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Etiologies virales du SIDA
Revue Fran~aise de Transfusion et Immuno-h6matologie Tome XXVlI -- N° 4 -- 1984
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Etiologies virales du S IDA : Fait et hypothdses par F. B r u n - V 6 z i n e t et Ch. R o u z i o u x H6pital Claude-Bernard, Virologie, PARIS.
Introduction L
'ttYPOTHESE d'un agent transmissible responsable du SIDA est soutenue par t o u s l e s faits 6pid6miologiques c o n c e r n a n t cette m a l a d i e : sa nouveaut6, son caract~re 6pid6mique, sa transmission au sein de groupes tr6s restreints. Cette hypoth6se unifactorielle d'un agent infectieux responsable de l ' i m m u n o d d p r e s s i o n caract6ristique de la maladie, n'61imine pas le r61e du terrain sur lequel survient et se ddveloppe l'infection. Les diffdrents virus qui ont 6t6 plus ou moins incrimin6s dans l'6tiologie du SIDA s o n t : le cytom6galovirus (CMV), l'Epstein-BarrVirus (EBV), le virus de l'h6patite B (HBV), l'African swine fever virus (ASFV). En fait, actuellement, hypoth6ses 6tiologiques et recherches se c o n c e n t r e n t sur des virus T l y m p h o t r o p e s : les r6trovirus humains qui apparaissent c o m m e les candidats les plus s6rieux, qu'il s'agisse du H u m a n T-cell Leukemia V i r u s (HTLV) ou du Lymphaden o p a t h y Associated Virus (LAV). L'existence d'un mod6le animal spontan~ vient encore renforcer cette hypoth~se c o n c e r n a n t les r6trov i r u s : un r6trovirus semble bien ~tre responsable d'une 6pid6mie de s y n d r o m e d ' i m m u n o d 6 p r e s s i o n acquise, t o u t ~ fait c o m p a r a b l e celle de l'homme, observ6e chez des singes dans plusieurs centres de primates aux U.S.A.
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Cytom6galovirus Ce virus ubiquitaire, de la famille des herp6s virus, a dt6 d6s les Jpremibres publications sur le SIDA impliqu6 dans l'6tiologie de la r/mladie [ 13. En effet il est p r a t i q u e m e n t t o u j o u r s isold du sang et des urines des malades atteints de SIDA (voire de biopsies coliques, pulmonaires..,) et l'on sait qu'il peut ~tre ~ l'origine d'infections tr6s graves, localis6es ou g6n6ralis6es. C'est un virus transmissible p a r le sang et par le sperme [2] off il peut persister plusieurs tools. Les travaux de L. DREW [3] ont m o n t r 6 la pr6valence de ce virus chez les homosexuels : 94 % d'entre eux ~ l'fige de 30 ans ont des anticorps antiCMV contre 54 % dans une population h6t6rosexuelle du m6me fige; chez 14 % de cette m6me p o p u l a t i o n homosexuelle on retrouve du virus dans les urines contre 1 % dans la population hdt6rosexuelle contr61e. Le CMV a un r61e c o n n u i m m u n o s u p p r e s s e u r de l'immunit6 cellulaire [ 4 ] : au cours des infections h CMV de l'adulte sain on observe t r a n s i t o i r e m e n t une diminution de la rdponse l y m p h o c y t a i r e ~t certains mitog6nes, et une a u g m e n t a t i o n des l y m p h o c y t e s T cytotoxiques p o r t a n t le m a r q u e u r 8 avec donc une diminution du r a p p o r t T4/T8. Enfin les travaux de G1RALDO et BETH ont m o n t r 6 qu'il pouvait exister u n lien entre CMV et sarcome de K a p o s i : d'une p a r t sur des a r g u m e n t s s6rologiques avec par r a p p o r t aux populations contr61es une plus grande fr6quence des anticorps anti-CMV chez les malades europ6ens ou am6ricains atteints de s a r c o m e de Kaposi (cet argum e n t s6rologique n'a p u ~tre retrouvd en Afrique o/x 100 % de la population contr61e a ddjh des anticorps) ; d ' a u t r e p a r t sur quelques isolements de CMV h partir de cellules tumorales de K a p o s i ; de plus et surtout, ~ l'aide de sondes radio-actives utilisant des fragments subgdnomiques de I'ADN de CMV, on retrouve dans u n n o m b r e appr6ciable de cellules tumorales de Kaposi la pr6sence du g6nome CMV; enfin, t o u j o u r s au niveau des cellules tumorales, dans 15/27 cas on peut r e t r o u v e r des antig~nes cytomdgaliques [5]. Deux hypotheses ont 6t6 formul6es p o u r envisager le r61e direct du CMV dans le SIDA. La premiere est l'existence, en particulier chez les homosexuels, de r6infections multiples p a r de grandes quantitds de virus entra~nant un 6tat d ' i m m u n o d 6 p r e s s i o n transitoire puis d6finitive. L a deuxi~me est l'existence d ' u n e nouvelle souche de CMV qui serait responsable du SIDA. Contre c e s deux hypotheses sinscrivent deux faits : d ' u n e p a r t chez certains malades et en p a r t i c u l i e r chez des enfants ou des h6mophiles on ne retrouve pas trace d'infection prdsente ou antdrieure p a r le CMV ; d ' a u t r e p a r t les travaux de HUANG
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ou de FLEKEINSTEIN p o r t a n t sur les ADN de diff6rents CMV isolds chez plusieurs rnalades, n ' o n t jamais retrouv6 de souche particuli6re ni unique. Donc le r61e de CMV c o m m e agent 6tiologique unique du SIDA est a u j o u r d ' h u i 6cart6. La grande frdquence avec laquelle on isole ce virus chez les malades atteints de SIDA, sernble rdsulter de la rdactivation d'un virus latent, fait habituellernent observ6 chez des malades prdsentant une irnmunod6pression cellulaire. Par contre le r61e direct du CMV dans la survenue du sarcome de Kaposi n'est pas 6cartd, en effet il p o u r r a i t participer h la t r a n s f o r m a t i o n des cellules endothdliales. Epstein-Barr virus Ce virus, de la famille des herp6s virus, 4galement ubiquitaire, a lui aussi 6t6 impliqu6 dans l'4tiologie du SIDA. I1 entraine cornrne le CMV, une 6]6vation transitoire des lymphocytes T8 cytotoxiques [6]. C'est un activateur polyclonal des cellules B, T ind6pendantes, o~t il reste h l'6tat latent aprbs la primo-infection. Or cette activation polyclonale des cellules B, avec synth~se d ' u n e grande vari6t4 d'anticors, est une des caract6ristiques du SIDA. Enfin des l y m p h o m e s type Burkitt ont 6t6 d6crits chez plusieurs malades atteints de SIDA avec parfois, dans les cellules tumorales, pr6sence d'antig6ne EBV [7]. Virus de rh6patite B L'h6patite B a une ~pid6miologie sirnilaire/: celle du SIDA, t o u c h a n t en particulier les m6mes groupes h risque. Une hypoth6se liant HBV et SIDA a ainsi 6t6 propos6e en p r e n a n t c o m m e rnod61e l'agent delta [8]. Ce dernier, d6crit par RIZ~TTO en 1977, serait un virus d6fectif contenu h l'int6rieur de l'Ag HBs indispensable h sa replication. I1 a donc 6t6 propos6 que l'Ag HBs p o u r r a i t aussi abriter un virus d6fectif responsable du SIDA. I1 faut rappeler aussi que si l'0n retrouve l'existence d'une infection ant6rieure par le virus de l'h6patite B chez 93 % des malades la pr6sence d'Ag HBs n'est d6tect6 que chez 2 % d'entre eux. African swine fever Une hypoth6se 6tiologique c o n c e r n a n t ce virus a ~t6 propos4e par J. TEAS [9]. Cet arbovirus africain, qui infecte porcs et tiques, a migr4 en Haiti en 1979 og il a entrain6 une 6pid6mie mortelle chez des porcs. Cependant il n'a jamais 4t6 retrouvd d'anticorps contre ce virus chez des malades atteints de SIDA.
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En fait on considbre actuellement que les r6trovirus humains, HTLV et LAV, sont les virus les plus compatibles avec les caractdristiques de l'agent dtiologique du SIDA. Les r 6 t r o v i r u s
i) G6ndralit6s. Les rdtrovirus constituent une grande famille de virus h ARN, enveloppds, qui sortent des cellules p a r b o u r g e o n n e m e n t . I1 ont la particularit6, unique, p a r m i les virus, de possdder un enzyme appel6 reverse-transcriptase, ddcouvert en 1970 par BALTIMORE, MIZUTANI et TEMIN. Cet enzyme codd p a r le virus t r a n s f e r t l ' i n f o r m a t i o n gdndtique de I'ARN sur I'ADN. L'ARN viral est copi6 en ADN viral qui, intdgr6 h I'ADN cellulaire, devient un provirus. A chaque extrdmit6 du provirus se trouvent des sdquences nucldotidiques particuli6res appeldes LTR (Long Terminal Repeat) qui contiennent entre autres le p r o m o t e u r viral, ~ partir duquel se ddclenche la t r a n s c r i p t i o n de I'ARN ;¢iral en ARNm viral. E n t r e ces deux sdquences, le gdnome des rdtrovirus de l'extrdmitd 5' vers l'extrdmit6 3', c o m p r e n d les g~nes : ,, gag ,, qui code p o u r les protdines de s t r u c t u r e du virus ou protdines de core viral, ,, pol ,, qui c o d e p o u r la reverse-transcriptase et ,, env ,, qui code p o u r les glycoprotdines d'enveloppe. Ce sont des virus connus depuis longtemps c o m m e cancdrog6nes chez l'animal chez lesquels ils sont responsables de leucdmies, lymp h o m e s ou sarcomes. On distingue tr6s s c h d m a t i q u e m e n t 2 groupes de rdtrovirus animaux oncog6nes : ceux responsables de sarcomes, qui ont une rdaction d i r e c t e m e n t t r a n s f o r m a n t e p a r l'existence d'un g6ne particulier oncog6ne appel6 Src, qui serait un g~ne n o r m a l cellulaire (c.onc) captur6 antdrieurement. Ces g6nes c.onc s'expriment p e n d a n t certaines dtapes du ddveloppement et de la diffdrenciation cellulaire puis deviennent inactifs darts la cellule adulte. Quand le virus capture ce g6ne, il le m e t sous contr61e du p r o m o t e u r viral tr6s actif. Le deuxi6me groupe de rdtrovirus p r o v o q u e des leucdmies. Ils ne poss6dent pas de g6ne t r a n s f o r m a n t mais agissent en s'intdgrant dans I'ADN cellulaire au voisinage d ' u n g6ne onc cellulaire inactif qui passe alors sous contr61e du p r o m o t e u r viral [10]. 2) H u m a n T cell leukemia virus (HTLV). HTLV a 6t6 le p r e m i e r r6trovirus h u m a i n isol6, en 1980, p a r l'dquipe de R.C. GALLO, ~t p a r t i r des l y m p h o c y t e s p6riph6riques et des cellules tumorales d'un malade p r d s e n t a n t un l y m p h o m e cutand g cellules T. Depuis, par les isolements de virus et les 6tudes sdro-
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6pid6miologiques, I'HTLV a 6t6 clairement associ6 h des leuc6mies e t / t des l y m p h o m e s ~ cellules T de l'adulte, qui existent h l'6tat end6rnique dans certaines iles du sud du J a p o n et dans les Caraiqges [11]. HTLV est un r6trovirus de type C, T lymphotrope, qui se multiple pr6f6rentiellement dans les cellules T4 qu'il immortalise. Actuellemerit, il existe 2 types d'HTLV : I et II. HTLVm isol6 d'un rnalade pr6sentant une leuc6mie ~t tricholeucocytes, diff6re d'HTLV~ par son enveloppe (gbne env), p a r ses prot6ines structurales, bien qu'il existe une relative hornologie au niveau du g6ne gag. Le r61e 6tiologique possible de HTLV dans le SIDA est argument6 sur l'existence d'un mod61e animal, sur les caract6ristiques du virus et la mise en 6vidence du virus chez des malades atteints de SIDA. I1 existe un module animal, le F61ine Leuk6mia Virus (Felv) [12] responsables de leuc6rnies chez le chat, mais aussi de l y m p h o m e s et d'6tats immuno-d6pressifs, i1 faut n o t e r que 30 h 40 % des chats leuc6miques n ' o n t pas de virus d6tectable. HTLV est un virus rare, qui se t r a n s m e t par contact intime et par le sang, cornme Font m o n t r 6 en particulier les 6tudes effectu6es au cours des ]euc6mies du Japon. I1 y a environ 8 isolats d'HTLV r6alis6s en 1983 h p a r t i r des lyrnphocytes p6riph6riques de rnalades atteints de SIDA. Trois de ces isolats ont 6t6 publi6s [13]. I1 s'agit dans t o u s l e s cas d'HTLVD sauf chez un toxicornane atteint de SIDA chez lequel il a 6t6 isol6 un HTLV~. Darts un certain h o m b r e de cas (2/33) des s6quences d'HTLV int6gr6 sont retrouv6es dans les lymphocytes p6riph6riques des malades. Dans le SIDA, la recherche d'anticorps (par Radio-Immuno-Assay), dirig6s contre les prot6ines de s t r u c t u r e de I'HTLV (p 24 et p 19), sont peu fructueuses, puisque moins de 10 % des malades ont des anticorps contre ces prot6ines virales. Les r~sultats sont tr~s diff6rents q u a n d on recherche p a r imrnnno-fluorescence des anticorps contre des antig~nes apparaissant sur les m e m b r a n e s de lign6es lymphocytaires T infect6es par HTLV~. Cet antig6ne s'appelle HTLV-MA ou HTLV M e m b r a n e antigen. Ce travail a 6t6 r6alis6 dans le laboratoire de M. EssEx [14]. Par radio-irnmunopr6cipitation avec des s6rums de rnalades atteints de leuc6rnie ~ cellules T ou de SIDA [15] M. EssEx a rnontr6 que les antig6nes reconnus par ce test sont des glycoprot6ines d'enveloppe du virus (en particulier la gp 61). 3) Lymphadenopathy-Associated-Virus : LAV. Un autre r6trovirus humain, 6galement T lymphotrope, est aussi candidat ~ l'6tiologie du SIDA. I1 a 6t6 isol6 plus r6cernment, en 1983,
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TABLEAU I
Anticorps
anti-HTLV-MA
dans AIDS. --
NOMBRE DE S]~RUMS TESTI~S
SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CDC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . NY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Syndrome lymphad6nopathie .. Homosexuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Donneurs de sang . . . . . . . . . . . . H6modialys6s . . . . . . . . . . . . . . . . . . H6patite chronique active . . . . . . Lupus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hdmophiles asymptomatiques .. H6mophiles avec SIDA ou LAS
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75 5 92 81 137 21 29 20 172 3
S]~RUM DILUE AU
1/4
40 %
DE CELLULES POSI- I TIVES EN IMMUNOFLUORES- i CENCE.
(37 %) (36 %) (80 %) (26 %) 1% < 1% 0 0 0
(12 %) (67 %)
i
CDC: Control Disease Center - - NY: New York. p a r les 6 q u i p e s de J.C. CHERMANN et L. MONTAGNIER ~t l ' I n s t i t u t P a s t e u r (Paris), le p r e m i e r i s o l a t a 6t6 r 6 a l i s 6 / t p a r t i r de l y m p h o c y t e s g a n g l i o n n a i r e s pr61ev6s chez u n h o m o s e x u e l p r 6 s e n t a n t u n s y n d r o m e l y m p h a d 6 n o p a t h i e [16]. C e v i r u s a t o u t e s les c a r a c t ~ r i s t i q u e s d ' u n r 6 t r o v i r u s ( b o u r g e o n n e m e n t , r e v e r s e - t r a n s c r i p t a s e , m o r p h o l o g i e , A R N de h a u t p o i d s m o l d c u laire) m a i s il est d f f f 6 r e n t des HTLV. E n m i c r o s c o p i e 6 1 e c t r o n i q u e il a p p a r a i t avec u n core p l u s p e t i t et e x c e n t r 6 . L ' 6 t u d e des p r o t 6 i n e s v i r a l e s m o n t r e q u e sa p r o t 6 i n e m a j e u r e de core, p25, est a n t i g 6 n i q u e m e n t d i f f 6 r e n t e de celles de HTLV~ et HTLV~. A c t u e l l e m e n t ce v i r u s se p r o p a g e u n i q u e m e n t s u r des cellules T, d6riv6es d u s a n g de d o n n e u r s n o r m a u x o u de c o r d o n o m b i l i c a l . La p r o d u c t i o n v i r a l e q u i est c o u r t e , s ' a c c o m p a g n e d ' u n e d i m i n u t i o n de la p r o l i f e r a t i o n c e l l u l a i r e et les cellules i n f e c t 6 e s n e s o n t p a s i m m o r talis6es [17]. D ' a u t r e p a r t les 6 t u d e s de l ' i n f e c t i o n v i r a l e s u r des sous p o p u l a t i o n s f r a c t i o n n 6 e s de l y m p h o c y t e s T4 et T8 s6par6es m o n t r e n t q u e le v i r u s a u n t r 0 P i s m e s t r i c t p o u r les l y m p h o c y t e s T4 [18]. E n f i n si le v i r u s p e u t i n f e c t e r les T n o n - a c t i v 6 s , il n e se r ~ p l i q u e q u e d a n s les cellules activ6es. A c t u e l l e m e n t ce v i r u s a 6t6 isol6 d a n s 3 cas s u r 12 essais, h p a r t i r de g a n g l i o n s de s u j e t s ~t r i s q u e ( h o m o s e x u e l , h a i t i e n ) p r 6 s e n t a n t u n s y n d r o m e l y m p h a d 6 n o p a t h i e et d a n s 7 cas s u r 8 essais, a u c o u r s de SIDA. Les 6 t u d e s s 6 r o ] o g i q u e s p o r t a n t s u r la r e c h e r c h e d ' I g G dirig6es con-
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t r e ce v i r u s o n t dtd e f f e c t u d e s p a r u n t e s t E L I S A u t i l i s a n t le v i r u s p u r i f i d p u i s o u v e r t p a r d e s d d t e r g e n t s . Les r d s u l t a t s m o n t r e n t [19]: TABLEAUII CATI~GORIE
SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Syndrome lymphaddnopathie .. Homosexuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Donneurs de sang . . . . . . . . . . . . . .
NOMBRE DE SI~RUMS TESTES
48 51 44 120
°/o DE POSITIVIT~ AVEC UN SERUM DILU~
AU 1/40° 38 % 75 % 18 % -<_ 1 %
D'autre part des dtudes sdquentielles de sdrums de SIDA montrent q u e d a n s c e r t a i n s cas les a n t i c o r p s p r d s e n t s a v a n t l ' a p p a r i t i o n d e la m a l a d i e d i s p a r a i s s e n t a l o r s m 6 m e q u e l a m a l a d i e se d d v e l o p p e e t q u e le v i r u s p e u t 6 t r e isold d u sang. L ' h y p o t h b s e f o r m u l d e s e r a i t q u e a u c o u r s de la p r i m o - i n f e c t i o n , s a n s d o u t e i n a p p a r e n t e , le v i r u s s e r a i t i n t d g r d d a n s le g d n o m e d e s l y m p h o c y t e s T. Des i n f e c t i o n s r d p d t d e s p a r ce v i r u s , o u d e s s t i m u l i p a r d i f f d r e n t s a n t i g ~ n e s a c t i v a n t les l y m p h o c y t e s T, e n t r a i n e r a i e n t une replication du virus d'abord limitde aux ganglions, puis diffuse, en p a r t i c u l i e r v e r s les p r d c u r s e u r s d e la m o e l l e o s s e u s e e n t r a i n a n t u n e a t t e i n t e d e ces c e l l u l e s . I1 en r d s u l t e r a i t u n d t a t i r r d v e r s i b l e d ' i m munoddficience. 4) Le S I D A s i m i e n [2011 D a n s p l u s i e u r s c e n t r e s d e p r i m a t e s a u x U S A ( e n p a r t i c u l i e r Davis en C a l i f o r n i e et N e w E n g l a n d d a n s le M a s a s s u c h e t s ) s o n t s u r v e n u e s spontandment dans plusieurs espbces de macaques, des dpiddmies de s y n d r o m e d ' i m m u n o d d f i c i e n c e a c q u i s e , t r b s p r o c h e d e celle o b s e r vde chez l ' h o m m e : u n e p h a s e p r o d r o m a l e d e l y m p h a d d n o p a t h i e gdndralisde, des infections multiples, des tumeurs type lymphome ou Kaposi. L a t r a n s m i s s i o n e x p d r i m e n t a l e a dtd r d a l i s d e d ' u n e p a r t e n p l a g a n t des a n i m a u x s a i n s d a n s les c a g e s d e s i n g e s m a l a d e s ( l a t r a n s m i s s i o n se f e r a i t p a r m o r s u r e , g r i f f u r e et c o n t a c t sexuel), d ' a u t r e p a r t e n injectant des extraits d'animaux malades: fissus lymphomateux, t i s s u c u t a n d de t u m e u r d e K a p o s i , sang, s d r u m , p l a s m a f i l t r d : 100 % des a n i m a u x f o n t la m a l a d i e , e n 1 g 2 m o i s , a v e c p l u s d e 85 % d e mortalitd. D a n s les d e u x c e n t r e s p r d c i t d s , et i n d d p e n d a m m e n t , u n r d t r o v i r u s a dtd isold d u sang, d u p l a s m a et d e d i f f d r e n t s t i s s u s d e s a n i m a u x
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malades. Ce virus semble bien 6tre responsable de la maladie puisque inject6 ~ des singes bien p o r t a n t s il r e p r o d u i t la maladie. Ce nouveau r6trovirus simien est en partie apparent6 / t u n autre r6trovirus du singe : Mason Pfizer Monkey Virus (MPMV) isol6 en 1970 d'une t u m e u r m a m m a i r e simienne. Conclusion
Les r6trovirus T l y m p h o t r o p e s semblent les candidats les plus s6rieux, compatibles avec le p o r t r a i t de 1'agent du SIDA. De n o m b r e u x prob16mes restent g r6soudre p o u r incriminer d6finitivement HTLV ou LAV. Le d6veloppement d'enqu6tes s6ro-6pid6miologiques, l'6tude de ces virus sur le syst6me immunitaire, leur t r a n s m i s s i o n exp6rimentale 6ventuelle p e r m e t t r o n t de d 6 m o n t r e r la responsabilit6 de l'un d'eux. De plus c o m m e cela est le fait de b e a u c o u p d'autres infections virales, il ne faut pas exclure le r61e synergique de facteurs immunologiques et g6n6tiques dans le d6roulement de la maladie. SUMMARY All the epidemiological features suggest that the acquired immunodeficiency s y n d r o m e (AIDS) is caused by a single transmissible agent and surely a virus. First, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and hepatitis B virus have been p r o p o s e d as possible etiological agents of AIDS. A direct link between ubiquitous viruses and the o c c u r r e n c e of the disease has been discarded. At present time, etiological researches provide evidence that retroviruses are the best candidates for the etiology of AIDS. These agents could be directly responsible of the p r o f o u n d suppression of the cell-mediated i m m u n i t y observed in patients with AIDS. TWO h u m a n retroviruses are now proposed: h u m a n T-cell leukemia virus (HTLV) or l y m p h a d e n o p a t h y associated virus (LAV). Moreover simian AIDS (SAIDS) o c c u r r e d spontaneously at several prim a t e centers in USA; a retrovirus partially related to Mason Pfizer m o n k e y virus appears to be the etiologic agent of SAIDS. F. BRuN-VI~zINET et Ch. RouzIoux, H6pital Claude Bernard, Laboratoire Central de Virologie, 10, av, de la Porte d'Aubervilliers, 75019 PARIS.
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-
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Etiologies virales du S IDA : Fait et hypothdses par F. B r u n - V 6 z i n e t et Ch. R o u z i o u x H6pital Claude-Bernard, Virologie, PARIS.
Introduction L
'ttYPOTHESE d'un agent transmissible responsable du SIDA est soutenue par t o u s l e s faits 6pid6miologiques c o n c e r n a n t cette m a l a d i e : sa nouveaut6, son caract~re 6pid6mique, sa transmission au sein de groupes tr6s restreints. Cette hypoth6se unifactorielle d'un agent infectieux responsable de l ' i m m u n o d d p r e s s i o n caract6ristique de la maladie, n'61imine pas le r61e du terrain sur lequel survient et se ddveloppe l'infection. Les diffdrents virus qui ont 6t6 plus ou moins incrimin6s dans l'6tiologie du SIDA s o n t : le cytom6galovirus (CMV), l'Epstein-BarrVirus (EBV), le virus de l'h6patite B (HBV), l'African swine fever virus (ASFV). En fait, actuellement, hypoth6ses 6tiologiques et recherches se c o n c e n t r e n t sur des virus T l y m p h o t r o p e s : les r6trovirus humains qui apparaissent c o m m e les candidats les plus s6rieux, qu'il s'agisse du H u m a n T-cell Leukemia V i r u s (HTLV) ou du Lymphaden o p a t h y Associated Virus (LAV). L'existence d'un mod6le animal spontan~ vient encore renforcer cette hypoth~se c o n c e r n a n t les r6trov i r u s : un r6trovirus semble bien ~tre responsable d'une 6pid6mie de s y n d r o m e d ' i m m u n o d 6 p r e s s i o n acquise, t o u t ~ fait c o m p a r a b l e celle de l'homme, observ6e chez des singes dans plusieurs centres de primates aux U.S.A.
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Cytom6galovirus Ce virus ubiquitaire, de la famille des herp6s virus, a dt6 d6s les Jpremibres publications sur le SIDA impliqu6 dans l'6tiologie de la r/mladie [ 13. En effet il est p r a t i q u e m e n t t o u j o u r s isold du sang et des urines des malades atteints de SIDA (voire de biopsies coliques, pulmonaires..,) et l'on sait qu'il peut ~tre ~ l'origine d'infections tr6s graves, localis6es ou g6n6ralis6es. C'est un virus transmissible p a r le sang et par le sperme [2] off il peut persister plusieurs tools. Les travaux de L. DREW [3] ont m o n t r 6 la pr6valence de ce virus chez les homosexuels : 94 % d'entre eux ~ l'fige de 30 ans ont des anticorps antiCMV contre 54 % dans une population h6t6rosexuelle du m6me fige; chez 14 % de cette m6me p o p u l a t i o n homosexuelle on retrouve du virus dans les urines contre 1 % dans la population hdt6rosexuelle contr61e. Le CMV a un r61e c o n n u i m m u n o s u p p r e s s e u r de l'immunit6 cellulaire [ 4 ] : au cours des infections h CMV de l'adulte sain on observe t r a n s i t o i r e m e n t une diminution de la rdponse l y m p h o c y t a i r e ~t certains mitog6nes, et une a u g m e n t a t i o n des l y m p h o c y t e s T cytotoxiques p o r t a n t le m a r q u e u r 8 avec donc une diminution du r a p p o r t T4/T8. Enfin les travaux de G1RALDO et BETH ont m o n t r 6 qu'il pouvait exister u n lien entre CMV et sarcome de K a p o s i : d'une p a r t sur des a r g u m e n t s s6rologiques avec par r a p p o r t aux populations contr61es une plus grande fr6quence des anticorps anti-CMV chez les malades europ6ens ou am6ricains atteints de s a r c o m e de Kaposi (cet argum e n t s6rologique n'a p u ~tre retrouvd en Afrique o/x 100 % de la population contr61e a ddjh des anticorps) ; d ' a u t r e p a r t sur quelques isolements de CMV h partir de cellules tumorales de K a p o s i ; de plus et surtout, ~ l'aide de sondes radio-actives utilisant des fragments subgdnomiques de I'ADN de CMV, on retrouve dans u n n o m b r e appr6ciable de cellules tumorales de Kaposi la pr6sence du g6nome CMV; enfin, t o u j o u r s au niveau des cellules tumorales, dans 15/27 cas on peut r e t r o u v e r des antig~nes cytomdgaliques [5]. Deux hypotheses ont 6t6 formul6es p o u r envisager le r61e direct du CMV dans le SIDA. La premiere est l'existence, en particulier chez les homosexuels, de r6infections multiples p a r de grandes quantitds de virus entra~nant un 6tat d ' i m m u n o d 6 p r e s s i o n transitoire puis d6finitive. L a deuxi~me est l'existence d ' u n e nouvelle souche de CMV qui serait responsable du SIDA. Contre c e s deux hypotheses sinscrivent deux faits : d ' u n e p a r t chez certains malades et en p a r t i c u l i e r chez des enfants ou des h6mophiles on ne retrouve pas trace d'infection prdsente ou antdrieure p a r le CMV ; d ' a u t r e p a r t les travaux de HUANG
E1YOLOG1ES V 1 R A L E S D U S1DA
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ou de FLEKEINSTEIN p o r t a n t sur les ADN de diff6rents CMV isolds chez plusieurs rnalades, n ' o n t jamais retrouv6 de souche particuli6re ni unique. Donc le r61e de CMV c o m m e agent 6tiologique unique du SIDA est a u j o u r d ' h u i 6cart6. La grande frdquence avec laquelle on isole ce virus chez les malades atteints de SIDA, sernble rdsulter de la rdactivation d'un virus latent, fait habituellernent observ6 chez des malades prdsentant une irnmunod6pression cellulaire. Par contre le r61e direct du CMV dans la survenue du sarcome de Kaposi n'est pas 6cartd, en effet il p o u r r a i t participer h la t r a n s f o r m a t i o n des cellules endothdliales. Epstein-Barr virus Ce virus, de la famille des herp6s virus, 4galement ubiquitaire, a lui aussi 6t6 impliqu6 dans l'4tiologie du SIDA. I1 entraine cornrne le CMV, une 6]6vation transitoire des lymphocytes T8 cytotoxiques [6]. C'est un activateur polyclonal des cellules B, T ind6pendantes, o~t il reste h l'6tat latent aprbs la primo-infection. Or cette activation polyclonale des cellules B, avec synth~se d ' u n e grande vari6t4 d'anticors, est une des caract6ristiques du SIDA. Enfin des l y m p h o m e s type Burkitt ont 6t6 d6crits chez plusieurs malades atteints de SIDA avec parfois, dans les cellules tumorales, pr6sence d'antig6ne EBV [7]. Virus de rh6patite B L'h6patite B a une ~pid6miologie sirnilaire/: celle du SIDA, t o u c h a n t en particulier les m6mes groupes h risque. Une hypoth6se liant HBV et SIDA a ainsi 6t6 propos6e en p r e n a n t c o m m e rnod61e l'agent delta [8]. Ce dernier, d6crit par RIZ~TTO en 1977, serait un virus d6fectif contenu h l'int6rieur de l'Ag HBs indispensable h sa replication. I1 a donc 6t6 propos6 que l'Ag HBs p o u r r a i t aussi abriter un virus d6fectif responsable du SIDA. I1 faut rappeler aussi que si l'0n retrouve l'existence d'une infection ant6rieure par le virus de l'h6patite B chez 93 % des malades la pr6sence d'Ag HBs n'est d6tect6 que chez 2 % d'entre eux. African swine fever Une hypoth6se 6tiologique c o n c e r n a n t ce virus a ~t6 propos4e par J. TEAS [9]. Cet arbovirus africain, qui infecte porcs et tiques, a migr4 en Haiti en 1979 og il a entrain6 une 6pid6mie mortelle chez des porcs. Cependant il n'a jamais 4t6 retrouvd d'anticorps contre ce virus chez des malades atteints de SIDA.
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En fait on considbre actuellement que les r6trovirus humains, HTLV et LAV, sont les virus les plus compatibles avec les caractdristiques de l'agent dtiologique du SIDA. Les r 6 t r o v i r u s
i) G6ndralit6s. Les rdtrovirus constituent une grande famille de virus h ARN, enveloppds, qui sortent des cellules p a r b o u r g e o n n e m e n t . I1 ont la particularit6, unique, p a r m i les virus, de possdder un enzyme appel6 reverse-transcriptase, ddcouvert en 1970 par BALTIMORE, MIZUTANI et TEMIN. Cet enzyme codd p a r le virus t r a n s f e r t l ' i n f o r m a t i o n gdndtique de I'ARN sur I'ADN. L'ARN viral est copi6 en ADN viral qui, intdgr6 h I'ADN cellulaire, devient un provirus. A chaque extrdmit6 du provirus se trouvent des sdquences nucldotidiques particuli6res appeldes LTR (Long Terminal Repeat) qui contiennent entre autres le p r o m o t e u r viral, ~ partir duquel se ddclenche la t r a n s c r i p t i o n de I'ARN ;¢iral en ARNm viral. E n t r e ces deux sdquences, le gdnome des rdtrovirus de l'extrdmitd 5' vers l'extrdmit6 3', c o m p r e n d les g~nes : ,, gag ,, qui code p o u r les protdines de s t r u c t u r e du virus ou protdines de core viral, ,, pol ,, qui c o d e p o u r la reverse-transcriptase et ,, env ,, qui code p o u r les glycoprotdines d'enveloppe. Ce sont des virus connus depuis longtemps c o m m e cancdrog6nes chez l'animal chez lesquels ils sont responsables de leucdmies, lymp h o m e s ou sarcomes. On distingue tr6s s c h d m a t i q u e m e n t 2 groupes de rdtrovirus animaux oncog6nes : ceux responsables de sarcomes, qui ont une rdaction d i r e c t e m e n t t r a n s f o r m a n t e p a r l'existence d'un g6ne particulier oncog6ne appel6 Src, qui serait un g~ne n o r m a l cellulaire (c.onc) captur6 antdrieurement. Ces g6nes c.onc s'expriment p e n d a n t certaines dtapes du ddveloppement et de la diffdrenciation cellulaire puis deviennent inactifs darts la cellule adulte. Quand le virus capture ce g6ne, il le m e t sous contr61e du p r o m o t e u r viral tr6s actif. Le deuxi6me groupe de rdtrovirus p r o v o q u e des leucdmies. Ils ne poss6dent pas de g6ne t r a n s f o r m a n t mais agissent en s'intdgrant dans I'ADN cellulaire au voisinage d ' u n g6ne onc cellulaire inactif qui passe alors sous contr61e du p r o m o t e u r viral [10]. 2) H u m a n T cell leukemia virus (HTLV). HTLV a 6t6 le p r e m i e r r6trovirus h u m a i n isol6, en 1980, p a r l'dquipe de R.C. GALLO, ~t p a r t i r des l y m p h o c y t e s p6riph6riques et des cellules tumorales d'un malade p r d s e n t a n t un l y m p h o m e cutand g cellules T. Depuis, par les isolements de virus et les 6tudes sdro-
ETIOLOGIES
VIRALES DU SIDA
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6pid6miologiques, I'HTLV a 6t6 clairement associ6 h des leuc6mies e t / t des l y m p h o m e s ~ cellules T de l'adulte, qui existent h l'6tat end6rnique dans certaines iles du sud du J a p o n et dans les Caraiqges [11]. HTLV est un r6trovirus de type C, T lymphotrope, qui se multiple pr6f6rentiellement dans les cellules T4 qu'il immortalise. Actuellemerit, il existe 2 types d'HTLV : I et II. HTLVm isol6 d'un rnalade pr6sentant une leuc6mie ~t tricholeucocytes, diff6re d'HTLV~ par son enveloppe (gbne env), p a r ses prot6ines structurales, bien qu'il existe une relative hornologie au niveau du g6ne gag. Le r61e 6tiologique possible de HTLV dans le SIDA est argument6 sur l'existence d'un mod61e animal, sur les caract6ristiques du virus et la mise en 6vidence du virus chez des malades atteints de SIDA. I1 existe un module animal, le F61ine Leuk6mia Virus (Felv) [12] responsables de leuc6rnies chez le chat, mais aussi de l y m p h o m e s et d'6tats immuno-d6pressifs, i1 faut n o t e r que 30 h 40 % des chats leuc6miques n ' o n t pas de virus d6tectable. HTLV est un virus rare, qui se t r a n s m e t par contact intime et par le sang, cornme Font m o n t r 6 en particulier les 6tudes effectu6es au cours des ]euc6mies du Japon. I1 y a environ 8 isolats d'HTLV r6alis6s en 1983 h p a r t i r des lyrnphocytes p6riph6riques de rnalades atteints de SIDA. Trois de ces isolats ont 6t6 publi6s [13]. I1 s'agit dans t o u s l e s cas d'HTLVD sauf chez un toxicornane atteint de SIDA chez lequel il a 6t6 isol6 un HTLV~. Darts un certain h o m b r e de cas (2/33) des s6quences d'HTLV int6gr6 sont retrouv6es dans les lymphocytes p6riph6riques des malades. Dans le SIDA, la recherche d'anticorps (par Radio-Immuno-Assay), dirig6s contre les prot6ines de s t r u c t u r e de I'HTLV (p 24 et p 19), sont peu fructueuses, puisque moins de 10 % des malades ont des anticorps contre ces prot6ines virales. Les r~sultats sont tr~s diff6rents q u a n d on recherche p a r imrnnno-fluorescence des anticorps contre des antig~nes apparaissant sur les m e m b r a n e s de lign6es lymphocytaires T infect6es par HTLV~. Cet antig6ne s'appelle HTLV-MA ou HTLV M e m b r a n e antigen. Ce travail a 6t6 r6alis6 dans le laboratoire de M. EssEx [14]. Par radio-irnmunopr6cipitation avec des s6rums de rnalades atteints de leuc6rnie ~ cellules T ou de SIDA [15] M. EssEx a rnontr6 que les antig6nes reconnus par ce test sont des glycoprot6ines d'enveloppe du virus (en particulier la gp 61). 3) Lymphadenopathy-Associated-Virus : LAV. Un autre r6trovirus humain, 6galement T lymphotrope, est aussi candidat ~ l'6tiologie du SIDA. I1 a 6t6 isol6 plus r6cernment, en 1983,
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TABLEAU I
Anticorps
anti-HTLV-MA
dans AIDS. --
NOMBRE DE S]~RUMS TESTI~S
SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CDC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . NY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Syndrome lymphad6nopathie .. Homosexuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Donneurs de sang . . . . . . . . . . . . H6modialys6s . . . . . . . . . . . . . . . . . . H6patite chronique active . . . . . . Lupus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hdmophiles asymptomatiques .. H6mophiles avec SIDA ou LAS
147
75 5 92 81 137 21 29 20 172 3
S]~RUM DILUE AU
1/4
40 %
DE CELLULES POSI- I TIVES EN IMMUNOFLUORES- i CENCE.
(37 %) (36 %) (80 %) (26 %) 1% < 1% 0 0 0
(12 %) (67 %)
i
CDC: Control Disease Center - - NY: New York. p a r les 6 q u i p e s de J.C. CHERMANN et L. MONTAGNIER ~t l ' I n s t i t u t P a s t e u r (Paris), le p r e m i e r i s o l a t a 6t6 r 6 a l i s 6 / t p a r t i r de l y m p h o c y t e s g a n g l i o n n a i r e s pr61ev6s chez u n h o m o s e x u e l p r 6 s e n t a n t u n s y n d r o m e l y m p h a d 6 n o p a t h i e [16]. C e v i r u s a t o u t e s les c a r a c t ~ r i s t i q u e s d ' u n r 6 t r o v i r u s ( b o u r g e o n n e m e n t , r e v e r s e - t r a n s c r i p t a s e , m o r p h o l o g i e , A R N de h a u t p o i d s m o l d c u laire) m a i s il est d f f f 6 r e n t des HTLV. E n m i c r o s c o p i e 6 1 e c t r o n i q u e il a p p a r a i t avec u n core p l u s p e t i t et e x c e n t r 6 . L ' 6 t u d e des p r o t 6 i n e s v i r a l e s m o n t r e q u e sa p r o t 6 i n e m a j e u r e de core, p25, est a n t i g 6 n i q u e m e n t d i f f 6 r e n t e de celles de HTLV~ et HTLV~. A c t u e l l e m e n t ce v i r u s se p r o p a g e u n i q u e m e n t s u r des cellules T, d6riv6es d u s a n g de d o n n e u r s n o r m a u x o u de c o r d o n o m b i l i c a l . La p r o d u c t i o n v i r a l e q u i est c o u r t e , s ' a c c o m p a g n e d ' u n e d i m i n u t i o n de la p r o l i f e r a t i o n c e l l u l a i r e et les cellules i n f e c t 6 e s n e s o n t p a s i m m o r talis6es [17]. D ' a u t r e p a r t les 6 t u d e s de l ' i n f e c t i o n v i r a l e s u r des sous p o p u l a t i o n s f r a c t i o n n 6 e s de l y m p h o c y t e s T4 et T8 s6par6es m o n t r e n t q u e le v i r u s a u n t r 0 P i s m e s t r i c t p o u r les l y m p h o c y t e s T4 [18]. E n f i n si le v i r u s p e u t i n f e c t e r les T n o n - a c t i v 6 s , il n e se r ~ p l i q u e q u e d a n s les cellules activ6es. A c t u e l l e m e n t ce v i r u s a 6t6 isol6 d a n s 3 cas s u r 12 essais, h p a r t i r de g a n g l i o n s de s u j e t s ~t r i s q u e ( h o m o s e x u e l , h a i t i e n ) p r 6 s e n t a n t u n s y n d r o m e l y m p h a d 6 n o p a t h i e et d a n s 7 cas s u r 8 essais, a u c o u r s de SIDA. Les 6 t u d e s s 6 r o ] o g i q u e s p o r t a n t s u r la r e c h e r c h e d ' I g G dirig6es con-
ETIOLOGIES VIRALES DU SIDA
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t r e ce v i r u s o n t dtd e f f e c t u d e s p a r u n t e s t E L I S A u t i l i s a n t le v i r u s p u r i f i d p u i s o u v e r t p a r d e s d d t e r g e n t s . Les r d s u l t a t s m o n t r e n t [19]: TABLEAUII CATI~GORIE
SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Syndrome lymphaddnopathie .. Homosexuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Donneurs de sang . . . . . . . . . . . . . .
NOMBRE DE SI~RUMS TESTES
48 51 44 120
°/o DE POSITIVIT~ AVEC UN SERUM DILU~
AU 1/40° 38 % 75 % 18 % -<_ 1 %
D'autre part des dtudes sdquentielles de sdrums de SIDA montrent q u e d a n s c e r t a i n s cas les a n t i c o r p s p r d s e n t s a v a n t l ' a p p a r i t i o n d e la m a l a d i e d i s p a r a i s s e n t a l o r s m 6 m e q u e l a m a l a d i e se d d v e l o p p e e t q u e le v i r u s p e u t 6 t r e isold d u sang. L ' h y p o t h b s e f o r m u l d e s e r a i t q u e a u c o u r s de la p r i m o - i n f e c t i o n , s a n s d o u t e i n a p p a r e n t e , le v i r u s s e r a i t i n t d g r d d a n s le g d n o m e d e s l y m p h o c y t e s T. Des i n f e c t i o n s r d p d t d e s p a r ce v i r u s , o u d e s s t i m u l i p a r d i f f d r e n t s a n t i g ~ n e s a c t i v a n t les l y m p h o c y t e s T, e n t r a i n e r a i e n t une replication du virus d'abord limitde aux ganglions, puis diffuse, en p a r t i c u l i e r v e r s les p r d c u r s e u r s d e la m o e l l e o s s e u s e e n t r a i n a n t u n e a t t e i n t e d e ces c e l l u l e s . I1 en r d s u l t e r a i t u n d t a t i r r d v e r s i b l e d ' i m munoddficience. 4) Le S I D A s i m i e n [2011 D a n s p l u s i e u r s c e n t r e s d e p r i m a t e s a u x U S A ( e n p a r t i c u l i e r Davis en C a l i f o r n i e et N e w E n g l a n d d a n s le M a s a s s u c h e t s ) s o n t s u r v e n u e s spontandment dans plusieurs espbces de macaques, des dpiddmies de s y n d r o m e d ' i m m u n o d d f i c i e n c e a c q u i s e , t r b s p r o c h e d e celle o b s e r vde chez l ' h o m m e : u n e p h a s e p r o d r o m a l e d e l y m p h a d d n o p a t h i e gdndralisde, des infections multiples, des tumeurs type lymphome ou Kaposi. L a t r a n s m i s s i o n e x p d r i m e n t a l e a dtd r d a l i s d e d ' u n e p a r t e n p l a g a n t des a n i m a u x s a i n s d a n s les c a g e s d e s i n g e s m a l a d e s ( l a t r a n s m i s s i o n se f e r a i t p a r m o r s u r e , g r i f f u r e et c o n t a c t sexuel), d ' a u t r e p a r t e n injectant des extraits d'animaux malades: fissus lymphomateux, t i s s u c u t a n d de t u m e u r d e K a p o s i , sang, s d r u m , p l a s m a f i l t r d : 100 % des a n i m a u x f o n t la m a l a d i e , e n 1 g 2 m o i s , a v e c p l u s d e 85 % d e mortalitd. D a n s les d e u x c e n t r e s p r d c i t d s , et i n d d p e n d a m m e n t , u n r d t r o v i r u s a dtd isold d u sang, d u p l a s m a et d e d i f f d r e n t s t i s s u s d e s a n i m a u x
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malades. Ce virus semble bien 6tre responsable de la maladie puisque inject6 ~ des singes bien p o r t a n t s il r e p r o d u i t la maladie. Ce nouveau r6trovirus simien est en partie apparent6 / t u n autre r6trovirus du singe : Mason Pfizer Monkey Virus (MPMV) isol6 en 1970 d'une t u m e u r m a m m a i r e simienne. Conclusion
Les r6trovirus T l y m p h o t r o p e s semblent les candidats les plus s6rieux, compatibles avec le p o r t r a i t de 1'agent du SIDA. De n o m b r e u x prob16mes restent g r6soudre p o u r incriminer d6finitivement HTLV ou LAV. Le d6veloppement d'enqu6tes s6ro-6pid6miologiques, l'6tude de ces virus sur le syst6me immunitaire, leur t r a n s m i s s i o n exp6rimentale 6ventuelle p e r m e t t r o n t de d 6 m o n t r e r la responsabilit6 de l'un d'eux. De plus c o m m e cela est le fait de b e a u c o u p d'autres infections virales, il ne faut pas exclure le r61e synergique de facteurs immunologiques et g6n6tiques dans le d6roulement de la maladie. SUMMARY All the epidemiological features suggest that the acquired immunodeficiency s y n d r o m e (AIDS) is caused by a single transmissible agent and surely a virus. First, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and hepatitis B virus have been p r o p o s e d as possible etiological agents of AIDS. A direct link between ubiquitous viruses and the o c c u r r e n c e of the disease has been discarded. At present time, etiological researches provide evidence that retroviruses are the best candidates for the etiology of AIDS. These agents could be directly responsible of the p r o f o u n d suppression of the cell-mediated i m m u n i t y observed in patients with AIDS. TWO h u m a n retroviruses are now proposed: h u m a n T-cell leukemia virus (HTLV) or l y m p h a d e n o p a t h y associated virus (LAV). Moreover simian AIDS (SAIDS) o c c u r r e d spontaneously at several prim a t e centers in USA; a retrovirus partially related to Mason Pfizer m o n k e y virus appears to be the etiologic agent of SAIDS. F. BRuN-VI~zINET et Ch. RouzIoux, H6pital Claude Bernard, Laboratoire Central de Virologie, 10, av, de la Porte d'Aubervilliers, 75019 PARIS.
ETIOLOGIES V1RALES DU SIDA
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