Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modellierung bei Kinderarzneimitteln: Schwerpunkt Physiologie-basiertes pharmakokinetisches Simulieren

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Schwerpunktreihe / Special Section ,,Extrapolation‘‘

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modellierung bei Kinderarzneimitteln: Schwerpunkt Physiologie-basiertes pharmakokinetisches Simulieren Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling in paediatric drug development with a focus on physiology-based pharmacokinetic simulations Stephanie Läer ∗ Institut für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland

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Artikel-Historie: Online gestellt: 29. März 2019

Schlüsselwörter: Pharmakokinetik Pharmakodynamik Populationspharmakokinetik physiologiebasiertes Simulieren Pädiatrie Sildenafil

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Article History: Available online: 29 March 2019

Keywords: pharmacokinetics pharmacodynamics population pharmacokinetics physiology-based pharmacokinetic simulations paediatrics sildenafil

z u s a m m e n f a s s u n g Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle sind wichtige Bausteine für die Entwicklung von Kinderarzneimitteln. Sie unterstützen Dosierungsregime und die sichere Anwendung der Arzneimittel. Verschiedene Methoden der Modellierung erlauben es, mit nur wenigen oder gar ohne die Entnahme von Blutproben bei den Kindern wichtige Aussagen zur Arzneimitteltherapie zu treffen. Die Arzneimittelbehörden weisen in ihren Empfehlungen auf die Anwendung dieser Methoden hin. Am Beispiel von Sildenafil wird die am wenigsten invasive Methode des physiologiebasierten pharmakokinetischen Simulierens zur Erstellung eines pädiatrischen Dosierungsregimes vorgestellt.

a b s t r a c t Pharmacokinetic and pharmacodynamic models are mandatory for dosing and the safe use of drugs in the paediatric population. Different modelling methods allow for the development of dosing regimens for children requiring only a small number of blood samples or none at all. The medicines regulatory authorities recommend using these methods for paediatric drug development programs. Taking sildenafil as an example, the least invasive method of physiology-based pharmacokinetic simulation for the development of dosing regimens in the paediatric population is presented.

Definition von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

∗ Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Stephanie Läer, Institut für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 40255 Düsseldorf, Universitätsstraße 1. E-mail: [email protected] https://doi.org/10.1016/j.zefq.2019.03.003 1865-9217/

Arzneimittel und Organismus beeinflussen sich wechselseitig und diese Beeinflussung wird durch die Wissensgebiete der Pharmakodynamik (PD) und Pharmakokinetik (PK) quantitativ und qualitativ beschrieben. Die Pharmakokinetik beschreibt die Wirkung

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Abbildung 1. Schematische Darstellung der Dosis-Wirkungsbeziehung. Die Pharmakokinetik beschreibt den Verlauf der Arzneimittelkonzentration im Verlauf der Zeit und verbindet Dosis und Konzentration(C). Die Pharmakodynamik beschreibt den Verlauf der Wirkung in Abhängigkeit von der Zeit und verbindet die Arzneistoffkonzentration mit der Wirkung. Eine mathematische Verknüpfung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik erfolgt durch das pharmakokinetische/pharmakodynamische Modelling. Dadurch lässt sich quantitativ die Wirkung eines Arzneimittels in Abhängigkeit von der Zeit beschreiben [2].

des Organismus auf das Arzneimittel und erfasst Freisetzung, Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechslung sowie Ausscheidung in Abhängigkeit von der Zeit. Die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels auf den Organismus in Abhängigkeit von der Konzentration des Arzneistoffs (siehe Abbildung 1). Das wird am Beispiel vom Arzneistoff Enalapril verdeutlicht, der zur Senkung des Blutdrucks eingesetzt wird [1]. Enalapril wird nach oraler Einnahme einer definierten Dosis eines Fertigarzneimittels im Gastrointestinaltrakt aus der Arzneiform freigesetzt und in der Darmmukosa resorbiert. Das resorbierte Enalapril gelangt über die Pfortader in die Leberzellen. Dort wird es zu ca. 60% zum wirksamen Metaboliten Enalaprilat umgewandelt. Beide Substanzen erreichen die Blutzirkulation und werden über die Niere ausgeschieden. Die Pharmakokinetik beschreibt den Konzentrationsverlauf von Enalapril und Enalaprilat im Körper über die Zeit. In der Regel werden Konzentrationen der Arzneistoffe im Blutkompartiment gemessen und dann für die Berechnung von pharmakokinetischen Parametern wie maximale Arzneistoffkonzentration, Fläche unter der Konzentrations/Zeitkurve (AUC), Halbwertszeit, Verteilungsvolumen und Clearance des Arzneistoffs herangezogen. Die Pharmakodynamik in diesem Beispiel beschreibt die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms in Abhängigkeit von der Konzentration des aktiven Metaboliten Enalaprilat. Die Hemmung des Enzyms führt zur Abnahme von Angiotensin II und das resultiert in einer Blutdrucksenkung. So verknüpft die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik quantitativ die Dosis mit der Wirkung des Arzneistoffs. Pharmakokinetisches und Pharmakodynamisches Modellieren Die mathematischen Funktionen, die Modellen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zugrunde liegen, orientieren sich an biophysikalischen und physiologischen Gesetzmäßigkeiten. Sie unterliegen in der Regel Geschwindigkeitsprozessen der 1. Ordnung, dem Massen-Wirkungsgesetz in der Ausformung der Michaelis-Menten Kinetik und der Hill Gleichung zur Beschreibung der Beziehung zwischen Arzneistoffkonzentration und Wirkung über die Zeit. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle werden in der Arzneimittelentwicklung von Pharmazeutischer Industrie und Wissenschaft in allen Phasen der vorklinischen

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und klinischen Arzneimittelentwicklung eingesetzt. Sie erhöhen signifikant den Informationsgewinn über die Wirkung und die Einsatzmöglichkeiten des Arzneistoffs und helfen sehr effektiv, Entscheidungsprozesse in der Arzneimittelentwicklung herbeizuführen [2]. PK/PD-Modelle können zur Interpolation oder zur Extrapolation von Daten eingesetzt werden. PK/PD-Modelle zur Interpolation von Daten werden auch als ,,analytisch‘‘ oder als ,,top-down‘‘ Modelle bezeichnet und basieren auf den allgemeinen Konzepten der medizinischen Wissenschaften und der klinischen Pharmakologie, z.B. den bekannten Zusammenhängen von Dosis und Wirkung. ,,Top-down‘‘ Modelle werden benutzt, um bereits vorhandene Datensätze zu analysieren. Da die Modelle mathematische Formeln entsprechen, kann man mit den erstellten Modellen anschließend ein breites Spektrum von Fragestellungen über Arzneimittelanwendungen am Computer simulieren. Damit erweitert sich das Wissen um das Arzneimittel signifikant. Eine Bandbreite von statistischen Verfahren inklusive der Wahrscheinlichkeitsrechnung wird eingesetzt, um Studienplanungen und Studiendatenanalysen effektiv durchzuführen und einen maximalen Informationsgewinn zu erzielen [3]. Um auch Aussagen über den Bereich bereits gesicherter Erkenntnisse hinaus durchzuführen, also für Fragestellungen außerhalb der bereits untersuchten Population, werden sogenannte ,,synthetische‘‘ oder ,,bottom-up‘‘ Verfahren eingesetzt. Im Bereich der Pharmakokinetik wird das sogenannte Physiologiebasierte pharmakokinetische Modellieren (PBPK) als bottom-up approach verstanden. Hierbei können Aussagen zum Beispiel für die Population von Kindern getroffen werden, ohne dass im Vorhinein Untersuchungen in dieser Population durchgeführt worden sind. Und auch hier sind es sogenannte ,,in silico‘‘ Untersuchungen, also virtuelle Studien, die nur in einem Computer stattfinden [3]. Einsatz von PK/PD-Modellen in der Pädiatrie Top-down Verfahren Im Rahmen der ,,top-down‘‘ Ansätze sind in der Pädiatrie Verfahren von Bedeutung, die Datensätze mit nur wenigen gemessen Arzneistoffkonzentrationen oder Messwerten pro Patient analysieren lassen, um Aussagen über Dosis/Wirkungsbeziehung und den Einfluss von Alter, Geschlecht, Komorbidität und Komedikation, genetische Marker, Organfunktionseinschränkungen wie Nieren- oder Leberfunktionseinschränkungen auf die DosisWirkungsbeziehung quantitativ darzustellen und damit zu verstehen. Diese Verfahren werden als Populationspharmakokinetik und Populationspharmakodynamik bezeichnet [4,5]. Da bei Studien an Kindern strenge Beschränkungen in der Probenanzahl und dem Probenvolumen bestehen [6], hat sich diese Methodik bei den ,,top down‘‘ Ansätzen hier etabliert und wird als Methode der Wahl in der Planung und Auswertung von Kinderstudien empfohlen [6]. Bottom-up Verfahren Die ,,bottom-up‘‘ oder ,,in silico‘‘ Verfahren sind ebenfalls in der Pädiatrie von besonderer Bedeutung, weil hierbei keinerlei Entnahme von Körpermaterial oder Blutvolumen von den Patienten benötigt wird (siehe Abbildung 2). Die Experimente laufen nur im Computer ab und liefern z.B. Dosisempfehlungen für eine Arzneimitteltherapie. Mit Hilfe der PBPK Modellierung lässt sich beispielsweise das Aufnahme-, Verteilungs-und Ausscheidungsverhalten eines Wirkstoffs in einem virtuellen Individuum oder einer virtuellen Population voraussagen [7]. Ausgangspunkt ist hierbei eine detailgetreue mathematische Beschreibung der relevanten Prozesse wie z. B. der Wanderung

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Torsade-de-pointes Tachykardien darzustellen [10]. In einem anderen Physiologie-basierten pharmakokinetisch/ pharmakodynamischen Modell konnten für Erwachsene Arzneistoffkonzentrationen von einem ACE-Hemmer mit Veränderungen von Parametern des Renin-Angiotensin-Aldosteronsytems quantitativ verknüpft werden [1]. Eine Skalierung für die pädiatrische Population hätte zur Voraussetzung quantitative Kenntnis der humanen Rezeptoren der pharmakodynamischen Systeme über den gesamten Entwicklungszeitraum. Diese Kenntnisse liegen nicht ausreichend vor. Nur dann besäßen pharmakodynamische Modelle Vorhersagekraft. Der Kenntniserwerb wird sich allerdings in den nächsten Jahren vollziehen. Bedeutung Physiologie-basierter pharmakokinetischer Modelle in der Pädiatrie

Abbildung 2. Schematische Darstellung eines repräsentativen Ganzkörper Physiologie-basierten Modells. Es besteht aus Kompartimenten, die die anatomischen Einheiten des Organismus repräsentieren. Diese sind virtuell durch Arterien und Venen miteinander entsprechend der Anatomie und Physiologie verbunden. Für die Entwicklung eines pädiatrischen Modells können in vitro Experimente herangezogen werden, die zum Verständnis der Arzneimitteldisposition dienen. Auch die Zuhilfenahme von juvenilen Tierexperimenten kann zu diesem Verständnis beitragen. Kernelemente sind Kenntnisse über die Entwicklung der Organ- und Enzymsysteme über alle Altersgruppen hinweg [7].

einer Tablette durch den Magen-Darm-Trakt, der Permeation über die Epithelzellen des Dünndarms, der Verteilung des Wirkstoffs im Körper mit Hilfe des Blutstroms und der Diffusion in tiefere Organregionen. Das ist möglich, da die physikochemischen Eigenschaften des Arzneistoffs bekannt sind und sich so die Verteilung des Moleküls zwischen den Zell- und Organsystemen entsprechend der Organgröße und -durchblutung nach dem Massenwirkungsgesetz mithilfe von gekoppelten Differentialgleichungen voraussagen und quantitativ beschreiben lassen kann. Es gibt mehrere Anbieter von Softwaremodulen, die die Anatomie und Physiologie des menschlichen Organismus strukturiert über gekoppelte Differentialgleichungen verknüpft haben, sodass in Kombination mit Substanzspezifischen Angaben des Arzneistoffs ein Physiologie-basiertes Modell auf Personal Computern entwickelt und für Simulationen von Arzneistoffkonzentrationen verwendet werden kann [8]. Von besonderer praktischer Bedeutung sind PBPK-Modelle im Bereich der Pädiatrie, weil Dosierungsvorschläge im Computer simuliert werden können und keine Blutentnahmen durchgeführt werden müssen. Diese Simulationen bilden bekannte physiologische Unterschiede zwischen Kindern aller Altersstufen und Erwachsenen z. B. hinsichtlich der Körperzusammensetzung oder der Funktionsfähigkeit von Leber und Niere ab [9] und erlauben so Vorhersagen über das pharmakokinetische Verhalten eines Wirkstoffs in Abhängigkeit vom Alter der Population. Insbesondere für Dosisvoraussagen im Lebensalter von unter 2 Jahren ist das von Relevanz, da bis zum Alter von 2 Jahren viele Entwicklungsprozesse stattfinden. Für die Pharmakodynamik hingegen gibt es in der Pädiatrie bislang keine belastbaren Modelle. Und auch bei Erwachsenen sind die Anwendungsbeispiele in diesem Bereich nur vereinzelt. Für den Arzneistoff Moxifloxazin zum Beispiel gelang es, durch Simulation von ungebundenem Arzneistoff im Herzgewebe in einem PBPK-Modell, die Gefahr von kardialen Arrhythmien wie

Die Physiologie-basierten Softwaremodule für Kinder beinhalten Skalierungswerkzeuge, die die in der Literatur verfügbaren Entwicklungsmuster der Organe, der physiologischen Funktionen und der Enzyme, die für den Arzneistoffstoffwechsel und seine Ausscheidung von Bedeutung sind, beinhalten [11–13]. Untersuchungen haben gezeigt, dass insbesondere in der Zeit nach der Geburt bis zum Ende des zweiten Lebensjahres die Arzneistoffclearance aufgrund von Reifungsprozessen deutlich von üblichen Größenskalierungen in der Biologie abweicht. Wenn diese Reifungsprozesse nicht berücksichtigt werden, resultieren falsche Dosierungsempfehlungen [14]. Da die PBPK-Modelle die altersentsprechenden Reifungsprozesse berücksichtigen, werden diese sehr häufig zur Entwicklung von pädiatrischen Dosierungsregimen eingesetzt [15,16]. Gerade in den sehr vulnerablen Altersgruppen der Neugeborenen und Säuglinge sind die PBPK-Modelle anderen Methoden überlegen [14]. Inzwischen haben die Zulassungsbehörden technische und methodische Empfehlungen zur Entwicklung von PBPK-Modellen herausgegeben, um den Modellentwicklungsprozess zu standardisieren, zu validieren und zu evaluieren [17,18]. Dosierungsempfehlung für Kinder auf der Basis eines Physiologie-basierten pharmakokinetischen Modells [8] Am Anfang einer Entwicklung für ein Physiologie basiertes pharmakokinetisches Modell steht eine Literaturrecherche. Hierbei werden möglichst umfassend Angaben über die Clearance, die ungebundene Fraktion und die physikochemischen Eigenschaften des Arzneistoffs zusammengetragen. Ebenfalls werden Studien zu pharmakokinetischen Daten nach intravenöser und oraler Applikation des Arzneistoffs identifiziert. Die Modellbildung fängt für die Erwachsenenpopulation an. Nach Integration der spezifischen Eigenschaften des Arzneistoffs in das Physiologie-basierte Erwachsenenmodul einer PBPK-Software werden im ersten Schritt Arzneistoffkonzentrationen von Erwachsenen simuliert. Die virtuelle Patientenpopulation wird hinsichtlich Alter, Geschlecht, Dosis und Applikationsintervall analog den recherchierten Datensätzen gewählt, damit die simulierten Arzneistoffkonzentrationen mit den realen Arzneistoffkonzentrationen der Literatur verglichen werden können. Im Grundsatz kann ein PBPK-Modell Konzentrationen in jedem Körperkompartiment simulieren. Da in realen Studien in der Regel aber Konzentrationen im Blut gemessen werden, werden häufig alleinig Blutkonzentrationen (Plasma oder Serum) simuliert. Idealerweise erfolgt der Modellaufbau und die Modellüberprüfung zuerst für intravenöse Datensätze und dann für Datensätze nach oraler Applikation des Arzneistoffs. Im zweiten Schritt wird das Physiologie-basierte Modell des Erwachsenen auf die Kinderaltersgruppe skaliert. Es folgt die Simulation altersentsprechender Plasmakonzentrationszeitverläufe der

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pädiatrischen Population. Aus diesen Verläufen können pharmakokinetische Parameter berechnet werden, z.B. die Arzneistoffexposition aus der Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (Area under the curve AUC). Aus der Arzneistoffexposition lassen sich Dosierungsvorschläge ableiten und so lassen sich mit virtuellen Kinderstudienkollektiven Dosisempfehlungen erstellen, ohne dass den Kindern Blut entnommen werden muss. Konnten durch die Literaturrecherche vereinzelt gemessene Plasmakonzentrationen von Kindern identifiziert werden, so können diese mit den simulierten Daten des PBPK-Modells verglichen werden. Das ermöglicht eine Überprüfung des Kindermodells. Eine solche Überprüfung ist entsprechend den Behördenempfehlungen Teil der Evaluation eines PBPK Modells [17]. Eine schematische Übersicht dieses Prozesses zeigt Abbildung 3.

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Beispiel für die Entwicklung einer Kinderdosierung für den Arzneistoff Sildenafil [19] Entwicklung des Erwachsenenmodells Ein Beispiel für den Arzneistoff Sildenafil soll veranschaulichen wie eine kindgerechte altersspezifische Dosierung mit einem Physiologie-basierten Modell entwickelt wurde. Durch eine Literaturrecherche wurden in der Literatur Angaben zur Lipophilie, dem pKa-Wert, dem Molekulargewicht, der ungebundenen Wirkstofffraktion, der Clearance und dem Metabolism von Sildenafil identifiziert und diese wurden in das PBPK-Softwaremodul integriert. Auf dieser Basis wurde das Erwachsenenmodell entwickelt. Im Modell wird die hepatische Clearance von Sildenafil zu 80%

Abbildung 3. Ablauf einer Modellentwicklung für ein pädiatrisches Physiologie-basiertes pharmakokinetisches (PBPK) Modell [8]. Auf der Basis von Populationsspezifischen Faktoren, der Anatomie und der Physiologie sowie Arzneistoffspezifischer Faktoren wird das Physiologie-basierte pharmakokinetische Modell zuerst für die Erwachsenenpopulation entwickelt. Pharmakokinetische Datensätze von Erwachsenen nach intravenöser und oraler Applikation dienen zur Modellverbesserung, Bestätigung und Evaluation des Modells. Danach erfolgt die Skalierung für die pädiatrische Population. Das pädiatrische PBPK-Modell kann für eine Dosisvorhersage der unterschiedlichen Altersgruppen genutzt werden. Liegen pharmakokinetische Daten von Kindern vor, so kann mit Simulationen auf der Basis der PBPK-Modells geprüft werden, inwiefern das Modell die gemessenen Konzentrationen darstellen kann.

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Abbildung 4. Entwicklung eines Physiologie-basierten Simulationsmodells für den Arzneistoff Sildenafil [19]. Vergleich zwischen simulierten und gemessenen Sildenafil Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen. In den Abbildungen (A) (lineare Darstellung) und (B) (log-lineare Darstellung) wurden auf der Basis von 1000 virtuellen Erwachsenen entsprechend den demografischen Daten der Studienpopulation simulierte Sildenafilkonzentrationen nach intravenöser Applikation von 40 mg Sildenafil dargestellt. In Abbildung (C) (lineare Darstellung) und (D) (log-lineare Darstellung) wurden ebenso auf der Basis von 1000 virtuellen Erwachsenen nach oraler Applikation von 50 mg Sildenafil simulierte Sildenafilkonzentrationen dargestellt. Die Linien zeigen immer die simulierten Plasmakonzentrationen an, die Symbole die gemessenen Konzentrationen. ), die fünfte und fünfundneunzigste Perzentile (······) mit Minimal- und Maximalkonzentrationen (–) Von den simulierten Sildenafilkonzentrationen werden Median ( dargestellt.

durch Zytochrom P4503A4 und zu 20% durch Zytochrom P4502C9 berücksichtigt ebenso die duodenale Metabolisierung durch diese beiden Enzyme nach Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt. Ebenso wurden in der Literaturrecherche Studien für die intravenöse und orale Gabe von Sildenafil Studien mit Erwachsenen identifiziert, bei denen ausreichende Angaben über die Population, die Studiendurchführung und die Validität der analytischen Methode gegeben war. Abbildung 4 zeigt simulierte Sildenafil Plasmakonzentrationen von 1000 Individuen eines virtuellen Erwachsenenkollektivs im Alter von 19 bis 30 Jahre mit einem Gewicht von 64.6 kg bis 81.4 kg und einer Körpergröße von 165 cm bis 194 cm, welches eine Dosis von 40 mg Sildenafil intravenös erhalten hat. Dargestellt ist der Median der Plasmakonzentrationszeitkurve sowie Minimum und Maxiumum und 5te und 95te Perzentile der simulierten Plasmakonzentrationen der Population. Ebenso sind die gemessenen Plasmakonzentrationen aus dem Literaturdatensatz eingefügt. Die gemessenen Werte fallen zwischen die 5te und 95te Perzentile der simulierten Plasmakonzentrationen. Ein zweites virtuelles Erwachsenenkollektiv im Alter von 50 bis 53 Jahre mit einem Body Mass Index von Gewicht von 21 bis 26 (kg/m2 ) erhielt eine Dosis von 50 mg Sildenafil oral. Von den in der Publikation angegebenen 31 gemessenen Plasmakonzentrationen liegen 29 zwischen der 5te und 95te Perzentile und nur 2 befinden sich unterhalb der 5ten Perzentile im Vergleich zu den simulierten Plasmakonzentrationen. Der Vergleich zwischen simulierten und gemessenen Daten zeigt eine ausreichende Übereinstimmung und damit an, dass das PBPK-Modell angemessen Sildenafil Plasmakonzentrationen von Erwachsenen voraussagen kann.

Skalierung des Erwachsenenmodells für Kinder Die Physiologie-basierten Softwaremodule haben auf der Basis von Literaturdaten pädiatrische Skalierungen für die Clearance von Organsystemen von der Geburt bis ins Erwachsenenalter entwickelt. Sie integrieren die Reifung der glomerulären Filtrationsrate sowie die Reifung der an der Verstoffwechslung beteiligten Enzyme. Die Gesamte Sildenafil Clearance und der Anteil der Zytochrom P4503A4 und Zytochrom P4502C9 abhängigen Sildenafil Clearance von Geburt bis ins Erwachsenenalter ist in Abbildung 5 dargestellt. Innerhalb eines Monats erreicht die Körpergewichtnormalisierte Plasma Clearance von Sildenafil Erwachsenenwerte und übersteigt diese sogar. Ab dem vierten Lebensjahr nimmt sie dann kontinuierlich ab, bis sie Erwachsenenwerte erreicht. Für die Simulation von Sildenafil nach oraler Einnahme bei Kindern ist die Reifung der intestinalen Clearance ebenfalls bedeutsam und wurde entsprechend Literaturdaten in das pädiatrische Sildenafil Modell eingebaut. Auch bei der intestinalen Clearance zeigt sich eine altersabhängige Entwicklung. Sie beträgt beim Neugeborenen nur 36% der Erwachsenenwerte, verdoppelt sich bis Monat 18 nimmt dann kontinuierlich bis ins Erwachsenenalter zu. Da die intestinale Oberfläche relativ gesehen bei Kindern deutlich höher ist als bei Erwachsenen, ist die vorhergesagte intestinale Clearance in allen pädiatrischen Altersgruppen höher als bei Erwachsenen. All diese Faktoren zusammen können in einem PBPK-Modell gleichzeitig betrachtet werden. Die daraus abgeleiteten Simulationen von Plasmakonzentrationen über den Altersbereich von Geburt bis zum Erwachsenenalter zeigen, dass bis zu einem Alter von etwa 4 Jahren die Sildenafilexposition bei gewichtsnormalisierter Gabe von

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Abbildung 5. (A) Vorhergesagte altersabhängige Gesamtkörperclearance von Sildenafil in allen pädiatrischen Altersklassen basierend auf der Skalierung des Physiologiebasierten Modells [19]. Die Skalierung führte zu Dosisvorhersagen (B) für eine in allen pädiatrischen Altersklassen den Erwachsenen vergleichbare Sildenafil Exposition (dargestellt als Boxplot einer Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve von 0– ∞ von 1000 Individuen in jeder Altersgruppe) (C). Die sich daraus ergebenden potentiellen Sildenafildosierungen wären entsprechend (B): Säuglinge und Kinder von 3 Monaten bis 4 Jahre: 0.8 mg/kg; Kinder von 5 bis 8 Jahren 0.5 mg/kg und Kinder älter als 8 Jahre 0.35 mg/kg genau wie für Erwachsene [19].

Sildenafil niedriger ist als bei Erwachsenen und dann nach ca. 5 weiteren Jahren die Höhe der Erwachsenenexposition erreicht. Sildenafil Dosisempfehlung für Kinder auf der Basis des PBPK-Modells Für ein Dosisschema von Sildenafil für Kinder bedeutet dieses, dass Dosierungen bis zu einem Alter von 4 Jahren pro Kilogramm Körpergewicht etwa doppelt so hoch sein können wie bei einem Kind ab dem Alter von 9 Jahren. Ab 9 Jahre können Kinder eine Erwachsenendosis erhalten. Einen Vergleich der PBPK Modell simulierten Sildenafil Plasmakonzentrationen mit den in der Literatur publizierten und gemessenen Plasmakonzentrationen von Sildenafil bei Kindern zeigt Abbildung 6. Das PBPK Modell erreicht eine ausreichende Übereinstimmung der simulierten Sildenafilkonzentrationen mit den wenigen gemessenen Daten. Nach den Behördenempfehlungen gibt es keine allgemeine Übereinkunft, ab wann eine Übereinstimmung als ausreichend angesehen wird.

Akzeptanzkriterien für die Vorhersagekraft der Simulation hängen von der Auswirkung der Simulationsaussage ab und müssen laut Behördenempfehlungen im Rahmen jedes Antrags einzeln festgelegt werden [17]. Zugelassene Dosierungen für Kinder von Sildenafil nach EMA und FDA Basierend auf einer Zulassung der Europäischen Arzneimittelbehörde empfehlen deutsche Fachinformationen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren Dosierungen bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 20 kg (ca. jünger als 6 Jahre) 10 mg dreimal täglich und bei Patienten mit einem Körpergewicht > 20 kg 20 mg dreimal täglich [20,21]. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde empfiehlt keine dauerhafte Sildenafiltherapie für Kinder mit pulmonaler Hypertonie, weil in Langzeitstudien eine dosisabhängige Zunahme der Sterblichkeit beobachtet wurde [22,23]. Auch die deutsche

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Abbildung 6. Vergleich zwischen simulierten und gemessenen Sildenafil Plasmakonzentrationen bei Kindern. In den Abbildungen (A) (lineare Darstellung) und (B) (log-lineare Darstellung) wurden auf der Basis von 200 virtuellen pädiatrischen Patienten entsprechend den demografischen Daten der Studienpopulation simulierte Sildenafilkonzentrationen nach oraler Applikation von 2 mg/kg alle 4 Stunden Sildenafil für drei Kinder von 7, 11 und 14 Jahren. Ebenfalls auf der Basis von 200 virtuellen ), die fünfte und fünfundpädiatrischen Patienten nach 7 mg oralem Sildenafil für ein 4 Monate altes Kind (C). In Abbildung (A) wird von den Simulationen der Median ( neunzigste Perzentile (······) mit die Minimal- und Maximalkonzentrationen (–) angezeigt. Von den gemessenen Sildenafilkonzentrationen der Kinder sind Mittelwert mit Standardabweichung []dargestellt. Für (B) und (C) sind die für die Patienten individuell vorhergesagten Plasmakonzentrationen abgebildet (Linien). Die gemessenen Plasmakonzentrationen der realen Patienten werden durch geschlossene runde Symbole gekennzeichnet (-䊉-) [19].

Tabelle 1 Vergleich von Dosierungsregimen für den Arzneistoff Sildenafil. Patienten

Dosierung Sildenafil entsprechend EMA [20,21]

Zwei Dosisstufen einer randomisierten, kontrollierten Sildenafil Studie [24]

Dosierung Sildenafil entsprechend FDA [22,23]

Dosierung Sildenafil entsprechend PBPK-Modell [8,19]

Einzeldosis Sildenafil bei dreimal täglicher Gabe

8-20 kg 20-45 kg Erwachsene

[mg]

[mg/kg]

Dosisstufe 1 [mg/kg]

Dosisstufe 2 [mg/kg]

[mg]

[mg/kg]

10 20 20

1.3-0.5 1.0-0.4 -

1.3-0.5 1.0-0.4 -

2.5-1.0 2.0-0.9 -

20

0.8-0.5 0.5-0.35 -

EMA = European Medicines Agency; FDA = US Food and Drug Administration; PBPK = Physiologie basiertes pharmakokinetisches Modell.

Fachinformation weist auf diese Studienergebnisse hin und warnt vor dem Einsatz höherer als die empfohlenen Dosen bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler Hypertonie [21]. Es handelt sich bei der Studie um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, parallele Multizenterstudie mit verschiedenen Dosierungen. Während der Studiendurchführung wurden insgesamt 42 Todesfälle gemeldet, entweder im Verlauf der Behandlung oder während der Nachbeobachtung des Überlebens [24]. Die höheren Dosierungen waren von 1.0 bis 2.5 mg/kg Körpergewicht eingesetzt worden und die Dosisempfehlungen basierten auf nicht PBPK-gestützten Dosisextrapolationen im Studiendesign [24]. Eine Übersicht über die unterschiedlichen Dosisempfehlungen nach

FDA, EMA, der randomisierten Studie [24] sowie dem PBPK-Modell gibt Tabelle 1. Ein Vergleich der Dosierungsregime zeigt, dass die Dosierungsempfehlung des PBPK-Modells sich im unteren Bereich der EMA Dosisempfehlung befindet und auch nur der niedrigsten Dosierung der randomisierten klinischen Studie mit Sildenafil [24] entspricht. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat auch für die niedrigste Dosisstufe der randomisierten Studie keine Empfehlung für die dauerhafte Therapie von Kindern mit pulmonaler Hypertonie ausgesprochen [22,23] im Gegensatz zur europäische Zulassungsbehörde, die die niedrigste Dosis der Studie als ausreichend sicher für die Kinder eingestuft hatte [20,21].

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Schlussfolgerung Der Dosisvergleich der Studie [24] mit dem PBPK Modell [19] zeigt, dass auf der Basis eines PBPK-Modells ein kindgerechtes Dosierungsregime entwickelt werden kann und es sehr sinnvoll ist, vor der Durchführung von Studien bei Kindern ein kindgerechtes Dosierungsregime auf Basis einer Physiologie basierten pharmakokinetischen Software zu entwickeln. Dieses integriert die Reifungsprozesse des Organismus insbesondere die der ersten zwei Lebensjahre. Diese Einschätzung deckt sich mit der Tatsache, dass PBPK-Modelle häufig bei Behördenanträgen von pädiatrischen Entwicklungsprogrammen als Grundlage von Dosierungsregimen eingesetzt werden [15,16]. Die Bedeutung der PBPK-Modelle zeigt sich auch darin, dass die europäische Zulassungsbehörde EMA und die US amerikanische Zulassungsbehörde FDA gerade Leitlinie für die standardisierte Entwicklung von Physiologie-basierten pharmakokinetischen Modellen erstellt haben [17,18]. Auf der gleichen Basis wird dem Physiologie basierten pharmakodynamischen Simulieren eine wichtige zukünftige Bedeutung zugewiesen [25]. Mechanistische Ansätze für pharmakodynamische Modelle sowie entwicklungsabhängige Unterschiede sind beschrieben [26]. Eine vergleichbare Verfügbarkeit einer Software wie für das Physiologie-basierte pharmakokinetische Simulieren, würde auch dieses Feld voranbringen. Literatur [1] Ramusovic S, Laeer S. An integrated physiology-based model for the interaction of RAA system biomarkers with drugs. J. Cardiovasc. Pharmacol 2012;60:417–28, http://dx.doi.org/10.1097/FJC.0b013e3182676f06. [2] Meibohm B, Derendorf H. Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies in drug product development. J. Pharm. Sci 2002;91:18–31. [3] Läer S, Meibohm B. Study design and simulation approach. In: Seyberth HW, Rane A, Schwab M, editors. Paediatric Clinical Pharmacology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2011. p. 125–48. [4] Meibohm B, Läer S, Panetta JC, Barrett JS. Population pharmacokinetic studies in pediatrics: issues in design and analysis. AAPS J 2005;7:E475–87, http://dx.doi. org/10.1208/aapsj070248. [5] Läer S, Barrett JS, Meibohm B. The in silico child: using simulation to guide pediatric drug development and manage pediatric pharmacotherapy. J. Clin. Pharmacol 2009;49:889–904, http://dx.doi.org/10.1177/0091270009337513. Epub 2009 Jun 16. [6] ETHICAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS ON MEDICINAL PRODUCTS CONDUCTED WITH THE PAEDIATRIC POPULATION. Ad-hoc group for the development of implementing guidelines for Directive 2001/20/EC relating to good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. 2008. ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/fp7/docs/ ethical-considerations-paediatrics en.pdf. [7] Barrett JS, Della Casa Alberighi O, Läer S, Meibohm B. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling in children. Clin. Pharmacol. Ther 2012;92:40–9, http://dx.doi.org/10.1038/clpt.2012.64. Epub 2012 Jun. [8] Khalil F, Läer S. Physiologically based pharmacokinetic modeling: methodology, applications, and limitations with a focus on its role in pediatric drug development. J. Biomed. Biotechnol 2011:907461, http://dx.doi. org/10.1155/2011/907461. [9] Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology–drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349:1157–67.

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[10] Patel N, Hatley O, Berg A, Romero K, Wisniowska B, Hanna D, Hermann D, Polak S. Towards Bridging Translational Gap in Cardiotoxicity Prediction: an Application of Progressive Cardiac Risk Assessment Strategy in TdP Risk Assessment of Moxifloxacin. AAPS J 2018;20:47. [11] Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Tucker GT. Prediction of the clearance of eleven drugs and associated variability in neonates, infants and children. Clin. Pharmacokinet 2006;45:931–56. [12] Edginton AN, Schmitt W, Voith B, Willmann SA. Mechanistic approach for the scaling of clearance in children. Clin. Pharmacokinet 2006;45:683–704. [13] Elmorsi Y, Barber J, Rostami-Hodjegan A. Ontogeny of Hepatic Drug Transporters and Relevance to Drugs Used in Pediatrics. Drug Metab. Dispos 2016;44:992–8, http://dx.doi.org/10.1124/dmd.115.067801. Epub 2015 Dec 28. Review. [14] Calvier EA, Krekels EH, Välitalo PA, Rostami-Hodjegan A, Tibboel D, Danhof M, Knibbe CA. Allometric Scaling of Clearance in Paediatric Patients: When Does the Magic of 0.75 Fade? Clin. Pharmacokinet 2017;56:273–85, http://dx.doi.org/10.1007/s40262-016-0436-x. [15] Wagner C, Zhao P, Pan Y, Hsu V, Grillo J, Huang SM, Sinha V. Application of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling to Support Dose Selection: Report of an FDA Public Workshop on PBPK. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2015;4:226–30, http://dx.doi.org/10.1002/psp4.33. Epub 2015 Apr 17. [16] Jamei M. Recent Advances in Development and Application of PhysiologicallyBased Pharmacokinetic (PBPK) Models: a Transition from Academic Curiosity to Regulatory Acceptance. Curr Pharmacol Rep 2016;2:161–9. [17] Guideline on the reporting of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation https://www.ema.europa.eu/en/ documents/scientific-guideline/guideline-reporting-physiologically-basedpharmacokinetic-pbpk-modelling-simulation en.pdf. EMA/CHMP/458101/2016 (accessed 2 March 2019). [18] Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content. Guidance for Industry. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2018. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/UCM531207.pdf (accessed 2 March 2018). [19] Hsien L. Identifying paediatric needs in cardiology and the prediction of sildenafil exposure in children with pulmonary arterial hypertension. Faculty of Mathematics and Sciences, University of Düsseldorf 2010. https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15629. [20] Assessment report for Revatio. International Non-proprietary Name: sildenafil Procedure No. EMEA/H/C/000638/II/0028. European Medicines Agency, 2011. https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/revatio-h-c-638-ii0028-epar-assessment-report-variation en.pdf (accessed 16 November 2018). [21] Fachinformation Revatio® 10 mg/ml. Pfizer Europe MA EEIG, Brüssel, Belgien. Juli 2018. https://www.fachinfo.de/suche/fi/013946 (accessed 16 November 2018). [22] FDA Drug Safety Communication: FDA clarifies Warning about Pediatric Use of Revatio (sildenafil) for Pulmonary Arterial Hypertension. August 30, 2012 https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm390876.htm (accessed 16 November 2018). [23] Highlights of prescribing information. Pfizer Labs, New York. ID Reference ID: 3471998 2014. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/ 2014/021845s011,022473s004,0203109s002lbl.pdf (accessed 16 November 2018). [24] Barst RJ, Beghetti M, Pulido T, Layton G, Konourina I, Zhang M, Ivy D, on behalf of the STARTS-2 Investigators. STARTS-2 Long-Term Survival With Oral Sildenafil Monotherapy in Treatment-Naïve Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2014;129:1914–23. [25] Mehrotra N, Bhattaram A, Earp JC, Florian J, Krudys K, Lee JE, Lee JY, Liu J, Mulugeta Y, Yu J, Zhao P, Sinha V. Role of Quantitative Clinical Pharmacology in Pediatric Approval and Labeling. Drug. Metab. Dispos 2016;44:924–33, http://dx.doi.org/10.1124/dmd.116.069559. Epub 2016 Apr 14. [26] Danhof M. Kinetics of drug action in disease states: towards physiologybased pharmacodynamic (PBPD) models. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn 2015;42:447–62, http://dx.doi.org/10.1007/s10928-015-9437-x.