Deficyt liazy adenylobursztynianowej – diagnostyka i charakterystyka kliniczna 7 polskich pacjentów

P R AC A O RYG I N A L N A

Deficyt liazy adenylobursztynianowej – diagnostyka i charakterystyka kliniczna 7 polskich pacjentów Adenylsuccinate lyase deficiency – diagnostics and clinical characterization of 7 Polish patients Agnieszka Jurecka1, Anna Tylki-Szymańska1, Anna Bogdańska2, Tomasz Kmieć3, Hanna Mierzewska1, Monika Pohorecka1, Ewa Słomińska4, Ryszard Smoleński4, Jolanta Sykut-Cegielska1, Joanna Taybert1, Ewa Pronicka1 1 Klinika Pediatrii, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Janusz Książyk 2 Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie Kierownik: dr n. farm. Jerzy Podleśny 3 Klinika Neurologii i Epileptologii, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak 4 Katedra i Zakład Biochemii, Akademia Medyczna w Gdańsku Kierownik: prof. dr hab. med. Julian Świerczyński

Wstęp. Deficyt liazy adenylobursztynianowej (ADSL), przebiegający z drgawkami i głębokim upośledzeniem umysłowym, należy do wrodzonych wad metabolizmu, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny. Dotychczas został on rozpoznany u 50 pacjentów na świecie. Cel. Celem pracy jest przedstawienie charakterystycznych objawów i przebiegu klinicznego deficytu ADSL u 7 polskich pacjentów oraz prostej metody TCL identyfikującej SAICAr i umożliwiającej wykrywanie chorych z deficytem ADSL. Materiał i metody. Opisano obraz kliniczny deficytu ADSL u 7 dzieci, z których 5 zostało zidentyfikowanych w ramach skriningu selektywnego. Przebadano 2000 próbek od 1999 roku. Wstępne rozpoznanie ustalono na podstawie wykrycia obecności SAICAr w moczu przesiewową metodą TLC. Obecność w moczu metabolitów związanych z deficytem ADSL (SAICAr i SAdo) każdorazowo zostało potwierdzone analizami identyfikacyjnymi: metodą HPLC oraz analizą 1H NMR. Wyniki. Deficyt liazy adenylobursztynianowej został rozpoznany u 5 nowych pacjentów. Wnioski. Nasze doświadczenia wskazują na zasadność przeprowadzania TLC u chorych we wszystkich przypadkach drgawek opornych na leczenie, a także upośledzenia umysłowego. Wykonywanie badania na próbkach moczu umożliwia zastosowanie tego badania jako metody przesiewowej. Prostota metody pozwala na szerokie jej wprowadzenie. Słowa kluczowe: liaza adenylobursztynianowa, metabolizm puryn, rybozyd bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu, bursztynyloadenozyna, encefalopatia, opóźnienie psychoruchowe z cechami autyzmu Background. The deficiency of adenylsuccinate lyase (ADSL) is an inborn error of metabolism, inherited in an autosomal recessive manner. The defect causes moderate to severe mental retardation, often accompanied by epileptic seizures. To date, about 50 patients have been identified. Aims. To describe the clinical features in 7 Polish patients and introduce a simple TLC method identifying SAICAr. Methods. Approximately 2000 samples have been screened since 1990, resulting in identification of 5 new cases with ADSL deficiency. Clinical features of 7 children are described. Five of them were identified during selective screening using a TLC method for SAICAr detection. HPLC and 1H NMR analyses were used to verify the diagnosis. Results. Five new patients with ADSL deficiency were identified. Conclusions. All children with unexplained neonatal seizures, severe infantile epileptic encephalopathy and developmental delay should be screened for ADSL deficiency. The simplicity of TLC method allows introducing it in almost any hospital and it can be used as a screening procedure. Key words: adenylosuccinate lyase, purine metabolism, SAICA riboside, succinyladenosine, epileptic encephalopathy, psychomotor retardation with autistic features

526

Pediatr Pol 2007; 82 (7): 526–532 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

D

eficyt (aktywności) liazy adenylobursztynowej jest błędem metabolizmu związanym z biosyntezą nukleotydów purynowych. Liaza adenylobursztynowa, zwana również adenylosukcynazą (ADSL), posiada zdolność katalizowania dwóch reakcji tego szlaku, działając przez usuwanie grup bursztynylowych. Katalizuje ona rozpad rybotydu bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu (SAICAR) do rybotydu aminoimidazolokarboksamidu (AICAR), ósmej reakcji na szlaku syntezy puryn de novo. Ponadto ADSL bierze Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

również udział w syntezie adenozynomonofosforanu (AMP), z bursztynyloadenozynomonofosforanu (S-AMP). Etap ten jest jednocześnie jednym z elementów nukleotydowego cyklu przemiany puryn: IMP, S-AMP, AMP, który przebiega z udziałem trzech enzymów: syntetazy adenylobursztynianowej, liazy adenylobursztynianowej oraz deaminazy AMP. Cykl ten zapobiega akumulacji monofosforanu adenozyny, dostarcza produktów pośrednich do cyklu kwasu cytrynowego oraz reguluje metabolizm komórkowy

P R AC A O RYG I N A L N A Agnieszka Jurecka i inni

r

Deficyt liazy adenylobursztynianowej – diagnostyka i charakterystyka kliniczna 7 pacjentów

527

[1–3]. Jest on szczególnie ważny w komórkach mózgu i mięśniach (ryc. 1). Objawy kliniczne deficytu ADSL po raz pierwszy zostały opisane w 1984 r. u dzieci z opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego i drgawkami. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny [4]. Dotychczas rozpoznano deficyt ADSL u około 50 pacjentów, głównie w Europie, gdzie często wykonuje się badania w tym kierunku [5–11]. Już pierwsi opisujący deficyt ADSL autorzy – JAEKEN i VAN DEN BERGH [4] zwrócili uwagę na dwa najczęściej występujące fenotypy i zaklasyfikowali je jako: typ I o ciężkim przebiegu, charakteryzujący się wczesnym (najczęściej jeszcze w 1 miesiącu) wystąpieniem opornych na leczenie drgawek, hipotonią i głębokim upośledzeniem rozwoju psychoruchowego. Typ II przebiega łagodniej i charakteryzuje się opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, upośledzeniem umysłowym i zaburzeniami kontaktu o typie autystycznym. W tej postaci drgawki występują rzadziej, a jeśli występują to później.

Ryc. 1. Reakcje katalizowane przez adenylosukcynazę (ADSL) Fig. 1. The reactions catalyzed by adenylosuccinate lyase (ADSL)

Niektórzy autorzy wyróżniają jeszcze typ III, w którym oprócz objawów neurologicznych, takich jak w typie I, między 1. i 2. rokiem życia pojawia się postępujący zanik mięśni. Typ IV natomiast jest nieco łagodniejszą formą typu II bez zachowań autystycznych i padaczki [12]. Między typem I i IV spotyka się jeszcze postacie pośrednie, można więc przyjąć, że deficyt ADSL stanowi pewne kontinuum ciężkości objawów klinicznych. Rokowanie w deficycie liazy adenylobursztynianowej jest zasadniczo niepomyślne. Kilkunastu pacjentów z typem I choroby, z wcześnie występującą padaczką, zmarło jeszcze w okresie niemowlęcym. Pozostali w wieku około 10 lat. W większości przypadków, obserwuje się niewielki postęp w rozwoju psychoruchowym oraz utrzymywanie się zachowań autystycznych, z wyjątkiem sporadycznie obserwowanej poprawy kontaktu wzrokowego. U pacjentów z typem II choroby, zwłaszcza u tych z wyższym stosunkiem SAdo/SAICAr, przebieg kliniczny jest łagodniejszy.

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 7, lipiec 2007

528

W badaniach laboratoryjnych, deficyt ASDL objawia się obecnością dwóch, niewykrywalnych u zdrowych osób, bursztynylopuryn: rybozydu bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu (SAICAr) oraz bursztynyloadenozyny (SAdo). Związki te powstają w wyniku defosforylacji obydwu substratów enzymu. Przypuszcza się, że mechanizmy uszkodzenia układu nerwowego są wynikiem deficytu syntezy nukleotydów purynowych, zakłócenia energetyki komórek lub toksycznego wpływu bursztynylopuryn [5]. Wykazano, że u pacjentów z łagodniejszą postacią deficytu ADSL stosunek stężenia SAdo/SAICAr jest większy od 1, stąd można przypuszczać, że SAdo ma wpływ ochronny na układ nerwowy. Podtrzymuje to hipotezę toksycznego efektu bursztynylopuryn. Tak więc postacie kliniczne deficytu liazy adenylobursztynianowej związane są nie tylko z brakiem aktywności adenylosukcynazy, ale również ze stosunkiem SAdo/ SAICAr w moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, wynoszącym około 1 [5, 14–16]. Oba metabolity można wykryć i zidentyfikować w płynach ustrojowych specjalistycznymi metodami z wykorzystaniem HPLC (z detektorem UV [4] lub tandem MS [17]), 1H-NMR [18] lub elektroforezy kapilarnej [19]. Do wykrycia jedynie SAICAr wystarczają jednak proste metody wykorzystujące reakcje barwne. Jest to test BRATTON-MARSHALLA [20] oraz metoda TLC z odczynnikiem PAULY’EGO [21]. Możliwości terapeutyczne w deficycie ADSL są ograniczone. Jako próbę leczenia w celu podwyższenia (hipotetycznie obniżonego) poziomu nukleotydów adeninowych w ADSL-deficytowych komórkach stosowano adeninę w połączeniu z allopurinolem. Allopurinol jest niezbędny w celu uniknięcia konwersji adeniny w nierozpuszczalną 2,8-dihydroksyadeninę, która tworzy kamienie nerkowe. Jednak poza niewielką poprawą dynamiki wzrostu u tych dzieci nie zaobserwowano żadnego efektu klinicznego ani biochemicznego. Badano też efekty stosowania D-rybozy [22–24]. Podawanie rybozy wywoływało natychmiastową konwersję do 5-fosforanu rybozy, a następnie w przeważającej części do glukozy. W ilościach przekraczającej fizjologiczne D-ryboza służy również jako prekursor 5-fosforybozylo-1-pirofosforanu (PRPP) oraz powoduje stymulację szlaku puryn de novo zarówno in vitro, jak i in vivo [25, 26]. U pacjentów z deficytem liazy adenylobursztynianowej, podawanie D-rybozy pozwoliło na uzyskanie niewielkiej poprawy koordynacji ruchowej, zmniejszenia stereotypii oraz częstości napadów drgawkowych [22].

Pacjenci i metody W IP-CZD dotychczas rozpoznano deficyt liazy adenylobursztynianowej u 7 dzieci. Wstępne rozpoznanie ustalono na podstawie wykrycia obecności SAICAr w moczu przesiewową metodą TLC, którą opracowano w Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej na podstawie publikacji [21] z własnymi modyfikacjami. Metoda polega na rozdziale w chromatografii cienkowarstwowej imidazolowych pochodnych, a następnie wybarwieniu odczynnikiem Pauly’ego. SAICAr daje charakterystyczną szaroniebieską plamę, która nie występuje w moczu zdrowych osób (ryc. 2, 3).

Ryc. 2. Wynik TLC od lewej do prawej – próbka referencyjna, 2 pacjenci bez SAICAr, pacjent z SAICAr (DM) Fig. 2. TLC plate – from left to right: reference sample, two patients without SAICAr, 1 patient with SAICAr (DM)

Ryc. 3. Pacjenci z wykrytym SAICAr w moczu metodą TLC, w kolejności od lewej do prawej JD, JL, EW, NŻ Fig. 3. TLC plate with positive SAICAr – from left to right: patients JD, JL, EW, NŻ

P R AC A O RYG I N A L N A Agnieszka Jurecka i inni

r

Deficyt liazy adenylobursztynianowej – diagnostyka i charakterystyka kliniczna 7 pacjentów

529

Obecność w moczu metabolitów związanych z deficytem ADSL (SAICAr i SAdo) każdorazowo została potwierdzona analizami identyfikacyjnymi. Wykorzystano analizę profilu puryn i pirymidyn metodą HPLC (Katedra Biochemii Akademii Medycznej w Gdańsku) oraz analizę 1H NMR (Zakład Chemii Organicznej Politechniki Warszawskiej). W widmach 1H NMR nieupochodnionych próbek moczu pacjentów SAICAr i SAdo dały się łatwo wykryć na podstawie przesunięć chemicznych opublikowanych w literaturze [18]. Pacjent 1 (J.L.) Obecnie 4,5-letnia dziewczynka jest drugim dzieckiem niespokrewnionych rodziców, jej 8-letnia siostra jest zdrowa. Ciąża, poród oraz okres noworodkowy przebiegały bez powikłań. W wieku 5 miesięcy oprócz opóźnienia psychoruchowego i wiotkości zaobserwowano zaburzenia kontaktu, liczne stereotypie i zrywania. W wieku 18 miesięcy z powodu zaburzeń kontaktu o charakterze autystycznym oraz opóźnienia psychoruchowego wykonano test z zastosowaniem chromatografii cienkowarstwowej, którego wynik wskazał na akumulację SAICAr charakterystyczną dla deficytu ADSL. Dziewczynka zaczęła chodzić samodzielnie w wieku 3 lat. Począwszy od 4. roku życia nastąpiła stopniowa poprawa komunikacji, redukcja cech autyzmu. Dziewczynka stale czyni niewielkie postępy w rozwoju umysłowym i sprawności. W 4,5 roku życia wystąpiły dwukrotnie przedłużone napady drgawek. Włączono leczenie przeciwpadaczkowe. Rezonans magnetyczny wykonany w 1. roku życia wykazał cechy niewielkiego zaniku korowego mózgu, zwłaszcza w płatach czołowych i skroniowych. Pacjent 2 (J.J.) 3,5-letnia obecnie pacjentka jest drugim dzieckiem niespokrewnionych rodziców (starszy brat jest zdrowy). Od urodzenia wykazywała słabą dynamikę rozwoju, wiotkość oraz zaburzenia kontaktu. W 8 miesiącu życia rozpoczęto rehabilitację, która nie dawała wyraźnej poprawy. Obecnie dziewczynka jeszcze nie chodzi, ale potrafi wstawać z pomocą. Kontakt wzrokowy początkowo ubogi, przypominający nieco zachowania autystyczne, ulega poprawie. Nigdy nie wystąpiły drgawki, aczkolwiek zapis EEG wykazuje rozlane zmiany uogólnione pod postacią fal ostrych. W badaniu tomograficznym głowy, wykonanym w 9. miesiącu życia, opisano cechy zaniku korowego mózgu, zwłaszcza w płatach przednich. TLC w kierunku SAICAr wykonano w ramach skriningu selektywnego w wieku 1,5 roku. Wynik wskazał na akumulację SAICAr. Pacjent 3 (N.Z.) Dziewczynka, obecnie 8,5-letnia pochodzi z ciąży pierwszej, okres ciążowo-porodowy przebiegał bez powikłań. W 3. miesiącu życia stwierdzono u niej ob-

niżone napięcie mięśniowe, słaby kontakt wzrokowy i emocjonalny. Wprowadzono rehabilitację metodą Vojty i NDT, nie uzyskano jednak żadnej poprawy. Dziewczynka w wieku trzech lat potrafiła samodzielnie utrzymać jedynie pozycję siedzącą. W zachowaniach obserwowano cechy przypominające autyzm i wiele stereotypii. W wieku 4 lat wystąpił pierwszy napad drgawek o charakterze toniczno-klonicznym. Częstość napadów od 4. roku życia znacznie się zwiększała. Stosowane różne zestawy leków przeciwpadaczkowych nie zmniejszały nasilenia ani częstości drgawek. W wieku 6 lat wystąpił stan padaczkowy, dziewczynka przebywała na oddziale intensywnej terapii. Po tym incydencie stan dziecka pogorszył się, nastąpił regres praktycznie we wszystkich sferach rozwojowych. Wykonane badanie TLC w wieku 6,5 roku wykazało akumulację SAICAr. Pacjent 4 (E.W.) Dziewczynka jest trzecim dzieckiem niespokrewnionych rodziców. Najstarsza 5-letnia siostra jest zdrowa, druga siostra zmarła w wieku 2,5 miesiąca bez ustalonej diagnozy (zob. pacjent 5). Występowały u niej ciężkie napady drgawek, oporne na leczenie i postępująca encefalopatia (J.W.). U pacjentki od 3. tygodnia zaobserwowano znaczne obniżenie napięcia, odginanie główki, asymetrię ułożenia i zaburzenia sugerujące napady skłonów. Według relacji rodziców objawy przypominają przebieg zaburzeń u zmarłej siostry. Aktualnie, w wieku 2 miesięcy dziewczynka prezentuje ciężką hipotonię, brak kontaktu wzrokowego, głębokie upośledzenie rozwoju. Drgawki obecnie kontrolowane są przez Lamitrin oraz Relsec. Wykonane w ramach skriningu badanie TLC w wieku 2 miesięcy wykazało akumulację SAICAr. Pacjent 5 (J.W.) Dziewczynka z ciąży drugiej (siostra E.W.) urodzona w 42. tygodniu ciąży z 10 pkt Apgar. Od 2 tygodnia życia obserwowano hipotonię, prężenia oraz ułożenie odgięciowe, od 3 tygodnia życia pojawiły się drgawki i szybko postępujące uszkodzenie OUN. Zmarła w wieku 2,5 miesięcy bez ustalonej diagnozy. MRI mózgu – uogólnione zmiany zanikowe korowo-podkorowe. Pacjent 6 (D.M.) Chłopiec urodzony z ciąży I, prawidłowej, rodzice nie są spokrewnieni. W 3. tygodniu życia wystąpił pierwszy napad drgawek uogólnionych z drżeniami kończyn. Leczeniem przeciwdrgawkowym uzyskiwano jedynie niewielką poprawę. Wydaje się, że częstotliwość drgawek zmniejszyła się niezależnie od stosowanego leczenia. Obecnie chłopiec ma 12 miesięcy i wykazuje znaczną, uogólnioną hipotonię, brak kontaktu oraz głębokie opóźnienie psychoruchowe. MRI mózgu wykonane w wieku 7 miesięcy wykazało zmia-

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 7, lipiec 2007

530

ny zanikowe oraz częściowo zmniejszoną mielinizację. Rozpoznanie na podstawie wyniku TLC w płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu postawiono w wieku 7 miesięcy. Pacjent 7 (J.D.) Dziewczynka pochodzi z ciąży pierwszej, rodzice nie są spokrewnieni. Urodzona w stanie dobrym z 9 pkt Apgar. Po porodzie stwierdzono narastające zaburzenia oddychania, a później bardzo słaby odruch ssania. Od 4 doby życia wystąpiły napady padaczkowe o typie skłonów i prężeń, okresowo drżenia i mioklonie. Mimo intensywnego leczenia (Sabril, Convulex, Synacthen) nie uzyskano zadowalającej kontroli napadów. Z tego powodu zdecydowano się wprowadzić dietę ketogenną. Napady drgawek uległy redukcji, jednak jako powikłanie rozwinęła się ciężka tubulopatia, która ustąpiła po przerwaniu diety. Obecnie dziewczynka ma 5,5 roku, jest w znacznym stopniu opóźniona, nie stabilizuje głowy, ma ubogi kontakt z otoczeniem. W zapisie MRI w wieku 5 lat stwierdzono opóźnioną mielinizację. Rozpoznanie ustalono w wieku 5 lat na podstawie wyniku TLC (tab. 1).

Omówienie wyników i dyskusja W tab. 1 pokazano główne objawy kliniczne u 7 pacjentów, którzy zostali opisani powyżej. U wszystkich dzieci charakterystyczna jest dominacja objawów neurologicznych ze szczególnym nasileniem drgawek, w mniejszym stopniu cech autystycznych. W większości Pacjent

przypadków ciąża oraz poród przebiegały bez powikłań, a rodzice nie byli ze sobą spokrewnieni. Drgawki występowały u 6 z 7 pacjentów, u 4 pacjentów pojawiły się one już w pierwszym miesiącu życia. U dwóch pacjentek (N.Ż. i J.L.) napady drgawek wystąpiły później, po 4 roku życia. Najstarsza pacjentka (J.L.) ma obecnie 8,5 lat. Ostra encefalopatia drgawkowa była pierwszym objawem u pacjentki (J.W.), która zmarła w wieku 2,5 miesiąca. Opóźnienie rozwoju psychoruchowego widoczne jest u wszystkich dzieci w stopniu od ciężkiego do umiarkowanego. Siedmioro opisanych polskich pacjentów prezentuje fenotypy odpowiadające klasyfikacji proponowanej przez VAN DEN BERGHE [27]. Typ I, ciężki z wcześnie występującymi napadami drgawek, głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, włączając słaby lub brak kontaktu wzrokowego oraz stereotypie, występował najczęściej (pacjenci, E.W., J.W., D.M., J.D.). Jedynie u pacjentek N.Ż. i J.L. drgawki wystąpiły później i pogorszyły przebieg kliniczny. U pacjentów z typem II dominuje umiarkowane opóźnienie psychoruchowe oraz przemijające, miernie nasilone cechy autyzmu, natomiast drgawki u tych pacjentów pojawiają się później (J.L., J.J.). Jedynie pacjentka J.J., obecnie 3-letnia, dotychczas nie miała drgawek. U dzieci z typem I stosunek SADo do SAICAr był < 1,5, natomiast u pacjentów z typem II, łagodniejszym, stosunek ten był > 1,5.

1 (JL)

2 (JJ)

3 (NZ)

4 (EW)

5 (JW)

6 (DM)

7 (JD)

Płeć

Ż

Ż

Ż

Ż

Ż

M

Ż

Gender

F

F

F

F

F

M

F

Patient

Drgawki

4,5 lat

brak

4 lata.ż.

3 tyg.

3 tyg.

3 tyg.

4 dzień

Seizures

4.5 years

none

4 years

3 weeks

3 weeks

3 weeks

4th day

EEG

nieprawidłowe

nieprawidłowe

nieprawidłowe

nieprawidłowe

nie wykonano

nieprawidłowe

nieprawidłowe

EEG

abnormal

abnormal

abnormal

abnormal

not accessed

abnormal

abnormal

umiarkowane

ciężkie

ciężkie

ciężkie

ciężkie

ciężkie

moderate

severe

severe

severe

severe

severe

brak kontaktu wzrokowego, stereotypie

brak kontaktu wzrokowego

brak kontaktu wzrokowego

brak kontaktu wzrokowego

no eye contact

no eye contact

no eye contact

hipotonia

trudne do opanowania drgawki

Opóźnienie umiarkowane psychoruchowe moderate Psychomotor delay

Cechy autyzmu Autistic features

no eye contact, stereotypies

Stan obecny Outcome

zmarła 2,5 miesiąca died (2.5 months)

hypotonia

intractable epilepsy

Tabela 1. Dane kliniczne 7 pacjentów z deficytem liazy adenylobursztynianowej Table 1. Clinical findings of 7 patients with adenylsuccinate lyase deficiency

P R AC A O RYG I N A L N A Agnieszka Jurecka i inni

r

Deficyt liazy adenylobursztynianowej – diagnostyka i charakterystyka kliniczna 7 pacjentów

531

U wszystkich pacjentów wyniki podstawowych badań laboratoryjnych wykonywanych w czasie licznych hospitalizacji nie wykazywały odchyleń od normy. W wykonanych badaniach neuroobrazownia (TK, MRI) dominowały zmiany zanikowe oraz opóźniona mielinizacja. Wstępne rozpoznanie deficytu ASDL oparte na oznaczaniu SAICAr w moczu metodą TLC pozwoliło na rozpoznanie 5 nowych pacjentów z tym deficytem. Po raz pierwszy ta metoda diagnostyczna wprowadzona została w IP-CZD w 1984 r., jednak po bezskutecznych poszukiwaniach deficytu ADSL przez kilka pierwszych lat, została wycofana ze skriningu selektywnego w kierunku wad metabolizmu. W 1999 r. została ponownie wprowadzona, jako badanie przesiewowe, po rozpoznaniu pierwszego pacjenta (J.L.). Pierwsze lata poszukiwań były nieskuteczne, ponieważ zakładano, że najbardziej typową cechą deficytu ASDL są zachowania autystyczne. Dopiero przesiewowe badanie około 2000 próbek od niemowląt z wczesną padaczką, pozwoliło na wykrycie kolejnych 4 pacjentów. Można przypuszczać, że deficyt liazy adenylobursztynianowej występuje częściej, jednak umyka rozpoznaniu [7]. Oznaczanie SAICAr w moczu metodą TLC jest bardzo prostą i tanią procedurą. W niektórych ośrodkach jako materiał do badania używa się płynu mózgowo-rdzeniowego [17]. Nasze doświadczenia wskazują na zasadność przeprowadzania TLC we wszystkich przypadkach drgawek opornych na leczenie, a także upośledzenia umysłowego. Wykonywanie badania na próbkach moczu umożliwia zastosowanie tego badania jako metody przesiewowej. Prostota metody pozwala na wprowadzenie jej w każdym niemal szpitalu. Rozszerzenie diagnostyki nie tylko w Polsce, ale i w innych krajach pozwoliłoby oszacować precyzyjniej częstość występowania deficytu ADSL [7]. Natomiast wprowadzenie wspólnej bazy danych klinicznych tych pacjentów umożliwiłoby poznanie historii naturalnej choroby.

4.

Jaeken J, Van den Berghe G. An infantile autistic syndrome characterized by the presence of succinylpurines in body fluids. Lancet 1984; 2: 1058.

5.

Jaeken J. Adenylosuccinase deficiency: An inborn error of purine nucleotide synthesis. Eur J Pediatr 1988; 148: 126–131.

6.

Maaswinkel-Mooij PD. Adenylosuccinase deficiency presenting with epilepsy in early infancy. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 606–607.

7.

Kholer M, i wsp. Adenylosuccinase deficiency: Possibly underdiagnosed encephalopathy with variable clinical features. Eur J Pediatr Neurol 1999; 3: 3–6.

8.

Valik D, Miner PT, Jones JD. First U.S. case of adenylosuccinate lyase deficiency with severe hypotonia. Pediatr Neurol 1997; 16: 252–255.

9.

Jaeken J. Adenylosuccinase deficiency: A newly recognized variant. J Inherit Metab Dis 1992; 15: 416–418.

10. Sebesta I. Adenylosuccinase deficiency: Clinical and biochemical findings in 5 Czech patients. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 343–344. 11. Van den Bergh FA. Adenylosuccinase deficiency with neonatal onset, severe epileptic seizures and sudden death. Neuropediatrics 1998; 29: 51–53. 12. Jaeken J. The clinical aspects of ASase deficiency. W: Gresser U, red. Molecular genetics, biochemistry and clinical aspects of inherited disorders of purine and pyrimidine metabolism. Berlin: Springer-Verlag; 1993. 13. Van den Bergh F, Vincent MF, Jaeken J, Van den Berghe G. Radiochemical assay of adenylosuccinate demonstration of parallel loss of activity toward both adenylosuccinate and succinyl-aminoimidazole carboxamide ribotide in liver of patients with the enzyme defect. Anal Biochem 1991; 193: 287–291. 14. Van den Bergh F, Vincent MF, Jaeken J, Van den Berghe G. Residual adenylosuccinase activities in fibroblasts of adenylosuccinase deficient children: Parallel deficiency with adenylosuccinate and succinyl-AICAR in profoundly retarded patients and non parallel deficiency in a mildly retarded girl. J Inherit Metab Dis 1993; 16: 415–424. 15. Krijt J. Adenylosuccinate lyase deficiency in a Czech girl and

PIŚMIENNICTWO

two siblings. Adv Exp Med Biol 1995; 370: 367–370. 16. Maaswinkel-Mooij PD, i wsp. Adenylosuccinase deficiency pre-

1.

Sabina RL, i wsp. Disruption of the purine nucleotide cycle. A potential explanation for muscle dysfunction in myoadenylate deaminase deficiency. J Clin Invest 1980; 66: 1419–1423.

2.

20: 606–607. 17. Ito T. Rapid screening of high-risk patients for disorders of

Aragon JJ, Lowenstein JM. The purine nucleotide cycle. Compa-

purine and pyrimidine metabolism using HPLC-electrospray

rison of the levels of the citric acid cycle intermediates with the

tandem mass spectrometry of liquid urine or urine-soaked filter

operation of the purine nucleotide cycle in rat skeletal muscle during exercise and recovery from exercise. Eur J Biochem 1980; 10: 371–377. 3.

senting with epilepsy in early infancy. J Inherit Metab Dis 1997;

Young ME, Radda GK, Leighton B: Activation of glycogen pho-

paper strips. Clin Chem 2000; 46(4): 445–452. 18. Wevers RA. 1H-NMR Spectroscopy of body fluids: inborn errors of purine and pyrimidyne metabolism. Clin Chem 1999; 45(4): 539–548.

sphorylase and glycogenolysis in rat skeletal muscle by AICAR

19. Adam T. Capillary electrophoresis for detection of inherited di-

-An activator of AMP-activated protein kinase. FEBS Lett 1996;

sorders of purine and pyrimidine metabolism. Clin Chem 1999;

43–47.

45(12): 2086–2093.

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 7, lipiec 2007

532

20. Laikind PK, Seegmiller JE, Gruber HE. Detection of 5’-phosphoribosyl-4-(N-succinylcarboxamide)-5-aminoimidazole

in

25. Zoref-Shani E, Shainberg A, Sperling O, Biochim. Biophys Acta 1982; 716: 324–330.

urine by the use of the Bratton-Marshall reaction: Identification

26. Zimmer HG, Gerlach E, Pfluegers Arch. 1978; 376: 223–227.

of patients deficient in adenylosuccinate lyase activity. Anal Bio-

27. Van den Berghe G, Jaeken J. Adenylosuccinase deficiency: a di-

chem 1986; 156: 81–90. 21. De Bree PK. Diagnosis of inherited adenylosuccinase deficiency by thin-layer chromatography of urinary imidazoles and by au-

sorder of purine synthesis. W: Scriver CB, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, red. The metabolic and molecular bases of inherited Disease, CD-ROM. New York, McGraw-Hill, 1997.

tomated cation exchange column chromatography of purines. Clin Chim Acta 1986; 156: 279–288. 22. Salerno C, D’Eufermia P, Finocchiaro R, i wsp. Effect of D-ribo-

Adres do korespondencji:

se on purine synthesis and neurological symptoms in a patient

Agnieszka Jurecka

with adenylsuccinase deficiency. Biochim Biophys Acta. 1999;

Oddział Chorób Metabolicznych, Klinika Pediatrii

1453: 135–140.

Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”

23. Salerno C. Effect of D-ribose administration to a patient with inherited deficit of adenylosuccinase. Adv Exp Med Biol 1998; 431: 177–180. 24. Bowling FG. H-NMR spectroscopy monitoring of ribose treatment in ADSL deficiency. J Inher Metab Dis 2000; (Suppl 1): 381.

al. Dzieci Polskich 20 04-730 Warszawa tel. (22) 815 75 84, fax. (22) 815 74 89 e-mail: [email protected] Pracę nadesłano: 22.01.2007 r.