Interleukine-6 et métabolisme protéique

Nutr. Clin. M6tabol. 1990 ; 4 : 39-58

~

Interleukine-6 et m6tabolisme prot6ique Tilo Andus 1, Wolfgang Gerok 1 et Peter C. Heinrich 2 1 Medizinische Universit~.tsklinik Freiburg, RFA. 2. Institut for Biochemie der RWTH Aachen, RFA.

R6sum6

Introduction

Lors de la r6ponse aigu~ /! l'agression, de nombreux ajustements m6taboliques se produisent afin de restaurer l'hom6ostasie physiologique. A c6t6 des hormones bien connues, des m6diateurs peptidiques, appel6s cytokines, sont responsables de ces changements m6taboliques. Cette revue g6n~rale est centr6e sur le r61e de l'interleukine-6 (IL-6) durant la r6ponse /I ragression. Cette phosphoglycoprot6ine, de masse mol6eulaire 23-30 KDa, est synth6tis6e et s6er6t6e essentiellement par les monoeytes/macrophages, et par certaines eellules telles que les fibroblastes, les eellules endoth61iales et les cellules musculaires lisses apr6s une stimulation appropri6e. En raison de son action pl6iotropique, I'IL-6 a 6t6 6tudi6e en d6tail dans de nombreux laboratoires et appel6e <> (HSF), <>(BSF-2), interf6ron [}2 (INF [}2) et prot6ine de 26 KDa. L'IL-6 apparaR comme 6tant le m6diateur majeur de la r6ponse h6patique lors de la phase aigu~ et comme un facteur important des syst6mes immunitaire, endocrine et h6matopoi6tique. L'IL-6 contr61e la croissance et la diff6renciation de toutes une s6rie de types cellulaires, module le m6tabolisme de certains min6raux et agit comme un pyrog6ne endog6ne. Elle agit par l'interm6diaire d'un r6cepteur sp6eifique qui,/t son tour, se lie ~ une prot6ine membranaire ; ceci permet la transmission du signal au niveau nucl6aire o6 des facteurs transcriptionnels intracellulaires se lient/i des s6quences amplificatrices sp6cifiques et entralnent des changements des vitesses de transcription et de synth6se des prot6ines de l'inflammation.

Quand l'hom~ostasie physiologique est perturb~e par une agression tissulaire, une croissance n6oplasique ou des d6sordres immunologiques, l'h6te r6pond dans les heures qui suivent par une s6rie d'ajustements m6taboliques. Ces changements sont appel6s <> et sont consid6r6s comme b6n6fiques pour l'organisme agress6 puisque leur finalit6 est de restaurer l'hom6ostasie physiologique. Les lecteurs int6ress6s par des revues g6n6rales, pr6cisant les modifications physiopathologiques observ6es durant la phase aigu~, peuvent se reporter aux r6f6rences [1-6]. La r6action locale au niveau du tissu agress6 consiste, comme l'indique sch6matiquement la figure 1, en l'agr6gation des plaquettes, l'activation du syst6me compl6ment et de l'h6mostase, la formation du caillot, la vasodilatation et l'extravasation sanguine, l'accumulation et l'infiltration tissulaire de granulocytes et de cellules mononucl6aires. Ces cellules activ6es lib6rent de nombreux facteurs r6gulateurs de nature peptidique, tels l'interleukine-6 (IL-6), l'interleukine-1 (IL-1), le facteur n6crosant les tumeurs (TNF~), des interf6rons, des facteurs stimulant la formation de colonies, des facteurs de croissance, etc. De m~me, des cellules telles que les fibroblastes, les cellules endoth61iales, les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les k6ratinocytes sont capables apr6s activation de produire des cytokines. Ces m6diateurs agissent via des r6cepteurs sp6cifiques sur diff6rentes cellules cibles r6parties dans l'ensemble de l'organisme entrainant ainsi une r6action syst6mique. Celle-ci comprend un grand hombre de modifications au niveau de nombreux organes et tissus et alt6re de fagon drastique le m6tabolisme interm6diaire (figure 1). La r6ponse syst6mique est caract6ris6e par de la fi6vre, une hyperleucocytose, une acc616ration de la vitesse de s6dimentation, une augmentation de la s6cr6tion d'ACTH, de glucocorticoides, de glucagon, d'insuline et de thyroxine, une diminution des concentrations s6riques en

Mots-cl6s . interleuklbe-6, inteff4ron ~2, facteur stimulant les h#patocytes, facteur 2 stimulant les cellules B, prot#ines de/'inflammation.

Correspondance : P.C. Heinrich, Institut for Biochemie der RWTH Aachen Pauwelsstrasse, 5100 Aachen, RFA. Re,cu le 17 octobre 1989, accept6 apr~s r6vision le 5 decembre 1989.

39

T. ANDUS et coll.

R e a c t i o n d e la p h a s e a i g u ~

R6action

R6action locale

syst6mique Agression

activation de: * leucocytes

* metabolisme proteique

* infection

* fibroblastes

* m6tabolisme

* traumatisme

* cellules endotheliales

* syst6me immunitaire

tissulaire

* n6oplasie * desordres immunologiques

* cellules musculaires lisses

mineral

* systeme endocrinien * fievre * hematopoi6se

* liberation de: IL-6 IL-1, TNF, Interf&ons...

* croissance cellulaire et d i f f e r e n c i a t i o n

Figure 1. Rdponse de la phase aigu~ de l'organisme.

fer et en zinc, une augmentation de la cupr6mie, une augmentation de la production de glucose et de la n6oglucog6n6se, une hyperlipid6mie, une augmentation du catabolisme prot6ique musculaire et de la synth6se de prot6ines circulantes appel6es prot6ines de l'inflammation. D6s l'antiquit6, les grecs avaient observ6 une augmentation de la vitesse de s6dimentation du sang chez les sujets gravement malades [7]. Comme nous le savons maintenant, ceci est dfi/t l'augmentation des concentrations plasmatiques du fibrinog6ne et d'autres prot6ines de la <~phase aigu~ )) [8]. Cette d6nomination a 6t6 introduite en 1941 par Abernethy et Avery [9] qui, analysant le s6rum de patients infect6s, avaient observ6 la pr6sence d'une prot6ine de l'inflammation, la Cr6active prot$ine. AprSs la description de la r6action inflammatoire, les efforts des chercheurs se sont port6s sur le m6canisme des modifications des m6tabolismes prot6ique, 6nerg6tique et hydromin6ral induites par les m6diateurs de la phase aigu~. L'analyse de ces m6canismes est d'un grand int6rSt puisque les effets de la r6action inflammatoire influent sur l'6volution de nombreuses pathologies, comme les septic6mies, les brfilures, les n6oplasies extensives.

Ces derni6res ann6es, les progrSs de la biologie mol6culaire, de la biologie cellulaire et de l'immunologie ont conduit fi des progr6s spectaculaires dans la compr6hension des m6canismes sous-jacents fi la r6ponse de la phase aigu&

Cytokines/facteurs peptidiques regulateurs I1 est clair qu'/t c6t6 des hormones classiques - adr6naline et cortisol l'ensemble des changements m6taboliques associ6s /t la r6ponse aigua est r6gul6 par un nombre, toujours croissant, de facteurs peptidiques, 6galement appel6s cytokines. Les cytokines produites par les lymphocytes sont aussi appel6es lymphokines et celles d6riv6es des monocytes, monokines. Ces peptides r6gulateurs ont plusieurs propri6t6s en commun : la plupart d'entre eux sont des glycoprot6ines d'une masse mol6culaire d'environ 20 000 daltons. Ils sont produits par diff6rents types cellulaires et sont des mol6cules multifonctionnelles. Toutes les cytokines ont une forte activit6 biologique/t des concentrations picomolaires. Elles exercent une activit6 tant syst6mique que paracrine (sur des cellules voisines) par l'interm6diaire de r6cepteurs de haute affinit6, situ6s/t la surface de cellules ; elles ont 6galement une influence 40

INTERLEUKINE-6 ET METABOLISME PROTEIQUE sur leur propre production (action autocrine). La plupart de ces cytokines ont une demi-vie courte; enfin, leur activit6 peut ~tre r6sum6e comme btant un contr61e de la diff6renciation et/ou de la prolif6ration cellulaire. Cette revue g6n6rale est centr6e sur le r61e de l'interleukine-6 (IL-6) durant la r6ponse de la phase aigu~. Des revues g6n6rales ant6rieures concernant cette mol6cule peuvent ~tre consult6es [10-15].

ont respectivement une homologie de s6quences avec I'IL-6 humaine de 42 et 58 % [46-48]. Malgr6 cette faible homologie, I'IL-6 est biologiquement active dans les syst6mes h6t6rologues. Les s6quences d'acides amin6s de I'IL-6 murine et de celle de rat sont identiques 93 % [48]. La seule prot6ine actuellement connue qui partage quelques homologies de s6quence avec I'IL-6 humaine est le facteur stimulant les colonies de granulocytes humains (G-CSF) [20], qui pr6sente des r6sidus cyst6ine en m~me position que les IL-6 humaine et murine [20, 49].

Interleukine-6 Bien que l'interleukine-6 ait 6t6 d6crite d6s 1980 comme 6rant une mol6cule de type interf6ron [3 et ainsi appel6e interf6ron 132 [16, 17], son importance est devenue de plus en plus 6vidente dans les ann6es 1986-1987 lorsque l'on a mis en 6vidence l'identit6 de l'interf6ron 92, du ~ 13 cell stimulatory factor-2)) [18-21], de l'~hybridoma plasmocytoma growth factor >) [22, 23], de la prot6ine de 26 kDa [24, 25], du facteur stimulant des h6patocytes [26-34], et du facteur de diff6renciation des cellules my61oides [35]. Jusque l/l, les fonctions biologiques de I'IL-6 ont 6t6 6tudi6es, ind6pendamment et simultan6ment dans plusieurs laboratoires, en utilisant diff6rents syst6mes cellulaires et diff6rents noms. C'est seulement depuis que l'on connalt la s6quence du peptide et que des anticorps sp6cifiques sont devenus disponibles, apr6s la purification et le clonage de I'ADNc de ces diff6rents facteurs, qu'il est apparu clairement qu'ils 6taient identiques. Afin d'unitier la nomenclhture, le nom d'interleukine-6 a 6t6 propos6 pour cette mol6cule [36, 37]. Bien que ce nom soit quelque peu erron6 car I'IL-6 est synth6tis6e par et agit sur les leucocytes aussi bien que sur les cellules non leucocytaires, il a 6t~ accept6 lors d'une conf6rence de l'Acad6mie des Sciences de New York et de la Fondation Nationale pour la Recherche sur le Cancer de New York en d6cembre 1988 par la majorit6 des chercheurs travaillant dans ce domaine [13].

Structure du g~ne de I'lL-6 Le g6ne de l'IL-6 humaine est situ6 sur le bras court du chromosome 7 en position p15 [50-52]; le g~ne de I'IL-6 murine est plac6 sur le chromosome 5 [53]. Des anomalies des chromosomes 7 et 5 sont associ6es ~t des d6sordres h6matopoi6tiques parmi lesquels des my6lomes multiples. Les IL-6 de l'homme, de la souris et du rat ont une organisation g6nique hautement homologue ~ celle du g6ne du G-CSF [54-56], ce qui indique une 6volution possible /t partir d'un g6ne ancestral commun. Les sbquences amplificatrices et celles intervenant dans la modulation de l'expression g6nique en r6ponse /t I'AMP cyclique, au r6cepteur des glucocorticoides, /t l'activator binding protein- 1 (AP- 1) sont localis6s dans la r6gion en 5' flanquant le g6ne de I'IL-6 chez l'homme et la souris [55] ; les principales s6quences r6gulatrices d'action cis, responsables de l'activation par I'IL-1, le TNFa, l'Epidermal Growth Factor, les virus, les esters de phorbol et I'AMPc sont fonctionnellement situ6es dans les r6gions comprises entre - 225 et - 113 du g6ne humain de I'IL-6 comme l'ont indiqu6 des exp6riences de transfection [57]. Finalement des s6quences riches en AU l dans la r6gion 3' non traduite de l'ARN-messager de I'IL-6 pourraient ~tre impliqu6es dans sa d6gradation [58, 59] et dans la superinduction par la cycloheximide [24, 25, 60]. Ce motif A U U U A a 6t6 trouv6 dans les r6gions flanquantes en 3' de la plupart des A R N m de cytokines de demi-vie courte [61].

Structure de I'lL-6 Les s6quences d'acides amin6s de I'IL-6 de fibroblastes humains [25, 38], de cellules humaines T transform6es [20] et de monocytes humains [39, 40] se sont r6v616es identiques. Comme I'ARNm de I'IL-6 de 1,3 kb est traduit en une mol6cule pr6curseur de masse mol6culaire 26 000 daltons, elle a 6t6 prdc6demment nommde prot6ine 26 kDa [24]. L'IL-6 mature s~cr6t6e existe sous 5 ~i 6 formes diff6rentes, r6sultats d.e glycosylations en positions N e t O terminales et de phosphorylation sur la s6rine [41-44]. Ces modifications post-traductionnelles peuvent jouer un r61e dans la liaison sp6cifique/t certains tissus, la fonction, l'augmentation ou la diminution du temps de demi-vie, bien que I'IL-6 m6me non glycolys6e ne poss6dant pas les 28 premiers acides amin6s soit biologiquement active [45]. Les IL-6 murine et de rat

R~gulation de la biosynth~se de I'lL-6 Diff6rentes lign6es cellulaires normales et tumorales synth6tisent I'IL-6 apr6s une stimulation appropri6e (tableaux I e t II). Cependant, les monocytes/macrophages et diverses cellules (fibroblastes, cellules endoth61iales et cellules musculaires lisses) sont probablement les principales sources d'IL-6 durant l'inflammation syst6mique. Cette pr6somption est fond6e sur la capacit6 61ev6e de ces cellules ~, synth6tiser et/t s6cr6ter I'IL-6, sur leur large distribution darts l'organisme et aussi sur leur localisation sur les sites d'inflammation. 1. Ad6nine-uracile.

41

T. A N D U S et coll.

Tableau I ." Rdgulation de la biosynthkse de I'IL-6. Cellules

Stimulateurs/inhibiteurs

Effet

R~f~rences

Monocytes / Macrophages

Lipopolysaccharide Virus HIV Interleukine-i a/13 humaine Poly (1)-Poly (C) Interf6ron C Granulocyte macrophage colony stimulating factor Substance P e t K Tumor necrosis factor c~ Glucocorticoides

+++ +++ ++ ++ + + + 0/+ -

41, 42, 62, 63 64 41, 42 65 66 66 67 41, 42, 68 70

Fibroblastes humains

Interlenkine-1 c~/13humaine Virus Poly (I)-Poly (C) Tumor necrosis factor c~ Bact~ries/levures Interf6ron a Interf@on 131 Epidermal growth factor Platelet-derived growth factor Lipopolysaccharide

+++ +++ +++ ++ +/++ + 0/+ + 0/+ 0/ +

22, 23, 36, 58, 60, 71-74 74, 75 23-25, 71, 97 23, 58, 72, 73, 76, 78 74 58, 72 58, 60, 79 57 79 80

Cellules endoth~liales humaines

Interleukine-1 c~/13 InterfSron gamma Lymphotoxine Tumor necrosis factor c~ Lipopolysaccharide Lipide A

+++ +++ + ++ 0/+ +

74, 81-84 85 85 81, 82 74, 81, 82, 84 84

Cellules vasculaires et cellules musculaires lisses humaines

Interleukine-1 Lipopolysaccharise Lipide A

+++ + +

84 84 84

K6ratinocytes humains

Interleukine-1 a/13 Interleukine-4 Tumor necrosis factor a Rayons ultraviolets (UV)

+ + + +

86 87 87 88

Lymphocytes B Lymphocytes T

Bactbries Bact6ries

+ +

89-91 89

Synoviocytes

Interleukine- 1 Tumor necrosis factor u Lymphotoxine Transforming growth factor 13 Dexam6thasone

+++ ++ + +

92, 93 92 92 94 94

Chondrocytes

Interleukine- 1 Lipopolysaccharide Poly (I)-Poly (C) Interf6ron gamma

+++ + + +

65 65 65 65

Cellules pancr6atiques de rat

Tmnor necrosis factor a Interferon gamma Interleukine- 1 c~/13

++ + +

95 95 96

Thyrocytes humains

Interleukine-I 13

+++

96

Cellules amniotiques

Poly (I)-Poly (C)

+

97

Cellules endom6triales

Interleukine-I c~ Interleukine- 1 13 Lipopolysaccharide 17 13-Estradiol

+++ + 0 -

98 98 98 98

Cellules interstitielles osseuses

Interleukine-I

++

99

Astrocytes

Interleukine-I ~/13 Virus Tumor necrosis factor a Lipopolysaccharide Macrophage-colony stimulating factor

+++ +++ ++ + +

100 100, 101 100 101 100

Cellules microgliales

Virus LCMV Macrophage-colony stimulating factor Interleukine- 1 u/13 Tumor necrosis factor a

+++ ++ 0/+ 0/+

100 100 100 100

+++: stimulation trbs forte. ++: stimulation forte. +: stimulation faible. 0 : pas d'effet. - : inhibition.

42

INTERLEUKINE-6 ET METABOLISME PROTE!QUE Durant l'infection bact6rienne [114] et apr6s l'injection intraveineuse de lipopolysaccharide bact6rien [115, 116], de TNFa [117-120], d'IL-2 [119, 120], ou d'interf6ron a ou gamma [118-120], les concentrations s6riques en IL-6 augmentent ; ceci est en accord avec les r6sultats obtenus lors d'exp6riences in vitro, r6sum6es darts les tableaux ! et II. Les monocytes/macrophages sont pr6f6rentiellement stimul6s par le lipopolysaccharide bact6rien, tandis que les fibroblastes, les cellules endoth61iales et les cellules musculaires lisses r6pondent de fagon pr+dominante aux monokines endog6nes, I'IL-1, le TNFa et I'IL-6 qui agissent via des seconds messagers: I'AMPc [71, 73] et la prot6ine kinase C [121]. La dexam6thasone inhibe la production d'IL-6 dans les monocytes humains [70], les fibroblastes [78], les synoviocytes [94], et les cellules astrocytaires [107]. Le 17J3-eestradiol diminue la synth6se d'IL-6 par les cellules endom6triales humaines [98].

Tableau H : Cellules tumorales et ligndes cellulaires produisant de l'IL-6. R6f6rences

Cellules T transform6es par I'HTLV-1 (TCL-Nal) Cellules my61o/des (U 266) Cellules leuc6miques Cellules de carcinome ut6rin Lign6e cellulaire d6riv6e de cellules amniotiques Cellules de myxome Cellules de carcinome de la v6sicule biliaire (T24) Cellules de carcinome 6pidermo~de Cellules d'astrocytome (U 373) Cellules de glioblastome (SK-MG-4) Cellules d'ost6osarcome

20,54 35, 102, 103 104, 105 106 54 106 54 86 54, 107 54 72, 97

Action pl6iotropique de I'lL-6

D'autres cellules telles que les synoviocytes, les chondrocytes, les cellules endom6triales, les cellules amniotiques, astrogliales et microgliales, peuvent ~tre des sources importantes d'IL-6 lots d'inflammations locales [98, 108-113].

L'IL-6 est une cytokine multifonctionnelle agissant sur des cellules cibles dans diff6rents tissus comme cela est r6sum6 sur la figure 2. Dans les paragraphes suivants, ces fonctions seront discut6es de fagon plus d6taill6e.

Infection / Agression tissulaire LPS ~ IL-1 virus TNF 9

Cellules inflammatoires monocytes ~ ~.L......~ lymphocytes.

-I-

Hypophyse IL-6 IL-1 TNF ACTH

l

fibroblastes~~• muscle lisse

~keratinocytes

cellulesvasculaires endotheliales

Cortex surrenalien Hepatocytes synthese des prot6ines de I'inflammation Figure 2. Action pl~iotropique de l'interleukine-6. 43

T

T. ANDUS et coll. ont seulement un effet mod6r6 sur ces prot6ines [129, 130]. Tous deux inhibent la synth6se du 13fibrinog6ne, de l'albumine et de la transferrine mais ne peuvent pas induire la synth~se de SAA et de CRP (figure 3). Ces donn6es sont tr6s en faveur d'un r61e cl6 de I'IL-6 darts la synth6se des prot6ines de l'inflammation chez l'homme. De la m~me fagon (tableau III), dans les lign6es cellulaires d'h6patome humain bien diff6renci6es telles que HepG2, Hep3B et NPLC/PRF/5, I'IL-6 r6gule la synth6se d'un groupe beaucoup plus large de prot6ines de l'inflammation que l'IL-1 et le TNFa [26, 34, 131, 133, 135, 137, 141]. Cependant, lorsque les cellules HepG2 ou Hep3B sont stimul6es par I'IL-6, on n'observe aucune induction majeure des principales <{Acute Phase Protein >>(CRP et SAA). La combinaison de I'IL-6 et de l'IL-I est n6cessaire pour stimuler ces 2 prot6ines darts les cellules Hep3B [137]. Seules les cellules NPLC/PRF/5 ont une synth6se de CRP et de SAA d6pendante de I'IL-6 [137]. Ces diff6rences, par rapport aux r6sultats obtenus sur les h6patocytes humains en culture primaire, peuvent ~tre dues ~ la transformation maligne.

1L-6 et m6tabolisme prot6ique L'IL-6, comme I'IL-I et le tumor necrosis factor a induit la synth6se des prot6ines de l'inflammation [2, 31, 122-127]. L'IL-1 ayant 6t6 initialement consid6r6e comme 6tant le m6diateur de la synth6se des prot6ines de l'inflammation [2], on a 6tudi6 l'induction par ces 3 cytokines de toute une s6rie de prot6ines de la phase aagu~ par les h6patocytes humains adultes en culture [128-130]. Dans ce syst~me, qui ~ notre avis est le syst6me in vitro qui reproduit le mieux les conditions in vivo, I'IL-6 est l'616ment le plus important de la r6gulation de la synth6se des prot6ines de la phase aigu6 dans l'h6patocyte humain. L'IL-6 est capable d'induire la synth6se des 2 prot6ines de l'inflammation les plus r6actives, c'est-~i-dire la C-reactive prot6ine (CRP) et la s6rum amyloide A (SAA). Cette action est dose et temps-d6pendante (figure 3) [130]. De plus, I'IL-6 stimule un large spectre de prot6ines de la phase aigue comme on l'observe lots d'6tats inflammatoires chez l'homme, tandis que I'IL-lJ3, ainsi que le TNFa,

Augmentation (x lois) 3 0 _

Synthese des prot6ines de I'inflammation regulation par I'lL-6, I'lL-l, et le TNF

25_ 20_

IL-6

15_

IL-1

10_

M

5_

TNF

0

(%)

5O

100 Diminution SAA

HTG CRP

FBN ACH

AGP AAT

FNT AMG

ALB TRF

Figure 3. Rdponse de la p h a s e aigu~ de l'hdpatocyte hurnain stirnuld p a r l'IL-6 recornbinante hurnaine. Les hdpatocytes humains obtenus gzpartir de petites biopsies chirurgieales d'individus sains ont dtg stimulds par des doses optimales d'IL-6, d'IL-1 ou de TNFa en presence de ddxamdthasone pendant 24 heures. AprOs marquage des eellules par la [3sS]-mgthionine, les protdines de l'inflammation ont gtd imrnunopr~eipitdes et quantifiges.

44

I N T E R L E U K I N E - 6 ET M E T A B O L I S M E P R O T E I Q U E

Tableau III: R(gulation de la synthOse des prot(ines de l'inflammation par l'IL-6, l'IL-1 et le TNFct. Prot~ines de l'inflammation

IL-6

IL-1

TNF~

R6f~renees

HepG2 Fibrinog6ne al-Antichymotrypsine C6ruloplasmine Haptoglobine ~l-Glycoprot6ine acide cd-Antitrypsine Facteur B du compl6ment Facteur C3 du compl6ment M6tallothion6ine Albumine a-Fcetoprot~ine a2-HS-glycoprot6ine Transferrine

+++ ++ ++ + + + +* n.d. n.d.

+ n.d. ++ ++ 0 + + + -

n.d. + n.d. n.d. n.d. 0 + + n.d. n.d. -

26, 34 26, 34, 124, 135 131 26, 34 26, 34 131,132 124, 133 124 134 124, i33, 135 131, 136 135 124

Hep 3B C6ruloplasmine Fibrinog6ne Facteur C3 du compl6ment al-Glycoprot6ine acide al-Antitrypsine C-reactive prot6ine S6rum amyloide A a-Foetoprot6ine Albumine Facteur B du compl6ment al-Antichymotrypsine

++ ++ ++ + +/0 +/0 0 0 n.d. n.d.

+ ++ 0 0 0 0 0 + +

+ 0 + 0 0 0 0 0 n.d. n.d.

131, 138 123, 138 124, 136, 136, 131, 138 124 124

NPLC/PRF/5 C-r6active prot6ine S6rum amyloide A

+ +

n.d. n.d.

n.d. n.d.

137 137

Fibroblastes de peau humaine Facteur C3 du compl6ment Facteur B du compl6ment

++ +++

++ +++

++ +++

78, 140 78, 140

+ + + , + + , + : augmentation de synth6se ; 0 : pas de c h a n g e m e n t ;

136, 137 124, 138 131, 136, 137 137 137 139

: inhibition de synth6se ; * a u g m e n t a t i o n de l'action de I'IL-6 ; n.d. : non d6termin6.

De m~me, en utilisant des h6patocytes de rat en culture primaire [26, 29, 142] et les lign6es cellulaires d'h6patomes de rats bien diff6renci6s Fao [27, 31] et H-35 [28], on a montr6 que I'IL-6 6tait le m6diateur le plus important de la synth6se des prot6ines de la r6action inflammatoire car elle exerce son influence sur un tr6s large groupe de prot6ines de la phase aigu~. Dans ces cellules, I'IL-1 et le T N F a r6gulent, un nombre beaucoup plus restreint de ces prot6ines. L'IL-6 recombinante humaine, fi une concentration de 30 pM, entralne la moiti6 de la synth6se maximale de ces prot6ines par des h6patocytes primaires en culture [29]. La r6ponse maximale est obtenue avec une concentration de 1 n M d'IL-6 recombinante [29]. L'IL-6 stimule non seulement la synth6se mais aussi la s6cr6tion des prot~ines de l'inflammation [29].

U n facteur d6riv6 de la lign6e cellulaire COLO-16 de carcinome squameux, identifi6 comme 6tant l'hepatocyte stimulating factor I I I (HSF-III), r6gule le m6me spectre de prot6ines de l'inflammation que I'IL-6 [143-145]. I1 est moins actif que I'IL-6, diff6rent du point de vue structurel (masse mol6culaire 39 000) et immunologique et agit sur un r6cepteur diff6rent. R6cemment, on a montr6 que I ' H S F - I I I est identique au ~ leukemia inhibitory factor ~ (LIF) [146]. L'action de tous ces facteurs sur la synth6se des prot6ines de l'inflammation peut 6tre amplifi6e par les glucocorticoides [31, 32, 126, 128]. Un petit nombre de prot6ines est sous le contr61e de l'interf6ron g a m m a [147, 148]. R6cemment, on a montr6 que I'IL-6 stimule 6galement 45

T. ANDUS et coll. m6diateur ait une influence indirecte sur le m6tabolisme du fer, du cuivre et du zinc lors des 6tats inflammatoires.

la synth6se des facteurs Bet C3 du compl6ment dans le fibroblaste humain en culture [140]. Comme les monocytes, stimul6s in vivo, synth~tisent et s6cr6tent de I'IL-6, de HL-1, et du TNFa, on a cherch6 fi mettre en 6vidence une 6ventuelle interaction de ces cytokines. L'IL-I est capable d'inhiber l'effet stimulant de I'IL-6 sur la synth+se de l'a2-macroglobuline, de l'inhibiteur de la cyst6ine prot6ase et du fibrinog~ne dans des h6patocytes de rat en culture primaire, tandis que le TNFa ne modifie pas l'action de I'IL-6 [26, 29, 125]. Cette d6couverte indique la complexit6 de la r6gulation de la synth~se des prot~ines de l'inflammation. La validit~ de ces observations in vitro pourrait ~tre confirm6e in vivo. L'administration d'IL-6 humaine recombinante/t des rats entra/ne une augmentation des taux h6patiques d'ARNm de l'az-macroglobuline, du 13-fibrinog~ne, de l'inhibiteur de la cyst6ine prot6ase et de l'al-glycoprot~ine acide, ainsi qu'une diminution simultan6e des concentrations d'ARNm de l'albumine [30]. Lorsque ce profil, de l'induction de I'ARNm des prot6ines de l'inflammation, est compar~ avec celui obtenu apr~s injection intramusculaire de t6r6benthine - commun6ment utilis6e pour l'induction de la r6ponse aigu~ - I'IL-6 provoque une induction plus rapide de I'ARNm du fibrinog~ne et de celui de l'~2-macroglobuline [301. Ce retard de la r6ponse de la phase aigu~ pourrait ~tre dfi fi une action indirecte de la t~r6benthine au cours de laquelle une cascade de r6actions pourrait se produire, comprenant l'activation des cellules inflammatoires et la formation, la s6cr6tion et le transport vers le foie des m6diateurs de la r6ponse aigu6 /t partir de l'abc6s local. Au contraire, HL-6 recombinante humaine agirait directement sur les h6patocytes. Ces r6sultats ont 6t~ r6cemment confirm6s [32]. De marne, chez la souris, l'induction de la SAA, de la fraction B du compl6ment et celle du fibrinog6ne ont 6t6 obtenues apr6s injection d'IL-6 recombinante humaine [33, 149]. Enfin, chez l'homme, apr6s une brfilure s6v6re, l'augmentation des concentrations s6riques en IL-6 pr6c6de celle de la CRP avec une bonne corr61ation entre les deux [150]. La captation des acides amin6s n6cessaires fi la synth6se prot6ique par les h6patocytes est stimul6e par l'IL-6 [151, 1521. L'IL-6 induit aussi la synth6se h6patocytaire de sialyltransf6rase [153]. Puisque la plupart de ces prot4ines de la r6action inflammatoire sont des glycoprot4ines, les effets des cytokines n6cessitent la participation des enzymes impliqu6es dans les modifications post-traductionnelles.

IL-6 et le syst~me immunitaire

L'IL-6 joue un r61e essentiel dans la diff6renciation terminale des cellules B en cellules s6cr~tant les immunoglobulines. Elle stimute les cellules B activ6es par I'IL-4 et HL-5 pour la synth~se et la s6cr6tion des immunoglobulines M, G e t A [11, 19, 20, 37, 154, 155]. Bien que les cellules B activ6es expriment les r6cepteurs de HL-6 et r6pondent fi HL-6 par la production et la s6cr6tion d'anticorps, HL-6 n'exerce aucune activit6 de croissance sur ces cellules. De plus, I'IL-6 joue un rble obligatoire dans l'induction de l'IgE d6pendante de HL-4 [156]. L'IL-6 n'agit pas sur les cellules B normales non activbes car ces cellules n'expriment pas le r6cepteur de HL-6 [157]. De m~me, in vivo, il a 6t6 montr6 que I'IL-6 augmente la r6ponse primaire et surtout la r~ponse secondaire des anticorps chez la souris [158]. Apr~s une transfection par I'EBV, l'IL-6 agit de fa~on paracrine pour induire la prolif6ration des cellules B [159]. L'IL-6 est un important <dans l'activation primaire des r6cepteurs des cellules T par les antig~nes et lors de la prolif6ration secondaire des cellules T activ6es [160-166]. Cette action de I'IL-6 est synergique de celle de HL-1 [164, 165] et il a 6t6 montr6 par certains qu'elle 6tait IL-2 d6pendante [160-162], d6pendance cependant contest6e par d'autres auteurs [164-166]. Des observations similaires ont 6t6 faites pour les thymocytes et les lign~es cellulaires T : I'IL-6 agit de fagon Synergique de celle de I'IL-1 [167-169] et stimule la prolif6ration des thymocytes par des m~canismes IL-2 d6pendants et ind6pendants [170-172]. De m~me HL-6 semble augmenter l'action de I'IL-2 dans la r6ponse tardive de la g~n6ration de cellules T cytotoxiques [173, 174]. L'activit~ cytotoxique des cellules natural killer CD3 humaines est augment6e par l'IL-6 via I'IL-2 [88, 175]. L'IL-6 joue un rNe dans l'expression des antig~nes d'histocompatibilit6 de classe I par les fibroblastes humains [77] et les lign6es cellulaires my61oides [66]. De plus, HL-6 amorce la r6action oxydative des neutrophiles et monocytes humains [176]. Bien que l'IL-6 air 6t~ initialement d~crite comme un interf6ron, son activit6 antivirale est plus de 100 fois plus faible que celle de l'interf6ron 131 [16, 38, 76, 177, 178]. Plusieurs groupes de chercheurs n'ont pu d~tecter la moindre activit6 antivirale [10, 25, 179-181]. A partir des travaux r6f6renc6s dans ce paragraphe il appara/t clairement que I'IL-6 participe au syst~me immunitaire en stimulant les m6canismes de d6fense humoraux et cellulaires.

IL-6 et m~tabolisme des min~raux

L'implication de HL-6 dans la r6gulation de la synth6se des prot6ines de liaison et de transport telles que la transferrine, la c6rul6oplasmine, l'a2-macroglobuline (chez le rat) et de l'haptoglobine explique que ce

Action de HL-6 sur le syst~me endocrine

L'IL-6 participe fi la r~gulation de la synth6se des glucocortico/des et de l'insuline. 46

INTERLEUKINE-6 ET METABOLISME PROTEIQUE Dans les cellules pituitaires [70] et chez le rat in vivo [182], I'IL-6 active la libOration d'ACTH. L'ACTH stimule la synthOse des glucocorticoides qui augmentent de fagon synergique la synthOse de plusieurs protOines de l'inflammation. De plus, des concentrations 61evOes en cortisol induisent une nOoglucog+nOse, un catabolisme musculaire et osseux et la suppression de la synth6se de I'IL-6, de I'IL-1 et du TNFct par les monocytes. Ceci pourrait &re un mOcanisme de rOtrocontrOle nOgatif limitant l'inflammation et rOprOsentant un systOme de communication bidirectionnel entre les systOmes neuro-endocrinien et immunitaire. Tandis que des concentrations moyennes en IL-6 stimulent, au niveau des cellules pancrOatiques 13, la production d'insuline induite par le glucose [95, 96], des concentrations 61evOes en IL-6 provoquent une dOgOnOrescence cellulaire apoptotique 1 et sont cytotoxiques pour les cellules [3normales [96]. Ceci suggOre un r61e possible de I'IL-6 dans le diab&e insulinodOpendant.

196-200]. En synergie, l'IL-6 et l'IL-3 induisent la prolifOration et la diffOrenciation de prOcurseurs des cellules malignes du myOlome multiple [201]. La dOcouverte que les cellules myOloides de patients produisent de I'IL-6 et expriment les rOcepteurs de cette cytokine, jointe au fait que les anticorps anti-IL-6 suppriment la croissance de ces cellules, suggOre que I'IL-6 est impliquOe via une boucle autocrine de rOgulation dans l'oncogOnOse du myOlome humain [198]. Une telle boucle de rOtrocontrOle positif, de nature autocrine, a 6t6 trouvOe pour les cellules carcinomateuses rOnales [202]. Des boucles autocrines existeraient aussi dans les lignOes cellulaires myOloide HL 60 [154] et astrogliale U337, puisque les deux expriment A la fois I'IL-6 et son rOcepteur [154]. Les IL-6 humaine et murine sont des facteurs de croissance trOs puissants pour les hybridomes de cellules B [22, 23, 46, 196, 197, 203-206] et peuvent remplacer les celtules nourriciOres. En sous-clOnant diffOrents hybridomes dOpendant de I'IL-6, on a 6tabli des lignOes cellulaires stables (B9/MH60.BSF2) qui sont maintenant utilisOes pour des dosages trOs sensibles de I'IL-6, d&ectant 1 pg d'IL-6 par ml [167]. Ce bio-essai est trOs spOcifique de I'IL-6. Seul I'IL-4 murine croise faiblement lors de cet essai [167, 207]. D'autre part, certains autres hybridomes ne rOpondent pas fi I'IL-6 [208]. De plus, I'IL-6 stimule la prolifOration des kOratinocytes humains [209], des cellules leucOmiques humaines [102, 210, 211] et murines [35, 212, 213] et des cellules humaines lymphomateuses [214]. L'IL-6 exerce 6galement une inhibition puissante de la croissance des fibroblastes humains [76], de certaines cellules leucOmiques [215, 216], lymphomateuses [215], de carcinome mammaire [215], et des cellules endothOliales en culture [81]. Les fibroblastes et les cellules endothOliales synth&isant I'IL-6, la croissance de ces cellules pourrait ~tre contrblOe par une boucle autocrine de rOtrocontrOle nOgatif. D'autres investigations sur ces systOmes rOgulOs de fagon variable devraient permettre de mieux comprendre le contrOle de la croissance tumorale et de l'oncogOnOse.

L'IL-6 en tant que pyrog~ne endog~ne

Les injections intraveineuses chez des lapins d'IL-6 recombinante humaine ou de souris entra~nent l'apparition rapide d'une fiOvre maximale 60 minutes aprOs l'injection [167]. Ainsi, I'IL-6, comme I'IL-1, le TNFa et les interfOrons, est un pyrogOne endogSne puissant qui rOgule le m~tabolisme basal en 6levant la tempOrature. Contrairement fi I'IL-1 et au TNFa son action n'est pas inhibOe par des inhibiteurs de la synthOse des prostaglandines [167]. ROle de I'IL-6 dans l'h~matopo'i~se

De fagon synergique avec I'IL-3 [99, 183-187], I'IL-4 [188], le GM-CSF [189] et le M-CSF [190], I'IL-6 augmente la prolifOration des progOniteurs hOmatopoi&iques multipotents chez l'homme [183, 189, 190], la souris [99, 184-188, 191, 192] et le rat [193]. On a suggOr6 que I'IL-6 stimule la prolifOration des cellules en raccourcissant la pOriode GO [183, 184, 1871. L'IL-6 est le promoteur de la maturation des mOgacaryocytes murins [194]. Dans les cellules myOloleucOmiques M 1 murines et dans les histiocytes U937 humains, I'IL-6 induit une diffOrenciation morphologique fonctionnelle en macrophages [195].

Action de I'|L-6 sur le syst~me ncrveux

I1 a 6t6 montr6 rOcemment que l'IL-6 est impliquOe dans la diffOrenciation neuronale : les cellules de phOochromocytome PC 12 se transforment morphologiquement en cellules neurales [217].

Pharmacocinetique de I'lL-6 : les h6patocytes, principales cellules cibles

Action de l'IL-6 sur la croissance et sur la diff~renciation de diff~rents types cellulaires

Comme nous l'avons dOcrit dans le paragraphe prOcOdent, I'IL-6 agit in vitro sur diffOrentes cellules cibles. In vivo, le foie semble ~tre l'organe cible majeur de cette cytokine. L'IL-6, injectOe par voie intraveineuse fi des rats, disparait trOs rapidement de la circulation. La cinOtique de clairance est biphasique avec une 61imination initiate rapide, correspondant / t u n e demi-vie

L'IL-6 se comporte comme un puissant facteur de croissance des cellules plasmocytaires [22, 23, l. L'apoptosisest le suicidedes cellulesaprOspassaged'uneinformation (NDLR). 47

T. ANDUS et coll. vivo [220, 225]. Le traitement des cellules HepG2 par la dexam6thasone augmente les concentrations en A R N m du r6cepteur de I'IL-6 (Schooltink et coll., r6sultats non publi6s) ainsi que la liaison de I'IL-6 [226], Tandis que dans les h6patocytes fcetaux humains en culture primaire, la synthbse d ' A R N m du r6cepteur d'IL-6 est stimul6e par la dexam6thasone, I'IL-6 ou I'IL-1, celle-ci est fortement r6duite par I'IL-6, I'IL-1 et le lipopolysaccharide bact6rien dans les monocytes sanguins p6riph6riques [227, 228]. Ainsi, durant l'inflammation, il pourrait exister un transfert des monocytes aux h6patocytes et aux cellules B activ6es comme cellules cibles de I'IL-6.

d'environ 3 minutes, suivie d'une deuxi~me diminution, plus lente, correspondant fi une demi-vie de 55 minutes [218]. L'IL-6 recombinante humaine s'associe ~t une prot6ine plasmatique pour former un complexe de mobilit6 13-y fi l'61ectrophor6se sur ac6tate de cellulose [218]. L'%-macroglobuline a 6t6 identifi6e comme 6tant un transporteur de I'IL-6 [219]. L'IL-6 li6e ~t cette prot6ine conserve son activit6 biologique et devient r6sistante aux prot6ases [219]. Cependant, d'apr6s les r6sultats obtenus dans deux autres laboratoires (Castell et coll., r6sultats non publi6s et W. Borth, communication personnelle), l'a~-macroglobuline pourrait ne pas atre une prot6ine de liaison de I'IL-6. L'analyse des organes impliqu6s dans la clairance de l'IL-6 humaine recombinante montre que le foie est l'organe cible principal de cette cytokine. Vingt minutes apr~s l'injection, environ 80% de la 1~5I-IL-6 recombinante humaine bpur6s de la circulation sont localis6s dans le foie fi la surface des cellules parenchymateuses. Ceci sugg6re l'existence de r6cepteurs de I'IL-6 sur la membrane plasmique des h6patocytes [218]. L'IL-6 n'est pas internalis6e par les h6patocytes: elle est secondairement lib6r6e et s'accumule dans la peau off elle est catabolis6e [220].

Signal de transduction En d6pit du faible nombre de r6cepteurs hbpatiques de I'IL-6, l'incubation d'h6patocytes ou de cellules d'h6patomes avec cette cytokine entra]ne une augmentation importante de la synth6se des prot6ines de l'inflammation, tbmoignant de l'existence d'un syst6me d'amplification tr6s efficace. Malheureusement, les m6canismes sous-jacents restent inconnus. Contrairement/t ce qui a 6t6 dit/t propos de la transduction du signal de I'IL-6 [229], un pr6traitement des cellules HepG2 par les esters de phorbol a montr6 que l'action de I'IL-6 6tait ind6pendante de l'activit6 prot6ine kinasc C [224]. Des exp6riences pr61iminaires de notre laboratoire n'ont pas permis de mettre en 6vidence une implication de la prot6ine kinase C, de l'inositol triphosphate et de l'ad6nylate cyclase dans la transduction du signal induit par I'IL-6. I1 a ~t6 montr6 r6cemment que I'IL-6 favorisait l'association de son r6cepteur avec une protbine qui amplifiait la transduction du signal [230]. Cette association a lieu en 5 minutes /t 37°C fi des concentrations physiologiques d'IL-6. La prot6ine transductrice, dite gpl30, est une glycoprot6ine de surface de masse mol6culaire 130 000 Da, comportant une partie protbique d'environ 100 000 Da. Le fait que le rbcepteur soluble de I'IL-6, obtenu par g6nie g6n6tique apr6s d616tion des r6gions transmembranaires et intracytoplasmiques, puisse s'associer avec la prot6ine gp130 en pr6sence d'IL-6 et entra~ner son action, d6note que le complexe form6 par 1'IL-6 et son r6cepteur peut r6agir avec la gpl30 au niveau extracellulaire et transmettre le signal de la cytotdne.

R(~cepteurs de I'lL-6, transduction du signal et de I'expression des gbnes h(~patiques R~cepteurs de rIL-6 Comme Faction p16iotropique de l'IL-6 permettait de le supposer, les r6cepteurs de cette cytokine ont 6t6 trouv6s ~t la surface de nombreuses lign6es cellulaires [157, 221,222]. L'ADNc du r6cepteur de I'IL-6 de la lign6e de cellules YT natural killer humaine code pour une glycoprot6ine de 468 acides amin6s [223]. Cette mol6cule appartient /tce qu'il est convenu d'appeler la <> des immunoglobulines. Contrairement fi d'autres r6cepteurs des facteurs de croissance, sa partie cytoplasmique ne poss6de pas de segment peptidique avec une activit6 enzymatique de type tyrosine-kinase. Except6 pour la lign6e cellulaire U 266 (11 000 sites/ cellule), le nombre de r6cepteurs de I'IL-6 par cellule est faible (200 fi 1 000). On a identifi6 des sites de liaison de haute et faible affinit6 dans de nombreuses lign6es cellulaires T, B, my61oides et astrocytaires [157, 222] et dans la lign6e d'h6patome humain HepG2 [224]. L'6tude de la liaison de 125I-IL-6 recombinante humaine fi des membranes de cellules sinuso~dales de foie de rats a permis d'observer une constante d'association de 77.101° M e t environ 1 500 r6cepteurs de I'IL-6 par cellule (Hipp et coll., r6sultats non publi6s). Le r6cepteur h6patique de I'IL-6 a une masse mol6culaire de 80 K D a (Rose-John et coll., soumis pour publication). On a dbtect6 d'internalisation de I'IL-6 ni dans les cellules HepG2 ni dans les h6patocytes de rats in

Elements sensibles fi I'IL-6 dans les g~nes des prot~ines de l'inflammation Pour mieux comprendre les m6canismes d'induction des prot6ines de l'inflammation par I'IL-6, les r6gions promotrices des prot6ines de l'inflammation ont 6t6 isol6es et li6es fi des g6nes servant de substrat fi la r6gulation des r6gions promotrices. Lors d'exp6riences de transfection avec des mutants d616t6s il a 6t6 possible de d6finir des 616ments en 48

INTERLEUKINE-6 ET METABOLISME PROTEIQUE position cis responsables de l'induction de la transcription des g6nes des prot6ines de l'inflammation par I'IL-6. Darts le cas du g6ne de l'a~-glycoprot6ine acide de rat, on a identifi6 une s6quence amplificatrice de la r6ponse A I'IL-6 mesurant 142 bp et situ6e dans la zone 5300-5150 bp en amont du site d'initiation de la transcription [231]. Deux 616ments de r6gulation sensibles AI'IL-6 situ6s en position - 852 et - 777 ou en position - 336 et - 165 en amont (5') du site d'initiation de la transcription ont 6t6 identifi6s dans te g6ne de l'a2-macroglubuline de rat [232]. Dans le g6ne de l'haptoglobine humaine, on a d6crit 3 616ments r6gulateurs sensibles A I'IL-6 aux alentours des positions - 157, - 111 et - 61 [233]. Les 616ments sensibles A I'IL-6 des g6nes de l'al-glycoprot6ine acide, de l'a2-macroglobuline et de l'haptoglobine contiennent une s6quence commune, CTGGGA(T), 6galement pr6sente dans les r6gions promotrices des fibrinog6nes a, [3 et ? de rat [234], du kininog6ne de rat [235], de la CRP humaine [236], de la transthyr6tine de rat [237], de la s6rum amyloide A murine [238], de l'al-antitrypsine humaine [239]. La fonction de cette s6quence reste cependant A d6montrer pour certaines

actions pl

de ces prot6ines ; en combinaison avec des facteurs de r6gulation en positions trans appropri6es, elle joue un r61e important dans la r6gulation des g~nes des prot6i, nes de l'inflammation. Une preuve directe de l'implication de cette s6quence consensuelle (CTGGGAT) dans l'induction de l'az-macroglobuline de rat par I'IL-6 a 6t6 obtenue lots d'exp6riences de transfection. L'augmentation de transcription induite par I'IL-6 [231-233, 240, 241] entra]ne une augmentation des concentrations de I'ARNm [27, 31-33, 141, 142, 224, 237] et des prot6ines de l'inflammation [26, 28-30, 34, 128-132, 137, 141,142, 149, 224]. A c6t6 de son action principale au niveau pr6traductionnel, I'IL-6 agit au niveau post-traductionnel en augmentant la s6cr6tion d'%-macroglobuline par des h6patocytes de rat en culture primaire [29]. Conclusion

La figure 4 montre un sch6ma simplifi6 du r61e complexe de I'IL-6 au sein de l'ensemble des cytokines, contr61ant la synth6se des prot6ines de l'inflammation par l'h6patocyte. Les macrophages/monocytes stimu-

iotropiques de I'lL-6

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Figure 4. Rggulation de la synthbse h@atique des protdines de l'inflammation par des mgdiateurs de l'inflammation. 49

T. A N D U S et coll.

tiation of various cell types, modulates the metabolism of minerals, and acts as an endogenous pyrogen. It acts via a specific receptor, which in turn associates with a cell surface protein resulting in signal transduction to the nucleus, where intracellular trans-acting factors bind to IL-6-specific cis-acting elements leading to changes in transcription rates and synthesis of acute phase proteins.

16s par les bact6ries, le lipopolysaccharide bact6rien, des virus, I'IL-1, le T N F a et d'autres facteurs encore inconnus, synth6tisent et s6cr6tent, entre autres m o n o kines, l'IL-1, I'IL-6 et le T N F a . Ces trois monokines et le <> agissent par l'interm6diaire de r6cepteurs h6patiques sp6cifiques. L ' I L - 6 para]t cependant ~tre l'inducteur le plus puissant de la synth6se des prot6ines de l'inflammation dans l'h6patocyte humain. Les m o n o k i n e s IL-1 et T N F a stimulent de plus les fibroblastes, les cellules endoth61iales, les cellules musculaires vasculaires lisses et les k6ratinocytes p o u r la synth6se I'IL-6 et ainsi amplifient ses effets biologiques. L ' I L - 6 , I'IL-1 et le T N F a stimulent la lib6ration d ' A C T H p a r les cellules pituitaires entra~nant une a u g m e n t a t i o n de la s6cr6tion des glucocorticoides par le cortex surr6nalien. Les glucocorticoides, d ' u n e part augmentent l'action des monokines sur la synth6se des prot6ines de l'inflammation en stimulant la synth6se du r6cepteur de I'IL-6 dans les hbpatocytes et, d'autre part, inhibent la synth6se des monokines.

Key-words: interleukin-6, interferon [32, B cell st#nulatory factor 2, hepatocyte stimulating factor, acute-phase response, acute-phase protein~

Bibliographie 1. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response. Ann. NY Acad. Sci. 1982 ; 389 : 39-48. 2. Dinarello CA. Interleukin-1 andthepathogenesisofthe acute phase response. N. Engl. J. Med. 1984; 311 : 1413-1418. 3. Koj A. Definition and classification of acute phase proteins. In : Gordon AH, Koj A. eds. The acute phase response to injury and infection, v.10. Amsterdam: Elsevier; 1985: 139-232. 4. Fey GH, Fuller GM. Regulation of acute phase gene expression by inflammatory mediators. Mol. Biol. Med. 1987 ; 4 : 323-328. 5. Kushner I, Mackiewicz A. Acute phase proteins as disease markers. Dis. Mark. 1987 ; 5 : 1-11. 6. Kushner I. The acute phase response : An overview. In : Di Sabato G. ed. Meth. in Enzymol. v. 163. New York, London : Academic Press, Inc. ; 1988 : 373-383. 7. Fahraeus R. The suspension-stability of the blood. Acta Med. Scand. 1921 ; 55 : 1-228. 8. Sox HC Jr, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate. Ann: Intern. Med. 1986 ; 104 : 515-523. 9. Abernethy T J, Avery OT. The occurence during acute infections of a protein not normally present in the blood. J. Exp. Med. t941 ; 73 : 173-182. 10. Billiau A. Interferon ~2 as a promoter of growth and differentiation of B cells. Immunol. Today 1987 ; 8 : 84-87. 11. Kishimoto T, Hirano T. Molecular regulation of B lymphocyte response. Ann. Rev. Immunol. 1988 ; 6 : 485-512. 12. Wong GG, Clark SC. Multiple actions of interleukin-6 within a cytokine network. Immunol. Today 1988 ; 9 : 137-139. 13. Kishimoto T. The biology of interleukin-6. Blood 1989 ; 74 : 1-10. 14. Bauer J. Interleukin-6 and its receptor during homeostasis, inflammation, and tumor growth. Klin. Wochenschr. 1989 ; 67 : 697-706. 15. Andus T, Heinrich PC, Castell J, Gerok W. Interleukin-6, ein Schlfisselhormon der Akutphase-Reaktion. DMW 1989; 114: 1710-1716. 16. Weissenbach J, Chernajovsky Y, Zeevi M, Shulman L, Soreq H, Nir U, Wallach D, Perricaudet M, Tiollais P, Revel M. Two interferon mRNAs in human fibroblasts : In vitro translation and Escherichia coli cloning studies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980 ; 77 : 2768-2772. 17. Sehgal PB, Sagar AD. Heterogeneity of

Perspectives Malgr~ le n o m b r e consid6rable de fonction d~crites ci-dessus, le r61e de I'IL-6 pourrait ~tre plus important encore dans la r6gulation du m6tabolisme. A la diff6rence de I'IL-1 et du T N F ~ [242], I'IL-6 a 6t6 jusqu'fi maintenant tr6s peu 6tudi6e p o u r son action sur les m6tabolismes glucidique et lipidique et sur la m o d u l a tion du syst6me endocrinien. Remerciements

Les auteurs remercient Luc G. Legr6s ( I N S E R M U 327, Paris) p o u r ses remarques lors de la lecture du manuscrit.

Interleukin-6 and protein metabolism Summary : During the acute-phase response numerous metabolic adjustments occur to restore the disturbed physiological homeostasis. Beside the classical hormones, peptide regulatory factors called cytokines are responsible for these metabolic changes. This review concentrates on the role of interleukin-6 (IL-6) during the acute-phase response. This 23-30 KDa phosphoglycoprotein is mainly synthezised and secreted by monocytes/macrophages and stromal cells like fibroblasts, endothelial cells and smooth muscle cells after appropriate stimulation. Due to its pleiotropic action, IL-6 has been intensively studied in many laboratories and variously called hepatocyte stimulating factor (HSF), B cell stimulatory factor 2 (BSF-2), interferon 132 (IFN~2) and 26 kDa protein. IL-6 has been found to be the major mediator in the hepatic acute-phase response, an important factor in the immune system, the endocrine system, and in hematopoiesis, lnterleukin-6 controls the growth and differen50

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23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

poly(I).poly(C)-induced human fibroblast interferon m R N A species. Nature 1980 ; 288 : 95-97. Billiau A. BSF-2 is not just a differentiation factor. Nature 1986 ; 324 : 415. Hirano T, Taga T, Nakano N, Yasukawa K, Kashiwamura S, Shimizu K, Nakajima K, Pyun KH, Kishimoto T. Purification to homogeneity and characterization of human B-cell differentiation factor (BCDF or BSFp-2). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 ; 82 : 5490-5494. Hirano T, Yasukawa K, Harada H, Taga T, Watanabe Y, Matsuda T, Kashiwamura S, Nakajima K, Koyama K, Iwamatsu A, Tsunasawa S, Sakiyama F, Matsui H, Takahara Y, Taniguchi T, Kishimoto T. Complementary D N A for a novel human interleukin (BSF-2) that induces B lymphocytes to produce immunoglobulin. Nature 1986 ; 324 : 73-76. Sehgal PB, May LT, Tamm I, Vilcek J. Human ~2 interferon and B cell differentiation factor BSF-2 are identical. Science 1987 ; 235 : 731-732. Van Damme J, Opdenakker G, Simpson R J, Rubira MR, Cayphas S, Vink A, Billiau A, Van Snick J. Identification of the human 26-kD protein, interferon 132, as a B cell hybridoma/plasmacytoma growth factor induced by interleukinl and tumor necrosis factor. J. Exp. Med. 1987 ; 165 : 914-919. Van Damme J, Cayphas S, Opdenakker G, Billiau A, Van Snick J. Interleukin 1 and poly(rl)-poly(rc) induce production of hybridoma growth factor by human fibroblasts. Eur. J. Immunol. 1987 ; 17 : 1-7. Content J, De Wit L, Pierard D, Derynck R, De Clerque E, Fiers W. Secretory proteins induced in human fibrohlasts under conditions used for the production of interferon 13.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982 ; 79 : 2768-2772. Haegeman G, Content J0 Volckaert G, Derynck R, Tavernier J, Fiers W. Structural analysis of the sequence coding for an inducible 26-kDa protein in human fibroblasts. Eur. J. Biochem. 1986; 159: 625-632. Gauldie J, Richards C, Harnish D, Lansdorp P, Baumann H. Interferon 132/B-cell stimulatory factor type 2 shares identity with monocyte-derived hepatocytestimulating factor and regulates the major acute phase protein response in liver cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987 ; 84 : 7251-7255. Andus T, Geiger T, Hirano T, Northoff H, Ganter U, Bauer J, Kishimoto T, Heinrich PC. Recombinant human B cell stimulatory factor 2 (BSF-1/IFN-132) regulates 13-fibrinogen and albumin m R N A levels in Fao-9 cells. FEBS Lett. 1987 ; 221 : 18-22. Baumann H, Miiller-Eberhard U. Synthesis of hemopexin and cysteine proteinase inhibitor is coordinately regulated by HSF-II and interferon [~2 in rat hepatoma cells. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987; 146: 1218-1226. Andus T, Geiger T, Hirano T, Kishimoto T, Tran-Thi TA, Decker K, Heinrich PC. Regulation of synthesis and secretion of major rat acute-phase proteins by recombinant human interleukin-6 in hepatocyte primary cultures. Eur. J. Biochem. 1988 ; 173 : 287-293. Geiger T, Andus T, Klapproth J, Hirano T, Kishimoto T, Heinrich PC. Induction of rat acute-phase proteins by interleukin-6 in vivo. Eur. J. Immunol. 1988 ; 18 : 717-721.

31. Andus T, Geiger T, Hirano T, Kishimoto T, Heinrich PC. Action of recombinant interleukiu-6, interleukin-l[3 and tumor necrosis factor ct on the m R N A induction of acute-phase proteins. Eur. J. Immunol. 1988 ; 18 : 739-746. 32. Marinkovic S, Jahreis GP, Wong GG, Baumann H. IL-6 modulates the synthesis of a specific set of acute phase plasma proteins in vivo. J. Immunol. 1989 ; 142 : 808-812. 33. Ramadori G, Van Damme J, Rieder H, Meyer zum Biischenfelde KH. Interleukin-6, the third mediator of acute-phase reaction, modulates hepatic protein synthesis in human and mouse. Comparison with interleukin-l[3 and tumor necrosis factor a. Eur. J. Immunol. 1988; 18: 1259-1264. 34. Koj A, Gordon HH, Gauldie J. An alternative regulatory pathway of the acute phase response : the role of fibroblast derived interferon-f32. Experientia 1988; 44 : 9-10. 35. Shabo Y, Lotem J, Rubinstein M, Revel M, Clark SC, Wolf SF, Kamen R, Sachs L. The myeloid blood cell differenciation-inducing protein MG1-2A is interleukin-6. Blood 1988 ; 72 : 2070-2073. 36. Poupart P, Vandenabeele P, Cayphas S, Van Snick J, Haegemann G, Kruys V, Fiers W, Content J. B cell growth modulating and differentiating, activity of recombinant human 26-kd protein (BSF-2, HulFN-[32, HPGF). EMBO J. 1987 ; 6 : 1219-1224. 37. Yasukawa K, Hirano T, Watanabe Y, Muratani K, Matsuda T, Nakai S, Kishimoto T. Structure and expression of human B cell stimulatory factor-2 (BSF-2/IL-6) gene. EMBO J. 1987 ; 6 : 2939-2945. 38. Zilberstein A, Ru.ggieri R, Korn JH, Revel M. Structure and expression of cDNA and genes for human interferon-beta-2, a distinct species inducible by growth-stimulatory cytokines. EMBO J. 1986; 5: 2529-2537. 39. Brakenhoff JPJ, De Groot ER, Evers RF, Pannekoek H, Aarden LA. Molecular cloning and expression of hybridoma growth factor in escherichia coli. J. Immunol. 1987 ; 139 : 4116-4121. 40. Zimmermann R, Bill E, Geiger T, NorthoffH, Heinrich PC. cDNA cloning of interleukin-6 from human monocytes : Sequence identity with interleukin-6 from T-cells or fibroblasts. Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1988 ; 369 : 950-951. 41. May LT, Ghrayeb J, Santhanam U, Tatter SB, Sthoeger Z, Helfgott DC, Chiorazzi N, Grieninger G, Sehgal PB. Synthesis and secretion of multiple forms of ~2-interferon/B-cell differentiation factor 2/hepatocyte-stimulating factor by human fibroblasts and monocytes. J. Biol. Chem. 1988 ; 263 : 7760-7766. 42. Bauer J, Ganter U, Geiger T, Jacobshagen U, Hirano T, Matsuda T, Kishimoto T, Andus T, Acs G, Gerok W, Ciliberto G. Regulation of in terleukin-6 expression in cultured human blood monocytes and monocytederived macrophages. Blood 1988 ; 72 : 1134-1140. 43. Gross V, Andus T, Castell J, Vom Berg D, Heinrich PC, Gerok W. O- and N-glyc0sylation lead to different molecular mass forms of human monocyte interleukin-6. FEBS Lett. 1989 ; 247 : 323-326. 44. May LT, Santhanam U, Tatter SB, Bhardwaj N, Ghrayeb J, Sehgal PB. Phosphorylation of secreted forms of human [32-interferon/hepatocyte stimulating factor/interleukin-6. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1988 ; 152 : 1144-1150. 51

T. A N D U S et coll. 45. Brakenhoff JPJ, Hart M, Aarden LA. Analysis of human IL-6 mutants expressed in Escherichia coll. Biological activities are not affected by deletion of amino acids 1-28. J. Immunol. 1989 ; 143 : 1175-182. 46. Simpson R J, Moritz RL, Rubira MR, Van Snick J. Murine hybridoma/plasmacytoma growth factor. Eur. J. Biochem. 1988 ; 176 : 187-197. 47. Van Snick J, Cayphas S, Szikora JP, Renauld JC, Van Roost E, Boon T, Simpson RJ. cDNA cloning of murine interleukin-HP1 : homology with human interleukin-6. Eur. J. Immunol. 1988 ; 18 : 193-197. 48. Fey GH, Hattori M, Northemann W, Abraham L J, Baumann M, Braciak TA, Fletcher RG, Gauldie J, Lee F, Reymond MF. Regulation of a rat liver acute phase genes by interleukin-6 and production of hepatocyte stimulating factors by rat hepatoma cells. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 317-329. 49. Simpson RJ, Moritz RL, Van Roost E, Van Snick J. Characterization of a recombinant murine interleukin-6 : Assignment of disulfide bonds. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1988 ; 157 : 364-372. 50. Sehgal PB, Zilberstein A, Ruggieri R, May LT, Ferguson-Smith A, Slate DL, Revel M, Ruddle FH. Human chromosome 7 carries the 132 interferon gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986 ; 83 : 5219-5222. 51. Ferguson-Smith A, Chen YF, Newman MS, May LT, Ray A, Sehgal PB, Ruddle FH. Regional localisation of the 132-interferon/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7pl5-p21. Genomics 1988 ; 2 : 203. 52. Bowcock AM, Ray A, Erlich HA, Sehgal PB. The molecular genetics of beta-2 interferon/interleukin-6 (IFN132/IL-6). In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G eds. Regulation of the acute phase and immune responses. Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 345-352. 53. Mock BA, Nordan RP, Justice M J, Kozak C, Jenkins NA, Copeland NG, Clark SC, Wong GG, Rudikoff S. The murine IL-6 gene maps to the proximal region of chromosome 5. J. Immunol. 1989 ; 142 : 1372-1376. 54. Yasukawa K, Hirano T, Watanabe Y, Muratani K, Matsuda T, Nakai S, Kishimoto T. Structure and expression of human B cell stimulatory factor-2 (BSF-2/IL-6) gene. EMBO J. 1987 ; 6 : 2939-2945. 55. Tanabe O, Akira S, Kamiya T, Wong GG, Hirano T, Kishimoto T. Genomic structure of the murine IL-6 gene. High degree conservation of potential regulatory sequences between mouse and human. J. Immunol. 1988 ; 141 : 3875-3881. 56. Northemann W, Braciak TA, Hattori M, Fey GH. Rat interleukin-6, m R N A and gene structure and expression in macrophage cultures. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G eds. Regulation of the acute phase and immune responses. Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 536-539. 57. Ray A, Tarrer SB, May LT, Sehgal PB. Activation of human 132 interferon/hepatocyte-stimulating factor/ interleukin-6 promoter by cytokines, viruses, and second messenger agonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988 ; 85 : 6701-6705. 58. Walther Z, May LT, Segal PB. Transcriptional regulation of the interferon-132/B-cell differentiation factor BSF-2/Hepatocyte-stimulating factor gene in human

59. 60.

61. 62. 63.

64.

65.

66. 67. 68. 69.

70. 71.

72.

73.

74.

52

fibroblasts by other cytokines. J. Immunol. 1988 ; 140 : 974-977. Shaw G, Kamen R. A conserved AU sequence from the 3' untranslated region of GM-CSF m R N A mediates selective mRNA degradation. Cell 1986 ; 46 : 659-667. Content J, De Wilt L, Poupart P, Opdenakker G, Van Damme J, Billau A. Induction of a 26-kDa-protein m R N A in human cells treated with an interleukin-1-related, leukocyte-derived factor. Eur. J. Biochem. 1985 ; 152 : 253-257. Cosman D. Control of messenger RNA stability. Immunol. Today 1987 ; 8 : 16-17. Ritchie DG, Fuller GM. Hepatocyte stimulating factor. A monocyte-derived acute phase regulating protein. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1983 ; 403 : 490-502. Northoff H, Andus T, Tran-Thi TA, Bauer J, Decker K, Kubanek B, Heinrich PC. The inflammation mediators interleukin-1 and hepatocyte-stimulating factor are differently regulated in human monocytes. Eur. J. Immunol. 1987; 17: 707-711. Nakajima K, Martinez-Maza O, Hirano T, Breen EC, Nishanian PG, Salazar-Gonzalez JF, Fahey JL, Kishimoto T. Induction of IL-6 (B-cell stimulatory factor-2/IFN-132) production by HIV. J. Immunol. 1989 ; 142 : 531-536. Van Damme J. Biochemical and biological properties of human HPGF/IL-6. I n : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G eds. Regulation of the acute phase and immune responses: Interleukin-6. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989 ; 557 : 104-112. Navarro S, Debili N, Bernaudin JF, Vainchenker W, Doly J. Regulation of the expression of IL-6 in human monocytes. J. Immunol. 1989 ; 142 : 4339-4345. Lotz M, Vaughan JH, Carson DA. Effect of neuropeptides on production of inflammatory cytokines by human monocytes. Science 1988 ; 241 : 1218-1221. Andersson U, Matsuda T. Human interleukin-6 and tumor necrosis factor c~ production studied at a single-cell level. Eur. J. Immunol. 1989; 19: 1157-1160. Sanceau J, Beranger F, Gaudelet C, Wietzerbin J. IFN-gamma is an essential cosignal for triggering IFN-132/BSF-2/IL-6 gene expression in human monocytic lines. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989; 557: 130-141. Woloski BMRNJ, Smith EM, Meyer III WJ, Fuller GM, Blalock JE. Corticotropin-releasing activity of monokines. Science 1985 ; 230 : 1035-1037. Zhang Y, Lin JX, Vilcek J. Synthesis of interleukin-6 (interferon-beta2/B cell stimulatory factor 2) in human fibroblasts is tiggered by an increase in intracellular cyclic AMP. J. Biol. Chem. 1988 ; 263 : 6177-6182. Defilippi P, Poupart P, Tavernier J, Fiefs W, Content J. Induction and regulation of m R N A encoding 26-kDa protein in human cell lines treated with recombinant human tumor necrosis factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987 ; 84 : 4557-4561. Zhang Y, Lin JX, Keung Y, Vilcek J. Enhancement of cAMP levels and of protein kinase activity by tumor necrosis factor and interleukin-1 in human fibroblasts : role in the induction of interleukin-6. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988 ; 85 : 6802-6805. Sehgal PB, Helfgott DC, Santhanam U, Tatter SB, Clarick RH, Ghrayeb J, May LT. Regulation of the

INTERLEUKINE-6 ET METABOLISME PROTEIQUE

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

acute phase and immune responses in viral disease. J. Exp. Med. 1988 ; 167 : 1951-1956. Van Damme J, Schaafsma MR, Fibbe WE, Falkenburg JHF, Opdenakker G, Billiau A. Simultaneous production of interleukin-6, interferon-J3 and colony-stimulating activity by fibroblasts after viral and bacterial infection. Eur. J. Immunol. 1989 ; 19 : 163-168. Kohase M, Henriksen-DeStefano D, May LT, Vilcek J, Sehgal PB. Induction of [32-interferon by tumor necrosis factor : a homeostatic mechanism in the control of cell proliferation. Cell 1986 ; 45 : 659-666. May LT, Helfgott DC, Sehgal PB. Anti-[3-interferon antibodies inhibit the increased expression of HLA-B7 m R N A in tumor necrosis factor-treated human fibroblasts : structural studies of the [32 interferon involved. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986 ; 83 : 8957-8961. Katz Y, Strunk RC. IL-1 and tumor necrosis factor. Similarities and differences in stimulation of expression of alternative pathway of complement and IFN-J32/IL-6 genes in human fibroblasts. J. Immunol. 1989 ; 142 : 3862-3867. Kohase M, May LT, Tamm I, Vilcek J, Sehgal PB. A cytokine network in human diploid fibroblasts : interactions of f3-interferons, tumor necrosis factor, platelet-derived growth factor, and interleukin-1. Mol. Cell. Biol. 1987 ; 7 : 273-280. Helfgott DC, May LT, Sthoeger Z, Tamm I, Seghal PB. Bacterial lipopolysaccharide (endotoxin) enhances expression and secretion of [32 interferon by human fibroblasts. J. Exp. Med. 1987 ; 166 : 1300-1309. May LT, Torcia G, Cozzolino F, Ray A, Tatter SB, Santhanam U, Sehgal PB, Stern D. Interleukin-6 gene expression in human endothelial cells; R N A start sites, multiple IL-6 proteins and inhibition of proliferation. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989; 159: 991-998. Jirik FR, Podor TJ, Hirano T, Kishimoto T, Loskutoff D J, Carson DA, Lotz M. Bacterial lipopolysaccharide and inflammatory mediators augment IL-6 secretion by human endothelial cells. J. lmmunol. 1989 ; 142 : 144-147. Sironi M, Breviario F, Proserpio P, Biondi A, Vecchi A, Van Damme J, Dejana E, Mantovani A. IL-1 stimulates IL-6 production in endothelial cells. J. Immunol. 1989 ; 142 : 549-553. Loppnow H, Libby P. Comparative analysis of cytokine induction in human vascular endothelial and smooth muscle cells. Lymphokine Res. 1989; 8: 293-299. Podor TJ, Jirik FR, Loskutoff DJ, Carson DA, Lotz M. Human endothelial cells produce IL-6. Lack of responses to exogenous IL-6. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 374-385. Kirnbauer R, K6ck A, Schwarz T, Urbanski A, Krutmann J, Borth W, Damm D, Shipley G, Ansel JC, Luger TA. IFN-[32, B cell differentiation factor 2, or hybridoma growth factor (IL-6) is expressed and released by human epidermal cells and epidermoid carcinoma cell lines. J. Immunol. 1989; 142: 1922-1928. Kupper TS, Min K, Sehgal PB. Production of IL-6 by keratinocytes. Implications for epidermal inflammation and immunity. In: Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and

88.

89.

90.

91.

92.

93.

94.

95. 96.

97.

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100.

53

immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 454-464. Luger TA, Schwarz T, Krutmann J, Kirnbauer R; Neuner P, K6ck A, Urbanski A, Borth W, Schauer E. Interleukin-6 is produced by epidermal cell and plays an important role in the activation of human T-lymphocytes and natural killer cells. I n : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 405-414. Horii Y, Muraguchi A, Suematsu S, Matsuda T, Yoshizaki K, Hirano T, Kishimoto T. Regulation of BSF-2/IL-6 production by human mononuclear cells. J. Immunol. 1988 ; 141 : 1529-1535. Freeman GJ, Freedman AS, Rabinowe SN, Segil JM, Horowitz J, Rosen K, Whitman JF, Nadler LM. Interleukin-6 gene expression in normal and neoplastic B cells. J. Clin. Invest. 1989 ; 83 : 1512-1518. Fukui H, Koishihara Y, Nagamuta M, Mizutani Y, Atsushi U. Production of interleukin-6 by human spleen cells stimulated with streptococcal preparation OK-432. Immunol. Lett. 1989 ; 21 : 127-130. Guerne PA, Zuraw BL, Vaughan JH, Carson DA, Lotz M. Synovium as a source of interleukin-6 in vitro. Contribution to local and systemic manifestations of arthritis. J. Clin. Invest. 1989 ; 83 : 585-592. Harigai M, Hara M, Norioka K, Kitani A, Hirose T, Suzuki K, Kawakami M, Masuda K, Shinmei M, Kawagoe M, Nakamura H. Scand. Stimulation of interleukin-6-1ike B-cell differentiation factor production in human adherent synovial cells by recombinant interleukin-1. J. Immunol. 1989 ; 29 : 289-297. Nawata Y, Eugui EM, Lee SW, Allison AC. IL-6 is the principal factor produced by synovia of patients with rheumatoid arthritis that induces B-lymphocytes to secrete immunoglobulins. In: Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 230-238. Campbell IL, Cutri A, Wilson A, Harrison LC. Evidence for IL-6 production by and effects on the pancreatic 13-cell. J. Immunol. 1989 ; 143 : 1188-1191. Bendtzen K, Buschard K, Diamant M, Horn T, Svenson M and the thyroid cell group. Possible role of IL-1, TNFc~, and IL-6 in insulin-dependent diabetes mellitus and autoimmune thyroid disease. Lymphokine Res. 1989 ; 8 : 335-340. Poupart P, De Wit L, Content J. Induction and regulation of the 26-kDa protein in the absence of synthesis of f3-interferon m R N A in human cells. Eur. J. Biochem. 1984 ; 143 : 15-21. Tabibzadeh S, Santhanam U, Sehgal PB, May LT. Cytokine-induced production of IFN-~2/IL-6 by freshly explanted human endometrial stromal cells. Modulation by estradiol-1713. J. Immunol. 1989; 142: 3134-3139. Chiu CP, Moulds C, Coffman RL, Rennik D, Lee F. Multiple biological activities are expressed by a mouse interleukin-6 cDNA clone isolated from bone narrow stromal cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988 ; 85 : 7099-7103. Frei K, Malipiero UV, Leist TP, Zinkernagel RM, Schwab ME, Fontana A. On the cellular source and function of interleukin-6 produced in the central nervous system in viral diseases. Eur. J. Immunol. 1989 ; 19 : 689-694.

T. A N D U S et coll. 101. Liebermann AP, pitha PM, Shin SH, Shin ML. production of tumor necrosis factor and other cytokines by astrocytes stimulated with lipopolysaccharide or a neurotropic virus. Proc. Natl. Aead. Sci. USA 1989 ; 86 : 6348-6352. 102. Shimizu S, Yoshioka R, Hirose Y, Sugai S, Tachibana J, Konda S. Establishment of two interleukin-6 (B cell stimulatory factor 2/interferon [32) dependent human bone marrow-derived myeloma cell lines. J. Exp. Med. 1989 ; 169 : 339-344. 103. Kishimoto T, Hirano T, Taga T, Yamazaki K, Matsuda T, Tang B, Muraguchi A, Horii Y, Kawanishi Y, Hirata Y, Yawata K, Watanabe Y, Shimizu M, Heinrich PC, Kawano M. B cell development, 1988 ; 157-171. 104. Biondi A, Rossi V, Bassan R, Barbui T, Bettoni S, Sironi M, Mantovani A, Rambaldi A. Constitutive expression of the interleukin-6 gene in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1989 ; 73 : 1279-1284. 105. Oster W, Cicco NA, Klein H, Hirano T, Kishimoto T, Lindemann A, Mertelsmann RH, Herrmann F. Participation of the cytokines interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-l-beta secreted by acute myelogenous leukemia blasts in autocrine and paracrine leukemia growth control. J. Clin. Invest. 1989; 84 : 451-457, 106. Hirano T, Taga T, Yasukawa K, Nakajima K, Nakano N, Takatsuki F, Shimizu M, Murashima A, Tsunasawa S, Sakiyama F, Kishimoto T. B-cell differentiation factor defined by an anti-peptide antibody and its possible role in autoantibody production. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987 ; 84 : 228-231. 107. Nishida T, Nakai S, Kawakami T, Aihara K, Nishino N, Hirai Y. Dexamethasone regulation of the expression of cytokine mRNAs induced by interleukin-1 in the astrocytoma cell line U373MG. FEBS Lett. 1989 ; 243 : 25-29. 108. Houssiau FA, Bukasa K, Sindic CJM, Van Damme J, Van Snick J. Elevated levels of the 26 kD human hybridoma growth factor (interleukin-6) in cerebrospinal fluid of patients with acute infection of the central nervous system. Clin. Exp. Immunol. 1988; 71 : 320-323. 109. Waage A, Brandtzaeg P, Halstensen A, Kierulf P, Espevik T. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. Association between interleukin-6, interleukin-1, and fatal outcome. J. Exp. Med. 1989 ; 169 : 333-338. 110. Frei K, Leist P, Meager A, Gallo P, Leppert D, Zinkernagel RM, Fontana A. Production of B cell stimulatory factor-2 and interferon gamma in the central nervous system during viral meningitis and encephalitis. J. Exp. Med. 1989 ; 169 : 449-453. 111. Houssiau FA, Devogelaer JP, Van Damme J, DeDeuxchaisnes CN, Van Snick J. Interleukin-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 1988 ; 31 : 784-788. 112. Hirano T, Matsuda T, Turner M, Miyasaka N, Buchan G, Tang B, Sato K, Shimizu M, Maini R, Feldmann M, Kishimoto T. Excessive production of interleukin-6/B cell stimulatory factor-2 in rheumatoid arthritis. Eur. J. Immtmol. 1988 ; 18 : 1797-1801. 113. Waage A, Kaufmann C, Espevik T, Husby G. Interleukin-6 in synovial fluid from patients with arthritis. Clin. Immunol. Immunopathol. 1989 ; 50 : 394-398.

114. Helfgott DC, Tatter SB, Santhanam U, Clarick RH~ Bhardwaj N, May LT, Sehgal PB. Multiple forms of I F N [32/IL-6 in serum and body fluids during acute bacterial infection. J. Immunol. 1989 ; 142 : 948-953. 115. Coulie PC, Cayphas S, Vink A, Uyttenhove C, Van Snick J. Interleukin-HPl-related hybridoma and plasmacytoma growth factors induced by lipopolysaccharide in vivo. Eur. J. Immunol. 1987; 17: 1217-1220. 116. Fong Y, Moldawer LL, Marano M, Wei H, Tatter SB, Clarick RH, Santhanam U, Sherris D, May LT, Sehgal PB, Lowry SF. Endotoxemia elicits increased circulating [32-IFN/IL-6 in man. J. Immunol. 1989; 142 : 2321-2324. 117. Jablons DM, Mul6 J J, McIntosch JK, Sehgal PB, May LT, Huang CM, Rosenberg SA, Lotze MT. IL-6/IFN [32 as a circulating hormone. J. Immunol. 1989 ; 142 : 1542-1547. l 18. Brouckaert P, Spriggs DR, Demetri G, Kufe DW, Fiefs W. Circulating interleukin-6 during a continuous infusion of tumor necrosis factor and interferon gamma. J. Exp. Med. 1989 ; 169 : 2257-2262. 119. Jablons DM, McIntosh JK, Mul6 JJ, Nordan RP, Rudikoff S, Lotze MT. Induction of interferon-[32/Interleukin-6 (IL-6) by cytokine administration and detection of circulating interleukin-6 in the tumorbearing state. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 157-160. 120. McIntosh JK, Jablons DM, Mu16 JJ, Nordan RP, Rudikoff S, Lotze MT, Rosenberg SA. In vivo induction of IL-6 by administration of exogenous cytokines and detection of de novo serum levels of IL-6 in tumor bearing mice. J. Immunol. 1989 ; 143 : 162-167. 121. Sehgal PB, Walther Z, Tamm I. Rapid enhancement of [32-interfer0n/B-cell differentiation factor BSF-2 gene expression in human fibroblasts by diacylglycerols and calcium ionophor A23 187. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987 ; 84 : 3663-3667. 122. Ramadori G, Sipe JD, Dinarello CA, Mizel SB, Colten HR. Pretranslational modulation of acute phase hepatic protein synthesis by murine recombinant interleukin-1. J. Exp. Med. 1985 ; 162 : 930-942. 123. Darlington GF, Wilson DR, Lachmann LB. Monocyte conditioned medium, interleukin-1, and tumor necrosis factor stimulate the acute phase response in human hepatoma cells in vitro. J. Cell. Biol. 1986; 103: 787-793. 124. Perlmutter DH, Dinarello CA, Punsal PI, Colten HR. Cachectin/tumor necrosis factor regulates hepatic acute-phase gene expression. J. Clin. Invest. 1986 ; 78 : 1349-1354. 125. Koj A, Kurdowska A, Magielska-Zero D, Rokita H, Sipe JD, Dayer JM, Demczuk S, Gauldie J. Limited effects of recombinant human and murine interleukind and tumor necrosis factoron production of acute phase proteins by cultured rat hepatocytes. Biochem. Int. 1987; 14: 553-560. 126. Geiger T, Andus T, Klapproth J, Northoff H, Heinrich PC. Induction of a 1-acid glycoprotein by recombinant human interleukin-1 in rat hepatoma cells. J. Biol. Chem. 1988 ; 263 : 7141-7146. 127. Klapproth J, Castell J, Geiger T, Andus T, Heinrich PC. Fate and biological action of human recombinant 54

INTERLEUKINE-6 ET METABOLISME PROTEIQUE

128.

129.

130.

131.

132.

133.

134. 135.

136.

137.

138.

139.

140.

141.

interleukin-113 in the rat in vivo. Eur. J. Immunol. 1989 ; 19 : 1485-1490. Castell JV, Gomez-Lechon MJ, David M, Hirano T, Kishimoto T, Heinrich PC. Recombinant human interleukin-6 (IL-6/BSF-2/HSF) regulates the synthesis of acute phase proteins in human hepatocytes. FEBS Lett. 1989 ; 232 : 347-350. Moshage HJ, Roelofs HMJ, Van Pelt JF, Hazenberg BPC, Van Leuven MA, Limburg PC, Aarden LA, Yap SH. The effect of interleukin-1, interleukin-6 and its interrelationship on the synthesis of serum amyloid A and C-reactive protein in primary cultures of adult human hepatocytes. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1988 ; 155 : 112-117. Castell JV, Gomez-Lechon MJ, David M, Andus T, Geiger T, Trullenque R, Fabra R, Heinrich PC. Interleukin-6 is the major regulator of the acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett. 1989 ; 242 : 237-239. Mackiewicz A, Kushner I. Interferon 132/B-cell stimulating factor 2/interleukin-6 affects glycosylation of acute phase proteins in human hepatoma cell lines. Scand. J. Immunol. 1989 ; 29 : 265-271. Perlmutter DH. IFN132/IL-6 is one of several cytokines that modulate acute phase gene expression in human hepatocytes and human macrophages. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 332-341. Perlmutter DH, Colten HR, Adams SP, May LT, Sehgal PB, Fallons RJ. A cytokine-selective defect in !nterleukin-ll3-mediated acute phase gene expression m a subclone of the human hepatoma cell line (HEPG2). J. Biol. Chem. 1989 ; 264 : 7669-7674. Karin K, Imbra RJ, Heguy A, Wong G. Interleukin-1 regulates human metallothionein gene expression. Mol. Cell Biol. 1985 ; 5 : 2866-2869. Daveau M, Davrinche C, Julen N, Hiron M, Arnaud P, Lebreton JP. The synthesis of human a-2-HS-glycoprotein is down-regulated by cytokines in hepatoma HepG2 cells. FEBS Lett. 1988 ; 241 : 191-194. Ganapathi MK, Schulz D, Mackiewicz A. Heterogeneous nature of the acute phase response. Differential regulation of human serum amyloid A, C-reactive protein and other acute phase proteins by cytokines in Hep 3B cells. J. Immunol. 1988 ; 141 : 564-569. Ganapathi MK, May LT, Schultz D, Brabenec A, Weinstein J, Sehgal PB, Kushner I. Role of interleukin-6 in regulating synthesis of C-reactive protein and serum amyloid A in human hepatoma cell lines. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1988 ; 157 : 271-277. Darlington GJ, Wilson DR, Revel M, Kelly JH. Response of liver genes to acute phase mediators. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 310-315. Mackiewicz A, Schultu D, Mathison J, Ganapathj MK, Kushner I. Effect of cytokines on glycosylation of acute phase proteins in human hepatoma cell lines. Clin. Exp. Immunol. 1989 ; 75 : 70-75. Katz Y, Revel M, Strunk RC. Interleukin-6 stimulates synthesis of complement proteins factor B and C3 in human skin fibroblasts. Eur. J. Immunol. 1989 ; 19 : 983-988. Baumann H, Richards C, Gauldie J. Interaction among hepatocyte-stimulating factors, interleukin-1, and glu-

142.

143.

144.

145.

146.

147.

148.

149.

150. 151.

152.

153.

154.

55

cocorticoids for regulation of acute phase plasma proteins in human hepatoma (HepG2) cells. J. Immunol. 1987 ; 139 : 4122-4128. Itoh N, Matsuda T, Ohtani R, Okamoto H. Angiotensinogen production by rat hepatoma cells is stimulated by B cell stimulatory factor 2/interleukin-6. FEBS Lett. 1989 ; 244 : 6-10. Baumann H, Jahreis GP, Sauder DN, Koj A. Human keratinocytes and monocytes release factors which regulate the synthesis of major acute phase proteins in hepatic cells from man, rat, and mouse. J. Biol. Chem. 1984 ; 259 : 7331-7342. Baumann H, Onorato V, Gauldie J, Jahreis GP. Distinct sets of acute phase plasma proteins are stimulated by separate human hepatocyte-stimulating factors and monokines in rat hepatoma cells. J. Biol. Chem. 1987 ; 262 : 9756-9768. Baumann H, Won KA, Jahreis GP. Human hepatocyte-stimulating factor-III and interleukin-6 are structurally and immunologically distinct but regulate the production of the same acute phase plasma proteins. J. Biol. Chem. 1989 ; 264 : 8046-8051. Baumann H, Wong GG. Hepatocyte-stimulating factor III shares structural and functional identity with leukemia-inhibitory factor. J. Immunol. 1989 ; 143 : 1163-1167. Magielska-Zero D, Bereta J, Czuba-Pelech B, Padjak W, Gauldie J, Koj A. inhibitory effect of human recombinant interferon gamma on synthesis of acute phase proteins in human hepatoma HepG2 cells stimulated by leukocyte cytokines, TNFc~ and IFN-132/BSF-2/IL-6. Biochem. Int. 1988 ; 17 : 17-23. Miura N, Prentice HL, Schneider PM, Perlmutter DH. Synthesis and regulation of the two human complement C4 genes in stable transfected mouse fibroblasts. J. Biol. Chem. 1987 ; 262 : 7298-7305. Neta R, Vogel SN, Sipe JD, Wong GG, Nordan RP. Comparison of in vivo effects of human recombinant IL-1 and human recombinant IL-6 in mice. Lymphokine Res. 1989 ; 7 : 403-413. Nijsten MWN, De Groot ER, Ten Duis HJ, Klasen HJ, Hack CE, Aarden LA. Serum levels of interleukin-6 and acute phase responses. Lancet 1987 ; 1 : 921. Bereta J, Kurdowska A, Koj A, Hirano T, Kishimoto T, Content J, Fiers W, Van Damme J, Gauldie J. Different preparations of natural and recombinant human interleukin-6 (IFN-[~2, BSF-2) similarly stimulate acute phase protein synthesis and uptake of aaminoisobutyric acid by cultured rat hepatocytes. Int. J. Biochem. 1989 ; 21 : 361-366. Koj A. The role of interleukin-6 as the hepatocyte stimulating factor in the network of inflammatory cytokines. I n : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 1-8. Woloski BMRNJ, Fuller GM, Jamieson JC, Gospodarek E. Studies on the effect of the hepatocyte stimulating factor on galactose-1314-N-acetylglucosamine a26-sialyltransferase in cultured hepatocytes. Biochim. Biophys. Acta 1986 ; 885 : 185-191. Muraguchi A, Hirano T, Tang B, Matsuda T, Horii Y, Nakajima K, Kishimoto T. The essential role of B cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IL-6) for the terminal differentiation of B cells. J. Exp. Med. 1988; 167: 332-344.

T. A N D U S et coll. 155. Beagley KW, Eldridge JH, Lee F, Kiyono H, Everson MP, Koopman WJ, Hirano T, Kishimoto T, McGhee JR. Interleukins and IgA synthesis. Human and murine interleukin-6 induce high rate IgA secretion in IgA-committed B cells. J. Exp. Med. 1989; 169: 2133-2148. 156. Vercelli D, Jabara HH, Arai KI, Yokata T, Geha RS. Endogenous interleukin-6 plays an obligatory role in interleukin-4-dependent human IgE synthesis. Eur. J. Immunol. 1989; 19: 1419-1424. 157. Taga T, Kawanishi Y, Hardy RR, Hirano T, Kishimoto T. Receptors for B cell stimulatory factor 2. J. Exp. Med. 1987 ; 166 : 967-981. 158. Takatsuki F, Okano A, Suzuki C, Chieda R, Takahara Y, Hirano T, Kishimoto T, Hamuro J, Akiyama Y. Human recombinant IL-6/B cell stimulatory factor 2 augments murine antigen-specific antibody responses in vitro and in vivo. J. Immunol. 1988; 141: 3072-3077. 159. Tosato G, Gerrard TL, Goldman NG, Pike SE. Stimulation of EBV-activated human B cells by monocytes and monocyte products. J. Immunol. 1988; 140: 4329-4336. 160. Garman RD, Jacobs KA, Clark SC, Raulet DH. B-cell-stimulatory factor 2 (j32 interferon) functions as a second signal for interleukin-2 production by mature murine T cells. Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1987 ; 84 : 7629-7633. 161. Habetswallner D, Pelosi E, Bulgarini D, Camagna A, Samoggia P, Montesoro E, Gianella G, Lazzaro D, Isaachi G, Testa U, Peschle C. Activation and proliferation of normal resting human T lymphocytes in serum-free culture : role of IL-4 and IL-6. Immunology 1988; 65 : 357-364. 162. Suda T, Hodgkin P, Lee F, Zlotnik A. Biological activity of recombinant murine interleukin-6 in interleukin-1 T cell assays. J. Immunol. Methods 1989; 120 : 173-178. 163. Uyttenhove C, Coulie PG, Van Snick J. T cell growth and differentiation induced by interleukin HP1/IL-6. J. Exp. Med. 1988 ; 167 : 1417-1427. 164. Houssiau FA, Coulie PG, Olive D, Van Snick J. Synergistic activation of human T cells by interleukin-1 and interleukin-6. Eur. J. Immunol. 1988 ; 18 : 653-656. 165. Ceuppens JL, Baroja ML, Lorre K, Van Damme J, Billiau A. Human T cell activation with phytohemagglutinin. The function of IL-6 as an accessory signal. J. Immunol, 1988 ; 141 : 3868-3874. 166. Tosato G, Pike SE. Interferonq32/interleukin-6 is a co-stimulant for human T lymphocytes. J. Immunol. 1988; 141 : 1556-1562. 167. Helle M, Brakenhoff JPJ, De Groot ER, Aarden LA. Interleukin-6 is involved in interleukin-1-induced activities. Eur. J. Immunol. 1988 ; 18 : 957-959. 168. Elias JA, Trinchieri G, Beck JM, Simon PL, Sehgal PB, May LT, Kern JA. A synergistic interaction of IL-6 and IL-1 mediates the thymocyte-stimulating activity produced by recombinant IL-l-stimulated fibroblasts. J. Immunol. 1989 ; 142 : 509-514. 169. Mizutani H, May LT, Sehgal PB, Kupper TS. Synergistic interactions of IL-1 and IL-6 in T cell activation. Mitogen but not antigen receptor-induced proliferation of a cloned T helper cell line is enhanced by exogenous IL-6. J. ImmunoL 1989 ; 143 : 896-901.

170. Le J, Fredrickson G, Reis LFL, Diamantstein T, Hirano T, Kishimoto T, Vilcek J. Interleukin-2-dependent and interleukin-2-independent pathway of regulation of thymocyte function by interleukin-6. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988 ; 85 : 8643-8647. 171. Lotz M, Jirik F, Kabouridis P, Tsoukas C, Hirano T, Kishimoto T, Carson DA. B cell stimulatory factor 2/interleukin-6 is costimulant for human thymocytes and T lymphocytes. J. Exp. Med. 1988; 167: 1253-1258. 172. Le J, Fredrickson G, Pollack M, Vilcek J. Activation of thymocytes and T cells by interleukin-6. I n : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses: Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 444-452. 173. Takai Y, Wong GC, Clark SC, Burakoff SJ, Herrmann SH. B cell stimulatory factor-2 is involved in the differentiation of cytotoxic T lymphocytes. J. Immunol. 1988 ; 140 : 508-512. 174. Okada M, Kitahara M, kishimoto S, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T. IL-6/BSF-2 functions as a killer helper factor in the in vitro induction of cytotoxic T cells. J. Immunol. 1988 ; 141 : 1543-1549. 175. Luger TA, Krutmann J, Kirnauer R, Urbanski A, Schwan T, Klappacher G, Kock A, Micksche M, Malejczik J, Schauer E. IFN-f32/IL-6 augments the activity of human natural killer cells. J. Immunol. 1989 ; 143 : 1206-1209. 176. Kharazmi A, Nielsen H, Rechnitzer C, Bendtzen K. Interleukin-6 primes human neutrophil and monocyte oxidative burst response. Immunol. Lett. 1989; 21 : 177-184. 177. Revel M, Zilberstein A. Interferon-J32 living up to its name. Nature 1987 ; 325 : 581-582. 178. Jambou RC, Snouwaert JN, Abendroth Bishop G, Stebbins JR, Freilinger JA, Fowlkes DM. High level expression of a bioengineered, cysteine-free hepatocyte-stimulating factor (interleukin-6)-like protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988 ; 85 : 9426-9430. 179. Hirano T, Matsuda T, Hosoi K, Okano A, Matsui H, Kishimoto T. Absence of antiviral activity in recombinant B cell stimulatory factor 2 (BSF-2). Immunol. Lett. 1988 ; 17 : 41-45. 180. General discussion : Antiviral effects. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989; 557: 162-166. 181. Reis LFL, Le J, Hirano T, Kishimoto T, Vilcek J. Antiviral action of tumor necrosis factor in human fibroblasts is not mediated by B cell stimulatory factor 2 (BSF2/interferon) (IFN)-beta2, and is inhibited by specific antibodies to IFN-beta. J. Immunol. 1988; 140 : 1566-1570. 182. Naitoh Y, Fukata J, Tominaga T, Nakai Y, Tamai S, Mori K, lmura H. Interleukin-6 stimulates the secretion of adrenocorticotropic hormone in conscious, freely-moving rats. Biochem. Biophys. Res, Comm. 1988 ; 155 : 1159-1163. 183. Leary AG, Ikebuchi K, Hirai Y, Wong GG, Yang YC, Clark SC, Ogawa M. Synergism between interleukin-6 and interleukin-3 in supporting proliferation of human hematopoietic stem cells: comparison with interleukin-'l alpha. Blood 1988 ; 71 : 1759-1763. 184. Ikebuchi K, Wong GG, Clark SC, Ihle JN, Hirai Y, Ogawa M. Interleukin-6 enhancement of interleukin-3 dependent proliferation of multipotential hemopoietic 56

INTERLEUKINE-6 ET METABOLISME PROTEIQUE 198. Kawano M, Hirano T, Matsuda T, Taga T, Horii Y, Iwato K, Asaoku H, Tang B, Tanabe O, Tanaka H, Kuramoto A, Kishimoto T. Autocrine generation and requirement of BSF-2/IL-6 for human multiple myeloma. Nature 1988 ; 332 : 83-85. 199. Zhang XG, Klein B, Bataille R. Interleukin-6 is a potent myeloma-cell growth factor in patients with aggressive multiple myeloma. Blood 1989 ; 74 : 11-13. 200. Nordan RP, Potter M. A macrophage-derived factor required by plasmocytomas for survival and proliferation in vitro. Science 1986 ; 233 : 566-569. 201. Bergui L, Schena M, Gaidano G, Riva M, CaligarisCappio FJ. Interleukin-3 and interleukin-6 synergistically promote the proliferation and differentiation of malignant plasma cell precursors in multiple myeloma. Exp. Med. 1989 ; 170 : 613-618. 202. Miki S, Iwano M, Miki Y. Interieukin-6 (IL-6) functions as an in vitro autocrine growth factor in renal cell carcinomas. FEBS Lett. 1989 ; 250 : 607-610. 203. Aarden LA, Lansdorp P, De Groot E. A growth factor for B cell hybridomas produced by human monocytes. Lymphokines 1985 ; 10 : 175-185. 204. Aarden LA, Degroot ER, Schaap OL, Landsdorp PM. Production of hybridoma growth factor by human monocytes. Eur. J. Immunol. 1987 ; 17 : 1411-1416. 205. Van Damme J, Cayphas S, Van Snick J, Conings LR, Put W, Lenaerts JP, Simpson R J, Billiau A. Purification and characterization of human fibroblast-derived hybridoma growth factor identical to T-cell-derived B-cell stimulatory factor-2 (interleukin-6). Eur. J. Biochem. 1987 ; 168 : 543-550. 206. Van Damme J, Van Beeumen J, Decock B, Van Snick J, De Ley M, Billiau A. Separation and comparison of two monokines with lymphocyte-activating factor activity IL-1 [3and hybridoma growth factor (HGF). J. Immunol. 1988; 140: 1534-1541. 207. Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T. Establishment of interleukin-6-dependent cell line and preparation of anti-lL-6 monoclonal antibody. Eur. J. Immunol. 1988 ; 18 : 951-956. 208. Karavodin LM, Glasebrook AL, Phleps JL. Decline in growth and antibody production of established hybridomas and transfectomas with addition of interleukin-6. Eur. J. Immunol. 1989 ; 19 : 1351-1354. 209. Grossman RM, Krueger J, Yourish D, Granelli A, Murphy DP, May LT, Kupper TS, Sehgal PB, Gottlieb AB. Interleukin-6 is expressed in high levels in psoriatic skin and stimulates proliferation of cultured human keratinocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989 ; 86 : 6367-6371. 210. Hoang T, Haman A, Goncalves O, Wong GG, Clark SC. Interleukin-6 enhances growth factor-dependent roliferation of the blast cells of acute myeloblastic ukemia. Blood 1988 ; 72 : 823-826. 211. Oster W, Cicco NA, Klein H, Hirano T, Kishimoto T, Lindemann A, Mertelsmann RH, Herrmann F. Partcipation of the cytokines interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha and interleukin-l-beta secreted by acute myelogenous leukemia blasts in autocrine and paracrine leukemia growth control. J. Clin. Invest. 1989 ; 84 : 451-457. 212. Miyaura C, Onozaki K, Akiyama Y, Taniyama T, Hirano T, Kishiomoto T, Suda T. Recombinant human interleukin-6 (B-cell stimulatory factor-2) is a potent inducer of differentiation of mouse myeloid leukemia cells (M1). FEBS Lett. 1988 ; 234 : 17-21. 213. Chiu CP, Lee F. IL-6 is a differentiation factor for MI

progenitors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987; 84: 9035-9039. 185. Wong GG, Witek-Gianotti JS, Temple PA, Kriz R, Ferenz C, Hewick RM, Clark SC, Ikebuchi KL, Ogawa M. Stimulation of murine hemopoietic colony formation by human IL-6. J. Immunol. 1988; 140: 3040-3044. 186. Koike K, Nakahata T, Takagi M, Kobayashi T, Ishiguro A, Tsuji K, Naganuma K, Okano A, Akiyama Y, Akabane T. Synergism of BSF-2/interleukin-6 and interleukin-3 on development of multipotential hemopoietic progenitors in serum-free culture. J. Exp. Med. 1988 ; 168 : 879-890. 187. Ikebuchi K, Ihle JN, Hirai Y, Wong GG, Clark SC, Ogawa M. Synergistic factors for stem cell proliferation : Further studies of the target stem cells and the mechanism of stimulation by interleukin-1, interleukin-6, and granulocyte colony-stimulating factor. Blood 1988 ; 72 : 2007-2014. 188. Rennick D, Jackson J, Yang G, Wideman J, Lee F, Hudak S. Interleukin-6 interacts with interleukin-4 and other hemopoietic growth factors to selectively enhance the growth of megakaryocytic, erythroid, myeloid, and multipotential progenitor cells. Blood 1989 ; 73 : 1828-1835. 189. Caracci01o D, Clark SC, Rovera G. Human interleukin-6 supports granulocytic differentiation of hematopoietic progenitor cells and acts synergistically with GM-CSF. Blood 1989 ; 73 : 666-670. 190. Bot FJ, Van Eijk L, Broeders L, Aarden LA, L6wenberg B. Interleukin-6 synergizes with M-CSF in the formation of macrophage colonies from purified human marrow progenitor cells. Blood 1989; 73: 425-437. 191. Clark SC. Interleukin-6. Multiple activities in regulation of the hematopoietic and immune systems. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 438-443. 192. Suzuki C, Okano A, Takatsuki F, Miyasaka Y, Hirano T, Kishimoto T, Ejima D, Akiyma Y. Continuous perfusion with interleukin-6 enhances production of hematopoietic stem cells (CFU-S). Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989 ; 159 : 933-938. 193. Ulich TR, Del Castillo J, Guo K. In vivo hematologic effects of recombinant interleukin-6 on hematopoiesis and circulating numbers of RBCs and WBCs. Blood 1989 ; 73 : 108-110. 194. Ishibashi T, Kimura H, Uchida T, Kariyone S, Friese P, Burstein SA. Human interleukin-6 is a direct promotor of maturation of megakaryocytes in vitro. Proc. Natl. Sci. USA 1989 ; 86 : 5953-5937. 195. Chen L, Novick D, Rubinstein M, Revel M. Recombinant interferon-j32 (interleukin-6) induces myeloid differentiation. FEBS Lett. 1988 ; 239 : 299-304. 196. Van Snick J, Cayphas S, Vink A, Uyttenhove C,.Coulie PG, Rubira MR, Simpson RJ. Purification and NH2-terminal amino acid sequence of a T-cell-derived lymphokine with growth factor activity for B-cell hybridomas. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 1986; 83: 9679-9683. 197. Van Snick J, Vink A, Cayphas S, Uyttenhove C. Interleukine-HP1, a T cell-derived hybridoma growth factor that supports the in vitro growth of murine plasmacytomas. J. Exp. Med. 1987 ; 165 : 641-649. 57

T. A N D U S et coll.

2t4.

215.

216.

217.

218.

219. 220.

221.

222.

223.

224.

225.

226.

and WEHI-3B myeloid leukemic cells. J. Immunol. 1989 ; 142 : 1909-1915. Shimizu S, Hirano T, Yoskioka R, Sugai S, Matsuda T, Taga T, Kishimoto T, Konda S. Interleukin-6 (B-cell stimulatory factor 2)-dependent growth of a Lennert's lymphoma-derived T-cell line (KT-3). Blood 1988; 72 : 1826-1828. Chen L, Mory Y, Zilberstein A, Revel M. Growth inhibition of human breast carcinoma and leukemia/ lymphoma cell lines by recombinant interferon-beta 2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988 ; 85 : 8037-8041. Lee F, Chiu CP, Widernan J, Hodgkin P, Hudak S, Troutt L, NG T, Moulds C, Coffman R, Zlotnik A, Rennik D. Interleukin-6, a multifunctional regulator of growth and differentiation. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 215-228. Satoh T, Nakamura S, Taga T, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T, Kaziro Y. Induction of neuronal differentiation in PC12 cells by B-cell stimulatory factor 2/interleukin-6. Mol. Cell. Biol. 1988 ; 8 : 3546-3549. Castell JV, Geiger T, Gross V, Andus T, Walter E, Hirano T, Kishimoto T, Heinrieh PC. Plasma clearance, organ distribution and target cells of interleukin-6/hepatocyte stimulating factor in the rat. Eur. J. Biochem. 1988 ; 177 : 357-361. Matsuda T, Hirano T, Nagasawa S, Kishimoto T. Identification of e2-Macroglobulin as a carrier protein for IL-6. J. Immunol. 1989 ; 142 : 148-152. Castell J, Andus T, Kunz D, Heinrich PC. Interleukin-6. The major regulator of acute phase protein synthesis in man and rat. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 87-89. Hirano T, Taga T, YamasakiK, Matsuda T, Yasukawa K, Hirata Y, Yawata H, Tanabe O, Akira S, Kishimoto T. Molecular cloning of the cDNAs for interleukin-6/B cell stimulatory factor 2 and its receptor. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 167-178. Coulie PG, Vanhecke A, Van Damme J, Cayphas S, Poupart P, De Wit L, Content J. High-affinity binding sites for human 26-kDa protein (interleukin-6, B cell stimulatory factor-2, human hybridoma plasmacytoma growth factor, interferon-132) different from those of type I interferon (e, 13) on lymphoblastoid cells. Eur. J. Immunol. 1987 ; 17 : 1435-1440. Yamasaki K, Taga T, Hirata Y, Yawata H, Kawanishi Y, Seed B, Taniguchi T, Hirano T, Kishimoto T. Cloning and expression of the human interleukin-6 (BSF-2/IFNI32) receptor. Science 1988 ; 242 : 825-828. Baumann H, Isseroff H, Latimer J J, Jahreis GP. Phorbol ester modulates interleukin-6 and interleukin-1 regulated expression of acute phase plasma proteins in hepatoma cells. J. Biol. Chem. 1988 ; 263 : 17390-17396. Castell JV, Klapproth J, Gross V, Walter E, Andus T, Content J, Heinrich PC. Fate of IL-6 in the rat: Involvement of skin in its catabolism. Eur. J. Biochem. 1989 ; sous presse. Snyers L, Fontaine V, Content J. Modulation of IL-6 Receptors in Human Ceils. In : Sehgal PB, Grieninger G, Tosato G. eds. Regulation of the acute phase and immune responses : Interleukin-6. Ann. NY Acad. Sci. 1989 ; 557 : 388-393.

227. Bauer J, Lengyel G, Bauer TM, Acs G, Gerok W. Regulation of interleukin-6 receptor expression in human monocytes and hepatocytes. FEBS Lett. 1989 ; 249 : 27-30. 228. Bauer J, Bauer TM, Kalb T, Taga T, Lengyel G, Hirano T, Kishimoto T, Acs G, Mayer L, Gerok W. Regulation of interleukin-6 receptor expression in human monocytes and monocyte-derived macrophages. Comparison with the expression in human hepatocytes. J. Exp. Med. 1989 ; 170 : 1537-1549. 229. Evans E, Courtois GM, Kilian PL, Fuller GM, Crabtree GR. Induction of fibrinogen and a subset of acute phase response genes involves a novel monokine which is mimicked by phorbol esters. J. Biol. Chem. 1987 ; 262 : 10850-10854. 230. Taga T, Hibi M, Hirata Y, Yasukawa K, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T. Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gpl30. Cell 1989 ; 58 : 573-581. 231. Prowse KR, Baumann H. Hepatocyte-stimulating factor, 132 interferon, and interleukin-1 enhance expression of the rat el-acid glycoprotein gene via a distal upstream regulatory region. Mol. Cell. Biol. 1988 ; 8 : 42-51. 232. Kunz D, Zimmermann R, Heisig M, Heinrich PC. Identification of the promoter sequences involved in the interleukin-6 dependent expression of the c~2-macroglobulin gene. Nucleic Acids Res. 1989; 17: 1121-1138. 233. Oliviero S, Morrone G, Cortese R. The human haptoglobin gene: transcriptional regulation during development and acute phase induction. EMBO J. 1987; 6 : 1905-1912. 234. Folwkes DM, Mullis NT, Comeau CM, Crabtree GR. Potential basis for regulation of the coordinately expressed fibrinogen genes : homology in the 5' flanking regions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984; 81 : 2313-2316. 235. Fung WP, Schreiber G. Structure and expression of the genes for major acute phase el-protein (thiostatin) and kininogen in the rat. J. Biol. Chem. 1987 ; 262 : 9298-9308. 236. Areone R, Gualandi G, Ciliberto G. Identification of sequences responsible for acute phase induction of human C-reactive protein. Nucleic Acids Res. 1988 ; 16 : 3195-3207. 237. Fung WP, Thomas T, Dickson PW, Alred AR, Milland J, Dziadek M, Power B, Hudson P, Schreiber G. Structure and expression of the rat transthyretin (prealbumin) gene. J. Biol. Chem. 1988 ; 263:480-488. 238. Lowell CA, Potter DA, Stearman RS, Morrow JF. Structure of the murine serum amyloid A gene family gene conversion. J. Biol. Chem. 1986 ; 261 : 8442-8452. 239. Ciliberto G, Dente L, Cortese R. Cell-specific expression of a transfected human el-antitrypsin gene. Cell 1985 ; 4l : 531-540. 240. Tsuchiya Y, Hattori M, Hayashida K, Ishibashi H, Okubo H, Sakaki Y. Sequence analysis of the putative regulatory region of rat e2-maer0globulin gene. Gene 1987 ; 57 : 73-80. 241. Morrone G, Ciliberto G, Oliviero S, Arcone R, Dente L, Content J, Cortese R. Recombinant interleukin-6 regulates the transcriptional activation of a set of human acute phase genes. J. Biol. Chem. 1988 ; 263 : 12554-12558. 242. Klasing KC. Nutritional aspects of leukocytic cytokines. J. Nutr. 1988 ; 118 : 1436-1446. 58