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Influence du type des mutations du gène PKD1 sur la survie rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKAD)
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Communications affichées / Néphrologie & Thérapeutique 8 (2012) 338–373
AN 43
Influence du type des mutations du gène PKD1 sur la survie rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) E. Cornec le Gall a , M.-P. Audrézet b , M. Hourmant c , A. Grall a , M.-P. Morin d , E. Renaudineau e , C. Charasse f , B. Whebe g , P. Jousset h , L. Treguer a , C. Ferec b , Y. Le Meur a , Genkyst a Néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHRU de Brest, Brest, France b Génétique moléculaire et histocompatibilité, CHRU de Brest, Brest, France c Néphrologie hémodialyse transplantation rénale, CHU de Nantes, Nantes, France d Néphrologie hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Rennes, Rennes, France e Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Saint-Malo, Saint-Malo, France f Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Saint-Brieuc, Saint-Brieuc, France g Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Cornouaille, Quimper, France h Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier du centre Bretagne, Pontivy, France Introduction.– La polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) est une pathologie dont le phénotype clinique est extrêmement variable, notamment en terme d’âge d’insuffisance rénale terminale (IRT). L’objectif de ce travail est d’étudier l’influence de facteurs génétiques sur cette variabilité. Patients et méthodes.– Nous avons inclus dans cette étude 609 patients du registre Genkyst chez qui le génotypage complet des gènes PKD1 et PKD2 était disponible. Ce génotypage est réalisé par séquenc¸age direct après amplification du matériel génomique, et la recherche de grands réarrangements a été réalisé par Quantitative Fluorescent Multiplex PCR (QFM-PCR) et par CGH-Array. Nous avons comparé les différents groupes de patients par l’analyse de l’âge médian d’IRT et des courbes de survie rénale par la méthode de Kaplan-Meier. Résultats.– Une mutation des gènes PKD1 ou PKD2 a été identifiée dans 90,4 % des familles, ce qui est le plus haut taux de détection de mutations rapporté à ce jour. La plupart de ces mutations sont privées, avec 312 mutations différentes identifiées dont les deux-tiers ont été décrites dans cette cohorte [1]. Une mutation du gène PKD1 a été identifiée dans 73,9 % des familles (463 patients) avec une majorité de mutations troncatives, représentées par des délétions ou insertions modifiant le cadre de lecture (34,8 %), des mutations non sens (22,4 %), des mutations d’épissage (8,4 %), et des grands réarrangements (0,9 %). Parmi les mutations non troncatives, une mutation faux-sens a été identifiée dans 26,1 % des familles et les délétions ou insertions ne modifiant pas le cadre de lecture représentaient 7,4 % des mutations. Les mutations du gène PKD2, identifiées dans 16,5 % des familles, étaient troncatives dans plus de 98 % des cas. Deux cent cinquante des 609 patients ont atteint le stade de l’IRT à l’âge médian de 60,6 ans [CI 0,95 : 58,7–62,5]. Aucun effet genre n’a été observé. L’âge médian de l’IRT était de 57,5 ans [IC 0,95 : 58,7–62,5] pour les patients porteurs d’une mutation du gène PKD1 et de 78 ans [65,9–90,0] pour les mutations du gène PKD2 (p < 0,001). Au sein des mutations du gène PKD1, celles ayant un effet troncatif sur la protéine étaient associées à une moins bonne survie rénale, avec un âge médian de 55,4 ans [53,2–57,6]. Par opposition, les mutations non troncatives menaient à l’IRT 10 ans plus tard, à l’âge médian de 65,5 ans [56,7–74,3] (p < 0.0001). Nous n’avons pas mis en évidence d’influence sur la survie rénale de la localisation de la mutation sur le gène PKD1. Discussion et conclusion.– Nous rapportons pour la première fois une influence du type de mutation sur le pronostic rénal dans la PKAD. À l’aube du développement de thérapies ciblées efficaces, il semble primordial de déterminer de tels facteurs pronostiques.
Référence [1] Audrézet MP, et al. Hum Mutat 2012 [Epub ahead of print].
http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2012.07.143 AN 44
Leucoencéphalopathie postérieure réversible, une entité rare souvent méconnue : à propos de quatre observations H. Kateb a , S. Barbouch a , M. Bacha a , I. Aouachri a , B. Ben Kaab a , M. Ounissi a , H. Hedri a , H. Ben Maiz b , F. Ben Hmida a , E. Abderrahim a , T. Ben Abdallah a , A. Khedher a a Service de médecine interne A, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie b Laboratoire de recherche de pathologie rénale Lr00Sp01, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie Introduction.– La leucoencéphalopathie postérieure réversible, appelée PRES est une entité clinico-radiologique récemment individualisée qui est généralement une complication rare d’une élévation brutale de la pression artérielle mais peut se voir dans d’autres situations. Patients et méthodes.– Nous rapportons le cas de quatre patients qui ont présenté un PRES. Résultats.– Observation 1.– Patiente K.O., âgée de 66 ans suivie pour insuffisance rénale (IR) chronique secondaire à une glomérulonéphrite membranoproliférative avec cryoglobulinémie. Elle a présenté une crise convulsive généralisée avec un coma post-critique. À l’examen : malade obnubilée, délirante, TA à 180/90 mmHg, un nystagmus, un trouble de l’élocution. Le bilan sanguin n’a pas montré d’anomalies en dehors d’une IR. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale a montré des anomalies du signal bi-pariétales et bioccipitales. Le diagnostic de PRES a été retenu et l’évolution a été spontanément favorable. Observation 2.– Un adolescent de 16 ans, sans ATCD particulier, admis pour glomérulonéphrite post-infectieuse. Quelques heures après son admission, le patient a présenté plusieurs crises convulsives tonico-cloniques généralisées. L’examen clinique a montré : une TA à 20/12 cmHg avec un examen neurologique normal. L’IRM cérébrale a montré une anomalie du signal cortico-souscorticale atteignant les fibres en U occipitales, frontales, temporales et cérébelleuses bilatérales. L’évolution a été favorable après équilibration des chiffres tensionnels et la mise sous traitement anti-convulsivant. Observation 3.– M. A.S., âgé de 26 ans, transplanté du rein. Il a été hospitalisé pour une hypertension artérielle sévère avec une amaurose transitoire et des convulsions tonico-cloniques généralisées. L’examen clinique notait une TA à 180/70 mmHg. Le bilan sanguin était sans anomalies en dehors d’une IR sévère. L’IRM a montré des hypersignaux de la substance blanche diffus et bilatéraux. Le diagnostic de PRES a été retenu et le malade a été traité par la nicardipine et un traitement anti-convulsivant. Observation 4.– Une transplantée du rein âgée de 21 ans, hospitalisée pour un rejet aigu humoral survenu suite à l’arrêt de son traitement immunosuppresseur. Elle a été remise sous ciclosporine et mycophénolate mofétil avec des bolus de méthylprednisolone. Un traitement par SAL a été instauré pendant sept jours. Quatre jours après l’arrêt du SAL, elle a présenté une crise convulsive tonico-clonique généralisée suivie d’un coma post-critique de trois minutes. L’examen à l’éveil a montré : malade désorientée, TA à 140/90 mmHg, des réflexes ostéotendineux vifs et polycinétiques aux membres inférieurs. Le bilan sanguin était sans anomalies en dehors d’une IR avancée. L’IRM cérébrale a montré des hypersignaux de la substance blanche diffus bilatéraux et symétriques prédominants au lobe occipital. Le diagnostic de PRES a été retenu et l’évolution a été spontanément favorable au bout de 20 jours. Discussion et conclusion.– Le PRES est lié à l’apparition d’un œdème vasogénique d’origine multifactorielle au sein de la substance blanche et prédominant dans les régions cérébrales postérieures
Communications affichées / Néphrologie & Thérapeutique 8 (2012) 338–373
AN 43
Influence du type des mutations du gène PKD1 sur la survie rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) E. Cornec le Gall a , M.-P. Audrézet b , M. Hourmant c , A. Grall a , M.-P. Morin d , E. Renaudineau e , C. Charasse f , B. Whebe g , P. Jousset h , L. Treguer a , C. Ferec b , Y. Le Meur a , Genkyst a Néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHRU de Brest, Brest, France b Génétique moléculaire et histocompatibilité, CHRU de Brest, Brest, France c Néphrologie hémodialyse transplantation rénale, CHU de Nantes, Nantes, France d Néphrologie hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Rennes, Rennes, France e Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Saint-Malo, Saint-Malo, France f Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Saint-Brieuc, Saint-Brieuc, France g Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Cornouaille, Quimper, France h Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier du centre Bretagne, Pontivy, France Introduction.– La polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) est une pathologie dont le phénotype clinique est extrêmement variable, notamment en terme d’âge d’insuffisance rénale terminale (IRT). L’objectif de ce travail est d’étudier l’influence de facteurs génétiques sur cette variabilité. Patients et méthodes.– Nous avons inclus dans cette étude 609 patients du registre Genkyst chez qui le génotypage complet des gènes PKD1 et PKD2 était disponible. Ce génotypage est réalisé par séquenc¸age direct après amplification du matériel génomique, et la recherche de grands réarrangements a été réalisé par Quantitative Fluorescent Multiplex PCR (QFM-PCR) et par CGH-Array. Nous avons comparé les différents groupes de patients par l’analyse de l’âge médian d’IRT et des courbes de survie rénale par la méthode de Kaplan-Meier. Résultats.– Une mutation des gènes PKD1 ou PKD2 a été identifiée dans 90,4 % des familles, ce qui est le plus haut taux de détection de mutations rapporté à ce jour. La plupart de ces mutations sont privées, avec 312 mutations différentes identifiées dont les deux-tiers ont été décrites dans cette cohorte [1]. Une mutation du gène PKD1 a été identifiée dans 73,9 % des familles (463 patients) avec une majorité de mutations troncatives, représentées par des délétions ou insertions modifiant le cadre de lecture (34,8 %), des mutations non sens (22,4 %), des mutations d’épissage (8,4 %), et des grands réarrangements (0,9 %). Parmi les mutations non troncatives, une mutation faux-sens a été identifiée dans 26,1 % des familles et les délétions ou insertions ne modifiant pas le cadre de lecture représentaient 7,4 % des mutations. Les mutations du gène PKD2, identifiées dans 16,5 % des familles, étaient troncatives dans plus de 98 % des cas. Deux cent cinquante des 609 patients ont atteint le stade de l’IRT à l’âge médian de 60,6 ans [CI 0,95 : 58,7–62,5]. Aucun effet genre n’a été observé. L’âge médian de l’IRT était de 57,5 ans [IC 0,95 : 58,7–62,5] pour les patients porteurs d’une mutation du gène PKD1 et de 78 ans [65,9–90,0] pour les mutations du gène PKD2 (p < 0,001). Au sein des mutations du gène PKD1, celles ayant un effet troncatif sur la protéine étaient associées à une moins bonne survie rénale, avec un âge médian de 55,4 ans [53,2–57,6]. Par opposition, les mutations non troncatives menaient à l’IRT 10 ans plus tard, à l’âge médian de 65,5 ans [56,7–74,3] (p < 0.0001). Nous n’avons pas mis en évidence d’influence sur la survie rénale de la localisation de la mutation sur le gène PKD1. Discussion et conclusion.– Nous rapportons pour la première fois une influence du type de mutation sur le pronostic rénal dans la PKAD. À l’aube du développement de thérapies ciblées efficaces, il semble primordial de déterminer de tels facteurs pronostiques.
Référence [1] Audrézet MP, et al. Hum Mutat 2012 [Epub ahead of print].
http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2012.07.143 AN 44
Leucoencéphalopathie postérieure réversible, une entité rare souvent méconnue : à propos de quatre observations H. Kateb a , S. Barbouch a , M. Bacha a , I. Aouachri a , B. Ben Kaab a , M. Ounissi a , H. Hedri a , H. Ben Maiz b , F. Ben Hmida a , E. Abderrahim a , T. Ben Abdallah a , A. Khedher a a Service de médecine interne A, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie b Laboratoire de recherche de pathologie rénale Lr00Sp01, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie Introduction.– La leucoencéphalopathie postérieure réversible, appelée PRES est une entité clinico-radiologique récemment individualisée qui est généralement une complication rare d’une élévation brutale de la pression artérielle mais peut se voir dans d’autres situations. Patients et méthodes.– Nous rapportons le cas de quatre patients qui ont présenté un PRES. Résultats.– Observation 1.– Patiente K.O., âgée de 66 ans suivie pour insuffisance rénale (IR) chronique secondaire à une glomérulonéphrite membranoproliférative avec cryoglobulinémie. Elle a présenté une crise convulsive généralisée avec un coma post-critique. À l’examen : malade obnubilée, délirante, TA à 180/90 mmHg, un nystagmus, un trouble de l’élocution. Le bilan sanguin n’a pas montré d’anomalies en dehors d’une IR. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale a montré des anomalies du signal bi-pariétales et bioccipitales. Le diagnostic de PRES a été retenu et l’évolution a été spontanément favorable. Observation 2.– Un adolescent de 16 ans, sans ATCD particulier, admis pour glomérulonéphrite post-infectieuse. Quelques heures après son admission, le patient a présenté plusieurs crises convulsives tonico-cloniques généralisées. L’examen clinique a montré : une TA à 20/12 cmHg avec un examen neurologique normal. L’IRM cérébrale a montré une anomalie du signal cortico-souscorticale atteignant les fibres en U occipitales, frontales, temporales et cérébelleuses bilatérales. L’évolution a été favorable après équilibration des chiffres tensionnels et la mise sous traitement anti-convulsivant. Observation 3.– M. A.S., âgé de 26 ans, transplanté du rein. Il a été hospitalisé pour une hypertension artérielle sévère avec une amaurose transitoire et des convulsions tonico-cloniques généralisées. L’examen clinique notait une TA à 180/70 mmHg. Le bilan sanguin était sans anomalies en dehors d’une IR sévère. L’IRM a montré des hypersignaux de la substance blanche diffus et bilatéraux. Le diagnostic de PRES a été retenu et le malade a été traité par la nicardipine et un traitement anti-convulsivant. Observation 4.– Une transplantée du rein âgée de 21 ans, hospitalisée pour un rejet aigu humoral survenu suite à l’arrêt de son traitement immunosuppresseur. Elle a été remise sous ciclosporine et mycophénolate mofétil avec des bolus de méthylprednisolone. Un traitement par SAL a été instauré pendant sept jours. Quatre jours après l’arrêt du SAL, elle a présenté une crise convulsive tonico-clonique généralisée suivie d’un coma post-critique de trois minutes. L’examen à l’éveil a montré : malade désorientée, TA à 140/90 mmHg, des réflexes ostéotendineux vifs et polycinétiques aux membres inférieurs. Le bilan sanguin était sans anomalies en dehors d’une IR avancée. L’IRM cérébrale a montré des hypersignaux de la substance blanche diffus bilatéraux et symétriques prédominants au lobe occipital. Le diagnostic de PRES a été retenu et l’évolution a été spontanément favorable au bout de 20 jours. Discussion et conclusion.– Le PRES est lié à l’apparition d’un œdème vasogénique d’origine multifactorielle au sein de la substance blanche et prédominant dans les régions cérébrales postérieures