtsormais atre envisag6e ~ la suite des agressions stvtres. Les rtsultats des 6tudes cliniques destintes ~ 6valuer l'efficacit6 de la suppltmentation en glutamine sont attendus avec impatience.

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