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Hépatite virale C et diabète : influence du diabète sur l’évolution de l’hépatopathie
ARTICLE ORIGINAL
Ann. Endocrinol., 2006 ; 67, 3 : 233-237 © Masson, Paris, 2006
Hépatite virale C et diabète : influence du diabète sur l’évolution de l’hépatopathie N. Kabbaj (1), I. Errabih (1), M. Guédira (1), H. El Atmani (1), K. Benabed (1), Z. Al Hamany (2), M. Mohammadi (1), A. Benaïssa (1) (1) Service de Médecine « E », CHU Ibn Sina, Rabat, Maroc. (2) Service d’Anatomie pathologique, CHU Ibn Sina, Rabat, Maroc.
Correspondance : N. Kabbaj, 4, lotissement Anne-Marie, avenue Bir Kacem, rue Ouled Farés, Souissi, Rabat- Maroc. e-mail : [email protected]
Hepatitis C and diabetes mellitus: effect of diabetes on the course of the liver disease N. Kabbaj, I. Errabih, M. Guédira, H. El Atmani, K. Benabed, Z. Al Hamany, M. Mohammadi, A. Benaïssa Ann. Endocrinol., 2006 ; 67, 3 : 233-237 The prevalence of diabetes mellitus is higher in chronic hepatitis C than in hepatitis B, even without cirrhosis. Objective: To study the host, specific viral factors associated with diabetes mellitus and the influence of diabetes mellitus on the intensity of steatosis and the severity of fibrosis. Material and methods: The following data were collected in a cohort of 1249 patients with chronic hepatitis C established between December 1991 and June 2004: age, gender, body mass index (BMI). None of the patients were under treatment for their liver disease. Serum transaminase level and hepatitis C serology with search for viral RNA, viral load and genotype were obtained. The Metavir score, iron overload using the Perls score (0-4) and steatosis class (0-3) were determined on liver biopsies. Results: Mean patient age was 52.5±10 years (56% male). Mean BMI was 24.6±24 kg/m2. Forty-three patients (17.2%) presented diabetes mellitus. The mean duration of their diabetes was 8.9 years. Genotype 1 predominanted (60.4%) and mean viral load was 7.7×106 eq.v/ml. Steatosis was present in 69.7% of the diabetic patients versus 17% of the nondiabetic patients. Grade 2 fibrosis (F2) was observed in 32.5% of diabetic patients versus 29% in non-diabetic patients and F3, F4 in 73% of the diabetic patients versus 57% of the non-diabetic patients. Comparison between diabetic and nondiabetic patients demonstrated an absence of statistically significant difference (at 5%) between the groups for gender, viral load and genotype. Diabetic persons were older (58.7 years against 51 years) and liver biopsy revealed steatosis and fibrosis (F3, F4) more often in diabetic patients (69.7% versus 49.5%). Conclusion: These findings suggest that steatosis could favor progression of fibrosis in diabetics with chronic hepatitis C. Key words: Diabetes mellitus, hepatitis C, steatosis, fibrosis. Hépatite virale C et diabète : influence du diabète sur l’évolution de l’hépatopathie Il existe une plus forte prévalence du diabète lors de l’hépatite C (HVC) que lors de l’hépatite B (HVB), même en l’absence de cirrhose. Objectif : Étudier l’hôte et les facteurs viraux spécifiques associés au diabète et l’influence du diabète sur l’intensité de la stéatose et la sévérité de la fibrose. Matériel et méthodes : De décembre 1991 à juin 2004, dans une cohorte monocentrique de 249 patients atteints d’une HVC candidats à la thérapie, ont été recueillies les notions d’âge, de sexe et d’index de masse corporelle (IMC). Tous ces patients ont eu une évaluation des transaminases, une sérologie C avec recherche
INTRODUCTION La stéatose est une lésion habituelle de l’HVC, mais elle est aussi associée à de nombreux facteurs comme l’obésité, la consommation importante d’alcool, le diabète de type 2 et l’hyperlipidémie [2]. Les atteintes hépatiques survenant au cours du diabète correspondent le plus souvent à des stéatoses ou à des stéatohépatites non alcooliques [10]. Par ailleurs de fréquents troubles du métabolisme glucidique surviennent chez les cirrhotiques, corrigés fréquemment après la transplantation hépatique [10]. L’association diabète et infection virale C a été fréquemment étudiée et observée dans certaines études [7] ; bien que de nombreux arguments témoignent que l’infection par le VHC est antérieure à l’apparition du diabète de type 2, il est connu que les patients atteints de diabète sont à risque accru d’acquérir le VHC en raison de nombreuses hospitalisations et d’un usage quotidien de seringues. De plus, il existe une plus forte prévalence du diabète lors d’une HVC que lors d’HVB, même en l’absence de cirrhose [6]. Le but de ce travail est d’étudier l’hôte, les facteurs viraux spécifiques associés au développement du diabète ainsi qu’étudier l’influence du diabète sur l’intensité de la stéatose et sur la sévérité de la fibrose chez ces patients infectés par le VHC.
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N. Kabbaj et al.
Ann. Endocrinol.
de l’ARN viral C, quantification et génotypage. La biopsie hépatique a permis de déterminer le score Métavir, la surcharge en fer par le Perls cotée de 0 à 4, la stéatose hépatique classée de 0 à 3. Le diagnostic du diabète est retenu selon les critères de l’American Diabetic Association sur la glycémie à jeûn. Résultats : La moyenne d’âge des malades était de 52,5 ± 10 ans (56 % d’hommes). L’IMC moyen est de 24,6 kg/m2 ± 2,4. Il y a 17,2 % de patients diabétiques (n = 43). La durée moyenne du diabète est de 8,9 ans. Le génotype 1 est prédominant (60,4 %) et la charge virale moyenne de 7,7 × 106 eq.v/ml, la stéatose est présente chez 69,7 % des patients diabétiques vs 17 % chez les patients non diabétiques, la fibrose de grade 2 (F2) existe chez 32,5 % des patients diabétiques vs 29 % pour les patients non diabétiques et F3 et F4 chez 73 % des patients diabétiques vs 57 % des patients non diabétiques. La comparaison entre patients diabétiques et non diabétiques met en évidence l’absence de différence statistiquement significative au seuil de 5 % entre la distribution selon le sexe, la charge virale et le génotype. Les âges moyens sont plus élevés chez les diabétiques (58,7 ans contre 51 ans) et la biopsie hépatique a révélé plus de stéatose et plus de fibrose (F3/F4 : 69,7 % contre 49,5 %) en cas de diabète. Conclusion : Les auteurs suggèrent que la stéatose fait le lit d’une fibrose qui pourrait jouer un rôle dans la vitesse de progression de la fibrose chez le diabétique atteint d’une hépatite chronique C. Mots-clés : Diabète, hépatite C, stéatose, fibrose.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
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De décembre 1991 à juin 2004, 249 patients atteints d’une hépatite chronique virale C non traitée ont été inclus dans l’étude. Les informations suivantes ont été recueillies sur une fiche informatisée : — données démographiques : âge, sexe, — l’index de masse corporelle (IMC), — les facteurs potentiels de contamination par le VHC, l’ancienneté de la contamination par le VHC et l’ancienneté du diabète s’il est connu. Tous les malades ont eu : — une sérologie virale C avec recherche de l’ARN viral C par PCR, quantification et génotypage par hybridation reverse, une sérologie virale B. — un dosage sérique des transaminases, des phosphatases alcalines, de la gammaglutamyltranspeptidase, de la bilirubine totale, de la bilirubine directe et indirecte, de l’albuminémie, des gammaglobulines, du taux de prothrombine, du taux des plaquettes, du fer sérique, de la capacité de saturation de la transferrine et de la ferritine. — une échographie abdominale. — une biopsie hépatique par voie percutanée comprenant au minimum 5 espaces portes et mesurant au moins 15 mm lue par un seul anatomo-pathologiste qui a permis de déterminer : * le score Métavir selon les colorations habituelles avec le trichrome Masson et l’hématoxyline-éosine : ainsi la fibrose est évaluée en 4 stades ; stade 0 : absence de fibrose, stade 1 : fibrose périportale avec quelque septas, stade 3 : fibrose avec de nombreux septas et stade 4 : cirrhose ; * la surcharge en fer par le Perls cotée de 0 à 4 ; * la stéatose hépatique classée de 0 à 3 : grade 1 (minime) : stéatose < 33 %, grade 2 (modérée) : 3366 %, grade 3 (importante) > 66 %.
Une dyslipidémie associée est éliminée par le dosage sérique du cholestérol total et des triglycérides. Les patients ayant consommé de l’alcool et ceux ayant une hyperferritinémie ne sont pas inclus. Le diagnostic du diabète a été retenu selon les critères de l’American Diabetic Association sur la glycémie à jeûn ou lorsque le diabète est connu. Une surcharge pondérale est présente lorsque l’IMC est supérieur à 25 kg/m2 et l’obésité lorsque l’IMC est supérieur ou égal à 30 kg/m2. L’analyse statistique est faite selon la méthode de régression logistique.
RÉSULTATS Caractéristiques démographiques La moyenne d’âge des malades est de 53,5 ans avec des extrêmes allant de 11 ans à 77 ans. Il y a 56 % d’hommes et 44 % de femmes, l’IMC moyen est de 26,1 kg/m2. Il y a 17,2 % de malades diabétiques (n = 43) connus lors de la prise en charge de l’hépatite C : diabète de type 2 : n = 37, diabète de type 1 : n = 6 et 82,8 % de patients non diabétiques (n = 206). La durée moyenne du diabète est de 8,9 ans (233 ans). L’ancienneté présumée de contamination par le VHC est connue pour 229 patients et elle est en moyenne de 24,5 ans +/– 5,6 (2-39 ans). Les facteurs potentiels de la contamination sont dominés par la chirurgie et les actes invasifs (47 %) et la transfusion sanguine avant 1994 (26 %) ; à noter l’absence de facteurs potentiels de contamination chez 2 % des malades.
Vol. 67, n° 3, 2006
Caractéristiques virologiques et biologiques Les transaminases sont à 2,6 fois la limite supérieure de la valeur normale. Le génotype 1 est le principal représenté, retrouvé dans 60,4 %, le génotype 2 est retrouvé dans 39,6 %, il n’existe pas de génotype 3 ni de génotype 4 dans cette cohorte. La charge virale moyenne est élevée à 7,7 × 106 eq.v/ml (0,36 × 106 à 65 × 106 eq.v/ml).
Caractéristiques histologiques La stéatose est présente chez 40,1 % (n = 100) des malades, elle est d’intensité minime (grade 1) dans 65 %, modérée (grade 2) dans 25 % et importante (grade 3) dans 6 % ; elle est de type macrovacuolaire dans 29 %, microvésiculaire dans 12 % et mixte dans 59 % (fig. 1). La fibrose de stade 1 (F1) est identifiée dans 3,6 %, de stade 2 (F2) dans 9,6 %, de stade 3 (F3) dans 36,1 % et de stade 4 (F4) dans 16,8 % (F3 et F4 : 54,9 %) (fig. 2).
La comparaison entre les patients diabétiques et non diabétiques Elle permet de mettre en évidence : L’absence de différence statistiquement significative entre la distribution selon le sexe, les transaminases (2,7 N contre 2,4 N), la charge virale (6,6 × 106 Eq.v/ml
Hépatite virale C et diabète
contre 7,4 × 106 Eq.v/ml) et le génotype (59 % vs 67 %), p = ns. Les âges moyens sont plus élevés chez les diabétiques (56,1 ans +/– 2,4 contre 49,7 ans +/– 1,9) que chez les non diabétiques. L’IMC est plus élevé chez les diabétiques (27,6 +/– 2,4 kg/m2) que chez les non diabétiques (21,2 +/– 1,8 kg/m2). La biopsie hépatique montre qu’il existe plus de fibrose (F3/F4 : 69,7 % chez les patients diabétiques contre 49,5 % chez les patients non diabétiques) p = 0,04. Les résultats de la corrélation de la fibrose à l’âge figurent dans le tableau I. Quant à la stéatose, elle est présente dans 69,7 % chez les patients diabétiques contre 28,1 % chez les patients non diabétiques, p = 0,04 ; la stéatose est minime dans 83,3 % et importante dans 13,3 %, elle est de type macrovacuolaire dans 20 %, microvésiculaire dans 3,3 % et mixte dans 76,6 %. L’étude de la stéatose chez les patients diabétiques et non diabétiques corrélée à l’IMC figure dans le tableau II.
DISCUSSION Lien entre diabète et hépatite C Plusieurs études relèvent un lien entre diabète et hépatite C. Ce lien entre diabète et maladie hépatique est
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Figure 1 : Tri. G × 20 : stéatose mixte microvésiculaire et macrovacuolaire. Figure 1: Tri. G×20: mixed liver steatosis: microvesicular and macrovacuolar steatosis. Figure 2 : Tri. G × 20 : fibrose extensive avec néogénèse canaliculaire, il s’agit d’une cirrhose. Figure 2: Tri. G×20: extensive fibrosis with canalicular neogenesis: cirrhosis.
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Ann. Endocrinol.
Tableau I Comparaison entre population diabétique et population non diabétique en fonction de la fibrose selon le score Métavir et l’âge. Table I Comparison of Metavir score and age between the diabetic and non-diabetic population. Âge (ans)
F0/F1
F2
F3/F4
Population diabétique (n = 43)
56,1 +/– 2,4
0
32,5 %
73 %
Population non diabétique (n = 206)
49,7 +/– 1,9
0
29 %
57 %
Il existe une différence statistiquement significative entre la population diabétique et celle non diabétique concernant l’intensité de la fibrose (p = 0,03).
Tableau II Comparaison entre patients diabétiques et non diabétiques en fonction de l’intensité de la stéatose et de l’IMC. Table II Comparison of liver steatosis and the BMI between diabetic and non-diabetic patients.
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IMC (kg/m2)
stéatose
Population diabétique (n = 43)
27,6 +/– 2,4
69,7 %
Population non diabétique (n = 206)
21,2 +/– 1,8
17 %
Il existe une différence statistiquement significative (p = 0,03) entre la population diabétique et celle non diabétique concernant la stéatose.
aujourd’hui bien connu avec une prévalence 4 fois plus fréquente que dans la population générale et ce, de façon indépendante [4]. Dans ce travail 17,2 % de malades ayant une HVC sont diabétiques dont 69,7 % de malades ont une fibrose sévère (F3 : 37,2 %) et cirrhotique (F4 : 32,5 %) ; de plus les patients diabétiques avec une fibrose sévère (F3/F4) sont plus âgés (56,1 ans +/– 2,4 contre 49,7 ans +/– 1,9) que les patients non diabétiques. Dans le travail de Petit et al., 13 % des malades ayant une hépatite C étaient diabétiques dont 50 % de malades cirrhotiques [9]. Dans une étude de Mehta et al., les prévalences respectives du diabète de type 2, du diabète de type 1 et de l’hépatite C sont 8,37 %, 0,38 % et 2,14 % ; la prévalence du diabète de type 2 est significativement plus élevée chez les patients porteurs du virus de l’hépatite C âgés de plus de 40 ans avec un risque relatif à 3,77 ; celle du diabète de type 1 n’est pas augmentée ; il n’y a pas d’augmentation de la fréquence de l’infection par le virus B dans cette cohorte [7].
Allison et al., à partir d’une cohorte de cirrhotiques retrouvent 23 % de diabétiques, 50 % en cas de cirrhose liée au virus C et 9 % en cas de cirrhose non liée au virus C [1] ; a contrario, une étude [5] ne retrouve pas d’association entre virus C et diabète. Zein et al. [11] retrouvent une prévalence respectivement de 25 %, 19 % et 1,3 % de diabétiques chez les patients atteints de cirrhose liée à l’hépatite C, à l’alcool, à une hépatopathie cholestatique. La prévalence du diabète est identique dans les cirrhoses d’origine cholestatique et la population générale ; les prévalences du diabète dans les cirrhoses liées au virus C et à l’alcool sont significativement supérieures à celles de la population générale [11]. Dans la cirrhose, 30 à 70 % des malades ont une intolérance au glucose ; parmi eux, 10 à 30 % sont diabétiques. À l’opposé, seuls 3 % des malades diabétiques ont une hépatite chronique ou une cirrhose [9]. Les anomalies métaboliques conduisant au diabète sont probablement antérieures à la cirrhose ; les diabétiques sont exposés à une contamination potentielle par l’utilisation des aiguilles pour les glycémies capillaires et par des actes médicaux plus fréquents [3]. De plus, Il est également probable qu’il doit exister des anomalies propres à chaque hépatopathie comme l’attestent les différences de prévalence du diabète [9]. De même, un traitement par interféron peut déclencher un diabète. Cette étude reprend les principaux items de la littérature que sont l’âge, l’obésité, la fibrose sévère, la cirrhose, la surcharge en fer et le génotype viral C avec des résultats tantôt concordants tantôt discordants. La physiopathologie du diabète au cours de l’HVC est controversée. Est- elle liée à la stéatose ou à une atteinte directe des cellules ß pancréatiques par le virus C ? [9]. Le virus C pourrait avoir une action destructrice directe sur les cellules ß pancréatiques ou indirecte par l’intervention de réactions immunitaires [3]. Cependant, après transplantation hépatique, il existe une amélioration voire une normalisation du métabolisme des glucides (diminution de l’hypertension portale, amélioration de l’extraction hépatique donc restauration du niveau basal de l’insuline et de la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline avec normalisation de la voie oxydative du glucose [8]. Lien entre stéatose et VHC La grande majorité (80 %) des patients atteints d’hépatite chronique C ont une stéatose minime. La stéatose est plus fréquente chez les patients atteints d’hépatite chronique C que dans la population générale (20-30 % des adultes aux États-Unis et en Europe) [3].
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Lien entre stéatose, stéato-hépatite, diabète et fibrose La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) se caractérise par une infiltration graisseuse du foie et une hépatite lobulaire. Elle est associée à l’obésité, au diabète de type 2 et aux dyslipémies. Sa prévalence est élevée chez les obèses, allant de 65 % à 95 % selon les séries. Dans le diabète de type 2, du fait de l’absence d’études systématiques, comprenant en particulier la réalisation de biopsies hépatiques, elle est mal connue. Des échographies retrouvent des fréquences allant de 21 % à 78 %. Inversement, la prévalence du diabète de type 2 varie de 2 % à 55 % selon les séries. La stéatose et la NASH sont volontiers associées au diabwète de type 2, et s’intègrent dans le cadre du syndrome X et de l’insulinorésistance [3]. Parmi les facteurs prédictifs d’évolution vers la fibrose et/ou la cirrhose, on note l’âge plus élevé (> 45 ans), l’IMC > 30 kg/m2, le diabète de type 2, le rapport ASAT/ALAT > 1 [3].
CONCLUSION Le lien entre infection chronique par le virus C et diabète de type 2 semble réel mais la causalité n’est pas claire et peut être multifactorielle. Les facteurs de risque de stéatose doivent être recherchés et corrigés puisqu’ils sont associés à de nombreuses pathologies : obésité, diabète, hyperlipidémie. Le diabète devrait être systématiquement recherché lors du diagnostic ou lors du suivi d’une hépatite virale C. Les facteurs prédictifs restent encore obscurs.
Hépatite virale C et diabète
La stéatose fait le lit d’une fibrose qui pourrait jouer un rôle dans la vitesse de progression de la fibrose chez le diabétique atteint d’une hépatite chronique C. Les mécanismes par lesquels la stéatose provoquerait la progression de la fibrose demeurent actuellement indéterminés.
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Correspondance : N. Kabbaj, 4, lotissement Anne-Marie, avenue Bir Kacem, rue Ouled Farés, Souissi, Rabat- Maroc. e-mail : [email protected]
Hepatitis C and diabetes mellitus: effect of diabetes on the course of the liver disease N. Kabbaj, I. Errabih, M. Guédira, H. El Atmani, K. Benabed, Z. Al Hamany, M. Mohammadi, A. Benaïssa Ann. Endocrinol., 2006 ; 67, 3 : 233-237 The prevalence of diabetes mellitus is higher in chronic hepatitis C than in hepatitis B, even without cirrhosis. Objective: To study the host, specific viral factors associated with diabetes mellitus and the influence of diabetes mellitus on the intensity of steatosis and the severity of fibrosis. Material and methods: The following data were collected in a cohort of 1249 patients with chronic hepatitis C established between December 1991 and June 2004: age, gender, body mass index (BMI). None of the patients were under treatment for their liver disease. Serum transaminase level and hepatitis C serology with search for viral RNA, viral load and genotype were obtained. The Metavir score, iron overload using the Perls score (0-4) and steatosis class (0-3) were determined on liver biopsies. Results: Mean patient age was 52.5±10 years (56% male). Mean BMI was 24.6±24 kg/m2. Forty-three patients (17.2%) presented diabetes mellitus. The mean duration of their diabetes was 8.9 years. Genotype 1 predominanted (60.4%) and mean viral load was 7.7×106 eq.v/ml. Steatosis was present in 69.7% of the diabetic patients versus 17% of the nondiabetic patients. Grade 2 fibrosis (F2) was observed in 32.5% of diabetic patients versus 29% in non-diabetic patients and F3, F4 in 73% of the diabetic patients versus 57% of the non-diabetic patients. Comparison between diabetic and nondiabetic patients demonstrated an absence of statistically significant difference (at 5%) between the groups for gender, viral load and genotype. Diabetic persons were older (58.7 years against 51 years) and liver biopsy revealed steatosis and fibrosis (F3, F4) more often in diabetic patients (69.7% versus 49.5%). Conclusion: These findings suggest that steatosis could favor progression of fibrosis in diabetics with chronic hepatitis C. Key words: Diabetes mellitus, hepatitis C, steatosis, fibrosis. Hépatite virale C et diabète : influence du diabète sur l’évolution de l’hépatopathie Il existe une plus forte prévalence du diabète lors de l’hépatite C (HVC) que lors de l’hépatite B (HVB), même en l’absence de cirrhose. Objectif : Étudier l’hôte et les facteurs viraux spécifiques associés au diabète et l’influence du diabète sur l’intensité de la stéatose et la sévérité de la fibrose. Matériel et méthodes : De décembre 1991 à juin 2004, dans une cohorte monocentrique de 249 patients atteints d’une HVC candidats à la thérapie, ont été recueillies les notions d’âge, de sexe et d’index de masse corporelle (IMC). Tous ces patients ont eu une évaluation des transaminases, une sérologie C avec recherche
INTRODUCTION La stéatose est une lésion habituelle de l’HVC, mais elle est aussi associée à de nombreux facteurs comme l’obésité, la consommation importante d’alcool, le diabète de type 2 et l’hyperlipidémie [2]. Les atteintes hépatiques survenant au cours du diabète correspondent le plus souvent à des stéatoses ou à des stéatohépatites non alcooliques [10]. Par ailleurs de fréquents troubles du métabolisme glucidique surviennent chez les cirrhotiques, corrigés fréquemment après la transplantation hépatique [10]. L’association diabète et infection virale C a été fréquemment étudiée et observée dans certaines études [7] ; bien que de nombreux arguments témoignent que l’infection par le VHC est antérieure à l’apparition du diabète de type 2, il est connu que les patients atteints de diabète sont à risque accru d’acquérir le VHC en raison de nombreuses hospitalisations et d’un usage quotidien de seringues. De plus, il existe une plus forte prévalence du diabète lors d’une HVC que lors d’HVB, même en l’absence de cirrhose [6]. Le but de ce travail est d’étudier l’hôte, les facteurs viraux spécifiques associés au développement du diabète ainsi qu’étudier l’influence du diabète sur l’intensité de la stéatose et sur la sévérité de la fibrose chez ces patients infectés par le VHC.
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de l’ARN viral C, quantification et génotypage. La biopsie hépatique a permis de déterminer le score Métavir, la surcharge en fer par le Perls cotée de 0 à 4, la stéatose hépatique classée de 0 à 3. Le diagnostic du diabète est retenu selon les critères de l’American Diabetic Association sur la glycémie à jeûn. Résultats : La moyenne d’âge des malades était de 52,5 ± 10 ans (56 % d’hommes). L’IMC moyen est de 24,6 kg/m2 ± 2,4. Il y a 17,2 % de patients diabétiques (n = 43). La durée moyenne du diabète est de 8,9 ans. Le génotype 1 est prédominant (60,4 %) et la charge virale moyenne de 7,7 × 106 eq.v/ml, la stéatose est présente chez 69,7 % des patients diabétiques vs 17 % chez les patients non diabétiques, la fibrose de grade 2 (F2) existe chez 32,5 % des patients diabétiques vs 29 % pour les patients non diabétiques et F3 et F4 chez 73 % des patients diabétiques vs 57 % des patients non diabétiques. La comparaison entre patients diabétiques et non diabétiques met en évidence l’absence de différence statistiquement significative au seuil de 5 % entre la distribution selon le sexe, la charge virale et le génotype. Les âges moyens sont plus élevés chez les diabétiques (58,7 ans contre 51 ans) et la biopsie hépatique a révélé plus de stéatose et plus de fibrose (F3/F4 : 69,7 % contre 49,5 %) en cas de diabète. Conclusion : Les auteurs suggèrent que la stéatose fait le lit d’une fibrose qui pourrait jouer un rôle dans la vitesse de progression de la fibrose chez le diabétique atteint d’une hépatite chronique C. Mots-clés : Diabète, hépatite C, stéatose, fibrose.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
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De décembre 1991 à juin 2004, 249 patients atteints d’une hépatite chronique virale C non traitée ont été inclus dans l’étude. Les informations suivantes ont été recueillies sur une fiche informatisée : — données démographiques : âge, sexe, — l’index de masse corporelle (IMC), — les facteurs potentiels de contamination par le VHC, l’ancienneté de la contamination par le VHC et l’ancienneté du diabète s’il est connu. Tous les malades ont eu : — une sérologie virale C avec recherche de l’ARN viral C par PCR, quantification et génotypage par hybridation reverse, une sérologie virale B. — un dosage sérique des transaminases, des phosphatases alcalines, de la gammaglutamyltranspeptidase, de la bilirubine totale, de la bilirubine directe et indirecte, de l’albuminémie, des gammaglobulines, du taux de prothrombine, du taux des plaquettes, du fer sérique, de la capacité de saturation de la transferrine et de la ferritine. — une échographie abdominale. — une biopsie hépatique par voie percutanée comprenant au minimum 5 espaces portes et mesurant au moins 15 mm lue par un seul anatomo-pathologiste qui a permis de déterminer : * le score Métavir selon les colorations habituelles avec le trichrome Masson et l’hématoxyline-éosine : ainsi la fibrose est évaluée en 4 stades ; stade 0 : absence de fibrose, stade 1 : fibrose périportale avec quelque septas, stade 3 : fibrose avec de nombreux septas et stade 4 : cirrhose ; * la surcharge en fer par le Perls cotée de 0 à 4 ; * la stéatose hépatique classée de 0 à 3 : grade 1 (minime) : stéatose < 33 %, grade 2 (modérée) : 3366 %, grade 3 (importante) > 66 %.
Une dyslipidémie associée est éliminée par le dosage sérique du cholestérol total et des triglycérides. Les patients ayant consommé de l’alcool et ceux ayant une hyperferritinémie ne sont pas inclus. Le diagnostic du diabète a été retenu selon les critères de l’American Diabetic Association sur la glycémie à jeûn ou lorsque le diabète est connu. Une surcharge pondérale est présente lorsque l’IMC est supérieur à 25 kg/m2 et l’obésité lorsque l’IMC est supérieur ou égal à 30 kg/m2. L’analyse statistique est faite selon la méthode de régression logistique.
RÉSULTATS Caractéristiques démographiques La moyenne d’âge des malades est de 53,5 ans avec des extrêmes allant de 11 ans à 77 ans. Il y a 56 % d’hommes et 44 % de femmes, l’IMC moyen est de 26,1 kg/m2. Il y a 17,2 % de malades diabétiques (n = 43) connus lors de la prise en charge de l’hépatite C : diabète de type 2 : n = 37, diabète de type 1 : n = 6 et 82,8 % de patients non diabétiques (n = 206). La durée moyenne du diabète est de 8,9 ans (233 ans). L’ancienneté présumée de contamination par le VHC est connue pour 229 patients et elle est en moyenne de 24,5 ans +/– 5,6 (2-39 ans). Les facteurs potentiels de la contamination sont dominés par la chirurgie et les actes invasifs (47 %) et la transfusion sanguine avant 1994 (26 %) ; à noter l’absence de facteurs potentiels de contamination chez 2 % des malades.
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Caractéristiques virologiques et biologiques Les transaminases sont à 2,6 fois la limite supérieure de la valeur normale. Le génotype 1 est le principal représenté, retrouvé dans 60,4 %, le génotype 2 est retrouvé dans 39,6 %, il n’existe pas de génotype 3 ni de génotype 4 dans cette cohorte. La charge virale moyenne est élevée à 7,7 × 106 eq.v/ml (0,36 × 106 à 65 × 106 eq.v/ml).
Caractéristiques histologiques La stéatose est présente chez 40,1 % (n = 100) des malades, elle est d’intensité minime (grade 1) dans 65 %, modérée (grade 2) dans 25 % et importante (grade 3) dans 6 % ; elle est de type macrovacuolaire dans 29 %, microvésiculaire dans 12 % et mixte dans 59 % (fig. 1). La fibrose de stade 1 (F1) est identifiée dans 3,6 %, de stade 2 (F2) dans 9,6 %, de stade 3 (F3) dans 36,1 % et de stade 4 (F4) dans 16,8 % (F3 et F4 : 54,9 %) (fig. 2).
La comparaison entre les patients diabétiques et non diabétiques Elle permet de mettre en évidence : L’absence de différence statistiquement significative entre la distribution selon le sexe, les transaminases (2,7 N contre 2,4 N), la charge virale (6,6 × 106 Eq.v/ml
Hépatite virale C et diabète
contre 7,4 × 106 Eq.v/ml) et le génotype (59 % vs 67 %), p = ns. Les âges moyens sont plus élevés chez les diabétiques (56,1 ans +/– 2,4 contre 49,7 ans +/– 1,9) que chez les non diabétiques. L’IMC est plus élevé chez les diabétiques (27,6 +/– 2,4 kg/m2) que chez les non diabétiques (21,2 +/– 1,8 kg/m2). La biopsie hépatique montre qu’il existe plus de fibrose (F3/F4 : 69,7 % chez les patients diabétiques contre 49,5 % chez les patients non diabétiques) p = 0,04. Les résultats de la corrélation de la fibrose à l’âge figurent dans le tableau I. Quant à la stéatose, elle est présente dans 69,7 % chez les patients diabétiques contre 28,1 % chez les patients non diabétiques, p = 0,04 ; la stéatose est minime dans 83,3 % et importante dans 13,3 %, elle est de type macrovacuolaire dans 20 %, microvésiculaire dans 3,3 % et mixte dans 76,6 %. L’étude de la stéatose chez les patients diabétiques et non diabétiques corrélée à l’IMC figure dans le tableau II.
DISCUSSION Lien entre diabète et hépatite C Plusieurs études relèvent un lien entre diabète et hépatite C. Ce lien entre diabète et maladie hépatique est
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Figure 1 : Tri. G × 20 : stéatose mixte microvésiculaire et macrovacuolaire. Figure 1: Tri. G×20: mixed liver steatosis: microvesicular and macrovacuolar steatosis. Figure 2 : Tri. G × 20 : fibrose extensive avec néogénèse canaliculaire, il s’agit d’une cirrhose. Figure 2: Tri. G×20: extensive fibrosis with canalicular neogenesis: cirrhosis.
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N. Kabbaj et al.
Ann. Endocrinol.
Tableau I Comparaison entre population diabétique et population non diabétique en fonction de la fibrose selon le score Métavir et l’âge. Table I Comparison of Metavir score and age between the diabetic and non-diabetic population. Âge (ans)
F0/F1
F2
F3/F4
Population diabétique (n = 43)
56,1 +/– 2,4
0
32,5 %
73 %
Population non diabétique (n = 206)
49,7 +/– 1,9
0
29 %
57 %
Il existe une différence statistiquement significative entre la population diabétique et celle non diabétique concernant l’intensité de la fibrose (p = 0,03).
Tableau II Comparaison entre patients diabétiques et non diabétiques en fonction de l’intensité de la stéatose et de l’IMC. Table II Comparison of liver steatosis and the BMI between diabetic and non-diabetic patients.
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IMC (kg/m2)
stéatose
Population diabétique (n = 43)
27,6 +/– 2,4
69,7 %
Population non diabétique (n = 206)
21,2 +/– 1,8
17 %
Il existe une différence statistiquement significative (p = 0,03) entre la population diabétique et celle non diabétique concernant la stéatose.
aujourd’hui bien connu avec une prévalence 4 fois plus fréquente que dans la population générale et ce, de façon indépendante [4]. Dans ce travail 17,2 % de malades ayant une HVC sont diabétiques dont 69,7 % de malades ont une fibrose sévère (F3 : 37,2 %) et cirrhotique (F4 : 32,5 %) ; de plus les patients diabétiques avec une fibrose sévère (F3/F4) sont plus âgés (56,1 ans +/– 2,4 contre 49,7 ans +/– 1,9) que les patients non diabétiques. Dans le travail de Petit et al., 13 % des malades ayant une hépatite C étaient diabétiques dont 50 % de malades cirrhotiques [9]. Dans une étude de Mehta et al., les prévalences respectives du diabète de type 2, du diabète de type 1 et de l’hépatite C sont 8,37 %, 0,38 % et 2,14 % ; la prévalence du diabète de type 2 est significativement plus élevée chez les patients porteurs du virus de l’hépatite C âgés de plus de 40 ans avec un risque relatif à 3,77 ; celle du diabète de type 1 n’est pas augmentée ; il n’y a pas d’augmentation de la fréquence de l’infection par le virus B dans cette cohorte [7].
Allison et al., à partir d’une cohorte de cirrhotiques retrouvent 23 % de diabétiques, 50 % en cas de cirrhose liée au virus C et 9 % en cas de cirrhose non liée au virus C [1] ; a contrario, une étude [5] ne retrouve pas d’association entre virus C et diabète. Zein et al. [11] retrouvent une prévalence respectivement de 25 %, 19 % et 1,3 % de diabétiques chez les patients atteints de cirrhose liée à l’hépatite C, à l’alcool, à une hépatopathie cholestatique. La prévalence du diabète est identique dans les cirrhoses d’origine cholestatique et la population générale ; les prévalences du diabète dans les cirrhoses liées au virus C et à l’alcool sont significativement supérieures à celles de la population générale [11]. Dans la cirrhose, 30 à 70 % des malades ont une intolérance au glucose ; parmi eux, 10 à 30 % sont diabétiques. À l’opposé, seuls 3 % des malades diabétiques ont une hépatite chronique ou une cirrhose [9]. Les anomalies métaboliques conduisant au diabète sont probablement antérieures à la cirrhose ; les diabétiques sont exposés à une contamination potentielle par l’utilisation des aiguilles pour les glycémies capillaires et par des actes médicaux plus fréquents [3]. De plus, Il est également probable qu’il doit exister des anomalies propres à chaque hépatopathie comme l’attestent les différences de prévalence du diabète [9]. De même, un traitement par interféron peut déclencher un diabète. Cette étude reprend les principaux items de la littérature que sont l’âge, l’obésité, la fibrose sévère, la cirrhose, la surcharge en fer et le génotype viral C avec des résultats tantôt concordants tantôt discordants. La physiopathologie du diabète au cours de l’HVC est controversée. Est- elle liée à la stéatose ou à une atteinte directe des cellules ß pancréatiques par le virus C ? [9]. Le virus C pourrait avoir une action destructrice directe sur les cellules ß pancréatiques ou indirecte par l’intervention de réactions immunitaires [3]. Cependant, après transplantation hépatique, il existe une amélioration voire une normalisation du métabolisme des glucides (diminution de l’hypertension portale, amélioration de l’extraction hépatique donc restauration du niveau basal de l’insuline et de la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline avec normalisation de la voie oxydative du glucose [8]. Lien entre stéatose et VHC La grande majorité (80 %) des patients atteints d’hépatite chronique C ont une stéatose minime. La stéatose est plus fréquente chez les patients atteints d’hépatite chronique C que dans la population générale (20-30 % des adultes aux États-Unis et en Europe) [3].
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Lien entre stéatose, stéato-hépatite, diabète et fibrose La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) se caractérise par une infiltration graisseuse du foie et une hépatite lobulaire. Elle est associée à l’obésité, au diabète de type 2 et aux dyslipémies. Sa prévalence est élevée chez les obèses, allant de 65 % à 95 % selon les séries. Dans le diabète de type 2, du fait de l’absence d’études systématiques, comprenant en particulier la réalisation de biopsies hépatiques, elle est mal connue. Des échographies retrouvent des fréquences allant de 21 % à 78 %. Inversement, la prévalence du diabète de type 2 varie de 2 % à 55 % selon les séries. La stéatose et la NASH sont volontiers associées au diabwète de type 2, et s’intègrent dans le cadre du syndrome X et de l’insulinorésistance [3]. Parmi les facteurs prédictifs d’évolution vers la fibrose et/ou la cirrhose, on note l’âge plus élevé (> 45 ans), l’IMC > 30 kg/m2, le diabète de type 2, le rapport ASAT/ALAT > 1 [3].
CONCLUSION Le lien entre infection chronique par le virus C et diabète de type 2 semble réel mais la causalité n’est pas claire et peut être multifactorielle. Les facteurs de risque de stéatose doivent être recherchés et corrigés puisqu’ils sont associés à de nombreuses pathologies : obésité, diabète, hyperlipidémie. Le diabète devrait être systématiquement recherché lors du diagnostic ou lors du suivi d’une hépatite virale C. Les facteurs prédictifs restent encore obscurs.
Hépatite virale C et diabète
La stéatose fait le lit d’une fibrose qui pourrait jouer un rôle dans la vitesse de progression de la fibrose chez le diabétique atteint d’une hépatite chronique C. Les mécanismes par lesquels la stéatose provoquerait la progression de la fibrose demeurent actuellement indéterminés.
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