Hypertension artérielle pulmonaire au cours d’une maladie de Gaucher traitée par enzyme de remplacement

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Interaction pharmacocinetique entre I'itraconazole et deux corticoi"des (methylprednisolone et prednisolone) chez Ie sujet sain

BLebn.n-VIgl9SI, 0 0l0sid0YI, B Diquetl, JC L..evron3, S Hersorf, V Corbrion-Archerl, AJ Puech I, 0 warot1 Le metabolisme des corticoldes fait intervenir Ie cytochrome P4503A4 (CYP3A4). L'itraconazole (ITRA) est un antifongique ?llarge spectre, inhibiteur du CYP3A4, et souvent coprescrit avec des corticoldes. Nous avons recherche une interaction entre I'itraconazole et deux corticoldes chez Ie sujet sain. Les effets d'une administration orale d'iTRA pendant 4 jours (400 mg Ie premier jour, puis 200 mglj) sur les parametres pharmacocinetiques de 60 mg de prednisone et de 48 mg de methylprednisolone (MPO) en prise orale unique, ont ete emdies chez 14 sujets sains de sexe masculin, au cours d'un essai ouvert randomise de type croise. Le cortisol plasmatique a ete utilise comme index d'activite des corticoldes. L'itraconazole augmente I'aire sous la courbe des concentrations de MPO en fonction du temps de plus de 125 % (7010 ± 1405 vs 2772 ± 1050 ng/hlmL, p < 0,(01). La demi-

vie d'elimination est multipliee par 1,5 (5,49 ± 0,71 vs 3,24 ± 1,32 h,p < 0,(01). Les parametres pharmacocinetiques de la prednisolone ne sont pas significativement modifies par I'ITRA. La cortisoJemie diminue plus rapidement apres prednisone qu'apres MPO, sans influence de la prise d'lTRA. Les concentrations de cortisol 24 heures apres la prise de MPO restent basses lors de I'association avec I'ITRA. L'interaction pharmacocinetique entre I'ITRA et la MPO peut conduire II une majoration des effets indesirables dosedependants du corticolde. En pratique clinique, chez des sujets traites par ITRA, iI est preferable d'utiliser la prednisone. ISeNice

de pharmacologie. 2seNice de m8decine interne. CHU Pitie-

Sa/~tri8re. Paris ;3/aboratoire Janssen. Val-de-ReuiJ. France

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Cardiomyopathle algue reversible lors d'un traitement par Interferon alpha recombinant N Combes1, E Oziol1, J Rondes2 , E Legouffe3 , A Le Quellec1, AJ Ciurana1

Parmi leurs nombreux effets secondaires, les interferons (IFNa) sont responsables d'une toxicite cardiaque potentiel• lement grave dans 41115 % des cas. Nous rapportons ici un cas de cardiomyopathie, reversible lll'arret du traitement. Madame D, 50 ans, sans antec&Jent, est traitee depuis juin 1995 par Intronae (7 millions d'unites par jour) et Hydreae pour une leucemie myelo'lde chronique (LMC). Elle est hos• pitalisee en fevrier 1996 pour fievre ll40 °C, dyspnee et toux seche evoluant depuis 10 jours malgre plusieurs antibiothe• rapies. A I'examen : pression arterielle 85/65 mmHg, pouls IIO/min regulier, polypnee 30/mn, crepitants des bases, ma• tite pleurale bilaterale, frottement pericardique, hepatome• galie avec reflux jugulaire, pas d'ademe malJeolaire. Biolo• gie : transaminases augmentees (x 3), numeration-formule sanguine, creatine kinase et CRP normales. Cliche du tho• rax : syndrome alveolo-interstitiel diffus et epanchement pleural bilateral. ECG : sinusal, microvolte, troubles diffus de repolarisation. Echocardiographie : alteration globale de la contractilite (fraction de raccourcissement ll11 %), decol-

lement pericardique. L'apyrexie est spontanee 48 heures apres arret de I'IFNa. En trois semaines la fonction cardia• que s'ameliore. L'enquete etiologique est negative. A 8 mois, la recuperation ad integrum permet un sevrage des drogues cardiotropes. L'lFNa n'est pas repris. La toxicite cardiovasculaire de 1'lFNa se manifeste surtout en debut de traitement avec instabilite tensionnelle ou trou• ble du rythme supraventriculaire. Les cardiomyopathies sont exceptionnelles : huit cas rapportes dont trois dans Ie cadre d'une LMC. A I'inverse du spasme coronarien, eUes sur• viennent ?l de fortes doses joumalieres d'IFNa sur caur an• terieurement sain (M Sonnenblick et al. Chest 1991;99:3). Cette atteinte regresse lll'arretde I'IFNa mais peut recidiver II la reintroduction meme II plus faibles doses (P Guillot et aI. Therapie 1993:48:59-72). Dne surveillance cardiaque at• tentive au cours de tout traitement par IFNa doit done s'ajouter au controle des autres effets iatrogenes. 'SaNiee de m8decine interne A, 2SeNice de m8decine interne B. 3ser• vice des maladies du sang B. CHU. 34295 Montpellier cedex 5. France

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Hypertension arterielle pulmonaire au cours d'une maladie de Gaucher traitee par enzyme de remplacement

o Launay, N Belrnatoug, M Mion, K Chemlal, C Carbon La maladie de Gaucher est une affection autosomique recessive due au deficit en 13-glucocerebrosidase entrainant une accumulation de glucocerebroside dans les macrophages. Le traitement substitutif est disponible depuis 1991.

uans cette affection,les atteintes pulmonaires parenchymateuses ou une hypertension arterielle pulmonaire (HTAP) sont rares. Quatre cas d'hypertension arterielle pulmonaire diagnostiques chez des patients en cours de traitement ont recem-

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Posters ment ete rapportees. Le r6le favorisant du traitement enzyma• tique est evoque ; cependant I' absence d' examen de reference n'a pas permis d'affirmer I'imputabilite du traitement. Nous rapportons I' observation d' une hypertension arterielle pulmo• naire severe appame chez une patiente de 68 ans, apres insti• tution du traitement enzymatique substitutif. Le diagnostic de maladie de Gaucher a ete porte a I'age de 4 ans devant une Mpatosplenomegalie imposant la splenecto• mie a I'age de 12 ans. De 1992 a 1994, un infarctus osseux complique d' osteomyelite du tibia droit, des douleurs osseuses et abdominales intenses imposaient Ie traitement par l'a1glu• cerase (Ceredasel!l) (issue de placenta humain) en novembre 1994, relaye par I'imiglucerase (Cerezymel!l) (enzyme recombi• nante) apartir de novembre 1996 (60 UI/kg/15 jours). L'evo• lution etait favorable avec diminution des douleurs et regres• sion de I'hepatomegalie. Une echocardiographie-doppler realisee en avril 1996 etait normale. En janvier 1997, I' appa• rition d'une dyspnee d'effort a necessite I'hospitalisation. L'examen cardiaque et pulmonaire, la radiographie du poumon, la tomodensitometrie en coupes fines du thorax et les epreuves fonctionnelles respiratoires etaient normales. L'echocardio• graphie-doppler revelait une hypertension arterielle pulmo-

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naire avec une fonction ventriculaire gauche conservee. Le catMterisme cardiaque droit confirmait I'hypertension arte• rielle pulmonaire de type precapillaire avec conservation du debit cardiaque (PAP = 67/26, moyenne = 40 mmHg, POD = 10 mmHg, capillaire = 13 mmHg ; index cardiaque, 3,15 Umin/m 2). La scintigraphie pulmonaire ne detectait pas de signe de maladie thromboembolique. Aucune autre cause d'hypertension arterielle pulmonaire n'a pu etre identifiee : medicaments, maladie de systeme... La survenue rapide de I'hypertension arterielle pulmonaire apres Ie debut du traitement enzymatique, I'absence d'identi• fication d'un autre agent responsable connu a I'origine d'hy• pertension arterielle pulmonaire, d'une part, et I'evolution fa• vorable de la maladie de Gaucher (diminution des douleurs et de I' hepatomegalie) sous traitement enzymatique, d' autre part, ont fait envisager Ie role favorisant du traitement enzymatique substitutif. Cette observation souligne la necessite de surveiller par echocardiographie-doppler ala recherche d'hypertension arterielle pulmonaire les patients traites par enzyme de rem• placement au cours de la maladie de Gaucher. de medecine inteme, hOpital Bichat-elaude-Bemard, 46, rue Henri·Huchard, 75877 Paris cedex 18, France

1 Service

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Une nouvelle etiologie d'arteriopathie toxique : I'arteriopathie au fipronil A Gatel!, P Cacoub!, A Sbar!, E Kieffe~, ML Efthymiou 3 , G Pontal4 , P Godeau!, JC Piette'

De nombreux medicaments et produits industriels peuvent etre responsables de manifestations vasculaires. Nous rapportons Ie premier cas d'arteriopathie severe des quatre membres Me au fipronil. II s'agit d'un patient de 35 ans, sans antecedent en dehors d' un tabagisme (17 paquetslannee), qui travaille, depuis 1989, dans une usine de produits chimiques ou il manipule des produits en latex. De 1989 a 1994, il ne s'est jamais plaint d'aucun symptome fonctionnel, notamment vasculaire. En fevrier 1995, il change de poste et manipule du fipronil et du nitrite de sodium. En avril 1995, apparatl un phenomene de Raynaud rapidement severe des deux mains, puis en janvier 1996 une iscMmie distale de stade IV des deux pieds. L'arteriographie objective un aspect grele des axes jambiers, une pauvrete du lit distal des membres inferieurs, des axes iliaques greles et des stenoses proximales mesenterique superieure et renale droite. II n'y a pas d'argument pour une pathologie inflammatoire notamment dans Ie cadre d'une connectivite. Aucun facteur biologique thrombogene n' est retrouve. Sous traitement vaso• dilatateur, les douleurs disparaissent en quelques jours et les

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troubles trophiques en quelques semaines. Dix-huit mois apres l'arret de l'exposition aux produits toxiques incrimines, Ie pa• tient est asymptomatique et l' echodoppler arteriel des quatre membres est normalise. Le diagnostic d'arteriopathie toxique a ete retenu sur des criteres epidemiologiques, chronologiques, arteriographiques et evolutifs. Le role du nitrate de sodium semble pouvoir etre ecarte car la vasoconstriction qu'il entraine est liee au syn• drome de manque et n'entraine pas d'arteriopathie durable. De nombreux produits peuvent etre responsables d'arterio• pathie. Aucun cas de toxicite vasculaire n' a ete rapporte avec Ie fipronil (produit xylophage), mais il est commercialise depuis peu et il faut sans doute prendre du recul. Cette ob• servation souligne I'importance de I'interrogatoire dans Ie bilan etiologique des arteriopathies distales. Service de medecine inteme, 2 service de chirurgie vasculaire, CHU Pitie·Salpetriere, 75651 Paris cedex 13; 3 centre de pharmacovigilance, CHU Lariboisiere, Paris; 4 securite des produits, RhOne Poulenc, secteur agro, Sophia Antipolis, France 1