Déficit acquis en inhibiteur de la C1 estérase et syndrome lymphoprolifératif

D(fficit acquis en inhibiteur de la C1 est et syndrome lymphoprolif( ratif

rase

B. HORY*, J. PANOUSE-PERRIN**, J.L, DUPOND*, R. LECONTE DES FLORIS*

RI~SUMI~ Nous rapportons 3 cas asymptomatiques de d&icit acquis en inhibiteur de la C1 est6rase (C1 INH) associ6s ~ des syndromes lymphoprolif6ratifs qui s'ajoutent ~ la vingtaine d'observations de la litt6rature. La fraction C l q du compl6ment est toujours abaiss6e, t~moignant de l'activation de la vole classique par un facteur circulant ou par les cellules pathologiques sanguines, spl6niques ou m6dullaires. Le m6canisme de l'abaissement de C1 I N H est discut6. Le danazol, utilis6 cbez 2 patients, entraine une remont6e du C1 I N H sans normaliser la fraction C4.

Mots cl6s : inhibiteur de la C1 est6rase, lymphome.

A c6t6 du d6ficit h6r6ditaire en inhibiteur de la C1 est6rase (C1 INH), bien connu des cliniciens (12,18) sous la d6nomination d'ced6me angio-neurotique h6r6ditaire, rares sont les observations de d6ficit acquis dont une trentaine de cas ont 6t6 publi6s (3 - 10, 13, 15 - 17, 19, 21, 23 - 26, 28, 31). Le dosage syst6matique du compl6ment et de ses fractions dans 45 h6mopathies lympho~des malignes nous a permis d'en d6couvrir 3 cas. A propos de ces 3 observations personnelles, nous discutons des aspects cliniques, biologiques, physiopathologiques et th6rapeutiques de cette anomalie du syst6me compl6mentaire.

* Clinique mddicale universitaire (Pr Leconte des Floris), ** Centre de transfusion sanguine (Pr Peters), CHU Besanfon, 2, place Saint-Jacques, 25000 Besanfon. Tirds ~ part: Dr B. Hory, Service de n6phrologie, CHU Besangon, 2, place

Saint-Jacques, 25000 Besanqon.

SUMMARY

Acquired C1 inhibitor deficiency inlymphoproliferatire diseases. About 20 cases of acquired C1 esterase inhibitor deficiency have been reported in association with malignant lymphomas. We describe 3 such patients. The 3 patients studied were asymptomatic and had low C l q level. Danazol administration, resulted in an increase of C! esterase inhibitor in 2 patients. The complement activation in acquired Ct' esterase inhibitor deficiency could be explained by interaction with pathological cells of the spleen, the blood or the bone-marrow. The mechanism of decrease of CI I N H is discussed. Rev. M~d. Interne, 1985, g, 266-271.

MALADES Observation 1 En aofit 1979, une femme ~g6e de 60 ans 6tait hospitalis6e pour des ad6nopathies cervicales associ6es /l une parotidom6galie bilat6rale et une s6cheresse oculaire et buccale. Elle 6tait d6pressive, trait6e depuis plusieurs ann6es par clomipramine 1, trimipramine 2 et oxazepam 3. La biopsie ganglionnaire montrait une ad6nite dysimmunitaire riche en cellules 6pith61ioides. Le bilan d'extension 6tait n6gatif. En novembre 79, la biopsie d'un glanglion inguinal droit mettait en 6vidence une maladie de Hodgkin type 3 de Lukes qui 6tait class6e III Aa. De novembre 79/l octobre 80, plusieurs essais de chimioth6ra1. Anafranil*. 2. Surmontil*. 3. Seresta*. Requ le : 2-3-1984. Renvoi pour correction le: 7-5-1984. Acceptation d6finitive le: 8-2-1985.

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Ddficit acquis en inhibiteur de la C1 estdrase et syndrome lymphoprolif&atif

pie 6taient tent6s sans r6sultat. En janvier 81, une radioth6rapie 6tait entreprise sur des ad6nopathies inguinales comwessives. En mars 81, la patiente d6c~dait malgr6 un nouvel essai de chimioth6rapie.

Observation 2 En juin 80, une femme de 76 ans pr6sentait une baisse de l'6tat g6n6ral avec f6bricule vesp6ral. Le bilan pratiqu6 alors montrait une spl6nom6galie volumineuse associ6e ~ une an6mie h6molytique auto-immune et une cryoglobuline. I1 existait aussi une hyperlymphocytose sanguine (6800 lymphocytes/mm 3) et m6dullaire (33 p. 100 dans une moelle riche). L'an6mie h6molytique 6tait trait~e par corticoth6rapie. En novembre 80, une multin6vrite apparaissait, pr6dominant aux membres inf6rieurs. Des plasmaph6r6ses 6taient alors entreprises et la malade 6tait mise sous danazol 4 (200 puis 400 mg par jour). En novembre 82, une transformation sarcomateuse ~tait suspect~e devant l'augmentation rapide du volume de la rate associ6e ~t une alt6ration massive de l'6tat g6n6ral, Une spl6nectomie 6tait r6alis6e. La rate 6tait envahie par de nombreux lymphocytes tours et par des cellules 6pith61ioides. Actuellement, la malade est en vie, sans traitement.

267

(ICC) sont r6vtl6s p a r pr6cipitation fi l'aide d ' u n e solution & 2,5 p. 100 de p o l y 6 t h y l t n e glycol 6000 suivie d ' u n e i m m u n o p r 6 c i p i t a t i o n contre de l ' i m m u n s 6 r u m a n t i - C l q (14). Une a p p r o c h e semi-quantitative est effectu6e sur le s6rum dilu6 & diff6rents t a u x : pur, 1/2, 1/4. Le facteur r h u m a t o i d e (FR) est r e c h e r c h t p a r les techniques au Latex et de W a a l e r et Rose (rtactifs Pasteur). Les cryoglobulines sont d6tect~es ~ 37 oC p a r pr6cipitation au froid, caract6ris6es par i m m u n o d i f f u s i o n contre les antis6rums anti-IgG, IgA, IgM, K ; le facteur r h u m a t o i d e pr6sent dans ce cryopr6cipit6 est recherch6 p a r une r6action au Latex sur lame. La recherche d ' I g M 7S est effectu6e p a r i m m u n o 6 1 e c t r o p h o r t s e en pr6sence de phytoh6magglutinine ( P H A ) selon la technique de Spengler et coll. (28) : l ' I g M 7S ne pr6cipite pas en p r t s e n c e de P H A alors que l ' I g M p e n t a m t rique pr6cipite. L'activit6 a n t i c o m p l 6 m e n t a i r e 6ventuelle des cellules spl6niques de la patiente de l'observation 2 est test6e in vitro selon la t e c h n i q u e d6crite p a r H a u p t m a n n et coll. (17)

Observation 3 En juin 81, un homme ~g6 de 77 ans 6tait hospitalis6 pour une an6mie h6molytique auto-immune, associ6e &une volumineuse spl6nom6galie. II n'existait pas d'ad6nopathie superficielle, ni d'infiltration m6dullaire ou sanguine. Une corticoth6rapie 6tait mise en route le 23 juin, associ6e & du danazol 4 (400 mg/jour). Fin octobre, apparaissait une phl6bite bilat6rale des membres inf6rieurs rapport6e une compression iliaque bilat6rale dont l'origine ganglionnaire 6tait suspect6e sur les donn6es de l'6chographie et de l'iliocavographie. On r6alisait ensuite deux cycles de chimioth6rapie qui entra~naient une diminution de la spl6nom6galie et une am61ioration de l'~tat g6n6ral. Le malade 6tait ensuite perdu de vue.

MI~THODES

L ' a c t i v i t t f o n c t i o n n e l l e du c o m p l 6 m e n t s6riq u e est t v a l u t e en u n i t t h6molytique 50 p. 100 p a r ml, suivant la t e c h n i q u e de M a y e r (22). Les fractions C3, C4, B, C l q , C1 I N H sont d t t e r m i n t e s en mg p. 100 p a r i m m u n o p r 6 c i p i t a t i o n d'apr6s la t e c h n i q u e de Mancini (anticorps Behring). Les i m m u n s - c o m p l e x e s circulants 4. Danatrol*.

RI~SULTATS

1. Lors de la d6couverte de la maladie (tableau I) Dans les 3 observations, l'activit6 h6molytique du c o m p l 6 m e n t est c o n s t a m m e n t abaiss6e, de mSme que la fraction C4. L a fraction C l q est n e t t e m e n t diminu6e dans les observations 2 et 3, et d i s c r t t e m e n t abaiss6e dans l'observation 1. Quant/~ la fraction C1 I N H , elle est nett e m e n t i n f t r i e u r e h la n o r m a l e dans les 2 prem i t r e s observations, et seulement l t g t r e m e n t diminu6e dans l ' o b s e r v a t i o n 3. Le test de C o o m b s est positif dans 2 o b s e r v a t i o n s : de type I g M - c o m p l t m e n t darts l'observation 2, de type I g G - c o m p l t m e n t dans l'observation 3. Les I C C ne sont d t t e c t t s que dans les observations 2 et 3 avec u n s t r u m p u r et dilu6 au l / 2 . Une cryoglobuline mixte p o l y c l o n a l e (IgG, IgM, IgA) riche en IgM est p r t s e n t e dans les 3 observations. Elle n'est F R positif que chez la m a l a d e no 3 et s ' a c c o m p a g n e d ' u n facteur rhum a t o i d e strique (Waaler et Rose 1/256, Latex 1/320). Les i m m u n o g l o b u l i n e s sont augment i e s dans les observations 1 et 3 (respectivem e n t 15 et 20 g / l ) , normales dans l'observation

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La Revue de Mddeeine interne Juin 1985

Tableau I DI~COUVERTE

D U D I ~ F I C I T A C Q U I S : V A L E U R S D U C O M P L I ~ M E N T T O T A L ET D E S F R A C T I O N S

(Moyenne de deux pr61~vements & quelques jours d'intervalle) Observations

Constantes 6tudi6es C UH 50 p. 100/ml

C3 mg p. 100 ml

C4 mg p. 100

B mg p. 100 ml

1

23

106

6

18

63

44

2

4

66

2

28

24

9

3

12

53

8

10

22

62

Valeurs normales adultes

50-80

50-120

20-50

10-20

65-150

65-130

2. D a n s l ' o b s e r v a t i o n 3, u n e I g M m o n o c l o n a l e K p e n t a m 6 r i q u e et m o n o m 6 r i q u e est retrouv6e.

,c

ciiii

..

50

,

- -

'

'

tmois)

S 100

50

Observation

n° 2

t

[mois}

Clq C 1INH p. 100 d'un pool de s6rums normaux

2. Modifications du taux du compl6ment et de ses fractions induites par le tfaitement (fig 1) L a c h i m i o t h 6 r a p i e utilis6e d a n s les o b s e r v a tions 1 et 3 est i n c a p a b l e de n o r m a l i s e r le C1 I N H . L ' e f f e t de la r a d i o t h 6 r a p i e n ' a p u ~tre c o n f i r m 6 . . P o u r des raisons techniques, les d o s a g e s des fractions C1 I N H et C l q n ' o n t p u ~tre r6alis6s apr6s les p l a s m a p h 6 r 6 s e s utilisant de l ' a l b u m i n e dilu6e c o m m e liquide de substitution. Le c o m p l 6 m e n t total et le C4 ne sont p a s modifi6s p a r les p l a s m a p h 6 r 6 s e s ( t a b l e a u II). Le d a n a z o l utilis6 d a n s les o b s e r v a t i o n s 2 et 3 entra~ne une r e m o n t 6 e du C1 I N H sans n o r m a l i s a t i o n ni du C l q ni du c o m p l 6 m e n t total (fig. 1). L ' a b s e n c e in Vitro d'activit6 antic o m p l 6 m e n t a i r e des cellules spl6niques de la p a t i e n t e de l ' o b s e r v a t i o n 2 est c o n f i r m 6 e p a r la c h u t e du t a u x de C1 I N H apr6s s p l 6 n e c t o m i e et arr6t du danazol.

100

DISCUSSION 50

i

r

I

I

Observation

I

I n

"3

t (tools)

Fig. 1 l~volution des taux s6riques du compl6ment total ~(A) du C1 INH (*) et du Clq (*) dans 3 observations de d6ficit acquis en C1 INH. Les valeurs du taux de compl6ment et de ses fractions repr6sentent la moyenne de deux pr616vements pratiqu6s ~ quelques jours d'intervalle. C : chimioth6rapie ; R : radioth6rapie ; D : danazol ; S : spl6nectomie ; C H50 est exprim6 en UH50 p. 100 par ml, Clq et C1 1NH en p. 100 d'un pool de s6rums normaux.

Les variations du t a u x de C1 I N H chez les p a t i e n t s atteints de n6oplasie ont d6j& fait i ' o b j e t de plusieurs travaux, le C1 I N H & a n t 61ev6 p o u r certains auteurs (2), s u b n o r m a l p o u r d ' a u t r e s (20). La majorit6 des d6ficits acquis en C1 I N H est associ6e & des s y n d r o m e s l y m p h o prolif6ratifs surtout de type B. E n fait, la n o s o logie de ces l y m p h o m e s est s o u v e n t d61icate 6tablir et requiert le c o n c o u r s de plusieurs anat o m o - p a t h o l o g i s t e s sp6cialis6s c o m m e ce fut le

Tome VI Numdro 3

D~fieit acquis en inhibiteur de la CI estdrase et syndrome lymphoprolif~ratif

cas dans notre l~e observation. La fr6quence du d6ficit acquis en C1 I N H dans les lymphomes est difficile/t pr6ciser. Elle est de 6 p. 100 dans notre s6rie, nettement sup6rieure /~ la s6rie de Oberling et coll. (24). 2 de nos malades pr6sentent une h6mopathie lymphoide certaine alors que chez la 3 e, elle ne peut 6tre que suspect6e. Dans la litt6rature, le d6ficit en C1 I N H est secondaire le plus souvent g un lymphome, plus rarement/l une leuc6mie lymphoide chronique ou /~ une maladie de Waldenstrom. Aucun d6ficit en C1 I N H associ6 /l une maladie de Hodgkin n'avait 6t6 encore rapport6 (24). Chez 2 de nos 3 malades, comme dans la litt6rature, l'abaissement du C1 I N H s'accom-

269

sans normaliser le C4, comme dans l'observation 2. Le danazol stimule la synth6se du C1 INH dans les d6ficits acquis mais, contrairement au d6ficit h6r6ditaire, n'influence pas le taux du C4 qui reste bas. La physiopathog6nie du d6ficit acquis en C1 I N H reste controvers6e. Si l'activation de la voie classique peut expliquer la diminution des fractions Clq, C4 et C2, contrairement/t l'opinion de Leporrier et coll. (21), elle ne nous paraR pas pouvoir rendre compte /~ elle seule de l'abaissement du C1 I N H (27). Plusieurs facteurs peuvent 6tre responsables de l'activation du compl6ment : cryoglobuline, anticorps antinucl6aires, immunoglobuline monoclonale, ICC, cellules malignes. Une IgM monom6rique

Tableau II OBSERVATION 2 : MODIFICATIONS DES TAUX SI~RIQUES DU COMPLI~MENT TOTAL (CH 50 p. 100) ET DE FRACTIONS C3 ET C4 INDUITES PAR LES PLASMAPHI~RI~SES

Compl6ment total UI 50 p. 100/ml

C3 mg p. 100 ml

C4 mg p. 100 ml

Avant Apr6s

Avant A p r 6 s

Avant Apr6s

1re plasmaph6r6se

7

7

72

30

3

2

2e plasmaph6r6se

7

7

30

40

2

2

3e plasmaph6r6se

17

7

60

30

3

2

Le liquide de substitution est de l'albumine dilu6e.

pagne d'un abaissement du compl6ment total et des fractions C4 et C l q alors que ce dernier est le plus souvent normal dans les d6ficits h6r6ditaires. Les cons6quences cliniques du d6ficit en C1 I N H illustrent son r61e dans la r6gulation de l'activation du C1 et dans le contr61e du C1 d6j~ activ6. Pourtant, le d6ficit en C1 I N H est asymptomatique dans nos 3 observations comme chez la moiti6 des patients de la litt6rature. Chez les autres, l'angio-~ed6me pr6sente les caract6ristiques de l'~ed6me angioneurotique h6r6ditaire. Dans la litt6rature, comme dans les observations pr6sent6es, la chimioth6rapie ne normalise pas le C1 INH. La spl6nectomie fait disparaitre les anomalies du compl6ment dans 3 des 5 cas o/~ elle est pratiqu6e. Quant aux plasmaph6r6ses pratiqu6es par Casali et coll. et Leporrier et coll. (21), elles entra~nent une remont6e fugace du CI I N H

7S n'est retrouv6e qu'inconstamment dans les d6ficits acquis en CI INH, alors que sa pr6sence est banale dans la maladie de Waldenstrom (29), sans qu'il ait 6t6 not6 un abaissement concomitant du compl6ment. Enfin, d'apr6s Augener et coll. (1), l'IgM 7S retrouv6e deux fois plus fr6quemment que l'IgM 19S dans les d6ficits acquis en C1 I N H active moins bien le compl6ment que l'IgM 19S. La responsabilit6 des ICC parait plus difficile g 61iminer sachant la difficult6 de leur recherche. Le r61e r6gulateur du C1 I N H dans l'activation du C1 par les ICC g 37 ° rapport6 par Folkerd et coll. (11), mais non confirm6 par Ziccardi (30), pourrait alors rendre compte des anomalies compl6mentaires chez les patients ayant un d6ficit en C1 INH. L'hypoth6se d'une activation directe du compl6ment par les cellules malignes parait s6duisante. Schreiber et coll. (28) montre que chez un patient atteint d'immunoblastosarcome, les cellules mononucl6es p6riph6riques

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La Revue de Mddecine interne Juin 1985

et les cellules lymphoides anormales fixent C1 et diminuent la concentration en CI INH d'un plasma homologue. A l'inverse d'Hauptmann et coll. (16), nous n'avons pas pu mettre en 6vidence in vitro une fixation du compl6ment sur les cellules spl6niques de notre 2e patiente. La fr6quence exacte du d6ficit en C1 INH dans les lymphomes doit &re pr6cis6e par des 6tudes portant sur de grandes s6ries en raison

de ses cons6quences cliniques, voire m6me pronostiques. La physiopathog6nie du d6ficit a c q u i s e n C I I N H n ' e s t p a s c l a i r e et p o u r r a i t faire intervenir soit un facteur s6rique, soit une activation du compl6ment p a r les c e l l u l e s pathologiques spl6niques, sanguines ou m6dullaires. Nous remercions Madame lntrator (h6pital Henri-Mondor, CHU Crdteil, Pr Sultan) qui a effectual la recherche d'IgM 7S.

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Ddficit acquis en inhibiteur de la C1 est&ase et syndrome lymphoprolif&atif

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