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Identification de gènes différentiellement méthylés dans des populations cellulaires d’intérêt au cours de la Spondyloarthrite
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Communications orales / Revue du Rhumatisme 83S (2016) A81-A162
Herne, Allemagne ; (7) Affaires médicales, Novartis Pharma AG CHBS, Basel, Suisse *Auteur correspondant : [email protected] (V. Deschamps) Introduction. – L’essai MEASURE 1 (NCT01358175) a évalué l’impact du sécukinumab [Sécu], un anticorps monoclonal humain, antiinterleukine-17A, sur l’inhibition de la progression vertébrale radiographique, dans la spondylarthrite ankylosante (SA) active jusqu’à 104 semaines [sem.]. Patients et Méthodes. – 371 patients [pts] atteints de spondylarthrite ankylosante active ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le Sécu ou un placebo [PBO] conformément au calendrier des injections : 10 mg/kg de Sécu ou PBO comme dose d’attaque par voie intraveineuse [i.v.] aux sem. 0, 2, 4, puis 75 ou 150 mg de Sécu ou PBO toutes les 4 sem. par voie sous-cutanée [s.c.] (10 i.v. 75 s.c. ; 10 i.v. 150 s.c. ; PBO). Les patients traités par PBO ont été re-randomisés pour recevoir le Sécu 75 ou 150 mg s.c. toutes les 4 sem. en fonction de la réponse ASAS20 à la sem. 16 (pour les non répondeurs, remplacement du traitement à la sem. 16 ; répondeurs à la sem. 24). Les effets du sécukinumab sur la progression radiographique ont été évalués conformément au Score rachidien de la spondylarthrite ankylosante de Stoke modifié [mSASSS]. Les radiographies latérales de la colonne vertébrale cervicale et lombaire effectuées à l’inclusion et à la sem. 104 ont fait l’object d’une lecture centralisée par deux évaluateurs indépendants, n’ayant pas connaissance du groupe de traitement ni de la séquence de radiographie. 168 pts initialement randomisés pour recevoir le sécukinumab, qui avaient des radiographies disponibles à l’inclusion et à la sem. 104, ont été inclus dans cette analyse (les données observées sont présentées). Résultats. – Environ 80 % des patients n’ont montré aucune progression radiographique (variation du score mSASSS ≤ 0) entre l’inclusion et la sem. 104.Le score mSASSS moyen (± écart-type) à l’inclusion était de 10,22 ± 16,62 ; la variation moyenne par rapport à l’inclusion à la sem. 104 était de 0,30 ± 2,53.À la sem. 104 : 3/ 64 (5 %) pts qui ne présentaient pas de syndesmophyte à l’inclusion ont développé de nouveaux syndesmophytes et environ 70 % n’ont développé aucun syndesmophyte supplémentaire parmi les patients présentant des syndesmophytes à l’inclusion. Dans l’ensemble, les variations par rapport à l’inclusion du score mSASSS et du score mSASSS moyen à la sem. 104 étaient plus élevées chez les patients qui étaient de sexe masculin (variation moyenne de 0,38 ± 2,79 contre 0,08 ± 1,58 chez les femmes), ceux présentant des syndesmophytes à l’inclusion (0,47 ± 3,20 contre 0,02 ± 0,26 chez les patients ne présentant pas de syndesmophyte à l’inclusion), ou des niveaux élevés de CRP à l’inclusion (0,47 ± 2,66 contre 0,02 ± 2,27 chez les patients avec des niveaux de CRP normaux). Il n’y avait pas de grandes différences entre les groupes sous les deux doses de sécukinumab et les groupes sous pbo sécukinumab en termes de variation du score mSASSS jusqu’à la sem. 104. L’accord inter- et intra-évaluateur sur les scores mSASSS était de 85 % (Kappa 0,70) pour les deux. Conclusion. – Il s’agit des premières données concernant l’effet de l’inhibition de l’interleukine-17A sur les modifications structurelles des patients présentant une SA. Chez les pts traités par sécukinumab, la variation moyenne du score mSASSS était faible dans le groupe sécukinumab doses poolées, sans différence majeure entre les doses. Les modifications ont été plus importantes chez les pts qui étaient de sexe masculin, présentant des syndesmophytes à l’inclusion, ou une CRP élevée à l’inclusion. Aucune progression radiographique n’a été observée chez environ 80 % des pts recevant le sécukinumab sur 104 sem. Conflit d’intérêt. – V. Deschamps, salariée Novartis
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Implication de la voie métabolique sphingosine kinase / sphingosine 1-phosphate dans la spondyloarthrite C. Bougault* (1) ; A. El Jamal (1) ; A. Briolay (1) ; S. Mebarek (1) ; MA. Boutet (2) ; B. Le Goff (3) ; F. Blanchard (2) ; D. Magne (1) ; L. Brizuela (1) (1) Equipe métabolisme, enzymes et mécanismes moléculaires (mem²), ICBMS UMR5246, Villeurbanne ; (2) Laboratoire de physiopathologie de la résorption osseuse (lpro), INSERM UMR957, Nantes ; (3) Service de Rhumatologie, C.H.U. Hôtel Dieu, Nantes *Auteur correspondant : [email protected] (C. Bougault) Introduction. – La spondyloarthrite (SpA) est une affection des articulations, inflammatoire et chronique, avec une prévalence d’environ 0,5 % en France. Lors de la SpA, on observe une ossification ectopique à partir de l’enthèse. La sphingosine 1-phosphate (S1P), produite à partir de la sphingosine par les sphingosine kinases (SK1 et 2), est un lipide bioactif qui régule les processus cellulaires fondamentaux, tels que la prolifération, la survie ou la différenciation cellulaire. Étant donné que la S1P a déjà été impliquée dans la régulation de l’homéostasie osseuse, dans des processus inflammatoires et dans des réponses au stress mécanique, notre objectif a été d’étudier le rôle de la voie de la SK/S1P dans la SpA. Matériel et Méthodes. – La concentration de S1P dans le sérum de patients atteints de SpA (n = 23) a été déterminée par ELISA. Dans des cultures primaires de chondrocytes et d’ostéoblastes murins, l’expression génique des acteurs de la voie SK/S1P a été analysée par RT-qPCR et l’activité enzymatique des SK mesurée par radioactivité. Les effets d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques des SK ont été évalués sur la minéralisation de la matrice extracellulaire (coloration au rouge d’Alizarine), l’activité enzymatique de la phosphatase alcaline et l’expression génique de marqueurs osseux (Runx2, Bglap). Après validation des conditions de traitement des cultures cellulaires, SKi a été utilisé comme pan-inhibiteur et PF-543 et K-145 comme inhibiteurs spécifiques de SK1 et de SK2, respectivement. Résultats. – La concentration de S1P dans le sérum des patients atteints de SpA (6,1 ± 4,0 M) est supérieure à celle de donneurs sains (1,6 ± 0,9 M). In vitro, la différenciation des chondrocytes et des ostéoblastes en cellules minéralisantes est associée à une augmentation de l’expression génique et de l’activité des SK1 et 2. Le blocage des SK provoque une diminution de la minéralisation de la matrice extracellulaire, de l’activité phosphatase alcaline et de l’expression génique des marqueurs de différenciation osseuse. Conclusion. – L’ensemble de ces données suggère qu’une surproduction de S1P, par les SK1 et 2, stimule des voies de signalisation favorisant l’ossification. La voie métabolique SK/S1P serait donc une potentielle cible thérapeutique dans la SpA. Avec le soutien financier de la Société Française de Rhumatologie Conflit d’intérêt. – aucun O.59
Identification de gènes différentiellement méthylés dans des populations cellulaires d’intérêt au cours de la Spondyloarthrite C. Miceli Richard* (1) ; A. Bugge Tingaard (2) ; SF. Wang-Renault (2) ; F. Busato (2) ; M. Dougados (1) ; J. Tost (2) (1) Service de Rhumatologie, Hôpital Cochin, Paris ; (2) Laboratoire epigénétique & environnement, CEA – Institut de Genomique, Centre National de Genotypage, Evry *Auteur correspondant : [email protected] (C. Miceli Richard) Introduction. – La spondylarthrite (SpA) est une affection complexe impliquant des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Le rôle des facteurs épigénétiques a été très peu étudié à ce jour dans la SpA. Concernant les analyses de méthylation de l’ADN, aucune
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approche pan génomique n’a été effectuée à ce jour dans la SpA, alors que des données sont déjà disponibles au cours du psoriasis ou des MICI par exemple. Cette étude visait à effectuer une analyse de méthylation de l’ADN génome entier sur des cellules CD4+ et monocytaires triées de patients SpA, comparativement à des témoins. Patients et Méthodes. – Dans la cohorte exploratoire, 24 patients SpA et 16 contrôles matchés sur l’âge et le sexe ont été analysés. Les patients SpA ont été recrutés de façon monocentrique entre octobre 2014 et mai 2015 dans le service de rhumatologie (hôpital Cochin). Ces patients avaient une maladie active malgré un traitement par AINS et étaient éligibles à un traitement par anti-TNF. Le BASDAI moyen (± SD) était de 53,2 ± 23,7 ; ASDAS 3,2 ± 1,1 et la CRP moyenne de 13 ± 16,6 mg/L. Parmi ces patients, 23 répondaient aux critères de classification ASAS (bras « imagerie ») avec sacro-iliite radiographique (n = 16) et/ou des signes objectifs d’inflammation à l’IRM (n = 21). Un seul patient remplissait les critères ASAS du bras « clinique ». Les profils de méthylation de l’ADN génome entier ont été analysés sur les monocytes et lymphocytes T CD4+ triés par billes magnétiques (MACS) puis en utilisant la puce Illumina Infinium 450K methylation Human 450K BeadChip permettant l’analyse quantitative simultanée de plus de 480,000 positions CpG. Résultats. – Dans les cellules T CD4+ 122 CpG dans 82 régions promotrices de gènes ont été trouvées différentiellement méthylées, impliquant des gènes de la signalisation Wnt et des gènes dont les polymorphismes génétiques ont déjà été associés à la SpA. Dans les monocytes 158 CpG situés dans 86 régions promotrices se sont avérés être différentiellement méthylés, incluant à nouveau des gènes de la signalisation Wnt ou impliqués dans le métabolisme osseux, ainsi que des gènes jouant un rôle dans des maladies apparentées telles que le psoriasis. Un seul gène a été trouvé différentiellement méthylé dans les deux populations de monocytes et de lymphocytes T. Cette étude souligne donc l’importance d’effectuer ces analyses épigénétiques dans les populations de cellules purifiées. La validation de ces positions différentiellement méthylées est en cours dans les monocytes et les lymphocytes CD4 triés à partir de 12 patients SpA et 12 témoins supplémentaires en utilisant une approche par pyroséquençage. Conclusion. – Cette étude est la première à analyser les profils de méthylation de l’ADN de l’ensemble du génome dans les populations de cellules sanguines purifiées pertinentes pour la SpA. Elle met en évidence un nombre limité de promoteurs dont la dérégulation pourrait contribuer à la pathogenèse de SpA. L’intégration de ces données avec celles d’expression en ARN de ces mêmes populations cellulaires triées permettra de définir l’impact fonctionnel des profils de méthylation de l’ADN dans la SpA avec la perspective de mieux comprendre la physiopathogénie de la maladie et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Conflit d’intérêt. – aucun O.60
Recommandations ASAS-EULAR 2016 pour la prise en charge des Spondyloarthrites axiales A. Molto* (1) ; S. Ramiro (2) ; R. Landewé (3) ; B. Xenofon (4) ; F. Van den bosch (5) ; A. Sepriano (2) ; A. Regel (4) ; M. Dougados (1) ; J. Braun (4) ; D. Van Der Heijde (6) ; EULAR-ASAS 2016 recommendations for axSpA management Task Force (1) Service de rhumatologie, Université Paris Descartes, Service de Rhumatologie B, Hôpital Cochin, AP-HP, Paris ; (2) Rheumatology department, LUMC, Leiden, Pays-Bas ; (3) Rheumatology department, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam-Zuidoost, Pays-Bas ; (4) Rheumatology department, Université de la Ruhr à Bochum, Bochum, Allemagne ; (5) Rhumatologie, UZ Gent, Gent, Belgique ; (6) Rhumatologie, Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden, Pays-Bas *Auteur correspondant : [email protected] (A. Molto) Introduction. – Les dernières recommandations ASAS-EULAR pour la prise en charge des spondyloarthrities ankylosantes ainsi que les
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recommandations ASAS pour l’utilisation des antiTNF ont été publiées en 2010 [1, 2]. Depuis, des nouveaux traitements pour les Spondyloarthrites axiales (axSpA) sont disponibles. L’objectif de cette initiative était la mise à jour et fusion des recommandations disponibles pour la prise en charge de patients atteints de axSpA. Patients et Méthodes. – Ces recommandations ont été élaborées selon la procédure opérationnelle standardisée de EULAR. Dans un premier temps, deux revues systématiques de la littérature ont été réalisées pour mettre à jour l’évidence des options thérapeutiques (pharmacologiques et non-pharmacologiques) depuis 2009. Les résultats ont été présentés lors d’une réunion du groupe de travail. Ensuite, les principes généraux et les recommandations ont été mises à jour selon un processus de consensus et de vote. Résultats. – Cinq principes généraux et 13 recommandations ont été proposées. Les 3 premières recommandations concernent la médicine personnalisée, y compris le traitement par objectifs (« treat to target ») et le suivi. La recommandation 4 concerne le traitement non-pharmacologique. La recommandation 5 décrit le rôle central des AINS comme première ligne de traitement pharmacologique. Les recommandations 6 à 8 définissent la place limitée des antalgiques, corticoïdes et des DMARDS conventionnels. Les DMARDs biologiques (bDMARDs) incluent les anti-TNF- et les anti-IL17 et sont indiqués chez les patients avec un diagnostic de axSpA selon le rhumatologue et ayant une sacroiliite radiographique et/ou une sacroiliite IRM et/ou une CRP élevée. Les patients doivent avoir aussi une activité de la maladie élevée malgré la prise (ou intolérance) de au moins 2 AINS. L’activité élevée de la maladie est définie par un ASDAS ≥ 2,1 ou un BASDAI ≥ 4 et l’indication à débuter un bDMARD selon le rhumatologue. Le maintient du bDMARD doit être considéré s’il existe une amélioration ASDAS ≥ 1,1 ou BASDAI ≥ 2 après au moins 12 semaines de traitement. La pratique habituelle est de commencer par un antiTNF. Le changement par un autre antiTNF ou un antiIL17 est recommandé en cas d’échec du premier antiTNF. La diminution -mais pas l’arrêt- du bDMARD peut être envisagée en cas de rémission maintenue. Les deux dernières recommandations concernent la chirurgie et les fractures. Conclusion. – Les recommandations de 2016 ASAS – EULAR fournissent un guide actualisé pour la prise en charge des patients atteints de axSpA. Conflit d’intérêt. – aucun Références bibliographiques [1] Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R, Collantes-Estevez E, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis.2011Jun;70(6):896-904. [2] van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, Dougados M, Burgos-Vargas R, Landewé R, et al. Assessment of SpondyloArthritis international Society. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis.2011Jun;70(6):905-8. O.61
Association entre les polymorphismes des gènes ERAP1, IL23R et TRAILR1 et la présence d’une sacroiliite magnétique chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale récente : données issues de la cohorte française DESIR C. Luxembourger* (1) ; Y. Degboé (2) ; A. Cantagrel (3) ; D. Nigon (2) ; P. Claudepierre (4) ; A. Constantin (5) ; A. Ruyssen-Witrand (3) (1) Rhumatologie et Immunologie Clinique, CHU Purpan, Place du Docteur Joseph Baylac, Toulouse, France, Toulouse ; (2) Centre de Rhumatologie, CHU Purpan, Toulouse ; (3) Rhumatologie, C.H.U.
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Communications orales / Revue du Rhumatisme 83S (2016) A81-A162
Herne, Allemagne ; (7) Affaires médicales, Novartis Pharma AG CHBS, Basel, Suisse *Auteur correspondant : [email protected] (V. Deschamps) Introduction. – L’essai MEASURE 1 (NCT01358175) a évalué l’impact du sécukinumab [Sécu], un anticorps monoclonal humain, antiinterleukine-17A, sur l’inhibition de la progression vertébrale radiographique, dans la spondylarthrite ankylosante (SA) active jusqu’à 104 semaines [sem.]. Patients et Méthodes. – 371 patients [pts] atteints de spondylarthrite ankylosante active ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le Sécu ou un placebo [PBO] conformément au calendrier des injections : 10 mg/kg de Sécu ou PBO comme dose d’attaque par voie intraveineuse [i.v.] aux sem. 0, 2, 4, puis 75 ou 150 mg de Sécu ou PBO toutes les 4 sem. par voie sous-cutanée [s.c.] (10 i.v. 75 s.c. ; 10 i.v. 150 s.c. ; PBO). Les patients traités par PBO ont été re-randomisés pour recevoir le Sécu 75 ou 150 mg s.c. toutes les 4 sem. en fonction de la réponse ASAS20 à la sem. 16 (pour les non répondeurs, remplacement du traitement à la sem. 16 ; répondeurs à la sem. 24). Les effets du sécukinumab sur la progression radiographique ont été évalués conformément au Score rachidien de la spondylarthrite ankylosante de Stoke modifié [mSASSS]. Les radiographies latérales de la colonne vertébrale cervicale et lombaire effectuées à l’inclusion et à la sem. 104 ont fait l’object d’une lecture centralisée par deux évaluateurs indépendants, n’ayant pas connaissance du groupe de traitement ni de la séquence de radiographie. 168 pts initialement randomisés pour recevoir le sécukinumab, qui avaient des radiographies disponibles à l’inclusion et à la sem. 104, ont été inclus dans cette analyse (les données observées sont présentées). Résultats. – Environ 80 % des patients n’ont montré aucune progression radiographique (variation du score mSASSS ≤ 0) entre l’inclusion et la sem. 104.Le score mSASSS moyen (± écart-type) à l’inclusion était de 10,22 ± 16,62 ; la variation moyenne par rapport à l’inclusion à la sem. 104 était de 0,30 ± 2,53.À la sem. 104 : 3/ 64 (5 %) pts qui ne présentaient pas de syndesmophyte à l’inclusion ont développé de nouveaux syndesmophytes et environ 70 % n’ont développé aucun syndesmophyte supplémentaire parmi les patients présentant des syndesmophytes à l’inclusion. Dans l’ensemble, les variations par rapport à l’inclusion du score mSASSS et du score mSASSS moyen à la sem. 104 étaient plus élevées chez les patients qui étaient de sexe masculin (variation moyenne de 0,38 ± 2,79 contre 0,08 ± 1,58 chez les femmes), ceux présentant des syndesmophytes à l’inclusion (0,47 ± 3,20 contre 0,02 ± 0,26 chez les patients ne présentant pas de syndesmophyte à l’inclusion), ou des niveaux élevés de CRP à l’inclusion (0,47 ± 2,66 contre 0,02 ± 2,27 chez les patients avec des niveaux de CRP normaux). Il n’y avait pas de grandes différences entre les groupes sous les deux doses de sécukinumab et les groupes sous pbo sécukinumab en termes de variation du score mSASSS jusqu’à la sem. 104. L’accord inter- et intra-évaluateur sur les scores mSASSS était de 85 % (Kappa 0,70) pour les deux. Conclusion. – Il s’agit des premières données concernant l’effet de l’inhibition de l’interleukine-17A sur les modifications structurelles des patients présentant une SA. Chez les pts traités par sécukinumab, la variation moyenne du score mSASSS était faible dans le groupe sécukinumab doses poolées, sans différence majeure entre les doses. Les modifications ont été plus importantes chez les pts qui étaient de sexe masculin, présentant des syndesmophytes à l’inclusion, ou une CRP élevée à l’inclusion. Aucune progression radiographique n’a été observée chez environ 80 % des pts recevant le sécukinumab sur 104 sem. Conflit d’intérêt. – V. Deschamps, salariée Novartis
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Implication de la voie métabolique sphingosine kinase / sphingosine 1-phosphate dans la spondyloarthrite C. Bougault* (1) ; A. El Jamal (1) ; A. Briolay (1) ; S. Mebarek (1) ; MA. Boutet (2) ; B. Le Goff (3) ; F. Blanchard (2) ; D. Magne (1) ; L. Brizuela (1) (1) Equipe métabolisme, enzymes et mécanismes moléculaires (mem²), ICBMS UMR5246, Villeurbanne ; (2) Laboratoire de physiopathologie de la résorption osseuse (lpro), INSERM UMR957, Nantes ; (3) Service de Rhumatologie, C.H.U. Hôtel Dieu, Nantes *Auteur correspondant : [email protected] (C. Bougault) Introduction. – La spondyloarthrite (SpA) est une affection des articulations, inflammatoire et chronique, avec une prévalence d’environ 0,5 % en France. Lors de la SpA, on observe une ossification ectopique à partir de l’enthèse. La sphingosine 1-phosphate (S1P), produite à partir de la sphingosine par les sphingosine kinases (SK1 et 2), est un lipide bioactif qui régule les processus cellulaires fondamentaux, tels que la prolifération, la survie ou la différenciation cellulaire. Étant donné que la S1P a déjà été impliquée dans la régulation de l’homéostasie osseuse, dans des processus inflammatoires et dans des réponses au stress mécanique, notre objectif a été d’étudier le rôle de la voie de la SK/S1P dans la SpA. Matériel et Méthodes. – La concentration de S1P dans le sérum de patients atteints de SpA (n = 23) a été déterminée par ELISA. Dans des cultures primaires de chondrocytes et d’ostéoblastes murins, l’expression génique des acteurs de la voie SK/S1P a été analysée par RT-qPCR et l’activité enzymatique des SK mesurée par radioactivité. Les effets d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques des SK ont été évalués sur la minéralisation de la matrice extracellulaire (coloration au rouge d’Alizarine), l’activité enzymatique de la phosphatase alcaline et l’expression génique de marqueurs osseux (Runx2, Bglap). Après validation des conditions de traitement des cultures cellulaires, SKi a été utilisé comme pan-inhibiteur et PF-543 et K-145 comme inhibiteurs spécifiques de SK1 et de SK2, respectivement. Résultats. – La concentration de S1P dans le sérum des patients atteints de SpA (6,1 ± 4,0 M) est supérieure à celle de donneurs sains (1,6 ± 0,9 M). In vitro, la différenciation des chondrocytes et des ostéoblastes en cellules minéralisantes est associée à une augmentation de l’expression génique et de l’activité des SK1 et 2. Le blocage des SK provoque une diminution de la minéralisation de la matrice extracellulaire, de l’activité phosphatase alcaline et de l’expression génique des marqueurs de différenciation osseuse. Conclusion. – L’ensemble de ces données suggère qu’une surproduction de S1P, par les SK1 et 2, stimule des voies de signalisation favorisant l’ossification. La voie métabolique SK/S1P serait donc une potentielle cible thérapeutique dans la SpA. Avec le soutien financier de la Société Française de Rhumatologie Conflit d’intérêt. – aucun O.59
Identification de gènes différentiellement méthylés dans des populations cellulaires d’intérêt au cours de la Spondyloarthrite C. Miceli Richard* (1) ; A. Bugge Tingaard (2) ; SF. Wang-Renault (2) ; F. Busato (2) ; M. Dougados (1) ; J. Tost (2) (1) Service de Rhumatologie, Hôpital Cochin, Paris ; (2) Laboratoire epigénétique & environnement, CEA – Institut de Genomique, Centre National de Genotypage, Evry *Auteur correspondant : [email protected] (C. Miceli Richard) Introduction. – La spondylarthrite (SpA) est une affection complexe impliquant des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Le rôle des facteurs épigénétiques a été très peu étudié à ce jour dans la SpA. Concernant les analyses de méthylation de l’ADN, aucune
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Communications orales / Revue du Rhumatisme 83S (2016) A81-A162
approche pan génomique n’a été effectuée à ce jour dans la SpA, alors que des données sont déjà disponibles au cours du psoriasis ou des MICI par exemple. Cette étude visait à effectuer une analyse de méthylation de l’ADN génome entier sur des cellules CD4+ et monocytaires triées de patients SpA, comparativement à des témoins. Patients et Méthodes. – Dans la cohorte exploratoire, 24 patients SpA et 16 contrôles matchés sur l’âge et le sexe ont été analysés. Les patients SpA ont été recrutés de façon monocentrique entre octobre 2014 et mai 2015 dans le service de rhumatologie (hôpital Cochin). Ces patients avaient une maladie active malgré un traitement par AINS et étaient éligibles à un traitement par anti-TNF. Le BASDAI moyen (± SD) était de 53,2 ± 23,7 ; ASDAS 3,2 ± 1,1 et la CRP moyenne de 13 ± 16,6 mg/L. Parmi ces patients, 23 répondaient aux critères de classification ASAS (bras « imagerie ») avec sacro-iliite radiographique (n = 16) et/ou des signes objectifs d’inflammation à l’IRM (n = 21). Un seul patient remplissait les critères ASAS du bras « clinique ». Les profils de méthylation de l’ADN génome entier ont été analysés sur les monocytes et lymphocytes T CD4+ triés par billes magnétiques (MACS) puis en utilisant la puce Illumina Infinium 450K methylation Human 450K BeadChip permettant l’analyse quantitative simultanée de plus de 480,000 positions CpG. Résultats. – Dans les cellules T CD4+ 122 CpG dans 82 régions promotrices de gènes ont été trouvées différentiellement méthylées, impliquant des gènes de la signalisation Wnt et des gènes dont les polymorphismes génétiques ont déjà été associés à la SpA. Dans les monocytes 158 CpG situés dans 86 régions promotrices se sont avérés être différentiellement méthylés, incluant à nouveau des gènes de la signalisation Wnt ou impliqués dans le métabolisme osseux, ainsi que des gènes jouant un rôle dans des maladies apparentées telles que le psoriasis. Un seul gène a été trouvé différentiellement méthylé dans les deux populations de monocytes et de lymphocytes T. Cette étude souligne donc l’importance d’effectuer ces analyses épigénétiques dans les populations de cellules purifiées. La validation de ces positions différentiellement méthylées est en cours dans les monocytes et les lymphocytes CD4 triés à partir de 12 patients SpA et 12 témoins supplémentaires en utilisant une approche par pyroséquençage. Conclusion. – Cette étude est la première à analyser les profils de méthylation de l’ADN de l’ensemble du génome dans les populations de cellules sanguines purifiées pertinentes pour la SpA. Elle met en évidence un nombre limité de promoteurs dont la dérégulation pourrait contribuer à la pathogenèse de SpA. L’intégration de ces données avec celles d’expression en ARN de ces mêmes populations cellulaires triées permettra de définir l’impact fonctionnel des profils de méthylation de l’ADN dans la SpA avec la perspective de mieux comprendre la physiopathogénie de la maladie et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Conflit d’intérêt. – aucun O.60
Recommandations ASAS-EULAR 2016 pour la prise en charge des Spondyloarthrites axiales A. Molto* (1) ; S. Ramiro (2) ; R. Landewé (3) ; B. Xenofon (4) ; F. Van den bosch (5) ; A. Sepriano (2) ; A. Regel (4) ; M. Dougados (1) ; J. Braun (4) ; D. Van Der Heijde (6) ; EULAR-ASAS 2016 recommendations for axSpA management Task Force (1) Service de rhumatologie, Université Paris Descartes, Service de Rhumatologie B, Hôpital Cochin, AP-HP, Paris ; (2) Rheumatology department, LUMC, Leiden, Pays-Bas ; (3) Rheumatology department, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam-Zuidoost, Pays-Bas ; (4) Rheumatology department, Université de la Ruhr à Bochum, Bochum, Allemagne ; (5) Rhumatologie, UZ Gent, Gent, Belgique ; (6) Rhumatologie, Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden, Pays-Bas *Auteur correspondant : [email protected] (A. Molto) Introduction. – Les dernières recommandations ASAS-EULAR pour la prise en charge des spondyloarthrities ankylosantes ainsi que les
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recommandations ASAS pour l’utilisation des antiTNF ont été publiées en 2010 [1, 2]. Depuis, des nouveaux traitements pour les Spondyloarthrites axiales (axSpA) sont disponibles. L’objectif de cette initiative était la mise à jour et fusion des recommandations disponibles pour la prise en charge de patients atteints de axSpA. Patients et Méthodes. – Ces recommandations ont été élaborées selon la procédure opérationnelle standardisée de EULAR. Dans un premier temps, deux revues systématiques de la littérature ont été réalisées pour mettre à jour l’évidence des options thérapeutiques (pharmacologiques et non-pharmacologiques) depuis 2009. Les résultats ont été présentés lors d’une réunion du groupe de travail. Ensuite, les principes généraux et les recommandations ont été mises à jour selon un processus de consensus et de vote. Résultats. – Cinq principes généraux et 13 recommandations ont été proposées. Les 3 premières recommandations concernent la médicine personnalisée, y compris le traitement par objectifs (« treat to target ») et le suivi. La recommandation 4 concerne le traitement non-pharmacologique. La recommandation 5 décrit le rôle central des AINS comme première ligne de traitement pharmacologique. Les recommandations 6 à 8 définissent la place limitée des antalgiques, corticoïdes et des DMARDS conventionnels. Les DMARDs biologiques (bDMARDs) incluent les anti-TNF- et les anti-IL17 et sont indiqués chez les patients avec un diagnostic de axSpA selon le rhumatologue et ayant une sacroiliite radiographique et/ou une sacroiliite IRM et/ou une CRP élevée. Les patients doivent avoir aussi une activité de la maladie élevée malgré la prise (ou intolérance) de au moins 2 AINS. L’activité élevée de la maladie est définie par un ASDAS ≥ 2,1 ou un BASDAI ≥ 4 et l’indication à débuter un bDMARD selon le rhumatologue. Le maintient du bDMARD doit être considéré s’il existe une amélioration ASDAS ≥ 1,1 ou BASDAI ≥ 2 après au moins 12 semaines de traitement. La pratique habituelle est de commencer par un antiTNF. Le changement par un autre antiTNF ou un antiIL17 est recommandé en cas d’échec du premier antiTNF. La diminution -mais pas l’arrêt- du bDMARD peut être envisagée en cas de rémission maintenue. Les deux dernières recommandations concernent la chirurgie et les fractures. Conclusion. – Les recommandations de 2016 ASAS – EULAR fournissent un guide actualisé pour la prise en charge des patients atteints de axSpA. Conflit d’intérêt. – aucun Références bibliographiques [1] Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R, Collantes-Estevez E, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis.2011Jun;70(6):896-904. [2] van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, Dougados M, Burgos-Vargas R, Landewé R, et al. Assessment of SpondyloArthritis international Society. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis.2011Jun;70(6):905-8. O.61
Association entre les polymorphismes des gènes ERAP1, IL23R et TRAILR1 et la présence d’une sacroiliite magnétique chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale récente : données issues de la cohorte française DESIR C. Luxembourger* (1) ; Y. Degboé (2) ; A. Cantagrel (3) ; D. Nigon (2) ; P. Claudepierre (4) ; A. Constantin (5) ; A. Ruyssen-Witrand (3) (1) Rhumatologie et Immunologie Clinique, CHU Purpan, Place du Docteur Joseph Baylac, Toulouse, France, Toulouse ; (2) Centre de Rhumatologie, CHU Purpan, Toulouse ; (3) Rhumatologie, C.H.U.