Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes

EMC-Neurologie 2 (2005) 257–278

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Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes High grade gliomas: anaplastic astrocytomas and glioblastomas M. Chatel (Professeur des Universités) a,*, M. Frenay (Médecin des Centres de lutte contre le cancer) b, C. Lebrun (Médecin des Hôpitaux) a, V. Bourg (Médecin des Hôpitaux) a, F. Fauchon (Radiothérapeute) c a

Service de neurologie, CHU de Nice, hôpital Pasteur, 30 avenue de la Voie-Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France b Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue Valombrose, 06000 Nice, France c Centre des Hautes Énergies, 10, boulevard Pasteur, 06000 Nice, France

MOTS CLÉS Gliomes de haut grade ; Glioblastomes ; Astrocytomes anaplasiques

Résumé Les gliomes malins demeurent le problème majeur de la neuro-oncologie, par leur fréquence, leur gravité et les difficultés de traitement qu’ils posent. Les étapes de diagnostic clinique et neuroradiologique sont bien établies et performantes ; la stabilité de ces acquis contraste avec le paradoxe des avancées de la recherche biologique qui demeurent sans conséquence pratique, sinon de susciter une multitude de protocoles de recherche clinique. En neuropathologie des gliomes malins, les nouvelles méthodes d’immunohistochimie et de génétique moléculaire font entrevoir les insuffisances des seuls aspects morphologiques au profit de critères d’ontogenèse cellulaire auquel le neuropathologue n’avait pas accès antérieurement. Ces données de biologie moléculaire et de génétique tumorale sont attendues en routine pour établir des diagnostics précis guidant les stratégies de traitement spécifique de chaque type tumoral. En neurochirurgie, le lien entre l’étendue des exérèses et la durée de survie a été établi et la chirurgie « optimale » aidée par les nouvelles technologies peropératoires est devenu le temps essentiel du traitement initial et parfois de la récidive des gliomes. Surtout, le développement des méthodes de nanoneurochirurgie, d’implantation in situ d’agents cytotoxiques ou immunomodulateurs et les réponses obtenues par ces dépôts ouvrent un champ d’actions thérapeutiques imaginées de longue date, mais demeurées virtuelles faute de disposer des technologies adéquates de mise en œuvre. En radiothérapie, les méthodes d’imagerie, les algorithmes de recalage conformationnel et de dosimétrie ont permis la réduction considérable des effets iatrogènes mais les résultats obtenus sont encoremodestes et surtout transitoires. En chimiothérapie, les obstacles pharmacocinétiques, le faible nombre de molécules disponibles et les capacités innées ou acquises des systèmes de chimiorésistance et de réparation des lésions alkylantes sont retenus pour rendre

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Chatel). 1762-4231/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emcn.2004.12.002

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M. Chatel et al. compte de la médiocrité de l’apport objectif pour les patients, mais il y a espoir : des sous-groupes chimiosensibles peuvent être identifiés, de nouvelles molécules (fotémustine, témozolomide) et surtout les antagonistes des boucles de prolifération cellulaire, autocrines et paracrines, font envisager la mise à disposition des cliniciens de nouvelles associations et espérer des complémentarités d’action. Enfin, les multiples possibilités de l’immunothérapie et des thérapies géniques sont en exploration dans des études de phase I et II ; elles tentent de combler cette distance entre les connaissances acquises par la recherche fondamentale et les résultats obtenus en clinique. Au total, les gliomes malins demeurent d’un pronostic très défavorable, mais les avancées des méthodes diagnostiques et thérapeutiques sont certaines ; dès à présent, quelques types tumoraux relèvent de traitements spécifiques qui montrent que ces nouvelles approches dérivées des recherches en oncogenèse sont possibles et valident les théories biologiques qui les sous-tendent. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS High grade gliomas; Glioblastomas; Anaplastic astrocytomas

Abstract Malignant gliomas remain a major issue in neuro-oncology, due to their high incidence, their poor prognosis and the challenge of their treatment. Whereas clinical and radiological diagnosis may be easily established on a routine basis via CT or MRI imaging, the gap between the growing understanding of their biology and the lack of any cure benefit for the patients remains a major issue. Neuropathological classification of malignant gliomas is not yet settled, and recent methods based on immuno-histology and molecular genetics provide new data that question the accuracy of pure morphological diagnosis, and modify previous understanding of the morphologically suggested oncogenetic lineage of gliomas. Neurosurgical procedures change: “ total resection” is the aim, and optimal resection of the tumour tissue may be obtained using new per-operative technologies. The development of nano-neurosurgery is already part of many protocols lying upon local depots of cytotoxic or immunomodulatory agents. Radiotherapy has also been improved through three-dimensional dosimetry and conformational irradiation. Chemotherapies have been disappointing, but new drugs and new targets to the autocrine and paracrine loops have initiated an era of combined drug protocols, some to be used via nano-neurosurgical methods and tools. Immunotherapies are currently evaluated either as specific targeting tools or as a true immunological modulation against tumour cells. Gene therapies, after disappointing results of the gancyclovir suicide gene strategy, are now attempting to act upon biological characteristics of tumour cells. In summary, malignant glioma treatments remain unsatisfactory, despite considerable amount of clinical research. This review emphasizes the progress made especially in clinical diagnosis, in understanding the oncogenesis and the biological basis of new ongoing protocols. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction Porter le diagnostic de gliome de haut grade revient à envisager d’emblée une lésion au pronostic spontané fatal à court ou à moyen termes. Les gliomes de haut grade constituent un groupe de tumeurs partageant à la fois de grandes caractéristiques communes et un grand polymorphisme d’oncogenèse, d’oncobiologie, de pronostic et de réponse thérapeutique : • ils sont d’origine clonale comme tous les cancers et leur cellule d’origine appartient à la lignée neuroépithéliale gliale ; • ils comportent tous les critères histologiques de malignité des tumeurs cancéreuses, mais n’en ont pas le potentiel métastatique ; ils demeurent une maladie focale ; • plus que des pathologies d’organe, les gliomes sont des lésions qui ont un impact sur l’entité

même du sujet, son autonomie physique mais aussi mentale ; • enfin, alors que les progrès des connaissances oncobiologiques sont considérables, les résultats thérapeutiques demeurent proches de ce qu’ils étaient au temps du simple empirisme clinique ; cette situation conduit les cliniciens à se situer entre un activisme de recherche en ayant recours à des protocoles fluctuant au gré des nouvelles données fondamentales et un nihilisme limitant la prise en charge aux méthodes diagnostiques et thérapeutiques établies en routine et centrées sur le respect de la qualité de vie des patients dont l’avenir à court terme est compromis. C’est à ces neurologues traitants, praticiens, que s’adresse cette synthèse où les connaissances fondamentales ne seront abordées que dans la mesure

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes où elles sont nécessaires pour comprendre des stratégies de traitement ou pour répondre de façon adéquate aux questions posées par le patient ou par son entourage familial.

Définition des gliomes de « haut grade » ; classifications neuropathologiques Que sont les « gliomes de haut grade », les « gliomes malins » ? Ces termes sont toujours utilisés malgré le flou qu’ils comportent. Leur définition demeure basée sur la neuropathologie qui en permet la ou plutôt les classifications.

Classifications des gliomes malins : questions actuelles Identifier un gliome de haut grade est habituellement simple puisque la neuroradiologie de la tomodensitométrie (TDM) ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) le permet d’emblée dans la plupart des cas et que le diagnostic extemporané le confirme ensuite le plus souvent en peropératoire. Cependant, pour un diagnostic précis permettant de décider des orientations de prise en charge ou d’introduction dans un protocole de recherche clinique, les difficultés sont tout autres. À l’origine, sous l’emprise convaincante de l’aspect morphologique obtenu par les colorations histologiques à l’or ou à l’argent et par l’organisation architectonique des cellules, trois types de cellules gliales ont été individualisés dans un cerveau adulte : les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules microgliales. La théorie embryogénétique des tumeurs cérébrales s’est calquée sur cette cytogenèse et la classification de Bailey et Cushing (1923) s’est fondée sur cette conception, toujours présente à l’esprit des oncologues. Or, actuellement, la cytogenèse des cellules gliales est mieux connue et certaines écoles remettent en cause les critères d’identification des gliomes d’origine astrocytaire ou oligodendrogliale ; les statistiques épidémiologiques en sont, dans certains centres, très modifiées. Le diagnostic de gliome de haut grade se heurte donc à deux difficultés : la tumeur est-elle d’origine astrogliale ou oligodendrogliale, voire épendymogliale ? la zone de haut grade, grade IV, appartient-elle à une tumeur maligne d’emblée « glioblastome de novo », ou au contraire à un « glioblastome secondaire », tumeur de bas grade ayant évolué progressivement vers l’anaplasie grade III ?

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Sur les seules données neuropathologiques, ce diagnostic différentiel peut devenir très « expertdépendant ». La nature gliale (astrogliale et oligodendrogliale) est facilement confirmée par l’immunohistologie avec les anticorps antiprotéine gliale fibrillaire acide (GFAP), le haut degré de malignité sur les critères classiques : mitoses, polymorphisme nucléaire, nécrose, prolifération endothéliale. Cependant, si, sur les échantillons examinés, il n’y a pas de zones de tissu tumoral bien différencié, « de bas grade », il est impossible d’esquisser l’histoire naturelle de la lésion : transformation secondaire anaplasique ou lésion primitive de novo ? Ni de suggérer dans le premier cas le type cellulaire transformé, astrocyte ou oligodendrocyte. Le diagnostic différentiel entre lésion de haut grade infiltrant le parenchyme sain versus gliome de bas grade présentant une zone de transformation anaplasique doit souvent avoir recours à des arguments ne relevant pas du seul examen histologique, qu’ils soient cliniques ou radiologiques. Cette difficulté du diagnostic différentiel sur la seule neuropathologie conduit ainsi à deux options, importantes pour le clinicien : • soit accepter la part de subjectivité de la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 20001 et réduire les désaccords par le recours à un neuropathologue ou à un panel de neuropathologues référents capables de donner un avis diagnostique qui sera considéré comme définitif ; cette qualité diagnostique a des conséquences sur l’évaluation pronostique, le choix des traitements radiothérapiques et chimiothérapiques, l’analyse des résultats des études ; • soit introduire naturellement dans le diagnostic neuropathologique les données de la clinique, de la neuroradiologie, des imageries isotopiques et, depuis peu et de façon encore très partielle, de la biologie moléculaire. Cette méthode composite est celle de toute synthèse clinique rassemblant symptômes et signes quelle qu’en soit la nature : les uns relèvent de l’histoire, de l’ancienneté des premiers symptômes, les autres de l’imagerie et d’autres enfin de l’histologie. Cette position est en partie celle de la nouvelle classification de Sainte-Anne2 qui introduit des données neuroradiologiques dans sa démarche diagnostique. La Figure 1 illustre les critères neuropathologiques des tumeurs gliales de grade IV. La Figure 2 illustre les voies d’oncogenèse statistiquement établies en biologie moléculaire et corrélées à l’aspect neuropathologique et au comportement tumoral. Enfin les Figures 3 et 4 représentent respectivement des exemples de glioblastome secondaire (3A,

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Figure 1 A. Glioblastome : polymorphisme cellulaire : nucléaire et cytoplasmique (hématoxyline-éosine × 400). B. Glioblastome : immunologie anti-GFAP-PAP (× 400). C. Glioblastome : organisation pseudopalissadique (hématoxyline-éosine × 100). D. Glioblastome : activité de prolifération : immunoperoxydase Mib1 (× 200). Avec l’aimable autorisation du docteur V. Vandenbos.

B, C) et de glioblastome de novo (4A, B, C), en imagerie IRM.

Figure 2 Schéma simplifié des grandes voies de l’oncogenèse de tumeurs gliales de haut grade. GBL : glioblastome ; EGFR : epidermal growth factor receptor.

Données de neuropathologie macroscopique : les patrons de croissance et d’invasion tissulaire. Leurs conséquences cliniques Toutes les connaissances acquises durant le siècle dernier sur les corrélations entre le comportement macroscopique et la biologie tumorale sont devenues accessibles en imagerie. Ces données concernent les topographies, les patrons de croissance, les aspects de la structure tumorale et la perméabilité de la barrière hématotumorale. Les neuropathologues du siècle dernier ont pu les décrire sur pièces opératoires ou autopsiques, l’imagerie par résonance magnétique permet de les utiliser en diagnostic préopératoire. Les divers types de gliomes se localisent en effet de façon préférentielle dans certaines zones cérébrales, cependant sans exclusivité : les oligodendrogliomes en jonction cortico-sous-corticale, les glioblastomes en région hémisphérique profonde, les astrocytomes anaplasiques en pleine substance blanche.

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Figure 3 Examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) d’un astrocytome anaplasique révélant une vaste extension le long des grands faisceaux de substance blanche, les zones de transformation anaplasique ont un signal rehaussé après injection de gadolinium. A. Astrocytome grade III : IRM en T2 : hypersignal diffus du pôle temporal gauche. B. Astrocytome grade III : IRM en T1 sans gadolinium : hyposignal diffus du pôle temporal gauche. C. Astrocytome grade III : IRM en T1 après gadolinium : renforcement du signal dans une zone en nappe, après injection de gadolinium. D. Astrocytome grade III : IRM T1 après gadolinium, montrant, en coupe frontale, la zone de renforcement du signal. Avec l’aimable autorisation du docteur S. Chanalet.

Tous les gliomes n’ont pas le même aspect macroscopique : certains sont circonscrits, d’autres diffus, d’autres polycycliques, polylobés : certains oligodendrogliomes tendent à être bien limités, au moins sur une majeure partie de la lésion ; les astrocytomes, infiltrants, ont des limites floues ; ils empruntent les grands faisceaux de substance blanche-capsule interne, corps calleux, faisceau arqué temporofrontal. Dans ces cas, ces structures sont augmentées de volume dans leur ensemble et constituent une partie du « syndrome de masse » radiologique ; le processus tumoral s’arrête parfois en suivant la limite anatomique d’une structure nucléaire : avant-mur, noyau lenticulaire, thalamus. Les glioblastomes « de novo » paraissent souvent assez bien circonscrits mais des cellules tumorales infiltrent le parenchyme cérébral autour de la lésion principale, sur des distances variables, et

elles induisent un œdème expansif. Rarement, les lésions sont multicentriques d’emblée et, dans ce cas, il s’agit le plus souvent d’oligodendrogliomes ou de glioblastomes primaires. Au sein de tous les gliomes, des modifications peuvent survenir : kystes, calcifications, zones de nécrose ou hémorragies intratumorales. Elles n’interviennent pas dans la classification ou le grade lésionnel. Ces caractères macroscopiques ne sont que l’expression morphologique des caractéristiques biologiques des membranes cellulaires et des relations intercellulaires ; ils sont corrélés à l’histoire naturelle de la lésion et ils servent de critères d’imagerie pour orienter le diagnostic, planifier les trajectoires et les cibles des biopsies, conditionner les stratégies opératoires et d’irradiation et décider des traitements complémentaires.

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Figure 4 Examen en imagerie par résonance magnétique (IRM) d’un glioblastome de novo revêtant une volumineuse lésion très hétérogène : les séquences IRM de la lésion montrent une masse lésionnelle hétérogène avec hémorragies, vaste œdème périlésionnel, zones se renforçant après injection de gadolinium dans les territoires à distance du centre de la lésion. L’extension lésionnelle est très facilement visible en T2, mais le diagnostic différentiel entre processus infiltrant à distance et œdème périlésionnel est impossible sur cette séquence. A. Glioblastome : IRM pondéré en T2, montrant une vaste zone d’hypersignal intéressant l’ensemble de la face inférieure du lobe temporal droit et s’étendant au niveau de la substance blanche du lobe occipital. B. Glioblastome : coupe identique à la figure A : en séquence T1 sans gadolinium. C. Glioblastome : coupe identique à la figure A : en T1 après injection de gadolinium. Avec l’aimable autorisation du docteur S. Chanalet.

Aspects microscopiques Dans le contexte de cet article, seuls les aspects les plus représentatifs de lésions de grade IV sont illustrés (Fig. 1) : haute densité cellulaire, polymorphisme morphologique et d’expression de GFAP, nécrose et pseudopalissades, néoangiogenèse, zones d’infiltration, à partir d’un glioblastome de novo ou d’une zone de transformation anaplasique d’un gliome de bas grade.

Épidémiologie Épidémiologie descriptive Les tumeurs gliales malignes, définies sur les critères OMS précédents, représentent 2 % de l’ensemble des cancers. Leur morbidité et leur mortalité font qu’elles posent un réel problème de santé publique. Les études épidémiologiques sont nombreuses mais difficiles à analyser : absence ou quasiabsence de registres nationaux ou régionaux, difficultés de classification histologique mentionnées plus haut et très dépendantes de la variabilité des critères d’analyse, etc. En fait, la plupart des travaux traitant d’épidémiologie se basent sur le Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS), le Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) ou les statistiques de la Mayo Clinic.3,4 Les tumeurs cérébrales primitives ont une incidence de 8-10/100 000/an. Durant les dernières

décennies, une augmentation de l’incidence de 1 à 3 % par an a été observée chez les sujets âgés de plus de 85 ans, groupe d’âge où, de 1975 à 1991, l’incidence passe de 5,4 à 15,7. Les tumeurs gliales malignes sont des tumeurs qui surviennent chez l’adulte : astrocytomes anaplasiques chez l’adulte jeune (25-34 ans), glioblastomes de novo chez le sujet âgé (65-74 ans). Le rapport hommes/femmes pour les astrocytomes est de 1,6, pour les oligodendrogliomes de 1,7, pour les glioblastomes de 1,1. Sur la base de la classification OMS 2000, les chiffres habituellement retenus sont : • astrocytomes de grade III : 3-4/100 000/an ; • glioblastomes : 7-9/100 000/an ; 50 à 60 % des tumeurs astrocytaires, 80 % des astrocytomes malins ; • oligodendrogliomes : 20 % des gliomes. Les taux de mortalité et de survie publiés sont très largement dépendants de l’identification histologique : • les gliomes de grade IV traités par radiothérapie et chimiothérapie ont une médiane de survie de 12 mois, avec 2 % de survivants à 5 ans, cette survie plus longue pouvant être la conséquence soit de la biologie des tumeurs elles-mêmes, soit des spécificités du terrain immunitaire ; • la médiane de survie des astrocytomes de grade III est de 3 ans avec 22 % de survivants à 5 ans ; • pour les tumeurs oligodendrogliales de grade III : la médiane est de 3 ans avec 30 % de survivants à 5 ans. L’augmentation de l’incidence des tumeurs cérébrales, initialement constatée sur le registre de la

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes Mayo Clinic et ultérieurement rapportée dans toutes les études épidémiologiques, a reçu plusieurs explications, hypothétiques : • la généralisation des moyens diagnostiques, scanner et IRM, autoriserait le diagnostic de cas antérieurement méconnus. Cet argument est sans doute peu valable, car dans les environnements scientifiquement avancés où des études épidémiologiques peuvent être conduites, sachant l’expression clinique et l’évolution inexorable des gliomes malins, le nombre de cas méconnus ou mal diagnostiqués devrait être marginal ; • la seconde possibilité, plus plausible étant donné que l’augmentation de l’incidence porte surtout sur la tranche de population après 75 ans, est simplement l’augmentation de l’espérance de vie. Le fait que cette augmentation d’incidence ne soit pas, après deux décennies, parvenue à un plateau est en faveur de cette seconde hypothèse.

Facteurs de risques Trois facteurs de risque sont établis avec certitude : • le premier est l’existence d’une prédisposition génétique liée à des anomalies identifiées : syndrome de Li Fraumeni, (mutation sur le gène de la protéine p53), syndrome de Turcot, neurofibromatose NF1, syndrome de Gardner ; • le second est le risque de carcinogenèse chimique lié à l’environnement professionnel : les ouvriers du caoutchouc, ceux des industries utilisant le plomb, les travailleurs agricoles ayant une exposition fréquente aux pesticides ont été ciblés lors d’études conduites dans ces secteurs professionnels, comme des facteurs à prendre en compte, mais pour un cas donné, aucun lien de causalité directe ne peut être affirmé ; • enfin, l’existence d’une irradiation ionisante, même à faible dose, au niveau de l’encéphale, est bien établie : traitement de lésions cutanées ou du cuir chevelu, bilans radiographiques itératifs à visée odontologique, irradiation antérieure de lésions tumorales. Ces tumeurs radioinduites sont soit des gliomes, soit des méningiomes. Pour affirmer ce diagnostic, il faut, outre le délai d’apparition, que la tumeur soit dans le champ d’irradiation et que son histologie soit différente de la lésion initiale. En dehors de ces trois facteurs, toutes les causes extrinsèques liées soit à l’environnement général, soit à l’activité professionnelle sont incertaines et en tout cas n’ont certainement pas l’importance que l’on pouvait redouter sur la base des modèles

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de neuro-oncogenèse expérimentale, qu’elles soient chimiques ou virales. L’alimentation contenant des dérivés nitrés (salaison, corned-beef) a été incriminée ; le rôle pathogène des champs électriques et magnétiques à basse fréquence sur l’induction des oncogènes n’a été prouvé qu’expérimentalement, mais les conclusions d’innocuité demeurent contestées et de vastes programmes épidémiologiques restent en cours. À l’inverse, de façon récente, une étude épidémiologique conduite en Allemagne5 sur 1 178 gliomes, a montré une association inverse entre le développement d’une tumeur gliale et la présence de maladies allergiques (asthme, eczéma) (risque relatif [RR] = 0,59, 95 % contre-indications [CI] : 0,49/0,71) et/ou d’antécédents de maladies infectieuses répétitives (rhume, grippe). Elle révèle une réduction de 30 % du risque (RR = 0,72, 95 % CI : 0,61/0,85). Ces données semblent indiquer l’influence possible de facteurs immunologiques dans le développement des tumeurs gliales. Ainsi, à toute question concernant les facteurs de causalité d’une tumeur gliale, il peut être répondu de manière négative ou dubitative en dehors des cas d’antécédents d’irradiation encéphalique et de terrain familial porteur d’anomalies génétiques constitutionnelles impliquant une altération des gènes inducteurs ou inhibiteurs de tumeurs. Les autres facteurs de risque demeurent non prouvés.

Oncogenèse des gliomes de haut grade L’oncogenèse des tumeurs cérébrales ne se différencie pas des modèles de cancérologie générale. Le chapitre consacré dans ce traité à l’oncogenèse par Sanson et Taillibert6 fait le point sur l’état actuel des connaissances. Les spécificités concernant les tumeurs gliales ne portent que sur l’identification des gènes concernés, soit amplification ou surexpression d’oncogènes dominants, soit mutation ou délétion de gènes suppresseurs de tumeurs. Ces mécanismes de mutation, translocation, perte ou altération du contrôle d’expression, etc. sont de même nature que ceux de toute tumeur. Les méthodes conventionnelles de cytogénétique, d’hybridation in situ, de comparaison génomique ont permis d’individualiser les patrons d’altération génomique les plus marquants (Fig. 2), mais de nombreuses tumeurs se sont révélées normales. Les micro-puces acide désoxyribonucléique (ADN) et les méthodes de protéomique annoncent le changement et font envisager une identification biomoléculaire des tumeurs et leur regroupement selon la formule de leurs altérations génomiques ou protéomiques.

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Symptomatologie clinique Le mode d’expression des tumeurs gliales malignes est celui de tout processus expansif du système nerveux central intracrânien qui agit par deux mécanismes physiopathologiques : soit souffrance directe de structures cérébrales donnant lieu à une expression clinique lésionnelle, soit syndrome expansif secondaire au volume tumoral lui-même, à l’œdème qu’il induit, aux compressions vasculaires veineuses ou au blocage des voies du liquide céphalorachidien. En plus de ces deux mécanismes pathogéniques, un syndrome d’atteinte de l’état général dominé par l’asthénie est très fréquent, mal expliqué, attribué aux altérations immunitaires ou métaboliques liées à la tumeur.

Symptômes et syndromes neurologiques directement dus à la lésion Quelle qu’en soit la raison, infiltration tumorale, mécanisme compressif, biais vasculaire ischémique ou hémorragique, les tumeurs de localisation corticale et cortico-sous-corticale peuvent entraîner soit des phénomènes critiques épileptiques, soit des phénomènes déficitaires dont la séméiologie dépend de la localisation lésionnelle : toute épilepsie focale survenant chez un sujet sans antécédent pathologique (méningite, méningoencéphalite, souffrance néonatale, traumatisme crânien) et quel que soit le type de la symptomatologie critique doit faire suspecter un processus expansif tumoral. De même, tout syndrome déficitaire franc évoluant de façon progressive, moteur, sensitif, sensoriel ou cognitif doit entraîner la pratique sans délai d’une imagerie cérébrale, tomodensitométrique ou en résonance magnétique.

Symptômes et signes liés au caractère expansif de la lésion Ils sont en lien direct avec le volume de la lésion, sa localisation proche des voies de circulation du liquide céphalorachidien ou de retour veineux. Parfois sous la dépendance de plusieurs mécanismes pathogéniques associés, l’hypertension intracrânienne peut se manifester avec une intensité variable : • soit simple tableau céphalalgique focal prédominant dans une zone proche du processus lésionnel et dont le mécanisme implique l’étirement d’éléments vasculaires, arachnoïdiens ou méningés ; • soit syndrome plus complet associant céphalées et vomissements. Les céphalées sont souvent à

M. Chatel et al. prédominance matinale, bilatérales, lancinantes avec renforcements paroxystiques lors des changements de position, des efforts de toux ou d’éternuement. Les vomissements fréquents chez l’enfant sont plus rares chez l’adulte mais une tendance nauséeuse ou l’association céphalées avec tendance nauséeuse évoluant de façon subaiguë ou chronique doit conduire à évoquer le tableau d’hypertension intracrânienne. Le fond d’œil, s’il était pratiqué, pourrait révéler une stase veineuse ou un œdème papillaire, mais la symptomatologie subjective de baisse d’acuité visuelle est rare sauf chez l’enfant et seulement dans les formes avancées. Les blocages ventriculaires au niveau du trou de Monro de l’aqueduc de Sylvius, du foramen de Magendie peuvent être à l’origine d’accès d’hypertension intracrânienne aiguë qui comportent un haut risque d’engagement de la circonvolution cingulaire sous la faulx du cerveau ou de la 5e circonvolution temporale interne au niveau du grand foramen ou des amygdales cérébelleuses au niveau du trou occipital.

Symptômes et signes de dysfonctionnement général Ils constituent rarement la symptomatologie qui conduit les patients à consulter, mais ils sont retrouvés très fréquemment par l’interrogatoire. Ces patients ou leur entourage confirment la présence d’une asthénie importante, d’une perte de l’élan vital, de difficultés à poursuivre des tâches nécessitant une concentration prolongée, d’une diminution de la libido, de l’apparition de réactions anxieuses devant toute action à entreprendre même sans difficulté réelle. Ces symptômes sont souvent interprétés comme éléments d’un syndrome dépressif ou comme comportement névrotique réactionnel, évocation souvent réfutée par les patients et qui est remise en cause dès l’apparition d’un symptôme ou d’un syndrome objectif. Les lésions de localisation frontale ou frontotemporale pourront donner naissance à un tableau inaugural de type psychiatrique : modifications comportementales, erreurs de jugement, troubles de la mémoire, courts épisodes de désorientation, symptômes plus souvent notés par l’entourage que par le patient lui-même. Au total, la symptomatologie clinique des tumeurs intracrâniennes est riche mais simple et surtout fortement évocatrice dans la plupart des cas : le caractère persistant et progressivement délétère des symptômes et des signes doit entraîner rapidement la pratique d’examens d’imagerie diagnostique.

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes

Imageries diagnostiques Trois types d’imagerie sont disponibles : la tomodensitométrie, l’imagerie par résonance magnétique, les imageries nucléaires. Pour des questions de rapidité d’accès, la tomodensitométrie demeure souvent l’examen initial et elle suffit le plus souvent à diagnostiquer une tumeur cérébrale maligne, mais elle est moins performante que l’IRM pour l’évocation de sous-types histologiques et la définition de l’extension lésionnelle. Pour les imageries métaboliques, qu’il s’agisse de l’imagerie monophotonique ou de l’imagerie par positons, leur intérêt est ailleurs. L’imagerie par positons a beaucoup apporté dans la compréhension du métabolisme tumoral cérébral,7,8 mais, sauf question de diagnostic différentiel très spécifique (récidive tumorale versus radionécrose, gliome de bas grade versus oligodendrogliome agressif) ou programme de recherche clinique, les imageries métaboliques n’ont pas actuellement leur place dans le diagnostic des gliomes malins.

Imagerie tomodensitométrique Elle a constitué, avant l’époque de la résonance magnétique nucléaire, l’investigation essentielle. Ses modalités pratiques, sans et avec injection de produit de contraste iodé, permettent d’aller assez loin dans le diagnostic. D’ailleurs la tomodensitométrie révèle mieux qu’aucun autre moyen l’existence de calcifications, soit discrètes, diffuses, largement distribuées au sein du tissu tumoral, soit au contraire plus massives, gyriformes ; le caractère hétérogène de la lésion peut être très évident : développement de kystes, microkystes, remaniements hémorragiques... Parfois, les limites de la lésion seront assez nettement visibles, mais dans de nombreux cas de tumeurs infiltrantes aucune limite précise ne pourra être définie. Le diagnostic entre modification de densité due à la lésion ou à l’œdème périlésionnel peut être difficile. L’injection du produit de contraste est un temps d’exploration déterminant, car la prise de contraste traduit une rupture de barrière hématoencéphalique et donc l’existence de facteurs de type vascular endothelial growth factor (VEGF), facteur de perméabilité par rupture des jonctions serrées intercellulaires des cellules endothéliales et de prolifération de néovaisseaux. La lecture d’un examen tomodensitométrique comporte donc deux temps comparant des coupes de même niveau avant et après injection de produit de contraste : aspect morphologique global des structures et des cavités ventriculaires, recherche de syndrome de masse, de déplacement des circon-

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volutions, de modifications de densité tissulaire ou de texture, comparaison des coupes avant et après injection du produit de contraste, recherche de zones se renforçant. Certains cas, rares, posent le problème de diagnostic différentiel entre un processus glial de haut grade, une lésion métastatique ou un abcès. Souvent, le contexte est différent et le recours à l’IRM s’impose pour assurer le diagnostic différentiel.

Imagerie par résonance magnétique L’imagerie IRM procède également de façon systématique avec au minimum une séquence pondérée en T2 (SPT2), une séquence pondérée en T1 (SPT1) sans et avec injection de gadolinium. Une séquence de type écho de gradient peut, le cas échéant, être pratiquée pour obtenir une meilleure limitation du processus tumoral par rapport au parenchyme sain et une spectrographie par résonance magnétique (RM), destinée à obtenir une analyse du profil métabolique de la lésion, apporte souvent des informations complémentaires permettant d’orienter le diagnostic histologique, sans qu’une totale certitude puisse jamais être obtenue sur ces seules données (Fig. 5). Les légendes des Figures 3 et 4 décrivent des lésions typiques d’astrocytome anaplasique et de glioblastome en IRM. Le diagnostic différentiel entre les deux est essentiellement fondé sur l’extension lésionnelle, le caractère hétérogène de l’ensemble de la lésion ou d’une zone parcellaire, l’existence de vastes nappes tumorales ne prenant pas le contraste ou au contraire leur absence : l’imagerie apporte au clinicien les informations que l’examen macroscopi-

Figure 5 Astrocytome grade III : spectrogramme en résonance magnétique nucléaire (RMN) caractéristique d’une tumeur gliale anaplasique : effondrement du pic de N-acétyl-aspartate, élévation des pics de choline. Avec l’aimable autorisation du docteur S. Chanalet.

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M. Chatel et al.

que apportait aux neuropathologues sur les données anatomiques post-mortem. L’imagerie permet aussi le diagnostic de gliome multicentrique en révélant des zones tumorales expansives de plus petite taille, sans expression clinique, à distance de la lésion principale ; le diagnostic différentiel entre tumeur avec foyers d’infiltration à distance ou tumeur d’emblée multifocale reste souvent un débat ouvert mais non résolu. L’origine clonale des cancers est en faveur de la première hypothèse. En cas de gliomatose, primitive ou secondaire, l’aspect radiologique est celui d’une vaste nappe lésionnelle intéressant plusieurs lobes ou même l’ensemble de l’encéphale. Souvent, la prise de contraste est partielle, mais multifocale, parfois au contraire, il y a un renforcement diffus de l’ensemble de la lésion après injection de gadolinium. Les lésions gliales malignes infiltrent parfois la méninge pour donner naissance à une pachyméningite gliomateuse, la gliomatose méningée. L’IRM est le seul examen susceptible d’apporter le diagnostic de pachyméningite sans préjuger de sa nature avant la pratique de l’analyse du liquide céphalorachidien (LCR) ou de la biopsie ; celle-ci est indiquée en cas de négativité du LCR pour différencier gliomatose méningée, sarcomatose méningée, pachyméningite métastatique, sarcoïdose ou infections chroniques quelle qu’en soit l’étiologie (tuberculeuse, syphilitique ou liées à des foyers infectieux oto-rhino-laryngologiques [ORL] de voisinage).

Les questions qui peuvent être posées à ces imageries et auxquelles ni TDM, ni IRM ne répondent sont nombreuses : • quelles sont les limites « métaboliques » de la tumeur ? • la tumeur présente-t-elle des secteurs de haute activité pouvant témoigner d’un déplacement du métabolisme oxydatif vers la voie de la glycolyse anaérobie signe de malignité et dans ce cas, ces zones peuvent-elles être les cibles du geste biopsique ? • l’évolution clinique tardive après chirurgie et radiothérapie relève-t-elle de la reprise évolutive ou du développement d’une radionécrose ? • la tumeur répond-elle à la chimiothérapie après un premier cycle ? • la tumeur a-t-elle des systèmes de détoxification puissants compromettant l’action de certains agents thérapeutiques ? Pour répondre à ces questions SPECT et TEP ne sont pas équivalents, mais les nouvelles caméras SPECT offrent un potentiel d’aide au diagnostic métabolique qui n’est sans doute pas assez utilisé : aucune étude ne prévoit, par exemple, l’arrêt rapide d’une chimiothérapie en l’absence de modification significative (25 %) de l’index de captation du tissu tumoral par rapport au tissu sain ! Et cela malgré les données ayant montré que, dans ce cas, la poursuite du traitement sera un échec.

Imageries métaboliques

La SPECT peut avoir recours à plusieurs types de marqueurs : • les marqueurs de flux intraparenchymateux : hexaméthyl-propylène-amine-oxime (HMPAO) et éthyl-cystéinate-dimer (ECD), d’intérêt relatif en matière de tumeur ; • les marqueurs de l’activité métabolique : thallium-201 et 99Tc-méthoxy-iso-butyl-isonitril (MIBI) ; • la captation des acides aminés par 123I-alphaméthyltyrosine (IMT).9,10 Actuellement, l’imagerie isotopique par MIBI, dont la captation est régie par l’activité métabolique, est essentiellement utilisée dans le diagnostic différentiel entre radionécrose et reprise évolutive postradiothérapique. Plusieurs études ont montré une bonne corrélation entre la rétention de MIBI et l’activité tumorale et sa négativité dans les phénomènes de nécrose. En fait, cette négativité est dépendante du stade de développement de la radionécrose et les faux positifs et de faux négatifs sont possibles. L’évolution sur plusieurs examens demeure d’un grand intérêt.

L’imagerie métabolique par émission de photon isolé (SPECT) ou scintigraphie au 99Tc-pertechnétate a été, avant l’ère de l’imagerie TDM et IRM, la seule imagerie utilisée pour confirmer le diagnostic de tumeur intracérébrale. Les capacités de définition neuroanatomique de la TDM et de l’IRM l’ont relégué à l’histoire de la démarche diagnostique, à cela près que de nouveaux marqueurs, d’autres isotopes, et les techniques de reconstruction en conditions stéréotaxiques des dernières générations de caméras font que cette imagerie isotopique reste non seulement pertinente, mais est en fait la seule qui permette d’analyser le métabolisme tumoral sans le modifier.9 Deux imageries isotopiques sont actuellement disponibles : • la SPECT, disponible dans de très nombreux centres ; • la tomodensitométrie par émission de positrons (TEP) encore actuellement réservée en France aux centres avancés en recherche clinique.

Imagerie par imagerie métabolique par émission de photons isolés

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes De nouveaux marqueurs SPECT sont disponibles dont le potentiel diagnostique n’a pas encore été complètement exploré : 123I-MT et 123I-L-phénylalanine.

Imagerie par tomodensitométrie par émission de positons Les examens en imagerie positon7–9 ont apporté des informations importantes sur le métabolisme des tumeurs : • voies du métabolisme énergétique et en particulier déplacement de la voie oxydative vers la voie glycolytique par le 18 fluoro-désoxy-glucose (FDG) ; • captation d’acides aminés essentiels en corrélation avec les activités de synthèse protéique par la 11C-méthionine. Parmi les indications cliniques praticiennes mentionnées, trois peuvent être retenues comme établies : • le ciblage d’un geste biopsique stéréotaxique d’une lésion étendue dont la prise de contraste est incertaine. La découverture d’un « point chaud » (« hot spot ») permet de diriger le geste biopsique vers la zone lésionnelle métaboliquement la plus active ; • le diagnostic de radionécrose évolutive alors que toutes les imageries TDM, IRM ou SPECT n’ont pas permis de conclure entre récidive et radionécrose. C’est important pour décider de la mise en route d’un traitement complémentaire ; • la troisième indication concerne le diagnostic différentiel entre astrocytome de bas grade et oligodendrogliome : sur les données établies par la captation de méthionine, il apparaît que les tumeurs oligodendrogliales « agressives », avant toute transformation anaplasique, auraient une captation de méthionine augmentée par rapport au tissu cérébral normal.7,8 Au total, les imageries SPECT et TEP ont montré qu’elles pouvaient avoir un intérêt clinique dans le diagnostic d’activité métabolique des lésions, dans le ciblage des zones les plus actives ; elles peuvent servir au diagnostic et au suivi des réponses thérapeutiques. Dans la réalité, l’imagerie TEP demeure réservée aux centres qui ont conduit des protocoles de recherche de ce type avant de les introduire dans leur pratique clinique de routine ; l’imagerie SPECT demeure sous-utilisée alors qu’elle pourrait apporter des arguments de réponse très contributifs à des questions spécifiques.

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Traitements Le traitement des gliomes de haut grade difficile pour les raisons déjà abordées : • l’entreprise thérapeutique n’est que palliative et pour les glioblastomes, l’évolution fatale à court terme est d’emblée prévisible ; l’objectif est donc d’obtenir une prolongation de vie de qualité acceptable, en prenant en compte le contexte personnel, familial, et professionnel ; • le caractère multiple des thérapeutiques et des intervenants conduit à exclure toute décision médicale individuelle et impose des options de consensus via les réunions de concertation pluridisciplinaires ; • la dimension « progrès médical », protocoles expérimentaux, doit avoir sa place dans ces décisions.

Conduite pratique Six domaines thérapeutiques doivent être envisagés : • la neurochirurgie ; • les irradiations ; • les chimiothérapies ; • les nouvelles cibles et les nouvelles méthodes ; • les modificateurs de la réponse immune ; • les thérapies géniques.

Place et objectifs de la neurochirurgie L’acte neurochirurgical est au cœur du processus diagnostique et thérapeutique : le temps chirurgical est premier et est celui autour duquel tout s’organise. Il est classique de lui attribuer trois objectifs : • obtenir des prélèvements tumoraux qui permettront de confirmer le diagnostic : biopsie stéréotaxique, biopsie à ciel ouvert (rare actuellement), ou geste d’exérèse. Ce temps chirurgical est le point de départ du processus de diagnostic différentiel et de décision thérapeutique ; • améliorer l’état clinique en réduisant l’expression symptomatique de la lésion : par réduction du volume tumoral, évacuation d’un contenu kystique, libération ou dérivation des voies du liquide céphalorachidien. Le tissu tumoral n’est pas fonctionnel, il peut être réséqué, au moins partiellement, dans la plupart des situations ; • participer au traitement oncologique en diminuant la masse tumorale et en supprimant les sanctuaires faiblement vascularisés qui échapperaient aux effets de l’irradiation ou à l’action des agents chimiothérapiques.

268 À ces trois objectifs, il convient d’ajouter celui des applications possibles de la nanoneurochirugie : placer in situ des implants chargés d’agents chimiothérapiques à relargage retardé (gliadel, 5 fluorouracile [5FU]) ou de molécules chimères (IL13PE38) ciblant spécifiquement les cellules tumorales. Si la grande règle « primum non nocere » demeure, une autre l’équilibre : « pas de traitement oncologique sans diagnostic histologique », car, encore actuellement, malgré l’IRM, la spectrographie IRM et les imageries isotopiques, il n’y a de certitude diagnostique que sur l’histologie. Sur le plan instrumental et méthodologique, les progrès des techniques neurochirurgicales bénéficient grandement au traitement des gliomes malins : aspiration ultrasonique, neuronavigation, échographie peropératoire, intervention sujet éveillé permettant d’étendre l’exérèse au maximum en assurant la sauvegarde des zones fonctionnelles. La décision d’intervention, le choix des méthodes relèvent de l’équipe neurochirurgicale, des données cliniques et biologiques des patients, des contraintes liées aux anesthésies. Les neuro-oncologues demandent qu’un contrôle IRM sans et avec gadolinium soit pratiqué dans les heures qui suivent la résection tumorale.11 Ces données sont importantes, essentielles, pour qualifier l’exérèse de « complète » ou de « partielle », pour déterminer les champs d’irradiation, pour évaluer la réponse aux traitements, pour avoir des critères de reprise évolutive. Les conditions postopératoires immédiates se prêtent peu au déplacement des patients, mais cette rapidité d’obtention de l’imagerie postopératoire est imposée par le développement de remaniements « cicatriciels » qui rendent l’interprétation des images incertaine après 48 heures. Le rôle propre de l’étendue de l’exérèse dans la survie et la qualité de vie des patients a donné lieu à de nombreuses évaluations contradictoires. Sur le plan qualité de vie, la réponse est clinique et il est certain que la résection tumorale évite dans de nombreux cas des symptômes liés au volume tumoral, à la souffrance parenchymateuse, directe ou par le biais de l’hypertension intracrânienne. Pour ce qui est de la survie, les études de l’Organisation européenne de recherche sur le traitement des cancers (EORTC) n’ont jamais établi de différence entre biopsie et exérèse « complète », du moins quand celle-ci était définie sur la seule observation peropératoire du neurochirurgien. En revanche, Albert12 et Hall13 ont évalué le rôle de l’exérèse sur la base du reliquat tumoral en

M. Chatel et al. imagerie IRM et ont établi une corrélation entre le délai de la récidive, la survie et la qualité de l’exérèse (Hall13). Un gain de 8 à 14 semaines est attribué à l’acte chirurgical. Le bénéfice d’une exérèse optimale ne se discute donc plus, mais les conditions de sa pratique demeurent très dépendantes de la localisation lésionnelle. En cours de traitement, des indications neurochirurgicales complémentaires seront parfois envisagées : dérivation ventriculaire en cas de blocage des voies d’efflux ; second geste d’exérèse lors d’une reprise évolutive focale qui survient dans 90 % des cas au niveau des berges de résection initiale. La décision dépend de l’état fonctionnel du patient, de son âge, du projet de traitement à cette phase de récidive. La place de la neurochirurgie d’exérèse est donc complexe : essentielle au diagnostic, importante pour la qualité de vie, et pour la durée avant récidive. Elle demeure cependant sans espoir de conduire par elle-même à la guérison, même en cas de gliome de haut grade de petit volume, exérésé en masse. En revanche, les techniques de « nanoneurochirurgie » ramènent l’abord chirurgical des lésions au centre du nouvel arsenal thérapeutique.14

Radiothérapies La radiothérapie externe augmente la médiane de survie de toutes les tumeurs cérébrales malignes. Pour les gliomes de haut grade, la médiane passe de 6 à 9 mois, mais les séries publiées sont hétérogènes, tant sur les grades histologiques que sur le type de chirurgie. La radiothérapie fait partie du traitement standard de tout gliome malin, mais la réponse n’est que de courte durée et la récidive va survenir le plus souvent au niveau de la berge de résection lésionnelle et des champs d’irradiation. Durant les trois dernières décennies, les connaissances en radiobiologie, en oncologie cérébrale et en imagerie ont permis d’entreprendre de nombreuses tentatives pour améliorer les résultats thérapeutiques. Toutes ces tentatives, bien argumentées sur le plan théorique, se sont soldées par des échecs, mais ont permis la réduction de la iatrogénicité sur les tissus normaux, la définition du volume cible, le développement des méthodes conformationnelles, Actuellement, peu de nouvelles pistes de recherche sont ouvertes hormis la Bore Neutron Capture Therapy,15 mais lourdeur logistique et résultats modestes font douter d’une possible généralisation, malgré des résultats récents laissant envisager une rapide efficacité.16

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes Caractéristiques des gliomes malins retenues pour expliquer la brièveté des résultats et justifier les protocoles de recherche en radiothérapie • Les gliomes malins sont par définition des tumeurs mal limitées, insérés en plein parenchyme sain ; • l’index thérapeutique est étroit : les tissus sains (substance blanche, substance grise, et surtout microcirculation) sont presque aussi sensibles que le tissu tumoral et les effets tardifs sur les tissus sains sont très étroitement corrélés à la dose par fractions et au volume cérébral irradié ; • les zones marginales sont caractérisées par l’infiltration de cellules isolées, souvent en état hypoxique faute de néovascularistion installée et phénotypiquement en phase infiltrative, résistantes à l’apoptose, donc en état de radiorésistance ; • les cellules gliales malignes disposent de systèmes de réparation nucléaire efficaces et paraissent naturellement résistantes à l’irradiation. Les études de radiosensibilité intrinsèque de lignées de glioblastomes in vitro retrouvent en moyenne une survie de 55 à 60 % pour des doses de 2 Gy. Un tel taux de survie implique que in vivo le contrôle local par irradiation fractionnée classique ne puisse être obtenu qu’avec des doses très élevées de 75 à 80 Gy. Cela pourrait justifier l’emploi de fortes doses par fractions, schémas réalisés lors des traitements par radiochirurgie (dose unique). Rappel des protocoles témoignant des tentatives de pallier la radiorésistance des gliomes malins Tous les facteurs considérés comme participant à la radiorésistance ont donné lieu à des stratégies susceptibles de les circonvenir et d’améliorer la réponse thérapeutique. En fait, aucun n’a permis d’obtenir les résultats escomptés : • l’usage des radiosensibilisants, agents accepteurs d’électrons, de la famille des nitroimidazolés qui expérimentalement compensent l’effet radioprotecteur de l’hypoxie ; • le misonidazole qui s’est avéré plus efficace que le métronidazole sur un plan équimolaire, mais dont le principal facteur limitant a été l’apparition de neuropathies périphériques. Le métronidazole a été le premier employé pour les astrocytomes de grade 4. Les travaux de différents groupes (EORTC, Brain Tumor Study Group [BTSG]) n’ont pas montré d’amélioration de la survie ; • l’oxygénothérapie hyperbare sous 2-3 atmosphères qui n’a montré aucune amélioration de la survie ;

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• les irradiations multifractionnées ayant pour but d’utiliser la différence de cinétique des systèmes de réparation de l’ADN entre les tissus sains (rapide) et les tissus tumoraux (plus lent) qui n’ont pas donné de résultats supérieurs à l’irradiation conventionnelle ; • la radiothérapie interstitielle, fournissant une dosimétrie élevée en irradiation continue qui a été tentée comme traitement primaire avant exérèse et comme traitement de récidive locale. Elle a permis d’obtenir des réponses au moins identiques à l’irradiation conventionnelle, mais au prix d’une logistique difficile à généraliser ; • l’utilisation de neutrons dont l’action dépend moins de l’état d’oxygénation des tissus n’a pu être poursuivie en raison de la mauvaise tolérance du tissu cérébral sain ; • l’association radiothérapie et hyperthermie focale qui reste à évaluer. Le rôle radio- et chimiosensibilisant de l’hyperthermie est prouvé in vitro mais difficile à mettre en œuvre in vivo ; • des protocoles qui associent radio- et chimiothérapie avec diverses molécules et selon divers schémas chronologiques sont encore en cours. Au total, malgré de bonnes bases théoriques, tous les protocoles tentant d’améliorer les résultats de la radiothérapie conventionnelle se sont soldés par des échecs. Technique conventionnelle de radiothérapie cérébrale des tumeurs gliales de haut grade La radiothérapie externe classique utilise principalement les photons des accélérateurs linéaires. Le but est de traiter la tumeur tout en limitant au maximum l’irradiation des tissus sains. Cela est relativement facile en cas de tumeurs gliales malignes peu infiltrantes, plus difficile dans les astrocytomes diffus devenus anaplasiques. Le volume cible est ainsi déterminé en fonction du type de lésion. Il est classique d’avoir un volume cible dépassant les limites tumorales de 1 à 2 cm environ. Le volume cible est déterminé à l’aide d’un scanner pratiqué avec un système de contention (masque dans lequel sont implantées des billes de plomb ou cadre stéréotaxique repositionnable et ensuite utilisé lors du traitement). L’avènement de la dosimétrie tridimensionnelle et conformationelle pour les procédures de repérages de traitement améliore la précision de la balistique et l’optimisation du choix thérapeutique. Pour l’irradiation « conventionnelle », en fractionnement classique, la dose totale sera de 60 à 70 Gy au niveau du volume défini par l’isodose d’enveloppe, à raison de 9-10 Gy par semaine en cinq séances.

270 Aucun schéma de « dose-étalement-fractionnement » n’est unanimement admis. La plupart des équipes délivrent des doses de 60 Gy en 6 à 7 semaines. Les doses plus importantes étaient considérées comme grevées de risque important de nécrose cérébrale avant l’avènement de l’irradiation stéréotaxique. Irradiation cérébrale en conditions stéréotaxiques : dose unique ou doses fractionnées Le terme exact de « radiochirurgie stéréotaxique » est synonyme de délivrance, en une seule séance, d’une dose élevée d’irradiation à un volume tumoral intracrânien sélectionné, repéré par stéréotaxie. Ce type d’irradiation est peu employé pour les tumeurs cérébrales car les limites de celles-ci sont imprécises. La technique actuelle tend à être modifiée, les sources multiples de cobalt 60 font place aux faisceaux multiples de photons de haute énergie des accélérateurs linéaires. Les séries les plus importantes sont rapportées lors de traitement des récidives. La série publiée récemment par Sarkaria17 concerne 115 patients et confirme le bénéfice de cette modalité avec un gain de survie à 2 ans de 50 %. Complications de la radiothérapie Réactions aiguës (premières semaines après le début de traitement) Avec les protocoles en « dose-fractionnement-étalement » classiques, on peut observer une aggravation des signes cliniques pendant le traitement. De telles réactions sont généralement transitoires et cèdent à une corticothérapie. Elles sont généralement dues à un œdème, dont le mécanisme reste mal élucidé (augmentation aiguë de la perméabilité capillaire régionale). Afin d’éviter ces troubles, on peut proposer une irradiation à doses croissantes : 0,5 Gy lors des premières séances, 2 Gy par séance après le 10e jour. En fait, avec les appareils actuels de radiothérapie, une dose quotidienne de 2 Gy est parfaitement tolérée. En cas d’irradiation fractionnée s’étendant sur plusieurs semaines, il est rarement nécessaire d’utiliser de façon systématique une corticothérapie dès le début du traitement. Réactions secondaires (dans les trois premiers mois suivant la fin de l’irradiation) Certains patients présentent vers la 4e semaine des céphalées ou une détérioration neurologique avec état de somnolence qui disparaissent vers la 6e semaine. La connaissance de ces réactions semiprécoces est importante : elles sont plus fréquem-

M. Chatel et al. ment rencontrées dans les irradiations étendues des gliomes de bas grade et correspondraient à l’expression de la démyélinisation. Ces manifestations sont transitoires et ne nécessitent pas de traitement particulier ; elles justifient le maintien d’une surveillance rapprochée. Réactions tardives Les réactions tardives sont le risque principal de l’irradiation cérébrale. Elles sont de trois ordres : la radionécrose, l’atrophie cérébrale, les troubles endocriniens. Radionécrose. Elle peut survenir de 4 mois à plusieurs années après l’irradiation. Il s’agit d’un phénomène irréversible, progressif. Cette radionécrose est dose-dépendante et le rôle du fractionnement semble majeur. Elle survient généralement dans le volume cible et ses manifestations cliniques font évoquer la possibilité de récidive. L’âge du patient au moment de l’irradiation est à prendre en compte. Le scanner cérébral peut mettre en évidence une hypodensité avec effet de masse, prenant le contraste. L’IRM n’apporte pas plus que le scanner la preuve formelle de la radionécrose mais la spectrographie en résonance magnétique peut être informative. L’imagerie la plus spécifique pourrait être obtenue en caméra à positons au 18 FDG ou 11 C-méthionine, mais le diagnostic de certitude ne peut être qu’histologique. Il est assez fréquent d’avoir la coexistence nécrose-récidive tumorale. Chez l’adulte, les réactions tardives sont dues à une vasculoendothéliopathie. Atrophie cérébrale. Après irradiation pour gliome, il n’est pas rare de noter, quelques mois après l’irradiation, des signes de détérioration intellectuelle. Il est alors parfois difficile de faire la part entre séquelles postradiques et signes de récidive. L’imagerie IRM aide dans ce diagnostic différentiel. Troubles endocriniens. Ils sont liés à la iatrogénicité sur la région hypothalamohypophysaire et peuvent avoir un important retentissement général.

Place des chimiothérapies Le caractère transitoire des résultats obtenus par l’association « chirurgie plus radiothérapie » a conduit, dans les années 1970, à poser la question de l’intérêt de traitements, complémentaires ou combinés, par chimiothérapie.18 Ce retard par rapport aux autres cancers est dû à de nombreux facteurs et en particulier à l’échec des premières tentatives de chimiothérapie, à la prise en charge initiale de ces patients dans les

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes milieux neurochirurgicaux peu familiers des traitements anticancéreux et à l’ensemble des facteurs qui ont fait et font considérer le tissu cérébral comme un site anatomiquement protégé par la barrière hématoencéphalique. Durant les deux dernières décennies, plus de 350 protocoles phase II et phase III ont été publiés. Ils ont tenté de répondre aux questions posées par toute chimiothérapie : • à quel moment doit-elle être prescrite ? • les polychimiothérapies sont-elles plus efficaces que les monochimiothérapies ?19 • quels sont les critères de choix des molécules à utiliser ? • les modèles pharmacocinétiques et de complémentarité des substances sont-ils applicables aux tumeurs parenchymateuses intracrâniennes ? • quelles sont les voies de prescription à utiliser pour l’obtention d’un produit « CxT » (concentration × temps d’exposition) satisfaisant, c’està-dire une concentration de la substance au contact du tissu tumoral à un taux efficace durant un temps d’exposition suffisamment prolongé ? Pour répondre à ces questions, les neurooncologues ont conduit des protocoles de chimiothérapie de première ligne dans les trois situations chronologiques possibles : • « synchrone » à la radiothérapie ; • au décours immédiat de l’irradiation, c’est-àdire « adjuvante » ; • ou en situation néoadjuvante,20–22 l’irradiation intervenant après deux à trois cycles de chimiothérapie. Les molécules testées ont été sélectionnées sur leurs modes d’action cytotoxiques, sur leurs caractéristiques pharmacocinétiques autorisant un produit « CxT » proche de celui ayant permis d’obtenir des résultats efficaces in vitro et en neurooncologie expérimentale. Le nombre de molécules qui ont confirmé une efficacité est resté limité : les nitroso-urées (bischloro-éthyl-nitroso-urée [BCNU], chloro-2 éthyl1 cyclohéxyl-3 nitroso-urée [CCNU], fotémustine) ; les dérivés du platine (cisplatinum, carboplatinum) ; la procarbazine, l’étoposide, le cyclophosphamide, l’hydroxy-urée, la bléomycine, le témozolomide. Les protocoles ont eu recours soit à des agents uniques, soit à des combinaisons de molécules ayant des complémentarités théoriques de sites d’action dans le cycle cellulaire et, à l’inverse, des divergences de toxicité sur les tissus normaux.23–28 Les voies de prescription ont été soit classiques, par voie orale ou intraveineuse, soit, en milieu de

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neuroradiologie interventionnelle, par voie intraartérielle permettant d’obtenir des taux élevés au niveau du tissu tumoral, mais malencontreusement aussi au niveau du parenchyme normal dépendant du même territoire vasculaire. De façon plus récente – durant la décennie 1990 – les mécanismes de chimiorésistance intrinsèque, innée ou acquise, liée aux systèmes de détoxification par pompe d’efflux (multi-drogues résistance [MDR] : glycoprotéine P180) et aux systèmes de réparation de l’ADN, en particulier à l’activité enzymatique de l’alkyl-guanil-transférase (MGMT) réparatrice des lésions alkylantes, sont apparus comme autrement plus difficiles à circonvenir29 que le franchissement de la barrière hématotumorale. Les critères d’évaluation des résultats des chimiothérapies ont aussi évolué au cours des vingt dernières années. Ils ont d’abord été cliniques : basés sur l’évolution de l’indice fonctionnel de Karnovsky, sur la durée de stabilisation clinique entre le traitement chirurgical et l’évolution symptomatique, « intervalle libre » (IL) ou « temps médian avant récidive » (MTP), sur la médiane de survie (MS), sur le pourcentage de survivants à 12, 18 et 24 mois. Puis la neuroradiologie a permis d’établir d’autres critères, proposés par « MacDonald », liés à la prise de contraste ou non en tomodensitométrie, au renforcement du signal après gadolinium en IRM pondérée T1. Ces images permettent de parler de « réponses complètes », « partielles », de « stabilisation », ou de « progression ». Souvent, les auteurs intègrent les « stabilisations » dans le groupe des « répondeurs », en préjugeant du fait que la lésion sans traitement aurait probablement poursuivi sa croissance. Cette option est manifestement discutable et biaise la valeur des résultats. Globalement, le bilan des actions chimiothérapiques entreprises en 30 ans est modeste et l’état de la question s’appuie actuellement sur deux métaanalyses, celle de Fine30 et celle, publiée par le Glioma Meta-analysis Trialist Group (GMTG)31 en 2002. L’étude de Fine a rassemblé 17 essais, 3 000 patients et a conclu que le bénéfice de la chimiothérapie est significatif sur l’augmentation de la médiane de survie des astrocytomes anaplasiques et que le bénéfice est d’autant plus important que la chimiothérapie est effectuée tôt dans l’histoire de la maladie. La méta-analyse du GMTG a retenu 12 essais réalisés entre 1969 et 1997,31 dépourvus de biais méthodologiques et dont les données contrôlées sur les 3 004 patients ainsi rassemblées permettent de répondre aux deux critères principaux : intervalle

272 libre et temps de survie. Les résultats ont montré une prolongation significative de la survie des patients atteints d’astrocytome anaplasique, traités par chimiothérapie avec un risque relatif de 0,85 (IC 95 % 0,78-0,92), ce qui équivaut à une augmentation absolue de 6 % du pourcentage de survivants à 1 an, (de 40 à 46 %) et à une augmentation de la médiane de survie de 2 mois. Il faut noter que dans cette méta-analyse du GMTG l’ensemble des facteurs pronostiques (âge, genre, type histologique, index de performance fonctionnel, étendue de la résection) n’entraîne pas de modifications significatives de la réponse aux chimiothérapies et aucune différence n’apparaît entre mono- et polychimiothérapies. Les auteurs concluent que ces résultats incitent à poursuivre l’étude de nouvelles chimiothérapies. Cependant, le faible bénéfice « objectif » peut inciter à limiter de façon pragmatique le traitement conventionnel à la seule radiothérapie postopératoire et à réserver la chimiothérapie par voie orale à la phase de récidive. Depuis cette méta-analyse, de nouvelles molécules ou méthodes ont montré des avancées thérapeutiques indiscutables et en particulier le témozolomide, nouvel agent alkylant, dérivé des imidazolés. Son efficacité en traitement de récidive d’astrocytomes anaplasiques, d’oligodendrogliomes anaplasiques a été récemment étendue aux glioblastomes. Cette chimiothérapie a pour intérêt une grande facilité d’administration et une bonne tolérance digestive et hématologique.32 Le protocole le plus utilisé et qui a confirmé son efficacité est simple (200 mg m–2, voie orale, 5 jours de suite, en cycles répétés tous les 28 jours), mais d’autres schémas de prescription font l’objet de protocoles cliniques en cours d’évaluation (EORTC 26981) :33 traitement synchrone à la radiothérapie, 7 jours sur 7, suivi de six cycles mensuels ; doses inférieures, cycles plus fréquents, combinaison à d’autres substances, etc. Les résultats présentés sont positifs mais en attente de publication.

Chimiothérapies locales peropératoires par nanoneurochirurgie13 Un des facteurs d’échec de la chimiothérapie étant la distribution insuffisante des substances dépendant du passage de la barrière hématoencéphalique34 et de la vascularisation tumorale, le concept de chimiothérapie par dépôt local a été entretenu depuis la mise à disposition des cliniciens de molécules efficaces. Le développement de polymères permettant un relargage étalé dans le temps de BCNU a conduit à

M. Chatel et al. la proposition de tapisser, en fin d’exérèse, les parois de résection d’hosties (wafers) chargées de BCNU (gliadel).35 Une étude européenne de phase III (38 centres participants)36 a confirmé l’efficacité de l’application locale en montrant une augmentation de la médiane de survie de 2 mois au profit du groupe traité (13,9 versus 11,6 ; p = 0,03). Ce bénéfice a été analysé en prenant en compte les divers facteurs pronostiques entre le groupe traité et le groupe placebo. Ce résultat est donc de même ordre que celui de la chimiothérapie systémique sans comporter les effets secondaires de toxicité générale et avec une bonne tolérance locale si la technique d’application est rigoureuse. Whittle37 du Centre d’Edimbourg, l’un des 38 centres participants, a réexaminé le pourcentage de patients ayant pu être randomisés dans l’étude sur la base des critères d’inclusion : seuls 20 % des patients, ceux ayant les meilleurs facteurs pronostiques, avaient été introduits, alors que les autres avaient été traités dans des protocoles conventionnels. Ce biais, prouvé au centre d’Edimbourg, est probablement applicable aux 37 autres centres participants et pose la question de l’élargissement de cette approche thérapeutique à des patients avec de moins bons facteurs pronostiques. Le cisplatinum (CDDP) a aussi été prescrit38 en apposition locale avec relargage progressif. Les résultats obtenus confirment l’intérêt des chimiothérapies locales peropératoires, les 22 patients traités dans cette phase II ayant eu une survie deux fois plus longue par rapport à ceux ayant reçu le placebo. Une approche très voisine a été développée par injections multiples dans la berge de résection de polymères (PLAGA) chargés en 5FU et permettant une action de radiosensibilisation durant l’ensemble de la période d’irradiation.39 Ces résultats de chimiothérapie ou de radiosensibilisation par application locale posent la question de leur prescription systématique lors de la première phase de traitement si la qualité de la résection le permet et incitent à tenter d’en augmenter la performance. Une optimisation du moulage des polymères dans les cavités opératoires anfractueuses pourrait être obtenue avec des polymères modelables (billes) et la prolongation du temps de relargage au-delà de 1 mois est devenue possible. La chimiothérapie systémique pourrait alors intervenir soit en chimiothérapie de maintenance, soit comme seconde ligne lors de la récidive. Relevant de la même démarche, mais utilisant un procédé de diffusion lente intratumorale, la méthode de « convexion enhanced drug delivery »

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes (CEDD) propose d’instiller in situ sur plusieurs jours (120 heures) des molécules chimothérapiques.40,41 Le calcul de la dose, du débit, du placement du ou des cathéters est affaire de cas individuels, mais les réponses tumorales évaluées en imagerie confirment bien l’importance du rapport « CxT » comme facteur d’efficacité. Utilisant l’espace intercellulaire, les agents chimiothérapiques sont au contact direct des cellules tumorales sur une longue durée. La crainte d’intolérance du parenchyme cérébral et de la survenue de graves poussées œdémateuses liée à la cytotoxicité n’a pas été confirmée sur les premières séries présentées. La perspective de tester en applications locales non seulement des molécules considérées comme inefficaces par voie générale mais aussi des immunomodulateurs ou des immunotoxines chimères est donc très réelle. En conclusion de cette déjà longue histoire de la chimiothérapie des gliomes de haut grade, il est admis : • que la chimiothérapie ciblant le métabolisme de l’ADN (alkylants, intercalants) et du fuseau mitotique fait partie des moyens thérapeutiques complémentaires des gliomes malins ; • que le moment optimal de traitement chimiothérapique demeure incertain et dépend des options des divers centres de traitement sans que les conséquences en soient significatives, du moins jusqu’à présent. Cependant, aucun patient ne devrait être privé du bénéfice potentiel d’une nitroso-urée ou de témozolomide à un moment de sa maladie : d’emblée ou à la récidive ; • que les réponses dépendent de nombreux facteurs, pharmacocinétiques mais aussi de la biologie de la tumeur : chimiosensibilité ou absence de chimiorésistance : la qualité des réponses des tumeurs d’origine oligodendrogliale témoigne de cette composante intrinsèque et de sa dépendance génomique, corrélées à la perte du chromosome 1p ; • que les molécules efficaces par voie systémique sont peu nombreuses : BCNU, CCNU, fotémustine, CDDP, étoposide, vincristine, témozolomide ; • que les monochimiothérapies se sont révélées aussi efficaces que les protocoles combinés ; • que les méthodes visant à diminuer la chimiorésistance (inhibiteurs calciques) ou à améliorer la distribution pharmacocinétique, chimiothérapies intra-artérielles, rupture de barrière hématotumorale n’ont pas modifié les résultats. Les chimiothérapies intra-artérielles ont été abandonnées de la pratique courante en raison de l’importance de leurs effets iatrogènes sur le tissu cérébral sain ;

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• que les chimiothérapies par instillations locales ou avec relargage prolongé sont une approche à envisager quand la situation topographique de la tumeur, la qualité de l’exérèse et de la cavité opératoire et l’état clinique du patient le permettent. Enfin, la modestie des résultats ouvre deux attitudes : soit la prescription établie sur des preuves, ce qui limite les possibilités à quelques molécules et à quelques protocoles (CCNU, fotémustine, procarbazine, CCNU et vincristine [PCV], témodal, fotémustine + CDDP + VP16, PCV), soit la conduite d’études innovantes, le plus souvent dans le cadre de groupes coopératifs permettant un recrutement suffisamment rapide : EORTC-New Drug Development Group (NDDG), groupes nationaux de neurooncologie multidisciplinaires (ANOCEF).

Standard. Options. Recommandations Dans le contexte de l’harmonisation des pratiques cliniques, la Ligue des centres de lutte contre le cancer42 a conduit un important travail d’analyse bibliographique qui a conduit à la publication d’un document SOR (standard, options, recommandations). La démarche de prise en charge des gliomes de haut grade y est résumée en quelques algorithmes dont les nœuds décisionnels ont été établis sur des niveaux de preuve non discutables et les neurooncologues fondant leur pratique sur les seules données établies y trouveront des schémas thérapeutiques scientifiquement prouvés.

Nouvelles cibles et nouvelles méthodes Outre la triade : neurochirurgie + radiothérapie + chimiothérapie qui constitue la stratégie « conventionnelle », plusieurs nouvelles approches dérivées de la cancérologie générale permettent d’envisager le traitement des gliomes de haut grade de façon dynamique et entreprenante.43,44 Ces investigations thérapeutiques relèvent de quatre secteurs, très riches en études innovantes de phase II : • les agents intervenant sur/dans les boucles auto- et paracrines et la cascade du signal ; • les agents antinéoangiogenèse ; • les modificateurs de l’immunité ; • les thérapies géniques. Agents intervenant dans les boucles autoet paracrines et la cascade du signal La prolifération tumorale résulte de la dérégulation des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs qui contrôlent l’homéostasie cellulaire et la production des facteurs de croissance, de leurs

274 récepteurs membranaires et des étapes d’aval de la cascade du signal. Les points d’actions thérapeutiques potentiels deviennent ainsi multiples :45,46 • les facteurs de croissance eux-mêmes peuvent être inhibés par des anticorps spécifiques (cetuximab) ; • leurs récepteurs peuvent être occupés par la fixation d’analogues de facteur de croissance ; • les tyrosines kinases peuvent être bloquées : imatimib mesylate (Glivec®) ;47 • la farnésylation peut être stoppée et, en cascade, les étapes de maturation du système RAS, puis des mitogen activated proteins (MAP)kinases et de la phosphokinase C (PKC). Ces interventions, au niveau des boucles autocrines et paracrines, ont déjà donné lieu à des études de phases II. Peu de réponses objectives ont été obtenues mais des stabilisations et une bonne tolérance ouvrent la perspective d’associer ces nouveaux agents entre eux et aux agents conventionnels. Ces prescriptions relèvent donc encore de protocoles de phase II et ne peuvent être envisagées en routine. L’utilisation de molécules chimères,48 permettant le ciblage d’agents cytotoxiques exogènes se fonde sur le fait que les cellules gliales tumorales présentent à leur surface des récepteurs qui en font des cibles privilégiées au sein du parenchyme cérébral normal. Les récepteurs à la transférine,49 à l’interleukine 4 (IL4), à l’IL14 sont sur-représentés à la surface des cellules tumorales. Les exotoxines bactériennes telles que les exotoxines du Pseudomonas ou Corynebacterium diphteriae, qui sont couplées à l’une ou l’autre, peuvent être conduites spécifiquement par tropisme biomoléculaire vers les cellules tumorales sans action toxique sur les cellules gliales normales. Les études50 confirment que ces molécules chimères sont efficaces et peuvent bénéficier des méthodes de perfusion prolongée intratumorale de type convection-enhanced drug delivery (CEDD).51 Point important Les résultats des premières études sont disponibles dans la littérature47 et des protocoles multicentriques sont en cours, utilisant les molécules chimères ciblant le récepteur de l’Il14 couplé à l’exotoxine du Pseudomonas.27,51 Agents anti-angiogenèse La néo-angiogenèse de tumeurs gliales est un critère d’affirmation de la malignité. Le métabolisme

M. Chatel et al. oxydatif est essentiel pour la croissance tumorale et le concept liant la prolifération tumorale au développement d’un néoréseau vasculaire date des travaux de Folkman.52 L’approche anti-angiogénique est séduisante et dispose de plusieurs cibles, soit par molécules ciblant le vascular endothelial growth factor (VEGF), facteur de prolifération endothéliale et de rupture de la barrière hématoencéphalique comme la thalidomide ou l’endostatine,53 soit par thérapie génique avec l’introduction de gènes régulateurs de la prolifération endothéliale. Les méthodes des bioréacteurs permettant de produire au long cours de l’endostatine ont donné des résultats prometteurs sur les modèles expérimentaux.54

Point important Les résultats cliniques demeurent modestes, très en deçà de l’attente et des résultats expérimentaux. Agents modificateurs de la réponse immune : place des immunothérapies Là encore, deux décennies de recherches fondamentales et d’essais cliniques ouvrent d’importantes perspectives, mais les applications cliniques demeurent au niveau de phases II et on ne peut considérer les immunothérapies comme des moyens thérapeutiques de pratique courante. Le rôle du système immunitaire dans le contrôle du développement des tumeurs est argumenté par l’augmentation de fréquence des cancers chez les sujets immunodéprimés, par la présence de cellules lymphocytes T infiltrant les tumeurs, par la mise en évidence que ces cellules T peuvent tuer des cellules tumorales in vitro ; enfin il existe une réponse immunitaire spécifique due aux cellules dendritiques sentinelles présentatrices d’antigène et à la présence d’antigènes tumoraux telles que la protéine p53 mutée et le récepteur à l’endothelial growth factor (EGF) muté. On sait par ailleurs que les cellules endothéliales et les cellules péricytaires peuvent être induites par les lymphokines et servir de cellules présentatrices d’antigènes ainsi que les cellules microgliales qui représentent 5 à 15 % de la population cellulaire. A contrario, les cellules des gliomes produisent des facteurs d’inhibition de la réponse immunitaire : les mécanismes immunitaires de rejet des gliomes existent, mais sont, dans de nombreuses tumeurs, inhibés par la production de cytokines comme le tumour necrosis factor b (TNF)-b.

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes Il y a donc de réels arguments objectifs pour utiliser les mécanismes de défenses immunitaires pour ralentir ou stopper le processus tumoral. Plusieurs types d’immunothérapies sont possibles : immunothérapies passives par injection de lymphocytes cytotoxiques ou d’anticorps antitumoraux, par blocage de l’immunosuppression locale, par stimulation de la réponse lymphocytaire par les cytokines IL2, IL4, IL7, IL12, par augmentation de la présentation d’antigènes, etc. La possibilité de stimuler l’immunité locale de façon non spécifique par des cytokines a été largement explorée. TNF-a, IL2, IL4, interféron a (INFa), INFb, INFc, ont été utilisés par infiltrations stéréotaxiques en pré- et en postneurochirurgie.55 Ce type d’immunostimulation focale non spécifique peut être contributif mais n’apporte pas la spécificité de ciblage recherchée vis-à-vis des cellules tumorales infiltrantes, isolées. L’usage de cellulessouches capables de cibler spécifiquement les cellules tumorales et de libérer localement de l’IL4 a été récemment envisagé.56,57 Les possibilités d’immunothérapie passive focale ont aussi été explorées très intensivement. L’utilisation de lymphocytes cytotoxiques activés par les lymphokines (LAK) a conduit à des régressions tumorales sans allongement de la survie. On peut augmenter la cytotoxicité des cellules LAK en leur transfectant le gène humain du TNF-a. L’association de cellules LAK et Il2 intraventriculaires sans corticothérapie adjuvante a permis d’obtenir des réponses et des stabilisations tumorales, dans des études de phase I-II. L’approche par la stimulation des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) n’a pas confirmé les résultats théoriques attendus liés à une spécificité tumorale de ces lymphocytes. Le retour vers les concepts initiaux58 d’immunothérapie active par vaccinations antitumorales se fait actuellement grâce aux connaissances acquises sur les cellules dendritiques et leurs possibles manipulations. La méthode actuelle a recours à l’injection sous-cutanée de cellules dendritiques préalablement exposées ex vivo aux cellules tumorales prélevées lors de la résection initiale de la lésion. Ces cellules dendritiques réinjectées en souscutané entraînent la production d’anticorps dirigés contre les antigènes de la tumeur. De telles vaccinations ont permis d’obtenir des réactions cytotoxiques inflammatoires témoignant de l’induction d’une réponse immune systémique efficace au niveau du site tumoral primitif. La possibilité d’obtenir une amplification de telles réactions immunitaires à partir de protéines de tumeurs gliales d’une autre espèce est actuellement en cours d’exploration.

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Mise au point D’autres approches d’immunologie expérimentale pourront inscrire l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique des gliomes malins, mais, hormis la vaccination à partir de cellules dendritiques, aucun modèle n’est encore proche d’une application clinique courante.

Thérapies géniques Plusieurs tentatives de thérapies géniques ont été entreprises culminant avec l’étude de phase III utilisant la méthodologie du gène suicide de la tyrosine kinase du virus herpès simplex et l’action cytotoxique du ganciclovir, selon la méthode de Culver.59 En fait, plus les connaissances fondamentales évoluent, plus il devient évident que de multiples approches60,61 sont et seront possibles : • remplacement de gènes délétés ; • blocage de gènes surexprimés ; • inhibition de l’angiogenèse tumorale ; • introduction de gènes proapoptotiques ; • introduction de gènes contrôlant l’immunomodulation ; • cytotoxicité à partir de virus modifiés. Le remplacement de gènes délétés à l’origine de pertes de fonctions telles qu’on le rencontre dans l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs pourrait conduire à l’inversion du phénotype tumoral caractérisé par son taux de prolifération et ses capacités d’infiltration. Le gène de la P53, délété ou muté, représente le candidat idéal pour la thérapie génique de complémentation. Le résultat dépend cependant de l’efficacité de la transduction, de la durée de l’expression du gène introduit et du pourcentage de la tumeur transfectée.62 Outre le gène de la P53, il y a d’autres gènes candidats : P10, Rb, PTEN, etc., les limites sont essentiellement liées aux capacités des vecteurs.62 L’introduction de gènes proapoptotiques (Fasligand, FADD, caspase-8) se heurte également aux problèmes de la vectorisation. L’utilisation de vecteurs non viraux comme les liposomes ou les cellules-souches63 sont des alternatives susceptibles de permettre des taux de transfections efficaces. La possibilité d’interférer avec des gènes surexprimés comme le récepteur muté à l’EGF par la production d’oligonucléotides antisens peut s’appliquer aux autres facteurs de croissance tels que le b-EGF, hepatocyte growth factor (HGF), platelet derivated growth factor (PDGF), ou VEGF.

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Les résultats les plus satisfaisants en thérapie génique semblent actuellement avoir été obtenus dans le cadre des gènes intervenant dans l’immunomodulation. Un travail récent utilisant des liposomes cationiques pour le transfert du gène de l’interféron b dans quelques cas de glioblastomes montrent des réponses tumorales remarquables mais d’une durée limitée.55 Ces résultats préliminaires sont cependant suffisants pour confirmer d’une part la faisabilité et d’autre part l’efficacité d’une immunomodulation par production in situ d’interféron b.

Conclusion Les connaissances acquises sur la biologie des tumeurs gliales et leurs applications thérapeutiques au cours de la prise en charge de ces lésions évoluent au rythme des progrès de la cancérologie générale. L’évolution des moyens techniques domine aussi cette évolution : • diagnostic de biologie moléculaire venant modifier ou compléter les classifications morphologiques ; • imagerie 3D permettant le repérage lésionnel et la reconstruction précise de la distribution topographique de la lésion, facteurs essentiels tant pour le geste opératoire que pour la dosimétrie de l’irradiation ; • techniques de nanoneurochirurgie autorisant des actions locales innovantes ; • nouvelles molécules pour de nouveaux impacts dans les circuits de prolifération autocrines et paracrines ; perspectives des multiples approches d’immunothérapies et de thérapies géniques... Cependant, malgré l’ampleur de ces avancées et les multiples entreprises thérapeutiques, ces tumeurs restent à ce jour de pronostic très défavorable.

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11. 12.

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15.

16.

17.

18.

19.

Références 20. 1.

2.

3.

4. 5.

Kleihues P, Cavenee WK. Tumours of the nervous system: pathology and genetics. World Health Organization of Tumours. Lyon: IARC Press; 2000 . p. 9-12 22-37, 55-69. Daumas Duport C, Beuvon F, Varlet P, Fallet-Bianco C. Gliomes: classification de l’OMS et de l’Hôpital SainteAnne. Ann Pathol 2000;20:413–28. Baldwin RT, Preston-Martin S. Epidemiology of brain tumors in childhood. Toxicol Appl Pharmacol 2004;199: 118–31. Davis FG, McCarthy BJ. Epidemiology of brain tumors. Curr Opin Neurol 2000;13:635–40. Schlehofer B, Blettner M, Preston-Martin S, Niehoff D, Wahrendorf J, Arslan A, et al. Role of medical history in brain tumour development. Results from the international adult brain tumour study. Int J Cancer 1999;82:155–60.

21.

22.

23.

Sanson M, Taillibert S. Données générales de neurooncogenèse. Encycl Méd Chir (Elsevier SAS, Paris), Neurologie, 17-205-B-10, 2004: 10p. Derlon JM, Chapon F, Noel MH, Khouri S, Benali K, PetitTaboue MC, et al. Non-invasive grading of oligodendrogliomas: correlation between in vivo metabolic pattern and histopathology. Eur J Nucl Med 2000;27:778–87. Derlon JM. Diagnosis and prognosis in neuro-oncology: contribution of positron emission tomography. Rev Neurol 2001;157(Pt1):854–7. Benard F, Romsa J, Hustinx R. Imaging gliomas with positron emission tomography and single-photon emission computed tomography. Semin Nucl Med 2003;33:148–62. Hemm S, Vayssiere N, Zanca M, Ravel P, Coubes P. Thallium SPECT-based stereotactic targeting for brain tumor biopsies. A technical note. Stereotact Funct Neurosurg 2004;82:70–6. Warmuth-Metz M. Postoperative imaging after brain tumor resection. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:13–20 [suppl]. Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams HP, Kunze S. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery 1994;34:45–61. Hall WA. Extending survival in gliomas: surgical resection or immunotherapy? Surg Neurol 2004;6:145–8. Dunn IF, Black PL. The neurosurgeon as local oncologist: cellular and molecular neurosurgery in malignant glioma therapy. Neurosurgery 2003;52:1411–24. Pignol JP, Chauvel P, Paquis P, Courdi A, Iborra-Brassart N, Lonjon M, et al. Boron neutron capture irradiation: setting up a clinical programme in Nice. Bull Cancer Radiother 1996;83:201–6. Kawabata S, Miyatake S, Kajimoto Y, Kuroda Y, Kuroiwa T, Imahori Y, et al. The early successful treatment of glioblastoma patients with modified boron neutron capture therapy. Report of two cases. J Neurooncol 2003;65:159– 65. Sarkaria JN, Mehta MP, Loeffler JS, Buatti JM, Chappell RJ, Levin AB, et al. Radiosurgery in the initial management of malignant gliomas: survival comparison with the RTOG recursive partitioning analysis. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:931–41. Chatel M, Lebrun C, Frenay M. Chemotherapy and immunotherapy in adult malignant gliomas. Curr Opin Oncol 1993;5:464–73. Pierga JY, Jouve M, Laurence V, Beuzeboc P, Dorval T, Palangie T, et al. Sequential polychemotherapy in recurrent malignant gliomas: a phase II study. J Neurooncol 1998;39:183. Frenay M, Giroux B, Khoury S, Derlon JM, Namer M. Phase II study of fotemustine in recurrent supratentorial malignant gliomas. Eur J Cancer 1991;27:852–6. Frenay M, Lebrun C, Lonjon M, Bondiau PY, Chatel M. Up-front chemotherapy with fotemustine (F)/cisplatine (CDDP)/etoposide (VP13): regimen in the treatment of 33 non-removable glioblastomas. Eur J Cancer 2000;36: 1026–31. Reynes G, Piquer J, Llacer JL, Amador R, Oltra A, Galters S, et al. Pre-irradiation chemotherapy with cisplatin (CDDP) and etoposide (VP16) in high grade gliomas (HGG). J Neurooncol 1998;39:188. Hildebrand J, Sahmoud T, Mignolet Brucher JM, Afra D, the EORTC Brain Tumor Group. Adjuvant therapy with dibromodulcitol and BCNU increases survival of adults with malignant gliomas. Neurology 1994;44:1479–83.

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes 24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

Lassen U, Kristjansen PE, Wagner A, Kosteljanetz M, Poulsen HS. Treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme with carmustine, cisplatine and etoposide followed by radiotherapy. A phase II study. J Neurooncol 1999;43:161–6. Lindberg H, Poulsen HS, Lassen U, Kosteljanetz M, Wagner A. Treatment of patients with newly diagnosed high grade gliomas with a modified regimen of BCNU, cisplatin, and VP16 prior to radiotherapy. J Neurooncol 1998;39:182. Van den Bent MJ, Pronk L, Sillevis-Smitt PA, Eskens F, Vecht CJ, Verweij J, et al. Cisplatin etoposide chemotherapy in recurrent gliomas. J Neurooncol 1998;39:184. Van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA, Menten J, Stupp R, Frenay M, et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization of Research and Treatment Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003;21:2525–8. Yung WK, Janus TJ, Maor M, Feun LG. Adjuvant chemotherapy with carmustine and cisplatin for patients with malignant gliomas. J Neurooncol 1992;12:131–5. Levin VA, Prados MD. Treatment of recurrent malignant gliomas and metastatic brain tumors with a polydrug protocol designed to combat nitrosourea resistance. J Clin Oncol 1992;10:766–71. Fine HA, Dear KB, Loeffler JS, Black PM, Canellos GP. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 1993;71:2585–97. Glioma trialist Group. Chemotherapy in adult high-grade glioma. A systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002;359:1011–8. Newlands ED, Foster T, Zaknoen S. Phase I study of temozolamide (TMZ) combined with procarbazine (PCB) in patients with gliomas. Br J Cancer 2003;89:248–51. Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, Pica A, Maillard I, Maeder P, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin Oncol 2002;20:1375–82. Groothuis DR. The blood-brain and blood-tumor barriers: a review of strategies for increasing drug delivery. Neurooncol 2000;2:45–59. Brem H, Piantadosi S, Burger PC, Walker M, Selker R, Vick NA, et al. Placebo controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. Lancet 1995;345:1008–12. Westphal M, Hilt DC, Bortey E, Delavault P, Olivares R, Warnke PC, et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neurooncol 2003;5:79–88. Whittle IR, Lyles S, Walker M. Gliadel therapy given for first resection of malignant glioma: a single centre study of the potential use of Gliadel. Br J Neurosurg 2003;17: 352–4. Sheleg SV, Korotkevich EA, Zhavrid EA, Muravskaya GV, Smeyanovich AF, Shanko YG, et al. Local chemotherapy with cisplatin-depot for glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2002;60:53–9. Menei P, Jadaud E, Faisant N, Boisdron-Celle M, Michalak S, Fournier D, et al. Stereotaxic implantation of 5-fluorouracil-releasing microspheres in malignant glioma. Cancer 2004;100:405–10.

40.

41.

42.

43. 44.

45.

46.

47.

48.

49. 50.

51.

52. 53.

54.

55.

56.

277

Grossman SA, Wharam M, Sheidler V, Kleinberg L, Zeltzman M, Yue N, et al. Phase II study of continuous infusion carmustine and cisplatin followed by cranial irradiation in adults with newly diagnosed high-grade astrocytoma. J Clin Oncol 1997;15:2596–603. Wein LM, Wu JT, Ianculescu AG, Puri RK. A mathematical model of the impact of infused targeted cytotoxic agents on brain tumours: implications for detection design and delivery. Cell Prolif 2002;35:343–61. Frappaz D, Chinot O, Bataillard A, Ben Hassel M, Capelle L, Chanalet S, et al. Standards, options et recommandations 2002 pour la prise en charge des patients atteints de gliomes intracrâniens de l‘adulte. Bull Cancer 2003;90: 873–86. Prados MD, Levin V. Biology and treatment of malignant gliomas. Semin Oncol 2000;27(suppl6):1–10. Tremont-Lukats IW, Gilbert MR. Advances in molecular therapies in patients with brain tumors. Cancer Control 2003;10:125–37. Newton HB. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors. Part 1: Growth factor and Ras signaling pathways. Expert Rev Anticancer Ther 2003;3:595–614. Newton HB. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors. Part 2: PI3K/Akt/PTEN, mTOR, SHH/PTCH and angiogenesis. Expert Rev Anticancer Ther 2004;4:105–28. Rich JN, Reardon DA, Peery T, Dowell JM, Quinn JA, Penne KL, et al. Phase II trial of gefitinib in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2004;22:133–42. Sampson JH, Akabani G, Archer GE, Bigner DD, Berger MS, Friedman AH, et al. Progress report of a Phase study of the intracerebral microinfusion of a recombinant chimeric protein composed of transforming growth factor (TGF)-alpha and a mutated form of the pseudomonas exotoxin termed PE-38 for the treatment of malignant brain tumors. J Neurooncol 2003;65:27–35. Debinski W. Local treatment of brain tumors with targeted chimera cytotoxic proteins. Cancer Invest 2002;20:801–9. Husain SR, Puri RK. Interleukin-13 receptor-directed cytotoxin for malignant glioma therapy: from bench to bedside. J Neurooncol 2003;65:37–48. Kunwar S. Convection enhanced delivery of IL13-PE38QQR for treatment of recurrent malignant glioma: presentation of interim findings from ongoing phase 1 studies. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:105–11 [suppl]. Folkman J. Fundamental concepts of the angiogenic process. Curr Mol Med 2003;3:643–51. Bjerkvig R, Read TA, Vajkoczy P, Aebischer P, Pralong W, Platt S, et al. Cell therapy using encapsulated cells producing endostatin. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:137–41 [suppl]. Visted T, Lund-Johansen M. Progress and challenges for cell encapsulation in brain tumour therapy. Expert Opin Biol Ther 2003;3:551–61. Yoshida J, Mizuno M, Fujii M, Kajita Y, Nakahara N, Hatano M, et al. Human gene therapy for malignant gliomas (glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma) by in vivo transduction with human interferon beta gene using cationic liposomes. Hum Gene Ther 2004;15:77–86. Brown AB, Yang W, Schmidt NO, Carroll R, Leishear KK, Rainov N, et al. Intravascular delivery of neural stem cell lines to target intracranial and extracranial tumors of neural and non-neural origin. Hum Gene Ther 2003;14: 1777–85.

278 57.

M. Chatel et al. Aboody KS, Brown A, Rainov NG, Bower KA, Liu S, Yang W, et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:12846–51.

58.

Trouillas P, Lapras C. Immunothérapie active dans les tumeurs cérébrales : 20 cas. Neurochirurgie 1970;16:143– 70.

59.

Culver KW, Ram Z, Wallbridge S, Ishii H, Oldfield EH, Blaese RM. In vivo gene transfer with retroviral vectorproducer cells for treatment of experimental brain tumors. Science 1992;256:1550–2.

60. 61.

62.

63.

Hamel W, Westphal M. Gene therapy of gliomas. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:125–35 [suppl]. Kew Y, Levin VA. Advances in gene therapy and immunotherapy for brain tumors. Curr Opin Neurol 2003;16:665– 70. Zlokovic BV, Apuzzo M. Cellular and molecular neurosurgery: pathways from concept to reality. Part II: vector systems and delivery methodologies for gene therapy of the central nervous system. Neurosurgery 1997;40:805–13. Kirsch M, Heese O, Westphal M, Schackert G. Stem cells in neuro-oncology development, regeneration and treatment. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:143–51 [suppl].