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Insulinothérapie, poids, composition corporelle
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Insulinothérapie, poids, composition corporelle H. Gin, C. Perlemoine, V. Rigalleau Université de Bordeaux 2-Victor Segalen, Bordeaux, France & Service de Nutrition-Diabétologie, Hôpital du Haut Lévêque, Pessac, France.
Mots-clés r Composition corporelle r Diabète r Insuline r Poids
Correspondance : Professeur Henri Gin Service de Nutrition – Diabétologie, Hôpital du Haut Lévêque, Avenue de Magellan, F-33600 Pessac [email protected]
L’
insuline utilisée depuis sa découverte dans le traitement du diabète de type 1 et depuis quelques dizaines d’années dans le traitement du diabète de type 2, a pour but dans les deux cas, le meilleur contrôle de l’équilibre glycémique, avec comme objectifs à long terme, la prévention des complications dégénératives du diabète dans leur dimension micro-angiopathique (les complications dégénératives macro-angiopathiques étant beaucoup plus multifactorielles). Les objectifs et les critères de suivi de la thérapeutique sont donc essentiellement l’évolution des glycémies au cours du nycthémère et de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) au fil du temps. L’insulinothérapie est une nécessité dans la prise en charge des patients diabétiques de type 1, elle est un recours pour les patients diabétiques de type 2 ; deux études de références, DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) et UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), ont montré son utilité et son efficacité [1, 2]. Cependant, l’insuline n’est pas seulement l’hormone du contrôle glycémique mais l’hormone de l’anabolisme. L’insuline intervient au niveau de l’anabolisme glucidique, lipidique et protidique. L’anabolisme est caractérisé par le stockage, le catabolisme par le déstockage et l’utilisation des nutriments. En termes de métabolisme glucidique, l’insuline assure le stockage du glucose sous forme de glycogène au niveau hépatique et au
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niveau musculaire ; elle contrôle la glycogénogenèse, la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Au niveau du métabolisme lipidique, l’insuline a un effet anti-lipolytique au niveau du tissu adipeux qui est un tissu insulino-sensible et qui assure une lipogénèse nette en présence d’insuline. Il en est de même pour le métabolisme protidique où l’insuline exerce un effet anabolique sur la synthèse des protéines et un effet anti-catabolique. Il est à noter qu’en cas de carence insulinique, le catabolisme protéique a pour but d’assurer une partie du fonctionnement énergétique de l’organisme, mais surtout la production d’un acide aminé, l’alanine, qui est un acide aminé glucoformateur, permettant de substituer à la défaillance de la fonction hépatique en cas de carence absolue. On comprend donc dans ces conditions, que l’insulinothérapie puisse avoir, en plus de ses effets sur la régulation de la glycémie, des effets anti-cataboliques, voire anaboliques. Dans ces conditions, aux effets purement glycémiques de l’insulinothérapie, s’ajoutent les effets anaboliques et donc de régulation pondérale et de contrôle de la composition corporelle. Pendant longtemps ces effets ont été totalement négligés ; aujourd’hui, et surtout depuis que l’insulinothérapie est pratiquée de manière fréquente dans le diabète de type 2, l’évolution pondérale et l’évolution de la composition corporelle s’invitent dans les critères d’efficacité et de surveillance d’une insulinothérapie bien
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conduite. En effet, poids, surpoids, obésité, mauvaise répartition de la composition corporelle, sont des facteurs systématiquement retrouvés comme des déterminants dans les complications dégénératives macro-angiopathiques et comme l’un des déterminants du risque cardiovasculaire. Tout laisse à supposer que dans les années à venir, la qualité d’un contrôle glycémique, particulièrement chez un diabétique de type 2, se jugera non seulement en terme d’hémoglobine glyquée, mais aussi en terme d’évolution de la composition corporelle et du poids. La prise en charge thérapeutique des patients diabétiques de type 2 se donne pour but de gagner sur tous les tableaux, c’est-à-dire sur le tableau micro-angiopathique, mais aussi sur le tableau du risque vasculaire et des complications macro-angiopathiques.
Diabète de type 1 En cas de diabète de type 1 inaugural, le catabolisme est évident, le patient perd du poids ; cette perte pondérale est généralement récente, visible et importante ; il s’agit d’un état de catabolisme lié à la carence insulinique, s’exprimant essentiellement sur les masses musculaires. Lorsque la thérapeutique insulinique est mise en place, la reprise pondérale est attendue et fait partie des critères du succès thérapeutique. Tous les acteurs de santé pensent qu’il s’agit d’une restauration de la masse musculaire, ce qui est vrai, mais il s’agit en fait d’une restauration de la composition corporelle, et il a été montré qu’à la mise sous insuline, un patient diabétique de type 1 reprenait de la masse musculaire et de la masse adipeuse avec, bien sûr, une prépondérance de masse maigre [3]. En quelque sorte, il retourne vers une composition corporelle normale (la prise d’une masse protidique sans anabolisme lipidique associé représenterait un déséquilibre de composition corporelle et serait non physiologique). Cependant, même chez le patient diabétique de type 1, il est difficile de définir la composition corporelle idéale, et l’effet idéal de l’insulinothérapie sur le poids. L’étude du DCCT a montré la différence
qu’il y avait en termes d’hémoglobine glyquée et de complication micro-angiopathique entre le traitement conventionnel et le traitement intensif. Les effets pondéraux du traitement intensif chez les patients diabétiques de type 1 dans le DCCT ont été beaucoup moins communiqués ; cependant, il existe sur les 10 ans d’observation une différence tout à fait nette d’évolution pondérale entre le groupe intensif et le groupe conventionnel : le groupe intensif a un poids supérieur de 2,5 kg en moyenne au groupe conventionnel ; dans l’étude du DCCT aucune indication n’est donnée sur la composition corporelle ; par contre, les analyses multivariées après ajustement sur le taux d’hémoglobine glyquée montrent qu’il existe une relation entre la prise de poids dans le groupe intensif et l’augmentation de pression artérielle et des perturbations lipidiques ; le cholestérol total, le LDL-cholestérol et l’apoprotéine B sont significativement augmentés (p < 0,001) dans le groupe intensif, par rapport au groupe conventionnel, avec en retour un HDL-cholestérol et une apoprotéine A1 plus basse (p < 0,001) [1] ; mais le suivi prolongé du DCCT, l’étude EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), montre un bénéfice persistant y compris en terme de risque cardiovasculaire pour le bras préalablement dans le groupe intensif mais cependant sans analyse stratifiée en fonction de l’évolution pondérale.
Diabète de type 2 Dans le diabète de type 2, la situation est toute différente. L’insulinorésistance est un des traits dominants de la maladie, la carence insulinique n’est que relative et non absolue. Le déséquilibre existant entre la carence insulinique relative et l’insulinorésistance est source de l’évolution vers l’hyperglycémie. Les mécanismes de cette hyperglycémie sont complexes, à la fois conséquence de l’insulinorésistance périphérique, mais aussi de l’insulinorésistance hépatique et de la difficulté que l’insuline a à freiner la production hépatique de glucose tant en période postprandiale qu’en période de jeûne. Quoi qu’il en soit, avec le temps,
la carence insulinique augmente et c’est dans ces conditions que l’insulinothérapie est proposée. Toutes les études réalisées depuis l’avènement de ces nouveaux choix thérapeutiques montrent que la prise pondérale des patients de type 2 est importante : 4 à 6 kg dès la première année. Tout se passe comme si l’organisme d’un patient diabétique de type 2 recherchait l’anabolisme avec le meilleur rendement possible, comme en témoigne parfois les échecs de l’insulinothérapie chez le patient diabétique de type 2, caractérisés par la persistance d’un mauvais contrôle glycémique avec un mauvais taux d’HbA1c associé à une prise pondérale : taux d’HbA1c de 10 % et 10 kg de prise pondérale représentent l’échec absolu de l’insulinothérapie chez un patient diabétique de type 2. De nombreuses études ont cherché à préciser les mécanismes conduisant à cette prise pondérale. Il est probable que le mécanisme dominant soit l’hétérogénéité de sensibilité à l’insuline des différents tissus chez le patient diabétique de type 2 : les études de clamps permettent de définir que le demi-effet d’inhibition de la lipolyse au niveau du tissu adipeux est obtenu pour des concentrations de 20 μU/ml insuline alors que le demi-effet d’inhibition de la production hépatique de glucose par le foie n’est obtenu que pour 40 μU/ml et le demi-effet d’utilisation du glucose au niveau musculaire pour des doses supérieures à 100 μU/ml. Même si cela n’a pas été démontré de manière formelle en clinique, on comprend bien que l’insuline utilisée chez un patient diabétique de type 2 pour contrôler par exemple une glycémie postprandiale, devra atteindre des niveaux très supérieurs à ceux suffisants pour bloquer la lipolyse. Ce différentiel de sensibilité à l’insuline des différents tissus, est peutêtre susceptible d’expliquer l’hypertrophie de la masse adipeuse observée lors de la mise sous insuline d’un patient diabétique de type 2, et donc, et sa prise pondérale et sa modification de composition corporelle. D’autres mécanismes ont été évoqués. Certains auteurs ont établi une relation directe entre la dose d’insuline utilisée et la prise pondérale. Dans d’autres études,
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cette corrélation apparaît faible : Larger et coll. semblent plutôt démontrer que, après mise sous insuline, les patients retrouvent leur poids antérieur, c’est-àdire en fait retrouvent l’obésité initiale qu’ils ont connue, tout comme si leur organisme retrouvait l’anabolisme initial constitutionnel [4]. Ces résultats sont à mettre en relation avec ceux du DCCT qui ont pu mettre en évidence que la prise de poids sous insuline était associée aux antécédents familiaux de diabète de type 2 pour les prises de poids les plus importantes [1]. D’autres auteurs ont établi une corrélation entre la prise de poids et l’intensité de la glycosurie antérieure à la mise sous insuline. La situation se comprend relativement bien : un patient diabétique de type 2 arrivé au stade de l’insulinothérapie a un diabète déséquilibré, il présente souvent une glycosurie et pourtant maintient un poids stable. Son poids est donc un équilibre entre une fuite énergétique au niveau des urines et des apports alimentaires habituels. La mise sous insuline supprime la glycosurie, les apports nutritionnels ne sont pas modifiés et en conséquence, la balance énergétique se déséquilibre. La réduction de la glycosurie est donc un mécanisme possible dans la prise de poids si cette suppression de glycosurie n’est pas compensée par une diminution des apports caloriques. Makimattila et coll. estiment que la réduction de la glycosurie pourrait expliquer 70 % de la prise pondérale [5]. Cependant, d’autres mécanismes sont possibles et les mêmes auteurs montrent que la correction de la glycémie diminue le métabolisme de base de 5 %. Une diminution moyenne de 5,8 mmol/l de glycémie entraînerait une chute de 213 Kjoules du métabolisme de base ; à l’inverse, l’état d’hyperglycémie augmente la dépense énergétique, particulièrement du fait du coût énergétique de la néoglucogenèse [5-7]. On conçoit dans ces conditions que l’organisme d’un patient diabétique de type 2 soumis à une carence insulinique relative est un organisme particulier : il maintient son poids malgré une fuite énergétique liée à la glycosurie (ce qui n’est jamais le cas du diabète de type 1), et par ailleurs il maintient ce poids alors
que le métabolisme de base est légèrement augmenté. L’insulinothérapie va donc supprimer la glycosurie, diminuer le métabolisme de base et s’il n’y a pas en parallèle une réduction identique des apports énergétiques, la prise pondérale devient inéluctable. Compte tenu de ce que nous avons décrit plus haut de la différence de sensibilité à l’insuline des différents tissus, on comprend bien que c’est le tissu adipeux qui va représenter la cible majeure de tous les effets anaboliques de l’insulinothérapie. D’autres mécanismes ont été évoqués, entre autre la survenue des hypoglycémies ; cependant cette hypothèse ne semble jouer qu’un rôle mineur et n’est pas retrouvé dans la plupart des études, dans la mesure où le risque hypoglycémique est moindre chez le patient diabétique de type 2 ; les prises de poids de 0,7 kg dans l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [8] et de 3,5 kg dans ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [9] - où il y avait plus d’hypoglycémies - viennent le rappeler. Enfin, reste un dernier effet physiologique de l’insuline : la rétention hydrosodée. L’insuline augmente la réabsorption tubulaire du sodium au niveau proximal et cette hypothèse a été soulevée dans le cadre de la prise de poids. Il est à noter que cette rétention hydrosodée apparaît mineure et que les études de composition corporelle ne l’ont pas retrouvée. Reste une dernière hypothèse à évoquer dans le cadre de la prise pondérale : le rapport insuline périphérique/insuline hépatique. Chacun sait que, physiologiquement, l’insuline secrétée est déversée dans le tronc porte ; le foie, premier acteur de régulation du métabolisme glucidique, est donc le premier à recevoir l’insuline de sécrétion pancréatique, et en conséquence les tissus périphériques sont moins insulinés ; avec, l’insulinothérapie conventionnelle l'insuline aborde le tissu périphérique avant d’arriver au tronc porte. Il se trouve donc en conséquence une inversion du rapport insuline périphérique/insuline hépatique à partir du moment où le patient est traité par
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voie sous-cutanée. Saudek et coll. ont montré l’influence sur l’évolution pondérale des patients diabétiques de type 2, de l’insulinothérapie par voie péritonéale par rapport à l’insulinothérapie optimisée en sous-cutanée : la prise pondérale de ces patients est moindre lorsqu’ils sont insulinés par voie péritonéale [10]. Ces hypothèses restent bien sûr à être confirmées, cependant, l’insulinisation hépatique préférentielle est peut-être susceptible de jouer un rôle dans l’évolution de la prise pondérale et représente un enjeu pour les recherches à venir dans l’insulinothérapie (nouvelles molécules ou nouvelles voies).
Prise de poids et composition corporelle Au-delà de l’évolution pondérale et des aspects théoriques susceptibles de soustendre la prise pondérale observée chez le patient diabétique de type 2, la réalité de la question est de savoir de quoi est faite cette prise pondérale. Il s’agit donc d’un problème de composition corporelle. Plusieurs études ont été réalisées, certaines par absorptiométrie biphotonique (DEXA) avec un petit nombre de patients, d’autres par impédancemétrie, ou par pléthysmographie à déplacement d’air. Toutes ces études montrent que l’insulinothérapie d’un patient diabétique de type 1 conduit à une prise de poids harmonieuse, portant aussi bien sur la restauration et le maintien de la masse musculaire, que sur la restauration d’une masse grasse [3]. Il n’existe pas d’étude de composition corporelle pour décrire la nature du supplément de prise de poids qui a lieu lors d’une insulinothérapie intensive. Une étude récente associe prise de masse musculaire et fonctionnalité de celle-ci, montrant que, non seulement en cas d’insulinothérapie du diabète de type 1, il y a une restauration de la masse musculaire, mais il y a aussi une reprise de la force musculaire chiffrée par dynamométrie [3, 11]. En ce qui concerne le diabète de type 2, l’évolution est totalement différente. La masse musculaire bouge peu, voire ne bouge pas, alors que la totalité de la prise pondérale porte sur le tissu adipeux. La
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prise de poids a une cinétique légèrement différente : elle est rapide, précoce et se stabilise relativement vite pour un patient diabétique de type 1, alors qu’elle est plus lente à démarrer et se manifeste à partir du sixième mois pour continuer à évoluer dans le cadre de l’insulinothérapie d’un patient diabétique de type 2. Certains patients diabétiques de type 2 voient une certaine restauration de la masse musculaire, mais s’il s’agit des patients diabétiques de type 2 les moins obèses initialement et probablement ceux ayant les plus grandes carences insuliniques [12-15]. Si la composition corporelle n’est pas facilement abordable, la fonctionnalité musculaire est un paramètre facile à suivre avec un dynamomètre. Il est usuel dans ces conditions de constater qu’un patient diabétique de type 2 qui prend du poids ne voit pas sa force musculaire augmenter. Il s’agit alors d’un témoin indirect de l’absence d’effet anabolique de l’insuline sur la masse musculaire [16].
Conclusion Pour le moment toutes ces notions sont un peu ésotériques, mais il n’en reste pas moins que l’on voit bien que l’évolution pondérale est en train de s’inviter dans la surveillance et l’évolution du patient diabétique et particulièrement du diabétique de type 2. Il ne s’agit pas que d’un nouveau critère à la mode, mais bien d’un critère s’inscrivant dans la notion du risque vasculaire. Toutes les études ont largement démontré la relation qu’il y avait entre prise pondérale et risque vasculaire, tant en population générale qu’en population diabétique. Alors que l’espérance de vie s’allonge, et que le nombre de patients diabétiques de type 2 mis sous insuline augmente, il est évident que l’évolution pondérale et l’évolution de la composition corporelle vont s’inviter dans la surveillance du diabète de type 2. Il n’est probablement pas facile de faire un suivi d’évolution de composition corporelle, mais il est facile de faire un suivi de poids, de tour de taille et de force musculaire, en se rappelant bien que toute insulinothérapie efficace sur le poids et la composi-
tion corporelle est une insulinothérapie associée à une augmentation visible et mesurable de la force musculaire, alors que toute insulinothérapie ayant un effet
Points essentiels r L’insuline est non seulement l’hormone du contrôle glycémique, mais aussi l’hormone de l’anabolisme. r Un anabolisme harmonieux et bien conduit porte aussi bien sur le métabolisme protidique que le métabolisme lipidique ou glucidique et, en conséquence, sur la masse musculaire et la masse adipeuse. r Il existe une différence de sensibilité à l’insuline chez le patient diabétique de type 2, avec une action préférentielle de l’insuline au niveau du tissu adipeux et une grande résistance du tissu musculaire. r L’effet anabolique de l’insuline chez le patient diabétique de type 2 s’exercera donc au niveau du tissu adipeux. r Prendre du poids portant sur le tissu adipeux sans améliorer sa masse musculaire n’est pas une preuve d’efficacité thérapeutique, bien au contraire. r La mesure de la force musculaire par dynamométrie est un moyen simple d’aborder l’effet anabolique sur la fonctionnalité musculaire. r Prise pondérale et risque cardiovasculaire sont intimement liés, surtout chez le patient diabétique de type 2 sous insuline. r L’hyperglycémie est associée à une augmentation du métabolisme de base. L’insulinothérapie qui va corriger l’hyperglycémie et en plus supprimer la glycosurie chez le patient diabétique de type 2, ne peut donc avoir que des effets de prise pondérale s’il n’y a pas une réduction parallèle des apports caloriques. La mise sous insuline d’un patient diabétique de type 2 doit obligatoirement être associée à une réduction calorique supplémentaire par rapport aux habitudes, sinon la prise pondérale est assurée.
anabolique lipidique, sans effet anabolique musculaire, sera associé à une prise de poids sans augmentation de la force musculaire. Conflits d’intérêts : Henri Gin : Intérêts financiers (sanofiaventis) ; Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (sanofi-aventisi) ; Interventions ponctuelles : activités de conseil (Novo-Nordisk, sanofi-aventis, MSD) ; Conférences : invitations en qualités d’intervenant et d’auditeur (Novo-Nordisk, sanofiaventis, Lilly, MSD). C Perlemoine et V. Rigalleau : aucun conflit.
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Mots-clés r Composition corporelle r Diabète r Insuline r Poids
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niveau musculaire ; elle contrôle la glycogénogenèse, la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Au niveau du métabolisme lipidique, l’insuline a un effet anti-lipolytique au niveau du tissu adipeux qui est un tissu insulino-sensible et qui assure une lipogénèse nette en présence d’insuline. Il en est de même pour le métabolisme protidique où l’insuline exerce un effet anabolique sur la synthèse des protéines et un effet anti-catabolique. Il est à noter qu’en cas de carence insulinique, le catabolisme protéique a pour but d’assurer une partie du fonctionnement énergétique de l’organisme, mais surtout la production d’un acide aminé, l’alanine, qui est un acide aminé glucoformateur, permettant de substituer à la défaillance de la fonction hépatique en cas de carence absolue. On comprend donc dans ces conditions, que l’insulinothérapie puisse avoir, en plus de ses effets sur la régulation de la glycémie, des effets anti-cataboliques, voire anaboliques. Dans ces conditions, aux effets purement glycémiques de l’insulinothérapie, s’ajoutent les effets anaboliques et donc de régulation pondérale et de contrôle de la composition corporelle. Pendant longtemps ces effets ont été totalement négligés ; aujourd’hui, et surtout depuis que l’insulinothérapie est pratiquée de manière fréquente dans le diabète de type 2, l’évolution pondérale et l’évolution de la composition corporelle s’invitent dans les critères d’efficacité et de surveillance d’une insulinothérapie bien
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conduite. En effet, poids, surpoids, obésité, mauvaise répartition de la composition corporelle, sont des facteurs systématiquement retrouvés comme des déterminants dans les complications dégénératives macro-angiopathiques et comme l’un des déterminants du risque cardiovasculaire. Tout laisse à supposer que dans les années à venir, la qualité d’un contrôle glycémique, particulièrement chez un diabétique de type 2, se jugera non seulement en terme d’hémoglobine glyquée, mais aussi en terme d’évolution de la composition corporelle et du poids. La prise en charge thérapeutique des patients diabétiques de type 2 se donne pour but de gagner sur tous les tableaux, c’est-à-dire sur le tableau micro-angiopathique, mais aussi sur le tableau du risque vasculaire et des complications macro-angiopathiques.
Diabète de type 1 En cas de diabète de type 1 inaugural, le catabolisme est évident, le patient perd du poids ; cette perte pondérale est généralement récente, visible et importante ; il s’agit d’un état de catabolisme lié à la carence insulinique, s’exprimant essentiellement sur les masses musculaires. Lorsque la thérapeutique insulinique est mise en place, la reprise pondérale est attendue et fait partie des critères du succès thérapeutique. Tous les acteurs de santé pensent qu’il s’agit d’une restauration de la masse musculaire, ce qui est vrai, mais il s’agit en fait d’une restauration de la composition corporelle, et il a été montré qu’à la mise sous insuline, un patient diabétique de type 1 reprenait de la masse musculaire et de la masse adipeuse avec, bien sûr, une prépondérance de masse maigre [3]. En quelque sorte, il retourne vers une composition corporelle normale (la prise d’une masse protidique sans anabolisme lipidique associé représenterait un déséquilibre de composition corporelle et serait non physiologique). Cependant, même chez le patient diabétique de type 1, il est difficile de définir la composition corporelle idéale, et l’effet idéal de l’insulinothérapie sur le poids. L’étude du DCCT a montré la différence
qu’il y avait en termes d’hémoglobine glyquée et de complication micro-angiopathique entre le traitement conventionnel et le traitement intensif. Les effets pondéraux du traitement intensif chez les patients diabétiques de type 1 dans le DCCT ont été beaucoup moins communiqués ; cependant, il existe sur les 10 ans d’observation une différence tout à fait nette d’évolution pondérale entre le groupe intensif et le groupe conventionnel : le groupe intensif a un poids supérieur de 2,5 kg en moyenne au groupe conventionnel ; dans l’étude du DCCT aucune indication n’est donnée sur la composition corporelle ; par contre, les analyses multivariées après ajustement sur le taux d’hémoglobine glyquée montrent qu’il existe une relation entre la prise de poids dans le groupe intensif et l’augmentation de pression artérielle et des perturbations lipidiques ; le cholestérol total, le LDL-cholestérol et l’apoprotéine B sont significativement augmentés (p < 0,001) dans le groupe intensif, par rapport au groupe conventionnel, avec en retour un HDL-cholestérol et une apoprotéine A1 plus basse (p < 0,001) [1] ; mais le suivi prolongé du DCCT, l’étude EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), montre un bénéfice persistant y compris en terme de risque cardiovasculaire pour le bras préalablement dans le groupe intensif mais cependant sans analyse stratifiée en fonction de l’évolution pondérale.
Diabète de type 2 Dans le diabète de type 2, la situation est toute différente. L’insulinorésistance est un des traits dominants de la maladie, la carence insulinique n’est que relative et non absolue. Le déséquilibre existant entre la carence insulinique relative et l’insulinorésistance est source de l’évolution vers l’hyperglycémie. Les mécanismes de cette hyperglycémie sont complexes, à la fois conséquence de l’insulinorésistance périphérique, mais aussi de l’insulinorésistance hépatique et de la difficulté que l’insuline a à freiner la production hépatique de glucose tant en période postprandiale qu’en période de jeûne. Quoi qu’il en soit, avec le temps,
la carence insulinique augmente et c’est dans ces conditions que l’insulinothérapie est proposée. Toutes les études réalisées depuis l’avènement de ces nouveaux choix thérapeutiques montrent que la prise pondérale des patients de type 2 est importante : 4 à 6 kg dès la première année. Tout se passe comme si l’organisme d’un patient diabétique de type 2 recherchait l’anabolisme avec le meilleur rendement possible, comme en témoigne parfois les échecs de l’insulinothérapie chez le patient diabétique de type 2, caractérisés par la persistance d’un mauvais contrôle glycémique avec un mauvais taux d’HbA1c associé à une prise pondérale : taux d’HbA1c de 10 % et 10 kg de prise pondérale représentent l’échec absolu de l’insulinothérapie chez un patient diabétique de type 2. De nombreuses études ont cherché à préciser les mécanismes conduisant à cette prise pondérale. Il est probable que le mécanisme dominant soit l’hétérogénéité de sensibilité à l’insuline des différents tissus chez le patient diabétique de type 2 : les études de clamps permettent de définir que le demi-effet d’inhibition de la lipolyse au niveau du tissu adipeux est obtenu pour des concentrations de 20 μU/ml insuline alors que le demi-effet d’inhibition de la production hépatique de glucose par le foie n’est obtenu que pour 40 μU/ml et le demi-effet d’utilisation du glucose au niveau musculaire pour des doses supérieures à 100 μU/ml. Même si cela n’a pas été démontré de manière formelle en clinique, on comprend bien que l’insuline utilisée chez un patient diabétique de type 2 pour contrôler par exemple une glycémie postprandiale, devra atteindre des niveaux très supérieurs à ceux suffisants pour bloquer la lipolyse. Ce différentiel de sensibilité à l’insuline des différents tissus, est peutêtre susceptible d’expliquer l’hypertrophie de la masse adipeuse observée lors de la mise sous insuline d’un patient diabétique de type 2, et donc, et sa prise pondérale et sa modification de composition corporelle. D’autres mécanismes ont été évoqués. Certains auteurs ont établi une relation directe entre la dose d’insuline utilisée et la prise pondérale. Dans d’autres études,
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Insulinothérapie, poids, composition corporelle
cette corrélation apparaît faible : Larger et coll. semblent plutôt démontrer que, après mise sous insuline, les patients retrouvent leur poids antérieur, c’est-àdire en fait retrouvent l’obésité initiale qu’ils ont connue, tout comme si leur organisme retrouvait l’anabolisme initial constitutionnel [4]. Ces résultats sont à mettre en relation avec ceux du DCCT qui ont pu mettre en évidence que la prise de poids sous insuline était associée aux antécédents familiaux de diabète de type 2 pour les prises de poids les plus importantes [1]. D’autres auteurs ont établi une corrélation entre la prise de poids et l’intensité de la glycosurie antérieure à la mise sous insuline. La situation se comprend relativement bien : un patient diabétique de type 2 arrivé au stade de l’insulinothérapie a un diabète déséquilibré, il présente souvent une glycosurie et pourtant maintient un poids stable. Son poids est donc un équilibre entre une fuite énergétique au niveau des urines et des apports alimentaires habituels. La mise sous insuline supprime la glycosurie, les apports nutritionnels ne sont pas modifiés et en conséquence, la balance énergétique se déséquilibre. La réduction de la glycosurie est donc un mécanisme possible dans la prise de poids si cette suppression de glycosurie n’est pas compensée par une diminution des apports caloriques. Makimattila et coll. estiment que la réduction de la glycosurie pourrait expliquer 70 % de la prise pondérale [5]. Cependant, d’autres mécanismes sont possibles et les mêmes auteurs montrent que la correction de la glycémie diminue le métabolisme de base de 5 %. Une diminution moyenne de 5,8 mmol/l de glycémie entraînerait une chute de 213 Kjoules du métabolisme de base ; à l’inverse, l’état d’hyperglycémie augmente la dépense énergétique, particulièrement du fait du coût énergétique de la néoglucogenèse [5-7]. On conçoit dans ces conditions que l’organisme d’un patient diabétique de type 2 soumis à une carence insulinique relative est un organisme particulier : il maintient son poids malgré une fuite énergétique liée à la glycosurie (ce qui n’est jamais le cas du diabète de type 1), et par ailleurs il maintient ce poids alors
que le métabolisme de base est légèrement augmenté. L’insulinothérapie va donc supprimer la glycosurie, diminuer le métabolisme de base et s’il n’y a pas en parallèle une réduction identique des apports énergétiques, la prise pondérale devient inéluctable. Compte tenu de ce que nous avons décrit plus haut de la différence de sensibilité à l’insuline des différents tissus, on comprend bien que c’est le tissu adipeux qui va représenter la cible majeure de tous les effets anaboliques de l’insulinothérapie. D’autres mécanismes ont été évoqués, entre autre la survenue des hypoglycémies ; cependant cette hypothèse ne semble jouer qu’un rôle mineur et n’est pas retrouvé dans la plupart des études, dans la mesure où le risque hypoglycémique est moindre chez le patient diabétique de type 2 ; les prises de poids de 0,7 kg dans l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [8] et de 3,5 kg dans ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [9] - où il y avait plus d’hypoglycémies - viennent le rappeler. Enfin, reste un dernier effet physiologique de l’insuline : la rétention hydrosodée. L’insuline augmente la réabsorption tubulaire du sodium au niveau proximal et cette hypothèse a été soulevée dans le cadre de la prise de poids. Il est à noter que cette rétention hydrosodée apparaît mineure et que les études de composition corporelle ne l’ont pas retrouvée. Reste une dernière hypothèse à évoquer dans le cadre de la prise pondérale : le rapport insuline périphérique/insuline hépatique. Chacun sait que, physiologiquement, l’insuline secrétée est déversée dans le tronc porte ; le foie, premier acteur de régulation du métabolisme glucidique, est donc le premier à recevoir l’insuline de sécrétion pancréatique, et en conséquence les tissus périphériques sont moins insulinés ; avec, l’insulinothérapie conventionnelle l'insuline aborde le tissu périphérique avant d’arriver au tronc porte. Il se trouve donc en conséquence une inversion du rapport insuline périphérique/insuline hépatique à partir du moment où le patient est traité par
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voie sous-cutanée. Saudek et coll. ont montré l’influence sur l’évolution pondérale des patients diabétiques de type 2, de l’insulinothérapie par voie péritonéale par rapport à l’insulinothérapie optimisée en sous-cutanée : la prise pondérale de ces patients est moindre lorsqu’ils sont insulinés par voie péritonéale [10]. Ces hypothèses restent bien sûr à être confirmées, cependant, l’insulinisation hépatique préférentielle est peut-être susceptible de jouer un rôle dans l’évolution de la prise pondérale et représente un enjeu pour les recherches à venir dans l’insulinothérapie (nouvelles molécules ou nouvelles voies).
Prise de poids et composition corporelle Au-delà de l’évolution pondérale et des aspects théoriques susceptibles de soustendre la prise pondérale observée chez le patient diabétique de type 2, la réalité de la question est de savoir de quoi est faite cette prise pondérale. Il s’agit donc d’un problème de composition corporelle. Plusieurs études ont été réalisées, certaines par absorptiométrie biphotonique (DEXA) avec un petit nombre de patients, d’autres par impédancemétrie, ou par pléthysmographie à déplacement d’air. Toutes ces études montrent que l’insulinothérapie d’un patient diabétique de type 1 conduit à une prise de poids harmonieuse, portant aussi bien sur la restauration et le maintien de la masse musculaire, que sur la restauration d’une masse grasse [3]. Il n’existe pas d’étude de composition corporelle pour décrire la nature du supplément de prise de poids qui a lieu lors d’une insulinothérapie intensive. Une étude récente associe prise de masse musculaire et fonctionnalité de celle-ci, montrant que, non seulement en cas d’insulinothérapie du diabète de type 1, il y a une restauration de la masse musculaire, mais il y a aussi une reprise de la force musculaire chiffrée par dynamométrie [3, 11]. En ce qui concerne le diabète de type 2, l’évolution est totalement différente. La masse musculaire bouge peu, voire ne bouge pas, alors que la totalité de la prise pondérale porte sur le tissu adipeux. La
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prise de poids a une cinétique légèrement différente : elle est rapide, précoce et se stabilise relativement vite pour un patient diabétique de type 1, alors qu’elle est plus lente à démarrer et se manifeste à partir du sixième mois pour continuer à évoluer dans le cadre de l’insulinothérapie d’un patient diabétique de type 2. Certains patients diabétiques de type 2 voient une certaine restauration de la masse musculaire, mais s’il s’agit des patients diabétiques de type 2 les moins obèses initialement et probablement ceux ayant les plus grandes carences insuliniques [12-15]. Si la composition corporelle n’est pas facilement abordable, la fonctionnalité musculaire est un paramètre facile à suivre avec un dynamomètre. Il est usuel dans ces conditions de constater qu’un patient diabétique de type 2 qui prend du poids ne voit pas sa force musculaire augmenter. Il s’agit alors d’un témoin indirect de l’absence d’effet anabolique de l’insuline sur la masse musculaire [16].
Conclusion Pour le moment toutes ces notions sont un peu ésotériques, mais il n’en reste pas moins que l’on voit bien que l’évolution pondérale est en train de s’inviter dans la surveillance et l’évolution du patient diabétique et particulièrement du diabétique de type 2. Il ne s’agit pas que d’un nouveau critère à la mode, mais bien d’un critère s’inscrivant dans la notion du risque vasculaire. Toutes les études ont largement démontré la relation qu’il y avait entre prise pondérale et risque vasculaire, tant en population générale qu’en population diabétique. Alors que l’espérance de vie s’allonge, et que le nombre de patients diabétiques de type 2 mis sous insuline augmente, il est évident que l’évolution pondérale et l’évolution de la composition corporelle vont s’inviter dans la surveillance du diabète de type 2. Il n’est probablement pas facile de faire un suivi d’évolution de composition corporelle, mais il est facile de faire un suivi de poids, de tour de taille et de force musculaire, en se rappelant bien que toute insulinothérapie efficace sur le poids et la composi-
tion corporelle est une insulinothérapie associée à une augmentation visible et mesurable de la force musculaire, alors que toute insulinothérapie ayant un effet
Points essentiels r L’insuline est non seulement l’hormone du contrôle glycémique, mais aussi l’hormone de l’anabolisme. r Un anabolisme harmonieux et bien conduit porte aussi bien sur le métabolisme protidique que le métabolisme lipidique ou glucidique et, en conséquence, sur la masse musculaire et la masse adipeuse. r Il existe une différence de sensibilité à l’insuline chez le patient diabétique de type 2, avec une action préférentielle de l’insuline au niveau du tissu adipeux et une grande résistance du tissu musculaire. r L’effet anabolique de l’insuline chez le patient diabétique de type 2 s’exercera donc au niveau du tissu adipeux. r Prendre du poids portant sur le tissu adipeux sans améliorer sa masse musculaire n’est pas une preuve d’efficacité thérapeutique, bien au contraire. r La mesure de la force musculaire par dynamométrie est un moyen simple d’aborder l’effet anabolique sur la fonctionnalité musculaire. r Prise pondérale et risque cardiovasculaire sont intimement liés, surtout chez le patient diabétique de type 2 sous insuline. r L’hyperglycémie est associée à une augmentation du métabolisme de base. L’insulinothérapie qui va corriger l’hyperglycémie et en plus supprimer la glycosurie chez le patient diabétique de type 2, ne peut donc avoir que des effets de prise pondérale s’il n’y a pas une réduction parallèle des apports caloriques. La mise sous insuline d’un patient diabétique de type 2 doit obligatoirement être associée à une réduction calorique supplémentaire par rapport aux habitudes, sinon la prise pondérale est assurée.
anabolique lipidique, sans effet anabolique musculaire, sera associé à une prise de poids sans augmentation de la force musculaire. Conflits d’intérêts : Henri Gin : Intérêts financiers (sanofiaventis) ; Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (sanofi-aventisi) ; Interventions ponctuelles : activités de conseil (Novo-Nordisk, sanofi-aventis, MSD) ; Conférences : invitations en qualités d’intervenant et d’auditeur (Novo-Nordisk, sanofiaventis, Lilly, MSD). C Perlemoine et V. Rigalleau : aucun conflit.
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