HER-2 chez les patientes atteintes d’un cancer mammaire ?

Presse Med. 2011; 40: 126–137 ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Revue systématique

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Doit-on doser le marqueur circulant ECD/HER-2 chez les patientes atteintes d’un cancer mammaire ? Carole Mathelin1, Sabrina Croce2, Sébastien Rault1, Mouslim Gharbi1, Francoise Eichler3, Béatrice Gairard3, Geneviève Coumaros4, Christian Koehl4

1. CHRU de Strasbourg, pôle de gynécologie-obstétrique, unité de sénologie, 67200 Strasbourg cedex, France 2. CHRU de Strasbourg, département de pathologie, 67200 Strasbourg cedex, France 3. CHRU de Strasbourg, département d’onco-hématologie, 67091 Strasbourg cedex. France 4. CHRU de Strasbourg, laboratoire de biochimie générale et spécialisée, 67091 Strasbourg cedex, France Reçu le 9 mai 2010 Accepté le 1 octobre 2010 Disponible sur internet le : 11 novembre 2010

Correspondance : Carole Mathelin, CHRU de Strasbourg, pôle de gynécologie-obstétrique, unité de sénologie, avenue Molière, 67200 Strasbourg cedex, France. [email protected]

Summary Clinical usefulness of circulating ECD/HER-2 measurement for breast cancer patients’ management

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Background > About 15 to 20 % of breast cancer cases overexpress human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2). This overexpression is associated with poor clinical prognosis but therapeutic success of trastuzumab or lapatinib. HER-2 extracellular domain (ECD) undergoes a proteolytic cleavage and is shed into biologic fluid as a circulating antigen called ECD/HER-2, which can be detected by immunochemical assays. Objective > The aim of our review was to determine the clinical usefulness of ECD/HER-2 measurement in the management of breast cancer patients. Material and methods > A Pubmed search for publications in English or French was carried out until March 31, 2010 (69 original articles and 8 reviews). Results > The measurement of ECD/HER-2 concentration does not exempt from the pathological determination of HER-2 expression in tumors; some HER-2 negative tumors are associated with high

Résumé Contexte > Environ 15 à 20 % des cancers du sein surexpriment le récepteur human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2). Cette surexpression est associée à un pronostic plus péjoratif et à la possibilité d’utilisation de thérapeutiques ciblées (trastuzumab ou lapatinib). Le clivage protéolytique de la partie extracellulaire de ce récepteur aboutit à la formation d’une forme soluble, appelée ECD/ HER-2 qui peut être détectée dans les fluides biologiques en utilisant des méthodes de dosage de type immunochimique. Objectif > Le but de notre revue a été de déterminer l’utilité du dosage de l’ECD/HER-2 dans la prise en charge des cancers invasifs du sein. Matériel et méthodes > Les articles publiés en langue anglaise et française jusqu’au 31 mars 2010 indexés dans la banque de données PubMed ont été revus (69 articles originaux et huit revues). Résultats > La détermination de la concentration d’ECD/HER-2 ne dispense pas de l’obtention de l’expression de HER-2 par l’analyse histologique de la tumeur, certaines tumeurs HER-2 négatives s’accompagnant d’une valeur circulante élevée d’ECD/HER-2 et à l’inverse, certaines tumeurs positives étant associées à des valeurs

tome 40 > n82 > février 2011 doi: 10.1016/j.lpm.2010.10.004

E

n France, on observe chaque année environ 50 000 nouveaux cas de cancers du sein [1]. Quinze à 20 % des cancers invasifs du sein surexpriment le récepteur human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2), encore appelé c-erbB2 [2]. Le gène HER-2 a été identifié au niveau du chromosome 17q21 [3,4]. Il appartient à la famille HER, qui code pour quatre récepteurs transmembranaires, appelés HER-1 [ou c-erb B1 ou Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)], HER-2 (ou c-erbB2 ou HER-2/neu), HER-3 (ou c-erb B3) et HER-4 (ou c-erb B4). HER-2 est un récepteur particulier dans la mesure où il ne possède pas de ligand spécifique endogène connu de grande affinité. Le récepteur HER-2 a une homologie structurale avec l’EGFR et sa dimérisation déclenche une cascade de réactions biologiques qui sont à l’origine de la prolifération cellulaire [5]. La surexpression de HER-2, détectée par immunohistochimie (IHC) (figure 1) est très fortement corrélée à l’existence d’une amplification du gène [6] mise en évidence par fluorescence in situ hybridation (FISH), chromogenic in situ hybridation (CISH) ou plus rarement par silver in situ hybridation (SISH). Le récepteur HER-2 est une glycoprotéine de 185 kDa [5] constituée de 1255 acides aminés. Il possède un domaine de liaison extracellulaire, présent à la surface des cellules cancéreuses mammaires et riche en cystéine, un domaine transmembranaire lipophile et un domaine intracellulaire possédant une activité tyrosine kinase [5] (figure 2A). Les cellules épithéliales normales de la glande mammaire ont environ 20 000 à 50 000 récepteurs HER-2 au niveau de leur surface cellulaire. Il

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basses. Les concentrations d’ECD/HER-2 sont corrélées à l’extension tumorale, les formes précoces s’accompagnant dans environ 10 % des cas d’une élévation de l’ECD/HER-2 alors que celle-ci s’observe dans plus du tiers des formes métastatiques. L’élévation des valeurs d’ECD/HER-2 précède de plusieurs mois l’apparition des métastases symptomatiques. L’intérêt du suivi de l’ECD/HER-2 sous chimiothérapie, hormonothérapie ou trastuzumab reste contradictoire. De même, il ne paraît pas consensuel qu’une valeur élevée d’ECD/HER-2 avant tout traitement en situation adjuvante, représente un facteur pronostique indépendant. Discussion > Différents éléments, à la fois anatomopathologiques, biochimiques, cliniques et méthodologiques peuvent, en partie du moins, expliquer ces discordances. Conclusion > De nouvelles études prospectives, utilisant des méthodes de dosage de type immunochimique, avec un seuil défini, comportant une analyse histologique exhaustive et un recueil complet des données cliniques sont nécessaires afin d’établir l’intérêt du dosage de l’ECD/HER-2 circulant en cancérologie mammaire.

en existe en revanche plus de 2 millions au niveau des cellules tumorales mammaires qui surexpriment HER-2. Sur le plan clinique, la surexpression du récepteur HER-2 est associée à un pronostic plus péjoratif [7]. Elle est cependant prédictive de l’efficacité thérapeutique de l’anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur HER-2, le trastuzumab [8] ou d’un inhibiteur des tyrosine-kinases, le lapatinib. La surexpression de HER-2 peut être détectée dans les cancers du sein invasifs, mais aussi dans 60 à 70 % des carcinomes canalaires in situ (CCIS), principalement peu différenciés, de type comédocarcinome [9]. Les carcinomes de type lobulaire sont moins associés à une surexpression de HER-2 que les carcinomes canalaires [10]. Par ailleurs, la corrélation entre la surexpression de HER-2 au niveau de la tumeur primitive et des sites métastatiques n’est pas constante [11,12]. La partie extracellulaire [extracellular domain (ECD)] du récepteur HER-2 comporte quatre domaines. Parmi eux, le domaine II contient le site de dimérisation du récepteur, et la région juxtamembranaire du domaine IV possède à la fois le site de liaison du trastuzumab et le site de clivage de la partie extracellulaire (figure 2B). Le clivage protéolytique de cette partie extracellulaire du récepteur HER-2 est médié par des métalloprotéases tissulaires (TMP) [13] et aboutit à la formation d’un récepteur tronqué (p95-HER-2) (figure 2C) et d’une forme soluble, appelée ECD/HER-2 (ou p105/HER-2, car elle a un poids moléculaire compris entre 100 et 110 kDa). Cette glycoprotéine peut être détectée en utilisant des méthodes de dosage de type immunochimique [14,15]. Ces dosages ont été approuvés en

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levels of ECD/HER-2, on the other hand, some HER-2 positive tumors present low levels of ECD/HER-2. The concentration of ECD/HER-2 is correlated to disease progression, since 10 % of loco-regional breast cancers and more than a third of metastatic breast cancers have high levels of ECD/HER-2. The elevation of ECD/HER-2 levels generally occurs several months before the diagnosis of symptomatic metastases. The relevance of ECD/HER-2 measurements during chemotherapy, hormone therapy and trastuzumab treatment remains uncertain. Similarly, it is not commonly agreed that high levels of ECD/HER-2 before any treatment in the case of an early breast cancer, is an independent prognostic factor. Discussion > A close analysis of a variety of pathological, biochemical, clinical and methodological data may explain these discrepancies. Conclusion > New prospective studies using immunochemical measurements of ECD/HER-2 (with a consensual threshold) and based on both detailed pathological analyses and a comprehensive collection of clinical data are still required to establish the clinical usefulness of circulating ECD/HER-2 measurement for breast cancer patients’ management.

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Figure 1 Aspect hétérogène des tumeurs et de la surexpression de human epidermal growth factor receptor -2 (HER-2) A. Exemple de charge tumorale : carcinome canalaire infiltrant à charge tumorale élevé (presque 100 % du volume tumoral est constitué de cellules tumorales). Marquage avec HER-2 (clone SP3) (grossissement  50). B. Exemple de charge tumorale : carcinome canalaire infiltrant constitué de travées de cellules tumorales parsemées dans la fibrose (faible charge tumorale). Marquage avec HER-2 (clone SP3) (grossissement  100). C. Exemple d’hétérogénéité d’expression de HER-2 : carcinome canalaire infiltrant surexprimant HER-2 (clone SP3) (grossissement  400). Le marquage membranaire, intéressant 100 % des cellules tumorales, est intense et complet. D. Exemple d’hétérogénéité d’expression de HER-2 : carcinome canalaire infiltrant comportant une double population clonale, l’une surexprimant HER-2 (clone SP3) indiquée par une flèche, l’autre non, indiquée par un astérisque (grossissement  400).

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2000 par la Food and Drug Administration [(FDA), Etats-Unis] pour leur utilisation chez les femmes atteintes d’un cancer du sein. Ainsi, depuis une dizaine d’années, des travaux assez nombreux ont été menés pour déterminer l’utilité du dosage de l’ECD/HER-2 dans la prise en charge des cancers invasifs du sein. Certaines études ont notamment cherché à savoir si la quantité d’ECD/HER-2, détectée dans le sérum, pouvait être un indicateur indirect de la masse tumorale ou de l’agressivité de la tumeur, permettant ainsi l’évaluation de la progression tumorale et du pronostic [16–34]. D’autres travaux se sont intéressés à la cinétique de l’ECD/HER-2 chez les patientes traitées par trastuzumab [35–50], par chimiothérapie [16,28,34,43,51–56] ou par hormonothérapie [57–61] afin d’apprécier l’utilité de ce dosage comme outil d’évaluation de l’efficacité des thérapeutiques mises en oeuvre. D’autres études ont eu pour but de corréler les valeurs de l’ECD/HER-2 à l’expression tumorale de HER-2 ou de connaître l’intérêt du dosage de l’ECD/HER-2 pour les tumeurs n’exprimant pas

HER-2 ou de statut HER-2 inconnu [25,30,31,38,40,41,43,48,49, 54,62–70]. Enfin, certaines séries ont comparé l’ECD/HER2 aux différents marqueurs utilisés en cancérologie mammaire et notamment ceux qui mesurent le niveau circulant de fragments de MUC1/Polymorphic Epithelial Mucin [Cancer antigen (CA) 15.3] et l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) [14,32,33,46,71]. Il nous a donc paru intéressant de faire le point sur l’apport de l’ECD/HER-2 en pathologie mammaire, à partir d’une revue de la littérature, en soulignant ses caractéristiques biologiques, les intérêts cliniques de son dosage et les limites des séries publiées.

Matériel et méthodes Nous avons consulté la banque de données PubMed en retenant les articles publiés en langue anglaise et française jusqu’au 31 mars 2010 (limites : Humans, English, French). Nous y avons également retenu les communications affichées ou orales présentées à l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). tome 40 > n82 > février 2011

Figure 2 Schéma du récepteur human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2), de l’extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor -2 (HER-2) et du récepteur tronqué A. Le récepteur HER-2 possède un domaine de liaison extracellulaire, présent à la surface des cellules cancéreuses mammaires et riche en cystéine, un domaine transmembranaire lipophile et un domaine intracellulaire possédant une activité tyrosine kinase. La partie extracellulaire comporte quatre domaines, le domaine II comportant le site de dimérisation du récepteur (D), et la région juxtamembranaire du domaine IV comportant à la fois le site de liaison du trastuzumab (représenté par des boules roses) et le site de clivage de la partie extracellulaire (rectangle jaune). B. Le clivage protéolytique de la partie extracellulaire du récepteur HER-2 est médié par des métalloprotéases tissulaires (TMP) et aboutit à la formation d’une forme soluble, appelée ECD/HER-2 (ou p105/HER-2). C. Le récepteur tronqué (p95-HER-2) ne comporte plus de site de liaison au trastuzumab.

Les mots-clés utilisés pour la recherche ont été « breast », « serum HER-2 » (ou « erbB-2 » ou « c-erb B-2 » ou « HER2/ neu »), « circulating HER-2 » (ou « erbB-2 » ou « c-erb B-2 » ou « HER2/neu »), « HER-2 (ou erbB-2 ou c-erb B-2 ou HER2/neu) extracellular domain », « serum ECD » ou « circulating ECD », « p105 ». La recherche bibliographique a permis de trouver 77 articles dont 8 revues.

Résultats Méthodes de dosage et la détermination du seuil Plusieurs méthodes de dosage de l’ECD/HER-2 sérique sont mentionnées dans la littérature [23,50,66]. En dehors de l’utilisation de techniques « maison », il s’agit principalement de techniques immunochimiques commercialisées. Parmi les fabricants de réactifs les plus souvent utilisés dans les publications, on peut citer : Triton Ciba Chiron [55], Nicherei assay [72], Calbiochem ou ORP assay, Diavona assay [73], Bender MedSystems Boehringer Ingelheim [74], enzyme-linked immuno-

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sorbent assay (ELISA) Oncogene Science [75,76], Immuno1 Bayer [77], et plus récemment Advia Centaur Siemens [78]. La technique ELISA Oncogene Science apparaît sous 2 autres dénominations dans la littérature, HER2/neu ELISA Bayer Diagnostics, ou HER2/neu Siemens Healthcare Diagnostics. Par ailleurs la technique ELISA Calbiochem est identique à la technique ELISA Oncogene Science ; la seule différence réside dans l’expression des résultats en fmol/mL. La technique ELISA Oncogene Science mise au point pour le dosage de l’ECD/HER2 en milieu sérique a aussi été utilisée pour effectuer des dosages de l’ECD/HER-2 dans la salive [79]. En septembre 2000, la FDA a préconisé l’utilisation de 2 méthodes immuno-enzymatiques dont les critères de qualité analytique ont été validés et publiés, la méthode manuelle ELISA mise au point sur microplaque par Oncogene Science et la méthode automatisée Immuno1 Bayer. Elles utilisent un même jeu de 2 anticorps monoclonaux (NB-3 et TA-1) ainsi qu’un même matériel de calibration préparés par Oncogene Science, ce qui permet d’adopter un seuil décisionnel unique de 15 ng/ mL. De manière intéressante, ces épitopes (NB-3 et TA-1) ne sont pas reconnus par le trastuzumab, qui n’interfère donc pas avec le dosage de l’ECD/HER-2. La méthode Siemens sur l’automate Avia Centaur est une adaptation en chimiluminescence des 2 techniques précédentes, utilisant les mêmes anticorps monoclonaux, la même standardisation et le même seuil de positivité de 15 ng/mL. Par ailleurs, Oncogene Science a développé des sérums de contrôle de qualité interne titrés, à 3 niveaux de concentration, validés par la FDA. Avec ces méthodes de dosage validées, les valeurs de l’ECD/HER-2 supérieures à 15 ng/mL devraient être considérées comme pathologiques [41,80]. Tous les résultats de dosages sériques d’ECD/HER-2 obtenus et publiés à l’aide des autres techniques de dosage doivent être interprétés avec prudence. La spécificité des anticorps monoclonaux utilisés n’est pas spécifiée. Du matériel de calibrage variable utilisé résulte une absence de standardisation dans l’expression des concentrations sériques, U/mL [33,67,81,82] pour les uns, HNU/mL (HER-2/neu units/mL) [83,84], ng/mL [25,29,85–87] ou fmol/mL [28] pour d’autres. Cela participe à la grande diversité des seuils de positivité décrits dans la littérature. Par exemple [50] pour 21 publications utilisant la même technique HER-2/neu Triton-Ciba-Chiron, pas moins de 11 seuils sont déterminés, s’échelonnant de 5 à 30 U/mL ou de 120 à 450 fmol/mL. Même pour les 3 techniques validées et standardisées, HER-2/ neu ELISA Oncogene Science, HER-2/neu Immuno 1 Bayer et HER-2/neu Advia Centaur Siemens, les corrélations des résultats des dosages sériques montrent un léger décalage des valeurs d’une méthode par rapport à l’autre, comme en témoignent les droites de régression publiées ELISA/ Immuno1 et Immuno1/Advia Centaur [78]. De même, le passage de la méthode manuelle à la méthode automatique

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encore un traitement hormonal de substitution [91,92]. La grossesse augmente également l’ECD/HER-2 [91]. Certaines maladies hépatiques, telles que les cirrhoses, les hépatites, les lithiases biliaires ou les métastases hépatiques d’origine non mammaire sont associées à une élévation de l’ECD/HER-2 chez 40 à 60 % des patientes [93]. En ce qui concerne les maladies cancéreuses d’origine extramammaire, en l’absence de métastases hépatiques, une élévation de l’ECD/HER-2 a été observée pour les cancers pulmonaires (adénocarcinomes et cancers non à petites cellules), prostatiques et ovariens [93]. Certains traitements (inhibiteurs des métalloprotéases) peuvent influencer les valeurs d’ECD/HER-2 en interférant avec la TMP qui permet son clivage [37].

Figure 3 Comparaison des méthodes de dosage de l’extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor -2 (HER-2) : technique manuelle (avec microplaques) ELISA Siemens et technique automatique par chimiluminescence CENTAUR Siemens La droite de régression, obtenue au Laboratoire de biochimie générale et spécialisée du CHRU de Strasbourg, montre qu’il y a proportionnalité entre les valeurs d’ECD/HER-2 obtenues par la méthode manuelle et automatique, avec en moyenne des valeurs 28 % plus élevées avec la méthode automatique.

Advia Centaur peut aboutir à des variations de valeurs d’environ 20 % (figure 3). Actuellement, malgré les recommandations, il persiste une hétérogénéité dans l’utilisation des méthodes de dosage [87] et par là même dans les seuils utilisés. Ces variations de méthodes et de seuils pourraient expliquer des résultats parfois discordants dans les séries publiées. À titre d’exemple, malgré la communication de Wong et al. à l’ASCO en 2000 [88] démontrant que la technique ELISA « maison » [89] utilisant l’anticorps monoclonal de capture 4D5, ne permet pas de réaliser un dosage sérique de l’ECD/HER-2 d’une sensibilité analytique suffisante, malgré les recommandations de la FDA faites la même année, une équipe a encore présenté à l’ASCO en 2004 [90] des résultats obtenus avec cette même technique utilisant les anticorps 4D5.

Variations biologiques de l’extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2)

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Environ 5 % des sujets sains ont une valeur d’ECD/HER-2 supérieure à 15 ng/mL [78]. Les hormones sexuelles circulantes semblent avoir une influence sur l’ECD/HER-2. En effet, les femmes ménopausées ont des concentrations d’ECD/HER2 supérieures à celles observées chez les femmes non ménopausées ou prenant une contraception hormonale ou bien

Prévalence de l’élévation de l’extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) chez les femmes atteintes d’un cancer mammaire à différents stades Trois à 34 % des femmes ayant un cancer du sein non métastatique ont une valeur initiale d’ECD/HER-2 élevée (tableau I). Leary et al. [80] ont récemment rapporté une augmentation initiale de l’ECD/HER-2 chez 11,4 % des patientes dans une compilation de 14 études portant sur 2576 femmes en situation adjuvante. Les valeurs de l’ECD/HER-2 sont significativement plus élevées pour les tumeurs de grande taille [25], de haut grade [25], ayant une atteinte ganglionnaire [25] et des récepteurs à la progestérone négatifs [93]. Pour les formes avancées de cancer du sein, une élévation de l’ECD/HER-2 a été rapportée chez 36,5 % des patientes (23 % à 62 % selon les publications) dans une compilation regroupant cette fois 23 études portant sur 3254 femmes métastasées [80]. De manière intéressante, il a été montré que les concentrations sériques de l’ECD/HER-2 varient selon les sites métastatiques, les plus élevées étant observées en cas de localisations hépatiques, pulmonaires et osseuses [93,94]. Il a également été montré que l’élévation de l’ECD/HER2 précédait de plusieurs mois la détection clinique et/ou radiologique de la première rechute ou de la métastase [94].

Surexpression tumorale de l’human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) et valeurs circulantes d’extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) Onze à 73 % des patientes ayant un cancer mammaire à différents stades et surexprimant HER-2 ont une valeur élevée d’ECD/HER-2 (tableau II). Ainsi, si la décision de traitement par trastuzumab devait reposer sur la valeur d’ECD/HER-2, 27 à 89 % des patientes seraient privées d’un traitement potentiellement efficace. La mesure de l’ECD/HER-2 circulant ne peut donc pas remplacer la connaissance du statut HER-2 de la tumeur, qu’elle soit primitive ou secondaire. Récemment, tome 40 > n82 > février 2011

Tableau I Prévalence d’une valeur initiale élevée d’ extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor -2 (HER-2) parmi les patientes atteintes d’un cancer mammaire non métastatique quel que soit le statut HER-2 de la tumeur. Référence

Année

Narita et al. [81]

1992

Patients (nombre) 64

ECD/HER-2 élevé (%) 3,1

Seuil 20

Fontana et al. [67]

1994

125

21

8 U/mL

Isola et al. [82]

1994

114

9

20 U/mL

Willsher et al. [29]

1996

81

19

20 ng/mL

Fehm et al. [28]

1997

211

12,3

120 fmol/mL = 12 ng/mL

Breuer et al. [83]

1998

67

4,5

3271 HNU/mL

Sugano et al. [85]

2000

158

22,8

5,4 ng/mL

Dittadi et al. [86]

2001

176

8

13 ng/mL

Fehm et al. [84]

2002

52

31

1900 HNU/mL

Molina et al. [33]

2003

503

7

15 U/mL

Saghatchian et al. [25]

2004

701

6,7

15 ng/mL

Imoto et al. [87]

2007

86

34

5,4 ng/mL

Ludovini et al. [30]

2008

256

9

15 ng/mL

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Tableau II Prévalence d’un seuil élevé d’ extracellular domain/human epidermal growth factor receptor -2 (ECD/HER-2) parmi les patientes atteintes d’un cancer mammaire surexprimant human epidermal growth factor receptor -2 (HER-2). Référence

Année

Hoopman et al. [68]

2003

Patients (nombre) 20

45

15

Kostler et al. [49]

2004

16

56

15

Kostler et al. [48]

2004

55

73

15

Bethune-Volter et al. [69]

2004

33

55

30

Pectasides et al. [70]

2006

16

32

10

Mazouni et al. [43]

2007

39

28,2

15

Lennon et al. [41]

2009

296

69

15

Thureau et al. [20]

2009

65

11

15

Gauchez et al. [38]

2009

45

47

5

tome 40 > n82 > février 2011

Seuil (ng/mL)

en vue d’un traitement en sachant que le cut off devait être élevé et qu’il existait des risques de faux positifs [. . .]. Pour une décision de traitement par traztuzumab, en l’absence d’autre matériel pour établir le statut HER-2, le seuil requis devait être plus élevé (> 50ng/mL) » [95]. Ceci a été maintenu dans le référentiel de 2007 [96]. Mais au vu de la littérature internationale, une valeur élevée de l’ECD/HER2 ne devrait plus être considérée comme un marqueur indirect de la surexpression de HER-2 par la tumeur, car certaines tumeurs mammaires ne surexprimant pas HER2 sont associées à une augmentation significative des valeurs d’ECD/HER-2, cette élévation étant particulièrement fréquente lorsqu’il existe des métastases hépatiques [80].

131

Lower et al. [11] ont étudié 382 tumeurs provenant de patientes ayant des métastases d’origine mammaire. Dans 254 cas (66 %), le statut HER-2 était identique pour la tumeur primitive et les métastases. Dans 90 cas (24 %), la lésion primitive était HER-2 positive et les métastases négatives. Cependant, dans 37 cas (10 %), la lésion primitive était HER-2 négative et les métastases positives. Il semble donc utile de connaître chaque fois que c’est possible le statut HER-2 des cellules tumorales. En 2005, les experts du référentiel de prise en charge des cancers mammaires, réunis à Saint-Paul-de-Vence, avaient proposé avec réserve qu’en « l’absence de matériel tumoral disponible, les taux d’ECD/HER-2 pourraient servir à sélectionner des patientes

ECD élevé (%)

C Mathelin, S Croce, S Rault, M Gharbi, F Eichler, B Gairard et al.

Les valeurs élevées d’extracellular domain (ECD)/ human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) sont-elles un facteur de mauvais pronostic ? L’impact pronostique des valeurs élevées d’ECD/HER-2 semble varier selon le stade évolutif de la maladie. Dans l’étude de Fehm et al. [28] portant sur 211 patientes non métastasées, une valeur pré-thérapeutique élevée de l’ECD/HER-2 constituait un facteur pronostique plus péjoratif que l’atteinte ganglionnaire ou l’absence d’expression des récepteurs hormonaux. Pour Saghatchian et al. [25], qui ont suivi une cohorte de 701 patientes, l’élévation de l’ECD/HER-2 dans les cancers précoces témoignait de l’agressivité de la tumeur et paraissait corrélée à une augmentation du risque de métastases viscérales et de cancers mammaires controlatéraux. Dans cette étude, une augmentation des valeurs d’ECD/HER-2 avait un impact péjoratif sur la survie globale et sans récidive. Plus récemment, Ludovini et al. [30] ont confirmé l’impact pronostique des valeurs élevées de l’ECD/HER-2 dans une série prospective portant sur 256 patientes non métastatiques. Ceci a également été observé par Thureau et al. [20] dans une petite série rétrospective portant sur 65 patientes non métastasées dont la tumeur primitive surexprimait HER-2. À l’opposé, Molina et al. [33], dans une étude portant sur 503 patientes non métastasées, n’ont pas pu démontrer que les valeurs élevées de l’ECD/HER-2 constituaient un facteur pronostique indépendant. Quaranta et al. [31] ont abouti aux mêmes conclusions dans une étude portant sur 108 patientes ayant un cancer non métastatique. Moreno-Aspitia et al. [35] ont analysé l’intérêt du dosage de l’ECD/HER-2 dans un essai clinique (North Central Cancer Treatment Group, NCCTG adjuvant Intergroup trial N9831) ayant inclus 1506 patientes (dont 86 ont récidivé) traitées pour un cancer mammaire non métastatique surexprimant HER-2. Il a montré que les patientes ayant des taux élevés au moment de la récidive avaient une survie réduite. De manière générale, en ce qui concerne les cancers mammaires à un stade avancé, la plupart des séries cliniques ont montré qu’une valeur élevée d’ECD/HER-2 constituait un facteur indépendant de mauvais pronostic [18,80].

Influence de la valeur initiale d’extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) et de sa cinétique sur la réponse au trastuzumab

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Études précliniques Des études précliniques utilisant des cultures cellulaires riches en ECD/HER-2 ont montré qu’un anticorps monoclonal spécifiquement dirigé contre HER-2 se fixait sur un site de liaison situé sur ECD/HER-2 pouvant entraîner en théorie une mauvaise réponse à cet anticorps [97]. Suite à ces travaux, ces auteurs ont émis l’hypothèse que les tumeurs surexprimant HER-2 pouvaient échapper à l’action des anticorps monoclonaux du fait de

la neutralisation de ces derniers par l’ECD/HER-2 soluble. D’autres équipes, travaillant sur différentes lignées cellulaires, ont montré que l’élévation de l’ECD/HER-2 était associée à une augmentation des récepteurs tronqués p95 HER-2, résistants aux traitements qui ciblent le domaine extra-membranaire, mais sensibles à des petites molécules qui ciblent la tyrosine kinase intracellulaire [98]. Pour Molina et al. [99], utilisant également des cultures de cellules cancéreuses mammaires, le trastuzumab réduit la formation d’ECD/HER-2 en bloquant le clivage du domaine extracellulaire, suggérant ainsi que les patientes traitées par trastuzumab ont moins de récepteurs tronqués à activité tyrosine-kinase, dont on connaît l’impact sur la prolifération cellulaire. Ces auteurs ont ainsi suggéré que les patientes ayant une élévation de l’ECD/HER-2 pouvaient être de bonnes répondeuses au trastuzumab [99]. Études cliniques Plusieurs essais cliniques n’ont pas montré de corrélation entre la valeur initiale d’ECD/HER-2 et la réponse au trastuzumab [40,43–46]. Deux petites études ont montré que les valeurs élevées étaient associés à une meilleure réponse au trastuzumab [47,48]. Pour Carney [50], des valeurs élevées de l’ECD/ HER-2 étaient corrélées à une bonne réponse au trastuzumab et certaines chimiothérapies, mais à une mauvaise réponse à l’hormonothérapie et d’autres chimiothérapies. De même, pour Thureau et al. [20], les valeurs élevées d’ECD/HER-2 constituaient un facteur prédictif d’échappement au trastuzumab. En ce qui concerne la cinétique de l’évolution de l’ECD/HER-2, une étude en situation néo-adjuvante a montré qu’une diminution des valeurs d’ECD-HER-2 entre 3 et 6 semaines était corrélée à une réponse complète au trastuzumab [43]. Une autre étude de même type a montré que les non-répondeuses augmentaient leur concentration d’ECD/HER-2 (dosages au 8ième, 22ième jour et au moment de la chirurgie) alors que les répondeuses avaient une diminution significative de l’ECDHER-2 [49]. De même, la méta-analyse de 7 essais cliniques portant sur l’utilisation en première ligne de trastuzumab a montré que la diminution de plus de 20 % de l’ECD/HER-2 était associée à une meilleure évolution [100]. Concernant la cinétique de l’évolution des valeurs d’ECD/HER2 chez les femmes métastatiques, dans l’étude de Fornier [40], les patientes qui ont normalisé les valeurs sériques de l’ECD/ HER-2 après 12 semaines de traitement par trastuzumab se sont révélées significativement meilleures répondeuses que les patientes qui ont gardé une valeur circulante élevée. Une diminution relative de plus de 55 % de l’ECD/HER-2 représentait dans cette étude un paramètre permettant de prédire la réponse au trastuzumab. Une autre publication a montré une survie sans progression significativement plus longue chez les patientes traitées par trastuzumab lorsque les valeurs d’ECD/ HER-2 diminuaient de 77 % [44]. À l’inverse, Lennon et al. [41] n’ont pas montré de relation entre les niveaux circulants d’ECD/ tome 40 > n82 > février 2011

Influence de la concentration d’extracellular domain (ECD)/human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) sur la réponse à la chimiothérapie et à l’hormonothérapie Les résultats concernant l’influence de la valeur initiale d’ECD/ HER-2 sur la réponse à la chimiothérapie sont contradictoires. Pour Schippinger et al. [54], les niveaux élevés d’ECD/HER2 étaient corrélés à des taux de réponse élevés à la chimiothérapie, dans une série de 108 patientes traitées par chimiothérapie néo-adjuvante pour un cancer localement avancé du sein. À l’inverse, dans d’autres publications, il a été montré que les niveaux élevés d’ECD/HER-2 étaient associés à de mauvaises réponses à la chimiothérapie [27,34,52,55,101]. Enfin dans d’autres séries, ce facteur n’a pas eu d’influence sur l’efficacité du traitement [41,56,102]. Dans une étude portant sur 100 patientes métastatiques les niveaux élevés d’ECD/ HER-2 ont été corrélés à une meilleure efficacité des taxanes [16]. En ce qui concerne l’hormonothérapie, 3 études ont montré que les réponses à l’hormonothérapie étaient moins bonnes en présence d’une valeur élevée d’ECD/HER-2 [58,61,103]. Une série ayant inclus des patientes traitées par tamoxifène a montré que les concentrations élevées d’ECD/HER-2 ne permettaient pas de prédire la réponse au traitement [29]. Lipton et al. [60] ont étudié les niveaux circulants d’ECD/HER-2 chez 562 patientes métastatiques ayant un cancer du sein hormonodépendant et traitées par létrozole ou tamoxifène. Les patientes ayant des valeurs normales d’ECD/HER-2 (70,5 %) ont significativement mieux répondu au létrozole. À l’inverse, lorsque les valeurs d’ECD/HER-2 étaient élevées (29,5 %), il n’a pas été noté de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène concernant les taux de réponse ou le bénéfice clinique. tome 40 > n82 > février 2011

Concordance avec le Cancer antigen (CA) 15.3 et l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) Molina et al. [71] ont étudié prospectivement 250 patientes traitées de manière radicale pour un cancer du sein et n’ayant aucun signe de maladie résiduelle. Parmi celles-ci, 95 (38 %) ont rechuté. Des valeurs élevées de l’ECD/HER-2, de l’ACE et du Ca 15.3 ont été retrouvées chez 28,4 %, 31,6 % et 46,3 % de ces patientes, respectivement, 4 à 5 mois avant la récidive. Pour les patientes dont la tumeur surexprimait HER-2 au moment du diagnostic initial, la sensibilité de l’ECD/HER-2 pour prédire la récidive est passée de 28,4 % à 83,3 %. La meilleure sensibilité a été obtenue pour les métastases hépatiques et osseuses. Fehm et al. [84] ont évalué l’intérêt du dosage de l’ECD/HER2 et du Ca 15.3 chez 52 patientes traitées par chirurgie et qui ont par la suite développé des métastases. Vingt-sept pour cent et 50 % des patientes ont eu une valeur élevée de l’ECD/HER-2, respectivement 6 et 3 mois avant la rechute. En comparaison, le Ca 15.3 n’avait augmenté que chez 16 % des patientes 6 mois avant la rechute et chez 32 % des patientes 3 mois avant. Au moment de la récidive, 62 % avaient une valeur élevée d’ECD/ HER-2, et 56 % une valeur élevée de Ca 15.3. Pour Pichon et al. [94], dans une étude portant sur 701 patientes dont 128 ont métastasé, l’élévation de l’ECD/HER-2 était survenue en moyenne 254 jours avant l’apparition de la première métastase. L’ECD/HER-2 semble donc un marqueur efficace pour le suivi des cancers mammaires, surtout lorsque la tumeur initiale surexprime HER-2. Ce marqueur permet d’anticiper la découverte d’une métastase asymptomatique de plusieurs mois. Cependant, il n’est pas démontré que la découverte précoce d’une métastase et son traitement permette d’augmenter la survie des patientes. À l’heure actuelle, devant une valeur élevée d’ECD/HER-2, une imagerie complète est impérative afin de confirmer la métastase, aucun traitement n’étant autorisé devant une élévation isolée de l’ECD/HER-2.

Discussion Les études publiées sont concordantes pour un certain nombre de points. Il apparaît ainsi de manière consensuelle que la détermination de la concentration d’ECD/HER-2 ne dispense pas de l’obtention de l’expression de HER-2 par l’analyse histologique de la tumeur, certaines tumeurs HER-2 négatives s’accompagnant d’une valeur circulante élevée d’ECD/HER-2 et à l’inverse, certaines tumeurs positives étant associées à des valeurs basses. De plus, il a été démontré que les concentrations d’ECD/HER-2 sont corrélées à l’extension tumorale. En effet, les formes précoces s’accompagnent dans environ 10 % des cas d’une élévation de l’ECD/HER-2 alors que celle-ci s’observe pour plus du tiers des formes métastatiques. De plus une valeur élevée d’ECD/HER-2 est un facteur de mauvais pronostic pour les formes avancées de cancer du sein.

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HER-2 et la réponse aux traitements, dans une étude rétrospective portant sur 322 patientes (provenant de 4 essais cliniques) ayant une tumeur mammaire surexprimant HER2 traitées par chimiothérapie et/ou trastuzumab. Pour Moreno-Aspitia et al. [35] qui ont étudié la cinétique de l’ECD/HER-2 chez des patientes traitées par chimiothérapie avec ou sans trastuzumab, une élévation significative de l’ECD/HER-2 a été observée pour les femmes ayant une récidive lorsqu’elles étaient traitées par chimiothérapie seule, alors que l’ECD/HER-2 était resté stable pour celles dont le traitement comportait du trastuzumab. De manière originale, Ardavanis et al. [36] ont étudié l’efficacité thérapeutique d’une association trastuzumab et taxanes chez 22 patientes ayant une tumeur HER-2 négative et une élévation des valeurs circulantes d’ECD/HER-2 et n’ayant pas répondu à deux lignes de chimiothérapie comportant des taxanes et des anthracyclines. Une réponse thérapeutique a été observée chez 59,1 % des patientes.

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Cependant, un certain nombre de données font l’objet de controverses. Ainsi, même si l’élévation des valeurs d’ECD/ HER-2 précède de plusieurs mois l’apparition des métastases symptomatiques chez les patientes ayant une tumeur qui surexprime HER-2, l’intérêt du dosage de ce marqueur reste contradictoire, n’ayant pas la preuve qu’un traitement précoce accroisse la survie des patientes. De même, l’intérêt du suivi des valeurs d’ECD/HER-2 sous chimiothérapie, hormonothérapie ou trastuzumab reste controversé, même si l’on observe généralement des diminutions des valeurs chez les bonnes répondeuses. De plus, il ne paraît pas consensuel qu’une valeur élevée d’ECD/HER-2 avant tout traitement en situation adjuvante, représente un facteur pronostique indépendant, les études publiées étant là encore contradictoires. Différents éléments, à la fois anatomo-pathologiques, biochimiques, cliniques et méthodologiques peuvent expliquer, en partie du moins, ces discordances. Dans toutes les publications, les tumeurs sont classées selon la classification TNM. Or une tumeur d’une taille donnée peut contenir un nombre variable de cellules cancéreuses. Dans certains cas, les cellules cancéreuses sont très nombreuses au sein de la lésion, alors que d’autres tumeurs ne contiennent que quelques travées cancéreuses au sein d’une fibrose dense, comme cela est montré sur la figure 1 A et B. La valeur de l’ECD/HER-2 devrait peut-être être corrélée à la charge de la tumeur en cellules cancéreuses. Par ailleurs, il est fréquent d’observer une certaine hétérogénéité de l’expression de HER-2 au sein des tumeurs, comme cela est illustré dans la figure 1 C et D. En effet, plusieurs populations cellulaires, certaines surexprimant fortement HER2, d’autres moins, peuvent cohabiter au sein d’une même tumeur. Dans d’autres cas, toutes les cellules tumorales surexpriment HER-2. Ce paramètre pourrait également expliquer les variations observées des concentrations d’ECD/HER-2 pour une même taille tumorale. Par ailleurs, une recherche de l’amplification du gène HER-2 est nécessaire pour les tumeurs ayant des scores de 2 en IHC. Cependant, toutes les amplifications ne sont pas forcément associées à une surexpression membranaire de HER-2 [6]. Il pourrait là encore y avoir une répercussion sur les valeurs d’ECD/HER-2. Une analyse histologique plus fine permettrait d’éviter certains de ces écueils. Les méthodes de dosage et la détermination des seuils d’ECD/ HER-2 constituent également des éléments pouvant expliquer les variations observées dans les résultats de la littérature. À titre d’exemple, les seuils varient selon les séries publiées du simple au quadruple. Willsher et al. [29] et Sugano et al. [85] s’accordent pour considérer qu’environ 20 % des femmes

traitées pour un cancer du sein non métastatique ont une valeur élevée d’ECD/HER-2, alors que le seuil a été fixé dans le premier cas à 20 ng/mL et dans le second à 5,4 ng/mL. Avec un même seuil de 15 ng/mL, Mazouni et al. [43] et Lennon et al. [41] trouvent des résultats très différents, une augmentation de l’ECD/HER-2 étant décelée chez 28 % des femmes traitées pour un cancer du sein métastatique dans la première étude et 69 % dans la seconde. Ces variations pourraient s’expliquer en partie par des méthodes de dosage différentes, pas toujours précisées dans les séries publiées, peut-être non recommandées, avec même des changements de méthode en cours d’étude. Enfin, sur le plan clinique, la stadification des patientes n’est pas homogène, les bilans d’extension tumorale n’étant pas comparables ; les maladies associées, notamment hépatiques ou rénales, l’âge des patientes ou leur statut hormonal ne sont pas pris en compte dans certains essais. De même, des traitements pouvant interférer avec l’ECD/HER-2 (inhibiteurs des métalloprotéases, inducteurs hépatiques) ne sont pas toujours mentionnés. De plus, sur un plan méthodologique, certaines séries sont rétrospectives, comportent parfois de très petits effectifs ou méconnaissent le statut HER-2 de la tumeur. Enfin, malgré l’abondante littérature scientifique consacrée au dosage de l’ECD/HER-2, de nombreuses questions restent sans réponses. Ainsi, la demi-vie de l’ECD/HER-2, ses voies d’élimination et ses interactions avec le trastuzumab sont mal connues. Les raisons pour lesquelles certains cancers mammaires ne surexprimant pas HER-2 s’accompagnent d’une élévation de l’ECD/HER-2 sont hypothétiques et l’intérêt du trastuzumab pour ces cas devrait être évalué. De même, l’intérêt d’associer au trastuzumab des inhibiteurs des métalloprotéases (qui empêchent le clivage de l’ECD/HER-2) afin de réduire les récepteurs tronqués pourrait faire l’objet d’évaluations.

Conclusion En conclusion, pour répondre à ces questions, il est indispensable de disposer d’études prospectives, ayant des effectifs suffisants, utilisant une méthode de dosage de l’ECD/HER2 validée, avec un seuil consensuel, comportant une analyse histologique exhaustive et un recueil complet des données cliniques. Ce n’est qu’en respectant ces conditions que les travaux à venir permettront d’établir l’intérêt du dosage de l’ECD/HER-2 circulant en cancérologie mammaire. Conflits d’intérêts : aucun.

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Revue systématique

Doit-on doser le marqueur circulant ECD/HER-2 chez les patientes atteintes d’un cancer mammaire ?