Intravaskuläre Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit: Systematische Übersicht zur medizinischen Wirksamkeit und gesundheitsökonomische Modellierung

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Schwerpunkt I

Intravaskul¨are Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit: Systematische ¨ Ubersicht zur medizinischen Wirksamkeit und gesundheits¨okonomische Modellierung ¨ Vitali Gorenoi, Charalabos-Markos Dintsios, Matthias P. Schonermark, Anja Hagen Institut fur ¨ Epidemiologie, Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung, Medizinische Hochschule Hannover

Zusammenfassung Kontext: Bei der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) werden u.a. perkutane transluminale Angioplastien (PTA) mittels Ballondilatation mit bzw. ohne Stenting durchgefuhrt. ¨ Intra¨ Brachytherapie (IB) nach PTA verspricht eine Verminderung der vaskulare Restenosierung. Die vorliegende Arbeit untersucht die klinische Wirksamkeit und die Kostenwirksamkeit der IB bei pAVK-Patienten. Methodik: Es wurde eine systematische Literaturrecherche im August 2007 nach randomisierten kontrollierten Studien uber ¨ IB bei pAVK durchgefuhrt. ¨ Die Informationssynthese erfolgte mittels Metaanalyse. Es wurde ¨ außerdem eine gesundheitsokonomische Modellierung mit klinischen An¨ nahmen aus der Metaanalyse und okonomischen Annahmen aus den German Diagnosis Related Groups (G-DRG) 2007 durchgefuhrt. ¨ ¨ Publikationen zu sieben Studien IB vs. keine IB nach Ergebnisse: Zwolf PTA wurden in die Bewertung einbezogen. IB nach erfolgreicher Ballon-

dilatation zeigte eine signifikante Reduktion der Restenoserate nach sechs ¨ Monaten, relatives Risiko 0,62 (95% Konfidenzintervall: 0,46 bzw. zwolf ¨ bis 0,84), sowie eine signifikante Verlangerung der Zeit bis zum Rezidiv einer Restenose (17,5 vs. 7,4 Monate, po0,01). IB nach Stenting zeigte keine signifikanten Ergebnisse hinsichtlich der Restenoserate, dabei aber ¨ ¨ thrombotische Gef¨aßverschlusse. haufiger sowohl fruhzeitige ¨ als auch spate ¨ ¨ Die inkrementelle Kosten-Effektivitats-Relation pro vermiedene Restenose bei IB vs. keine IB nach erfolgreicher Ballondilatation betrug je nach verwendeter G-DRG 8.484 bzw. 9.058 Euro. Beim Vergleich von IB vs. keine IB nach Stenting zeigte sich eine Unterlegenheit fur ¨ IB. Schlussfolgerungen: IB nach einer erfolgreichen Ballondilatation bei pAVK kann aus medizinischer Sicht empfohlen werden, aus gesund¨ heitsokonomischer Sicht bleibt die Frage noch offen. IB nach Stenting bei pAVK kann nicht empfohlen werden.

¨ ¨ ¨ Analyse Schlusselw orter: ¨ Brachytherapie, periphere Gefaßverschlusskrankheit, systematische Ubersicht, Kosten-Effektivitats¨

Intravascular brachytherapy for peripheral arterial occlusive disease: systematic review of medical efficacy and health economic modelling Summary Context: Percutaneous transluminal angioplasties (PTA) using balloon dilatation with or without stenting are performed to treat peripheral ar-

terial occlusive disease (PAOD). Intravascular brachytherapy (IB) after PTA promises to reduce the restenosis rates. The present article addresses

Korrespondenzadresse: Dr. med. Vitali Gorenoi, MPH, Institut fur ¨ Epidemiologie, Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung, Medizinische Hochschule Hannover,

Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover, Deutschland. Tel.: +49-511-532-9345; fax: +49-511-532-5347. E-Mail: [email protected] (V. Gorenoi). Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) doi:10.1016/j.zefq.2009.06.005

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ARTICLE IN PRESS questions concerning medical efficacy and cost-effectiveness of IB in PAOD patients. Methods: A systematic literature search for randomized controlled studies evaluating IB in PAOD was conducted in August 2007. Information synthesis was conducted using meta-analysis. Health economic modelling was performed on the basis of clinical assumptions derived from the metaanalysis and economical assumptions derived from the German Diagnosis Related Groups (G-DRG) 2007. Results: Twelve publications covering seven studies about IB vs. no IB were included in the evaluation. IB after successful balloon dilatation showed a significant reduction in the rate of restenosis at six and/or twelve months (relative risk 0.62; 95% confidence interval: 0.46 to 0.84) and a

significant delay in the time to recurrence of restenosis (17.5 vs. 7.4 months, po0.01). IB after stenting did not lead to significant results regarding the restenosis rates, but was more often associated with early and late occlusive thromboses. The incremental cost-effectiveness ratio per restenosis avoided for IB vs. no IB after successful balloon dilatation was – depending on the G-DRG usedEuro 8,484 and Euro 9,058, respectively. In the comparison of IB vs. no IB after stenting IB was demonstrated to be inferior to no IB. Conclusions: IB after successful balloon dilatation in PAOD can be recommended from a medical point of view. From the health economic perspective the answer is not yet clear. IB after stenting in PAOD cannot be recommended.

Key words: brachytherapy, peripheral vascular disease, systematic review, cost-effectiveness analysis

Hintergrund Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) kann asymptomatisch verlaufen oder Krankheitsbilder von ¨ bei BeSchmerzen in den Extremitaten lastung (Claudicatio intermittens) bzw. in Ruhe bis hin zu Nekrosen der Glieder mit lebensbedrohlichen Komplikationen wie Sepsis aufweisen [1,2]. ¨ Die Pravalenz von asymptomatischer pAVK in der Altersgruppe ab 65 Jahre liegt in Deutschland bei 18%, die ¨ der Claudicatio intermittens Pravalenz bei 3%. Innerhalb von funf ¨ Jahren erkranken durchschnittlich 3% aller ¨ Manner uber ¨ 35 Jahre neu an einer symptomatischen pAVK. Die Daten zu Kosten der pAVK in Deutschland sind unzureichend. Als besonders hoch sol¨ Leislen sich die Kosten fur ¨ stationare tungen in fortgeschrittenen Stadien erweisen [3,4]. Bei der Therapie der pAVK werden vor Einsatz operativer Maßnahmen neben dem Gehtraining verschiedene Medikamente verordnet und perkutane transluminale Angioplastien (PTA) mittels Ballondilatation durchgefuhrt, ¨ manchmal auch mit Einsatz von Stents. Die PTA verfugt ¨ uber ¨ ein großes revaskularisierendes Behandlungspo¨ die Rezidivrate tential, jedoch betragt der Restenose 30 bis 60% [5,6]. Die ¨ Brachytherapie (IB) nach intravaskulare PTA verspricht eine verminderte Restenosierung und weniger notwendige Folgemaßnahmen [5,6]. Bei dem publizierten Cochrane Review [7] zu IB bei pAVK wurde die Literaturrecherche im Juli 2002 durchgefuhrt ¨ und nur ein RCT einbezogen. Systematische Bewertungen der aktuellen Stu-

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diendaten zur klinischen Wirksamkeit und zur Kostenwirksamkeit der IB nach PTA bei pAVK-Patienten fehlen allerdings.

Methodik Die systematische Literaturrecherche wurde in den elektronischen medizinischen Datenbanken MEDLINE, EMBASE, SciSearch, BIOSIS, ETHMED, INAHTA, NHS-CRD-DARE, NHS-EED, SOMED, Cochrane Database etc. im August 2007 durchgefuhrt. ¨ Die Recherchestrategie wurde auf den Zeitraum ¨ ab 2002 beschrankt, da bei der Vorre¨ cherche eine systematische Ubersicht mit Literaturrecherche im Juli 2002 [7] gefunden wurde, sowie auf Publikationen mit Kurzfassungen auf Deutsch oder Englisch. Zwei Reviewer waren bei der Selektion der relevanten Publikationen beteiligt. In die Bewertung wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zum Vergleich IB mit keiner weiteren Intervention nach PTA bei pAVK-Patienten einbezogen und hinsichtlich ihrer ¨ uberpr methodischen Qualitat ¨ uft. ¨ Bei der Informationssynthese wurden Studienergebnisse zu Restenoseraten und Revaskularisationsraten hinsichtlich ih¨ statistisch getestet rer Heterogenitat (p-Wert und I2-Wert) und in den Metaanalysen mithilfe der Software RevMan4.2s zusammengefasst. Als Ef¨ fektschatzer wurden bei den Metaanalysen relative Risiken (RR) auf einem 95% Konfidenzintervall (KI) in einem Random-Effekt-Modell berechnet. In die Meta-Analyse wurden die Ergebnisse fur ¨ ein Follow-up von sechs bzw. ¨ Monaten (je nach Angaben in zwolf

den Studien) einbezogen. Fur ¨ Studienpublikationen mit ausschließlich perProtokoll-Auswertungen wurden in Anlehnung an die methodische Vorgehensweise der Vienna-3-Studie [8] ¨ die Intention-to-treat-Daten geschatzt, wobei Patienten mit fehlenden Follow-up-Daten nach Randomisierung als Rezidiv-Patienten betrachtet wurden. ¨ Eine gesundheitsokonomische Modellierung wurde in Form eines linearen Simulationsmodells mit klinischen Annahmen zu Restenose- und Revaskularisationsraten aus den eigenen ¨ Metaanalysen und mit okonomischen Annahmen aus den German Diagnosis Related Groups (G-DRG) 2007 [9] durchgefuhrt. ¨ Hierbei wurde eine ein¨ geschrankte gesellschaftliche Perspek¨ tive eingenommen (die Kosten moglicher Rehabilitationsmaßnahmen, Kosten des Arbeitsausfalls sowie intangible Kosten wegen fehlender Daten nicht berucksichtigt). ¨ Aufgrund fehlender Nachweise zu einem etwaigen Unter¨ wurde diese schied in der Mortalitat, bei der Modellierung nicht betrachtet. Fur ¨ das Modell wurde ein Zeithorizont ¨ da keine von einem Jahr ausgewahlt, belastbaren Studienergebnisse fur ¨ ¨ ¨ langere Zeitraume vorlagen. Klinische Annahmen zu Restenoseraten wurden aus der Metaanalyse mit Intention-to-treat-Daten entnommen. Mithilfe des 95% KI fur ¨ das ermittelte RR sowie des Risikos in der Kontrollgruppe ¨ vermiedener wurden Schatzwerte Restenosen bestimmt. Anschließend wurde durch Einsatz der errechneten inkrementellen Kosten die inkremen¨ telle Kosten-Effektivitats-Relation (IKER) pro vermiedene Restenose auf dem

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ARTICLE IN PRESS 95% KI berechnet. Da mit Ausnahme der Restenoseraten keine weiteren signifikanten Ergebnisse aus den Metaanalysen mit Intention-to-treat-Daten vorlagen, wurde davon ausgegangen, dass der Kostenunterschied alleine ¨ durch die Primarinterventionen (IB vs. keine IB) verursacht wird. Da fur ¨ eine IB bei pAVK keine spezielle G-DRG vorhanden ist, wurden entsprechende G¨ DRGs bei kardiovaskularen Eingriffen mit IB (F52B) und ohne IB (F57B und F58B) verwendet. Der Basisfallwert ¨ von 2.800 Euro angewurde in Hohe nommen (Formel 1).

Ballondilatation, (ii) nach Stenting (im Falle unbefriedigender Ergebnisse der vorausgegangenen Ballondilatation) und (iii) nach PTA (Ballondilatation ggf. mit Stenteinsatz bei unbefriedigenden Ergebnissen). Die durchgefuhrten ¨ Studien wiesen einige Unterschiede in Bezug auf das untersuchte Patientenkollektiv (Anteil der Patienten in unterschiedlichen pAVKStadien, mit de-novo- bzw. mit reste¨ mit verschiedenen notischen Lasionen, ¨ Stenoselangen), auf die Methode der Durchfuhrung ¨ der IB (Bestrahlungsdosis und Zentrierungskatheter), auf die De-

Formel 1: IKER (Brachytherapie vs. keine Brachytherapie) pro vermiedene Restenose. IKER ¼

$Basiswert  ðBewR0 mit 0 BR  BewR0 ohne0 BRÞ Rest 0 Kntr  ð1  RRÞ

$=Kosten. BewR=Bewertungsrelation. BR=Brachytherapie. IKER=Inkrementelle Kosten¨ Effektivitats-Relation. Rest-Kntr=Restenoserate in der Kontrollgruppe. RR=Relatives Risiko fur ¨ Restenose.

¨ Es wurden außerdem mit einem ahnlichen Ansatz die IKER pro vermiedene Revaskularisation ermittelt (Formel 2). Bei dieser Datenauswertung wurden außer ¨ ¨ perkutane Folgere¨ Primarinterventionen auch die Kosten fur den Kosten fur vaskularisationen (anhand der G-DRG F59B, fur ¨ nicht koronare PTA) unter Verwendung der Metaanalysen aus per-Protokoll-Daten berucksichtigt. ¨ Formel 2: IKER (Brachytherapie vs. keine Brachytherapie) pro vermiedene Revaskularisation. IKER ¼

$Basiswert  ½ðBewR0 mit 0 BR  BewR0 ohne0 BRÞ  BewR0 PTA  Rev 0 Kntr  ð1  RRÞ Rev 0 Kntr  ð1  RRÞ

$=Kosten. BewR=Bewertungsrelation. BR=Brachytherapie. IKER=Inkrementelle Kosten¨ Effektivitats-Relation. PTA=Perkutane transluminale Angioplastie. Rev-Kntr=Revaskularisationsrate in der Kontrollgruppe. RR=Relatives Risiko fur ¨ Revaskularisation.

Ergebnisse ¨ Es wurden zwolf Publikationen [8,10–20] zu sieben Studien IB vs. keine IB nach PTA bei pAVK-Patienten in die Bewertung einbezogen, davon fassen zwei Publikationen Patientendaten aus jeweils zwei Studien zusammen, die jeweils an einem klinischen Zentrum behandelt werden [14,17]. Die Studien wurden in drei Vergleiche fur ¨ IB vs. keine IB unterteilt: (i) nach erfolgreicher

finition der Endpunkte, auf die Methode der Endpunktanalyse sowie in Bezug auf die Dauer des Follow-up auf. Es konnte allerdings kein deutlich sichtbarer Trend bei der Betrachtung der ¨ Studienergebnisse in Abhangigkeit von diesen Parametern festgestellt werden (Tabelle 1). Die Publikationen wiesen zum Teil man¨ auf. Die Forgelnde Berichtsqualitat schungshypothese wird nur in vier Publikationen angegeben [12,16,18,19],

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die Methode der Randomisierung in drei [8,12,19]. Fur ¨ drei Studien gibt es keine Angaben zum Unterschied der Patientencharakteristika zwischen den Studiengruppen [8,12,19]. In den Publikationen wird meistens eine perProtokoll-Analyse dargestellt, nach der vom Behandlungsprotokoll abweichende Patienten aus der Analyse ausgeschlossen werden. Bei zwei Studien [8,20] liegen die Daten zum klinischen ¨ vor, bei weiteren Follow-up vollstandig funf ¨ RCT zu 82% bis 95%. Eine Scheinbestrahlung zum Zweck der Patientenverblindung – ein wichtiger Aspekt ¨ – wird nur in drei Studer Studienqualitat dien durchgefuhrt ¨ [8,11,16] (Tabelle 2). Von drei Studien [8,10–13,15] zu IB nach erfolgreicher Ballondilatation zeigen zwei [8,12,13] eine signifikante Reduktion der Restenoserate bei IB im ¨ MoFollow-up nach sechs bzw. zwolf naten, beide sowohl in der per-Protokoll- als auch in der Intention-to-treatAnalyse. Die Ergebnisse aller drei Studien weisen keine statistische Hete¨ fur rogenitat ¨ die per-Protokoll- und die Intention-to-treat-Auswertung auf (p=0,44, I2=0% bzw. p=0,31, I2=15,5%). Das RR fur ¨ eine Restenose in der Metaanalyse betrug 0,47 (95% KI: 0,33 bis 0,69) in der per-Protokollund 0,62 (95% KI: 0,46 bis 0,84) in der Intention-to-treat-Analyse (signifikant in beiden Analysen, Abb. 1 und 2). Die Rate an wiederholten Revaskularisationen war weder in einer Studie noch in der Metaanalyse dieser Studien signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Studiengruppen nach sechs ¨ Monaten. Die Ergebnisse bzw. zwolf ¨ wiesen keine statistische Heterogenitat auf (p=0,33, I2=9,3%). Das RR fur ¨ wiederholte Revaskularisationen betrug in der Metaanalyse 0,63 (95% KI: 0,38 bis 1,05, Abb. 3). Die Sterblichkeit in der IB-Gruppe war bis zur Untersuchung ¨ Monaten gering, in zwei nach zwolf RCT [8,12] verstarb jeweils ein Patient ¨ in der Kon(Angaben fur ¨ Todesfalle trollgruppe nur fur ¨ eine Studie [12]). Nach 24 Monaten blieb die Rate an ¨ kumulierter Durchgangigkeit des re¨ vaskularisierten Gefaßsegments in einer ¨ Studie signifikant hoher in der IBGruppe (Angaben aus einer Studie [8] und nur fur ¨ 23% der Studienteilnehmer).

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ARTICLE IN PRESS Tabelle 1. Patienten und Brachytherapie in den Studien. Studie

Patienten

Brachytherapie

Brachytherapie vs. keine Brachytherapie jeweils nach erfolgreicher Ballondilatation ¨ Vienna-2 (O¨sterreich, X40-jahrige Patienten mit 43 Monate lang dauern11/96–08/98) der CI (II. oder III. Stufe nach Rutherford) oder CLI, mit ¨ ¨ n=117 (60/57) de-novo-Lasionen X5 cm Lange oder Restenosen nach ¨ ¨ vorheriger PTA ohne Langeneinschr ankung. Durchschnittsalter=71 Jahre, Frauen=46% ¨ Vienna-3 (O¨sterreich X45-jahrige Patienten mit CI (XII. Stufe nach Rut¨ ¨ 10/98–07/01) herford), mit de-novo-Lasionen X5 cm Lange oder mit ¨ n=134 (67/67) Restenosen nach vorheriger PTA ohne Langenein¨ schrankung, Stenose X50%, Lebenserwartung 412 Monate. Durchschnittsalter=k.A., Frauen=37% ¨ (Deutschland, ¨ Uni-Klinik Koln X50-jahrige Patienten mit pAVK (Stufe IIa bis III nach Zeitraum: k.A) Fontaine) und de-novo- o8 cm langen Stenosen ¨ n=30 (15/15) (o5 cm langem Gefaßverschluss). Durchschnittsalter=61 Jahre, Frauen=23% Brachytherapie vs. keine Brachytherapie jeweils nach Stenting ¨ Vienna-5 (O¨sterreich, X50-jahrige Patienten mit 43 Monate lang dauern06/99–01/02) der CI (II. oder III. Stufe nach Rutherford) oder CLI. Die n=94 (47/47) Stenose X10 cm entfernt von der femoralen Bifurkation. Durchschnittsalter=68 Jahre, Frauen=33%

Dosis 12 Gy in 3 mm Abstand, ohne Zentrierungskatheter Kontrollgruppe – keine Dosis (bei Patienten mit RSo30% nach PTA, kein Stenting) Dosis 18 Gy in r+2 mm Abstand, mit Zentrierungskatheter Kontrollgruppe – Scheinbestrahlung (bei Patienten mit RSo30% nach PTA, kein Stenting)

Dosis 14 Gy in r+2 mm Abstand, mit Zentrierungskatheter Kontrollgruppe – Scheinbestrahlung (bei Patienten mit RSo30% nach PTA, kein Stenting)

Dosis 14 Gy in r+2 mm Abstand, mit Zentrierungskatheter Kontrollgruppe – Scheinbestrahlung (nach Stenting von Patienten mit RS 430% nach Ballondilatation, Patienten mit RS 430% nach Stenting ausgeschlossen)

Brachytherapie vs. keine Brachytherapie jeweils nach PTA mit moglichem ¨ Stenteinsatz ¨ PAB (Schweiz, Zeitraum: k.A) 450-jahrige Patienten mit chronischer moderater Dosis 14 Gy in 5 mm Abstand, ohne Zentrierungskan=335 (164/171) oder schwerer CI (II. oder III. Kategorie nach Ruthertheter Kontrollgruppe – keine Dosis (nach PTA, Stent¨ ford, soll einer Stenose X50% oder einem Gefaßvering erlaubt (12%), Patienten mit RS 450% nach PTA ausgeschlossen) schluss entsprechen). Lebenserwartung 46 Monate. Durchschnittsalter=72 Jahre, Frauen=39% ¨ Uni-Klinik Bern (Schweiz, 450-jahrige Patienten mit CI bzw. CLI und Restenosen Dosis 12 Gy in r+2 mm Abstand, ohne Zentrierungs03/97–05/00) 450% nach vorheriger PTA, ohne akuten/subakuten katheter Kontrollgruppe – keine Dosis (nach PTA, ¨ n=100 (51/49) Gefaßverschluss. Lebenserwartung 46 Monate. Stenting erlaubt (8%), bei allen Patienten RSo30%) Durchschnittsalter=71 Jahre, Frauen=42% ¨ VARA (Niederlande und Bel40- bis 80-jahrige Patienten mit CI oder nicht akuter Dosis 14 Gy in r+2 mm Abstand, mit Zentrierungskagien, 01/98–08/00) CLI (ab II. Stufe nach Rutherford), mit p 10 cm Stetheter Kontrollgruppe – keine Dosis (nach PTA, Stent¨ n=60 (27/33) nosen oder Gefaßverschl ussen ¨ (Behandlungssegment ing erlaubt (3%), Patienten mit RS 420% nach PTA p 13 cm). RD=4–8 mm. Alle Patienten mit de-novoausgeschlossen) ¨ Lasionen. Durchschnittsalter=64 Jahre, Frauen=33% ¨ ¨ CI=Claudicatio intermittens. CLI=Kritische Extremitatenisch amie. Gy=Gray. k.A.=Keine Angaben. n=Anzahl. pAVK=Periphere arterielle Verschlusskrankheit. ¨ ¨ PTA=Perkutane transluminale Angioplastie. r=Gefaßradius. RD=Referenzdurchmesser. RS=Residualstenose. Uni-Klinik=Universitatsklinik.

Die 5-Jahres-Ergebnisse (Daten aus einer Studie [15] fur ¨ 87% der Studien¨ teilnehmer) lieferten ahnliche Raten an ¨ erneuten Restenosen und ahnliche Raten an erneuten Revaskularisationen ¨ nach und ohne IB-Einder Zielgefaße satz (72,5% vs. 72,5% und 70,6% vs. 72,5%). Die Zeit bis zum Rezidiv war ¨ nach IB signifikant langer (17,5 vs. 7,4 Monate, po0,01). Die Sterblichkeit und die Rezidivrate klinischer Symptomatik gestalteten sich nicht signifikant niedriger in der IB-Gruppe (13,7% vs. 19,6% und 56,6% vs. 67,6%). Die einzige Studie [16] zu IB nach Stenting zeigte keine signifikante Re-

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duktion der Restenoserate bei IB sowohl in der per-Protokoll- als auch in der Intention-to-treat-Analyse im Follow-up nach sechs Monaten, das RR fur ¨ Restenose betrug entsprechend 0,96 (95% KI: 0,54 bis 1,72) und 1,12 (95% KI: 0,67 bis 1,87) (Abb. 1 und 2). Die Rate an wiederholten Revaskularisationen war ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen nach sechs Monaten, das RR betrug 0,78 (95% KI: 0,39 bis 1,57, Abb. 3). Vier Patienten dieser Studie verstarben ¨ ¨ wahrend des einjahrigen Follow-up. ¨ Fruhzeitige ¨ thrombotische Gefaßver-

schlusse ¨ wurden bei Patienten in der ¨ IB-Gruppe signifikant haufiger festge¨ stellt (17% vs. 4%, po0,05). Spate ¨ thrombotische Gefaßverschl usse ¨ wurden bei drei Patienten nach einer IB beobachtet (7% vs. 0%, p=0,05), davon bei zwei Patienten nach Absetzen von Clopidogrel. ¨ und 24 Monaten (VollNach zwolf ¨ standigkeit jeweils nur 43% und 19%) lag die Rezidivrate in der IBGruppe nicht signifikant niedriger, die ¨ Rate an klinischer Durchgangigkeit der ¨ dementsprerevaskularisierten Gefaße ¨ chend nicht signifikant hoher.

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ARTICLE IN PRESS Tabelle 2. Methodische Aspekte der Studien. Studie

N Zentren

Angaben zu primarerem ¨ Endpunkt

Methode Random.

Scheinbestrahlung

Zeitpunkt Random.

Verblindung

Unterschied in Charakteristika

% Follow-up#

% Angiografie

Datenerhebung

K.A.

91%

64%

Brachytherapie vs. keine Brachytherapie jeweils nach erfolgreicher Ballondilatation Nach erfolgreiNein Vienna-2 1 DrevG nach 6 Ang. cher BallondilaMo. (Kalk.) tation K.A. Nach erfolgreiJa Vienna-3 6 DrevG nach cher Ballondila12 Mo. tation ¨ Nach erfolgreiJa Uni-Klinik 1 AaG nach 12 Ang. ¨ Koln cher BallondilaMo. tation

Doppelblind

K.A.

100%

78%

Patienten, Datenerhebung

NS

93%

97%

Brachytherapie vs. keine Brachytherapie jeweils nach Stenting Vienna-5 1 RsR nach 6 K.A. Stenting (Aus*) Mo. (Kalk.)

Doppelblind

NS

93%

85%

NS

82%

K.A.

NS

100%

k.A.

K.A.

88%

K.A.

Ja

Brachytherapie vs. keine Brachytherapie jeweils nach PTA mit moglichem ¨ Stenteinsatz PAB M* RsR nach 6 K.A. Vor PTA (Aus*) Nein Keine Mo. (Kalk.) Uni-Klinik 1 RsR nach 12 K.A. Vor PTA (alle Nein K.A. Bern Mo. erfolgreich) VARA 8 RsR nach 12 Ang. Vor PTA (Aus*) Nein K.A. Mo. (Kalk.)

¨ ¨ ¨ AaG= Anderung der angiografischen Gefaßstenose gegenuber ¨ Ausgangswert. Ang.=Angegeben. Aus*=Patienten mit unbefriedigenden Ergebnissen aus der Be¨ ¨ wertung ausgeschlossen. DrevG=Durchgangigkeit der revaskularisierten Gefaße. K.A.=Keine Angaben. Kalk.=Kalkulation der Teilnehmeranzahl zum Nachweis der ¨ Primarhypothese angegeben. KHK=Koronare Herzkrankheit. Mo.=Monate. M*=Multizentrisch. NS=Nicht signifikant. PTA=Perkutane transluminale Angioplastie. # ¨ ¨ =In Relation zu zunachst eingeschlossenen Patienten. Random.=Randomisierung, RsR=Restenoserate. Uni-Klinik=Universitatsklinik.

Review: Comparison: Outcome: Study or sub-category

Intravaskuläre Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit 01 Brachytherapie vs. keine Brachytherapie 01 Restenoserate (per-Pprotokol Daten) Treatment n/N

01 Nach erfolgreicher Ballondilatation 15/53 Vienna-2 11/47 Vienna-3 0/14 Uni-Klinik Köln 114 Subtotal (95% CI) Total events: 26 (Treatment), 58 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 1.65, df = 2 (P = 0.44), I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.91 (P < 0.0001) 02 Nach Stenting 14/42 Vienna-5 42 Subtotal (95% CI) Total events: 14 (Treatment), 16 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.14 (P = 0.89) 03 Nach Angioplastie (Stenting möglich) 23/133 PAB 10/44 Uni-Klinik Bern 8/23 VARA 200 Subtotal (95% CI) Total events: 41 (Treatment), 79 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 1.41, df = 2 (P = 0.49), I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.31 (P = 0.0009)

Control n/N

RR (random) 95% CI

Weight %

RR (random) 95% CI

29/54 24/45 5/14 113

55.57 42.27 2.17 100.00

0.53 0.44 0.09 0.47

16/46 46

100.00 100.00

0.96 [0.54, 1.72] 0.96 [0.54, 1.72]

50/142 17/49 12/27 218

51.29 25.42 23.29 100.00

0.49 0.66 0.78 0.58

0.1

0.2

0.5

Favours treatment

1

2

5

[0.32, [0.24, [0.01, [0.33,

[0.32, [0.34, [0.39, [0.42,

0.86] 0.79] 1.50] 0.69]

0.76] 1.28] 1.58] 0.80]

10

Favours control

Abb. 1. Metaanalyse fur ¨ Restenoserate nach 6 bzw. 12 Monaten (aus per-Protokoll-Daten).

Von drei Studien [18–20] zu IB nach ¨ PTA (mit moglichem Stenteinsatz) zeigte eine Studie [18] eine signifikante

Reduktion der Restenoserate bei IB im Follow-up nach sechs Monaten. In dieser Studie wurden ausschließlich Pati-

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¨ enten mit de-novo-Lasionen einbezogen. Die Ergebnisse aller drei Studien ¨ wiesen keine statistische Heterogenitat

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ARTICLE IN PRESS Review: Comparison: Outcome: Study or sub-category

Intravaskuläre Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit 01 Brachytherapie vs. keine Brachytherapie 02 Restenoserate (intention-to-treat Daten)

Treatment n/N

Control n/N

RR (random) 95% CI

Weight %

01 Nach erfolgreicher Ballondilatation 22/60 32/57 Vienna-2 28/67 45/67 Vienna-3 0/15 6/15 Uni-Klinik Köln 142 139 Subtotal (95% CI) Total events: 50 (Treatment), 83 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 2.37, df = 2 (P = 0.31), I² = 15.5% Test for overall effect: Z = 3.14 (P = 0.002) 02 Nach Stenting 19/47 Vienna-5 47 Subtotal (95% CI) Total events: 19 (Treatment), 17 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.42 (P = 0.67) 03 Nach Angioplastie (Stenting möglich) 54/164 PAB 16/51 Uni-Klinik Bern 12/27 VARA 242 Subtotal (95% CI) Total events: 82 (Treatment), 114 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 0.65, df = 2 (P = 0.72), I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.45 (P = 0.01)

RR (random) 95% CI

41.48 57.46 1.05 100.00

0.65 0.62 0.08 0.62

17/47 47

100.00 100.00

1.12 [0.67, 1.87] 1.12 [0.67, 1.87]

79/171 17/49 18/33 253

59.96 18.88 21.16 100.00

0.71 0.90 0.81 0.76

0.1

0.2

0.5

1

Favours treatment

2

5

[0.44, [0.45, [0.00, [0.46,

[0.54, [0.52, [0.48, [0.61,

0.98] 0.86] 1.25] 0.84]

0.94] 1.58] 1.38] 0.95]

10

Favours control

Abb. 2. Metaanalyse fur ¨ Restenoserate nach 6 bzw. 12 Monaten (aus Intention-to-treat Daten). Review: Comparison: Outcome:

Study or sub-category

Intravaskuläre Brachytherapie bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit 01 Brachytherapie vs. keine Brachytherapie 03 Revaskularisationsrate (per-Protokol Daten)

Treatment n/N

01 Nach erfolgreicher Ballondilatation 14/53 Vienna-2 7/67 Vienna-3 2/15 Uni-Klinik Köln 135 Subtotal (95% CI) Total events: 23 (Treatment), 36 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 2.20, df = 2 (P = 0.33), I² = 9.3% Test for overall effect: Z = 1.76 (P = 0.08) 02 Nach Stenting 10/42 Vienna-5 42 Subtotal (95% CI) Total events: 10 (Treatment), 14 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.69 (P = 0.49) 03 Nach Angioplastie (Stenting möglich) 8/133 PAB 3/44 Uni-Klinik Bern 4/22 VARA 199 Subtotal (95% CI) Total events: 15 (Treatment), 39 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 1.84, df = 2 (P = 0.40), I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.61 (P = 0.009)

Control n/N

RR (random) 95% CI

Weight %

RR (random) 95% CI

22/54 14/67 0/15 136

68.21 29.40 2.38 100.00

0.65 0.50 5.00 0.63

14/46 46

100.00 100.00

0.78 [0.39, 1.57] 0.78 [0.39, 1.57]

20/142 13/56 6/29 227

52.34 22.72 24.94 100.00

0.43 0.29 0.88 0.47

0.1

0.2

0.5

Favours treatment

1

2

5

[0.37, [0.22, [0.26, [0.38,

[0.19, [0.09, [0.28, [0.27,

1.13] 1.16] 96.13] 1.05]

0.94] 0.97] 2.74] 0.83]

10

Favours control

Abb. 3. Metaanalyse fur ¨ Revaskularisationsrate nach 6 bzw. 12 Monaten (aus per-Protokoll-Daten).

fur ¨ die per-Protokoll- und Intention-totreat-Auswertung auf (p=0,49, I2=0% bzw. p=0,72, I2=0%). Das RR fur ¨ Restenose in der Metaanalyse betrug 0,58 (95% KI: 0,42 bis 0,80) in der per-Protokoll- und 0,76 (95% KI: 0,61 bis 0,95) in der Intention-to-treat-Analyse

336

(signifikant in beiden Analysen, Abb. 1 und 2). Die Rate an wiederholten Revaskularisationen war in zwei Studien [18,20] und in der Metaanalyse aller Studien signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Studiengruppen. Die

Ergebnisse wiesen keine statistische ¨ auf (p=0,40, I2=0%). Heterogenitat Das RR fur ¨ wiederholte Revaskularisationen betrug in der Metaanalyse 0,47 (95% KI: 0,27 bis 0,83, Abb. 3). Es verstarben bis zum Follow-up nach ¨ Monaten in allen Stusechs bis zwolf

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ARTICLE IN PRESS dien [18–20] jeweils ein bzw. zwei Patienten in jeder Studiengruppe (Unterschied nicht signifikant). Als wesentliche Komplikation wurden in einer Studie [18] bei 27% der Patienten nach IB ¨ thrombovs. bei keinem ohne IB spate tische Verschlusse ¨ nach Absetzen der Behandlung mit Clopidogrel beobachtet (po0,05). Im durchschnittlichen Follow-up nach drei Jahren konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bei einer gemeinsamen Auswertung aus zwei Studien zu den Patientenda¨ ten einer Universitatsklinik festgestellt ¨ werden (Vollstandigkeit nur 34%) [17]. ¨ Insgesamt sind 14 Patienten wahrend dieses Follow-up gestorben (Gruppenverteilung nicht angegeben). Die Bewertungsrelationen betragen 1,490 Punkte fur ¨ PTA mit IB (G-DRG F52B) und jeweils 0,899 und 0,859 Punkte fur ¨ PTA ohne IB (G-DRGs F57B und F58B). Der Unterschied PTA mit und ohne IB liegt entsprechend bei jeweils 0,59 bzw. 0,63 Punkten. Bei einem Basisfallwert von 2.800 Euro betragen die Zusatzkosten der IB dem¨ entsprechend ungefahr 1.655 bzw. 1.767 Euro. Die Bewertungsrelation fur ¨ perkutane Revaskularisation peri¨ (G-DRG F59B) betragt ¨ pherer Gefaße 0,867 Punkte und ergibt somit 2.428 Euro. Die IKER pro vermiedene Restenose IB vs. keine IB betrug je nach verwendeter G-DRG (F57B bzw. F58B) 8.484 Euro (95% KI: 5.970 bis 20.150 Euro) bzw. 9.058 Euro (95% KI: 6.374 bis 21.514 Euro) beim Einsatz von IB nach erfolg-

reicher Ballondilatation. Dagegen zeigte sich beim Vergleich von IB vs. keine IB nach Stenting eine Unterle¨ IB (95% KI: 14.417 Euro bis genheit fur Unterlegenheit) bzw. (95% KI: 15.393 Euro bis Unterlegenheit). Fur ¨ denselben ¨ Endpunkt ließ sich nach PTA mit moglichem Stenting hingegen jeweils ein ¨ von 19.027 Euro (95% IKER in Hohe KI: 11.709 bis 91.328 Euro) bzw. 20.314 Euro (95% KI: 12.501 bis 97.509 Euro) errechnen (Tabelle 3). Bei Einbeziehung von per-Protokoll-Daten fur ¨ vermiedene Revaskularisationen lagen die gesamten Zusatzkosten pro Patient in allen Auswertungen bei IB ¨ hoher. Die IKER pro vermiedene Revaskularisation fur ¨ IB vs. keine IB lag je nach verwendeter G-DRG beim Einsatz von IB nach erfolgreicher Ballondilatation bei 14.468 Euro (95% KI: 7.655 Euro bis Unterlegenheit) bzw. 15.612 Euro (95% KI: 8.338 Euro bis Unterlegenheit). Beim Einsatz von IB nach Stenting betrug die entsprechende IKER 22.287 Euro (95% KI: 6.486 Euro bis Unterlegenheit) bzw. 23.960 Euro (95% KI: 7.089 Euro bis Unterlegenheit). Beim Einsatz von IB ¨ nach PTA mit moglichem Stenting lag die IKER pro vermiedene Revaskularisation bei 15.746 Euro (95% KI: 10.767 bis 54.230 Euro) bzw. 16.976 Euro (95% KI: 11.660 bis 58.065 Euro) (Tabelle 4).

Diskussion Die vorliegende Arbeit liefert eine aktuellere und erweiterte Aussage zur kli-

nischen Wirksamkeit der IB vs. keine IB bei pAVK im Vergleich zum bereits publizierten Cochrane Review [7] mit einer bis zum Juli 2002 reichenden Literaturrecherche. Die Evidenz der vorliegenden Arbeit stammt aus insgesamt sieben RCTs zu IB nach verschiedenen PTA-Strategien im Vergleich zu einem RCT zu IB nach erfolgreicher Ballondilatation im Cochrane Review. Im Fall einer Entscheidung fur ¨ eine IB nach erfolgreicher Ballondilatation ist von einer Reduktion der Restenoserate im mittelfristigen Follow-up von sechs ¨ Monaten auszugehen. Dafur bis zwolf ¨ ¨ sprechen die Ergebnisse zu den primaren Endpunkten zweier einzelner Studien und die Ergebnisse der Metaanalyse von drei Studien. Diese drei Studien scheinen aus methodischer Sicht qualitativ hochwertig zu sein, insbesondere da in zwei Studien zur besseren Verblindung eine Scheinbestrahlung verwendet wurde. ¨ war die in der MeErwartungsgemaß taanalyse ermittelte Risikoreduktion weniger stark bei der Intention-totreat- als bei der per-Protokoll-Auswer¨ tung ausgepragt. Der Ausschluss von Patienten aus der Bewertung nach einer Randomisierung ist aus methodischer Sicht problematisch (hohes Verzerrungspotenzial bei Nichtberuck¨ sichtigung selektierter Patienten), deswegen wurden die Intention-to¨ einige Studien mit eitreat-Daten fur ner konservativen Annahme (fehlende Patienten werden als Rezidivpatienten betrachtet) nachkonstruiert. Signifikante Resultate fur ¨ beide Auswertungs-

¨ Tabelle 3. Inkrementelle Kosten-Effektivitats-Relationen pro vermiedene Restenose (Brachytherapie vs. keine Brachytherapie). Verwendete G-DRG

Diff. in BewR.

Kost-Diff.

RR (95% KI)

AR in Kontr.

ARR (95% KI)

IKER (95% KI), Euro

Nach erfolgreicher Ballondilatation F52B-F57B 0,591 F52B-F58B 0,631

1655 1767

0,62 (0,46; 0,84) 0,62 (0,46; 0,84)

51% 51%

20% (8%; 28%) 20% (8%; 28%)

8.484 (5.970; 20.150) 9.058 (6.374; 21.514)

Nach Stenting F52B-F57B F52B-F58B

1655 1767

1,12 (0,67; 1,87) 1,12 (0,67; 1,87)

35% 35%

4% (30%; 11%) 4% (30%; 11%)

Untrlg. (14.417; Untrlg.) Untrlg. (15.393; Untrlg.)

Nach PTA mit moglichem ¨ Stenteinsatz F52B-F57B 0,591 1655 F52B-F58B 0,631 1767

0,76 (0,61; 0,95) 0,76 (0,61; 0,95)

36% 36%

9% (2%; 14%) 9% (2%; 14%)

19.027 (11.709; 91.328) 20.314 (12.501; 97.509)

0,591 0,631

 =Intention-to-treat Auswertung. 95% KI=95% Konfidenzintervall, AR=Absolutes Risiko, ARR=Absolute Risikoreduktion, Diff. in BewR.=Differenz in Bewertungsrelation,

¨ G-DRG=German Diagnosis Related Groups, IKER=Inkrementelle Kosten-Effektivitats-Relation, Kontr.=Kontrollgruppe, Kost-Diff.=Differenz in Kosten pro Patient, RR=Relatives Risiko, Untrlg.=Unterlegen. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen 103 (2009) 331–340 www.elsevier.de/zefq

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ARTICLE IN PRESS ¨ Tabelle 4. Inkrementelle Kosten-Effektivitats-Relationen pro vermiedene Revaskularisation (Brachytherapie vs. keine Brachytherapie). Verwendete G-DRG

AR in Kontr.

RR (95% KI)

ARR (95% KI)

Kost-Diff (95% KI)

IKER (95% KI), Euro

Nach erfolgreicher Ballondilatation F52B-F57B 26% F52B-F58B 26%

0,63 (0,38; 1,05) 0,63 (0,38; 1,05)

10% (16%; 1%) 10% (16%; 1%)

1.417 (1.256; 1.687) 1.529 (1.368; 1.799)

14.468 (7.655; Untrlg.) 15.612 (8.338; Untrlg.)

Nach Stenting F52B-F57B F52B-F58B

0,78 (0,39; 1,57) 0,78 (0,39; 1,57)

7% (19%; 17%) 7% (19%; 17%)

1.492 (1.204; 2.076) 1.604 (1.316; 2.188)

22.287 (6.486; Untrlg.) 23.960 (7.089; Untrlg.)

0,47 (0,27; 0,83) 0,47 (0,27; 0,83)

9% (13%; 3%) 9% (13%; 3%)

1.434 (1.350; 1.584) 1.546 (1.462; 1.696)

15.746 (10.767; 54.230) 16.976 (11.660; 58.065)

30% 30%

Nach PTA mit moglichem ¨ Stenteinsatz F52B-F57B 17% F52B-F58B 17%

 =per-Protokoll Auswertung. 95% KI=95% Konfidenzintervall, AR=Absolutes Risiko, ARR=Absolute Risikoreduktion, G-DRG=German Diagnosis Related Groups, ¨ IKER=Inkrementelle Kosten-Effektivitats-Relation, Kontr.=Kontrollgruppe, Kost-Diff.=Kostendifferenz pro Patient, RR=Relatives Risiko, Untrlg.=Unterlegen.

methoden unterstutzen ¨ die Aussagekraft der Ergebnisse. Ein Nachweis der Reduktion der Raten wiederholter Revaskularisationen blieb sowohl in den einzelnen Studien als auch in der Metaanalyse dieser Studien aus, so dass nicht von einer Reduktion der Revaskularisationsrate ausgegangen werden kann. Ob nach 24 Monaten die kumulierte ¨ Durchgangigkeit des revaskularisierten ¨ Gefaßsegments erhalten bleibt, ist aufgrund der geringen Datenvoll¨ standigkeit in der entsprechenden Studie [8] unsicher. Nach funf ¨ Jahren kann allerdings nicht von einer Reduktion der Restenoserate nach einer IB ausgegangen werden ¨ (sog. ‘‘catch-up’’ Phanomen, Nachholeffekt). Der beobachtete Trend fur ¨ eine niedrigere Sterblichkeit und eine niedrigere Rezidivrate der klinischen Symptomatik in der IB-Gruppe im Rahmen einer Studie [15] nach funf ¨ Jahren sollte in weiteren RCTs uberpr ¨ uft ¨ werden. Ein wichtiges Ergebnis des Einsatzes einer ¨ IB dieser Studie [15] ist die Verlangerung der Zeit bis zum Rezidiv der Restenose. Im Durchschnitt war diese um ¨ zehn Monate langer, 95% KI sind allerdings nicht angegeben. ¨ Es kann nicht von einer Veranderung der Restenoserate und der Rate an wiederholten Revaskularisationen bei einer IB nach Stenting im Follow-up nach sechs Monaten ausgegangen werden. Die Durchschnittswerte der RR lagen allerdings nahe bei 1 und die 95% KI gestalten sich wegen der insgesamt niedrigen Studienpopulationen ziem-

338

lich breit, so dass eine fast doppelte Risikoreduktion bzw. -zunahme nicht auszuschließen ist. Anhand der vorliegenden Ergebnisse ist ¨ ¨ von haufigeren fruhzeitigen ¨ und spaten ¨ thrombotischen Gefaßverschl ussen ¨ bei IB nach PTA mit Stenting auszugehen. ¨ Diese Thrombosen erfolgen gehauft nach Absetzen von Clopidogrel und sind wahrscheinlich darauf zuruck¨ zufuhren. ¨ Bei der Zuweisung von pAVK-Patienten fur ¨ eine Ballondilatation ist es unvermeidbar, dass bei einigen Patienten wegen Dissektionen bzw. unbefriedigender Ergebnisse ein Stent implantiert wird. Drei Studien betrachteten die IBAnwendung fur ¨ die gesamte Strategie, d.h. sowohl Patienten mit IB nach erfolgreicher Ballondilatation als auch nach Stenting im Fall unbefriedigender Ergebnisse der vorangegangenen Ballondilatation. Bei dieser Betrachtung kann von einer Reduktion der Restenoserate bei der IB bis zu einem Jahr ausgegangen werden. Dafur ¨ sprechen die ¨ Ergebnisse fur ¨ den primaren Endpunkt einer Studie und die Resultate der Metaanalyse. Da bislang bei der IB nach Stenting keine Vorteile hinsichtlich der Restenoserate nachgewiesen wurden, ist die Reduktion der Restenoserate deshalb in den Metaanalysen von Studien zu IB ¨ nach PTA (mit moglichem Stenteinsatz) ¨ als in der weniger stark ausgepragt Metaanalyse von Studien zur IB nach einer erfolgreichen Ballondilatation. Die signifikanten Ergebnisse fur ¨ die Reduktion der Raten an wiederholten

Revaskularisationen sollten insbeson¨ dere hinsichtlich fehlender Vortauschung der Bestrahlung in den Studien und fehlender Intention-to-treat-Daten sehr vorsichtig interpretiert werden. Falls dieser Effekt wirklich vorhanden ¨ vermutlich sein sollte, wird seine Große weniger stark ausfallen, als diese in der Metaanalyse aus den per-ProtokollDaten ermittelt wurde. Nach drei Jahren kann auch bei der Betrachtung der gesamten PTA-Strategie nicht mehr von einer Wirksamkeit der IB in Bezug auf die Verminderung der Restenosierung ausgegangen werden. Die ermittelten Ergebnisse fur ¨ eine IB ¨ nach PTA (mit moglichem Stenteinsatz) sind allerdings weniger relevant als fur ¨ eine IB nach erfolgreicher Ballondilatation, da aufgrund fehlender Wirksamkeit der IB nach Stenting, Patienten nach Stenteinsatz nicht bestrahlt werden sollten. Ob eine IB bei pAVK kostenwirksam ist bzw. sein kann, ist schwierig zu beurteilen. In Deutschland gibt es im Gegensatz z.B. zum britischen System, in ¨ dem Schwellengroßen der Kosten¨ bei der Technologiebewereffektivitat tung als Orientierungshilfe gelten, bis¨ lang keine solchen Schwellengroßen. Siebert et al. [21] errechnen, ausgehend von einem Rechenansatz von Berry et al. [22], eine gesellschaftliche ¨ Zahlungsbereitschaftsgrenze in Hohe von 14.400 Euro pro vermiedene Restenose. Dieser Ansatz betrachtet zwar Restenosen bei koronarer Herzerkrankung und ist daher nur bedingt auf

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ARTICLE IN PRESS pAVK ubertragbar, ¨ kann aber zumin¨ dest als unverbindliche Referenzgroße ¨ zur Beurteilung der Kosteneffektivitat von IB bei pAVK dienen, d.h. eine IKER unter 14.400 Euro pro vermiedene Restenose kann als kosteneffektiv betrachtet werden. Im Fall einer IB nach erfolgreicher Ballondilatation liegt der genannte Schwellenwert fur ¨ die IKER pro vermiedene Restenose innerhalb der ermittelten 95% KI. Das bedeutet, dass die Frage nach der Kostenwirksamkeit ¨ ist. Bei der IB nicht eindeutig geklart nach Stenting ist dies auch in der besten Konstellation – falls die IB sich in weiteren Studien doch als wirksam in Bezug auf die Reduktion der Restenoserate erweisen sollte – nicht erreich¨ außerhalb bar, da die Schwellengroße des 95% KI liegt. Da Restenosen innerhalb der Skala schwerwiegender klinischer Ereignisse (z.B. Tod, Myokardinfarkt, Revaskularisation) vom klinischen Schweregrad her eher geringer einzustufen sind, kann nach Siebert et al. [21] der Grenzwert von 14.400 Euro pro vermiedene Restenose auch als konservativer Schwellenwert pro vermiedene Revaskularisation angesehen werden. Einige Autoren [23,24] favorisieren fur ¨ PTA-Interventionen im kardiologischen Bereich eine interventionsspezifische ¨ Schwellengroße fur ¨ die Kosten¨ von o10.000 USD ¨ in Hohe effektivitat pro vermiedener wiederholter Revaskularisation (Angaben aus 2002 und 2004, konvertiert zu den geltenden Tageskursen ca. 9.500 Euro am 01.01.2002, ca. 7.952 Euro am 01.01.2004). Bei entsprechender Kon¨ stellation und unter der Pramisse, dass ¨ ¨ fur die diese Schwellengroßen Revaskularisationen in den peripheren ¨ ¨ somit Gefaßen ubertragbar ¨ sind, ware eine Kostenwirksamkeit der IB sowohl nach erfolgreicher Ballondilatation als auch nach Stenting erreichbar, da diese Werte innerhalb der ermittelten 95% KI liegen. Es sei hier allerdings noch¨ dass die Einbeziehung mals erwahnt, von Intention-to-treat-Daten die Wirksamkeit verringern und folglich die IKER steigen wurde ¨ und es somit zu einer Verschlechterung der Relation fur ¨ ¨ IB kame. Dieser Aspekt macht eine

Kostenwirksamkeit der IB weniger wahrscheinlich. ¨ Als methodische Einschrankung der vorliegenden Arbeit ist anzumerken, dass die durchgefuhrte ¨ gesund¨ heitsokonomische Modellierung aus ei¨ ner eingeschrankten gesellschaftlichen Perspektive durchgefuhrt ¨ wurde. Bei dieser Modellierung wurden die Kos¨ ten moglicher Rehabilitationsmaßnahmen, Kosten des Arbeitsausfalls sowie intangible Kosten wegen fehlender diesbezuglicher ¨ Daten nicht beruck¨ sichtigt. Die aus den G-DRGs generier¨ ten Kosten hingegen konnen approximativ als gesellschaftliche Oppor¨ ¨ tunitatskosten fur ¨ den stationaren Sektor eingesetzt werden, da sie uber ¨ ¨ eine reprasentative Stichprobe von sta¨ tionaren Einrichtungen erhoben werden. Annahmen zu den klinischen Effekt¨ schatzern aus der aktuellen Metaanalyse der RCTs bei der ge¨ sundheitsokonomischen Modellierung ¨ ¨ ¨ ermoglichen den hochstm oglich erreichbaren Evidenzgrad, aktuelle Kos¨ Deutschland aus dem tenannahmen fur Jahr 2007 aus den entsprechenden G¨ DRG stellen eine gute Annaherung an das reale Kostengeschehen dar. Zwar wurden die Zusatzkosten der IB bei pAVK aus den entsprechenden G-DRG ¨ geschatzt, ¨ fur ¨ Koronargefaße es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Kosten sich relevant unterscheiden Es sollte allerdings hervorgehoben werden, dass bislang kein Nachweis fur ¨ einen patientenrelevanten Langzeitnut¨ Morzen der IB hinsichtlich Mortalitat, ¨ und Lebensqualitat ¨ vorliegt. biditat

Schlussfolgerung Der Einsatz der IB nach einer erfolgreichen Ballondilatation bei pAVK kann ¨ aus medizinischer Sicht zur Verlangerung der Zeit bis zu einem Rezidiv der Restenose empfohlen werden, aus ge¨ sundheitsokonomischer Sicht bleibt die Frage noch offen. Ein patientenrelevanter Langzeitnutzen der IB kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht erwartet werden. Der Einsatz von IB nach Stenting bei pAVK kann sowohl aus medizinischer als auch aus gesund-

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¨ heitsokonomischer Sicht nicht empfohlen werden.

Angaben zur Finanzierung der Arbeit und zum Interessenkonflikt Die Arbeit wurde im Auftrag des DIMDI durchgefuhrt. ¨ Es bestand kein Interessenkonflikt der Autoren.

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