La régulation de la ventilation et son exploration

REVUE GENERALE

LA REGUL.4 T I O N D E LA V E N T I L A T I O N £T SON EXPLORATION COHENDY*, C. P R E F A U T * *

PLAN

CONTENTS

-- Introduction -- L'effecteur de la ventilation Le contr61e ventilatoire central • Les structures n6vraxiques qui constituent le contr61eur * Au niveau m6dullaire * Au niveau bnlbaire * Au niveau protub6rantiel • La g~n6ration du rythme respiratoire * Le module oscillateur bistable * Le module d'inhibition phasique * Le r~seau oscillant r6ticulaire -- Les aff6rences • La ch6mosensibilit6 et les aff6rences neurales qui en sortent * Les ch~mor~eepteurs p~riph~riques * Les ch6mor6cepteurs centraux • Les m6canorfcepteurs vagaux • Les autres afffirences -- Le r61e du contr61e central et des aff6rences : les m6thodes d'exploration et les r6ponses intfgratives • Les m6thodes d'exploration * Le spirogramme et la pression d'occlusion (Pot * Les autres m6thodes d'exploration • Les rfponses int~gratives * La r6ponse aux stimuli chimiques : Le C02 L'02 Le pH * Les charges m6caniques Un vaste domaine d'application : l'effet des agents pharmacologiques sur la r6gulation de la ventilation -- Conclusion

-- Introduction -- The effector of ventilation -- The central ventilatory control • The structures of the central nervous system involved in the respiratory control Spinal cord • Medulla • Pons • The primary respiratory rhythm generation • The bistable oscillator model • The phasic inhibition model • T h e reticular oscillating network -- The afferences • The chemosensitivity and its neural output • The peripheral arterial chemoreceptors • The central chemorecptors • The vagal mechanoreceptors • The other afferences -- The role of the central controller and of the afferences : methods of exploration and integrative responses • The methods of exploration • The response to chemostimuli The COs The 02 The pH • The mechanical loads -- The effects of the pharmacologic agents on the regulation of ventilation, a large field of application -- Conclusion

Mots-cl~.s : Contr61e ventilatoire, r~gulation de la ventilation, r6gime ventilatoire, pression d'occlusion

K e y w o r d s : Ventilarory control, ventilatory regulation, ventila tory pattern, occlusion pressure.

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Introduction

La respiration est par essence une fonction cellulaire, qui nait au terme de l'effet coordonn6 de ph6 nom6nes physiologiques distincts mais entrelacfs :

* D~partement d'Anesth~sie-R~anirnation,HSpital Caremeau, CHU de NTmes, 30029 Nimes cedex. ** Service d'Exploration de la Fonction Respiratoire, H6pital Arnaud de Villeneuve, CHU de Montpellier, 34059 Montpellier cedex. Rec;u en f~vrier 1995, accept6 en juin 1995.

The regulation of the ventilation and its exploration.

la c o n v e c t i o n p a r le s y s t ~ m e c a r d i o v a s c u l a i r e d u s a n g artfriel vers les tissus, la diffusion de l'oxyg~ne et du dioxyde de carbone au niveau capillaire, l'art6rialisation du sang veineux par l'6changeur gazeux pulmonalre, et le renouvellement du gaz alv~olaire par l a v e n t i l a t i o n . L a v e n t i l a t i o n e s t d o n c u n f a c t e u r d6cisir de l'adaptation physiologique aux besoins m6taboliques et de l'hom6ostasie acido-basique car elle r 6 g u l e la c o m p o s i t i o n m o y e n n e d u g a z a l v f o l a i r e e t assure l'filimination pulmonaire du gaz carbonique. Elle contribue par cons6quent ~ deux phfnom~nes p h y s i o l o g i q u e s e s s e n t i e l s : l ' h f m a t o s e , c ' e s t - ~ - d i r e le

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maintien de la composition des gaz du sang art4riel dans un cadre de variation 6troitement limit4, et l'homOostasie acido-basique. Aces deux objectifs correspondent sch4matiquement des boucles d'asservissement ou de rOtroaction dont le signal r4glant est de nature chimique : la PaCO2 (et conjointement le pH artOriel) et la PaO2. Une troisiOme boucle de r4troaction est celle dont le signal r4glant issu de l'effecteur est de nature proprioceptive. A partir d'informations m4caniques, le contrOleur central optimise la raise en oeuvre de l'effecteur pour r@ondre aux objectifs de la ch4mosensibilit4 [1]. Endergonique et convective, exclusivement raise en oeuvre par des muscles stfi4s squeletfiques, la ventilation est 6troitement contrOl4e par le syst~me nerveux central o~ si6gent les ph6nomhnes neuronaux qui initient sa rythmicit6 et son amplitude et qui gouvernent sa r4gulation. Les structures nerveuses qui exercent ce contrOle sont d4sign4es globalement par le terme commode mais impr4cis de , contrOleur central ,. La place cardinale du contrOleur entre les structures sensorielles d'of~ proviennent les informations qui lui sont n6cessaires et l'effecteur thoracopulmonaire est illustr6e par la representation sch4matique que r4alise la figure 1 [2]. De fait, le contrOleur est un r6seau neuronal complexe dont les divers constituants sihgent ~ plusieurs 6tages du n4vraxe : moelle 6pinihre, tronc c4r4bral, cortex. Le rOle de ce dernier est naturellement d4montr4 par le contrOle volontaire de la ventilation, dont on connalt mal les bases neuronales, et l'effet extremement important de l'4tat de vigilance sur le contrOle ventilatoire [3]. En fait, la description de la r4gulation de la ventilation est g4n4ralement centr6e sur son contrOle involontaire,

de telle sorte que le role des afffrences corticales y est souvent consid6rfe comme un art4fact [4, 5]. On con~oit aisfment le role primordial de l'4tat de vigilance sur la rOgulation de la ventilation sous l'effet des agents s4datifs ou anesthfsiques.

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L'effecteur de la ventilation

Le contrOle ventilatoire s'exerce sur un effecteur extremement complexe, constitu6 des voies afriennes supOrieures, de l'appareil bronchopulmaire, et de l'appareil musculotendineux thoracique et abdominal. Sa description n'entre naturellement pas dans le cadre de cet expds4. N4anmoins, il g4n~re quand c'est n4cessaire toux, parole, cri et chant, 6ternuement, hoquet, et efforts de pouss4e, actions ne relevant pas de la stricte eupn6e mais qui sont initi6es et surtout coordonnfes au moins partiellement par le contrOleur central. Certains aspects des interactions entre le contrOle et l'effecteur mOritent d'etre 6voqu4s. Ainsi, il existe une modulation, synchrone avec le cycle ventilatoire, de l'activit4 tonique et surtout phasique des muscles des voies a4riennes supOrieures (pharynx, larynx) ; ce m4canisme tend ~ en pr4server la permfabilit~ lors de l'inspiration. I1 est d@rim4 par le sommeil physiologique [6] et par l'anesth4sie [7], dont l'effet d4presseur est d'ailleurs plus marqu4 ~ ce niveau que sur l'activit4 inspiratoire du diaphragme. L'importance de cet effet dOpresseur est loin de se cantonner au seul syndrome d'apn6e du sommeil [8] si l'on en juge par la frOquence trOs 6"lev4e des apn4es obstructives

CORTEX Contr61e volontaire Contr61eur

L

TRONC C[~RI~BRAL Contr61e automatique

"I 'I

MOELLE I~PINII~RE

4

Y

41

eff6rences motrices

Effecteur

POUMONS et voies a~riennes sup6rieures

MUSCLES RESPIRATOIRES propriocepteurs

m~canor~cepteurs vagaux CHI~MORI~CEPTEURS Capteur

L

PI~RIPHI~RIQUES ARTI~RIELS CENTRAUX BULBAIRES

Fig. 1. - - Organisation g~n~rale sch6matique du syst~me respiratoire, des aff~rences vers le contr61eurcentral, et des eff~rences motrices. Schematic general organization of the respiratory system, and of the central controller neural inputs and neural motor outputs

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postoperatoires chez des opfirSs indemnes d'anomalies de fond de la permeabilite des voies aeriennes sup~rieures [9]. I1 en resulte des episodes d'hypoxie art~rielle dont la frequence et la profondeur sont d'autant plus marquees que l'opfir~ est porteur d'une hypertrophie pharyngee [10] ou est obese [11]. Dans ces cas, la regulation de la ventilation est desorganisee par les anomalies postop~ratoires de la mecanique ventilatoire, et les effets conjoints de l'analgesie morphinique, de la rfimanence de l'anesthesie et du sommeil physiologique. Les voies de conduction intrathoracique sont egalement soumises ~ un contr61e neural. En effet, la bronchomotricite modifie les debits aeriens regionaux et ajuste la distribution de la ventilation au sein de l'echangeur gazeux pulmonaire [12], essentiellement sous l'eEet des variations du tonus vagal permanent, cholinergique, auquel est soumis le muscle lisse tracheobronchique [13]. L'effecteur contribue aussi, independamment du contrOle central, fi la r~gulation de l'hematose. En effet, la distribution de la ventilation et surtout de la perfusion au sein de l'~changeur gazeux sont soumises ~t un ajustement physiologique. Plusieurs m~canismes y contribuent : bronchodilatation hypercapnique, bronchoconstriction hypocapnique [14] et surtout vasoconstriction hypoxique [15]. Ce puissant phenom~ne homeostatique est principalement d~clenche par l'hypoxie alveolaire regionale et, dans une moindre mesure, par la diminution de la PO2 arterielle pulmonaire. La vasoconstriction hypoxique modifie la rOpartition du flux sanguin pulmonaire au profit des zones correctement ventilees, ajuste les rapports ventilation/perfusion regionaux en cas d'anomalie de distribution de la ventilation alv~olaire. Elle preserve donc la normoxie arterielle. L'effecteur contribue donc fi l'homeostasie de l'hematose. Surtout, il ne limite en rien l'adaptation de la ventilation aux besoins mfitaboliques, saul cas physiologique extreme. De fair, lors d'un exercice musculaire de tras haute intensite, le syst~me cardiovasculaire atteint sa limite d'adaptation avant le syst~me respiratoire. Ainsi, la PC02 art~rielle pulmonaire ~ l'entr~e de l'echangeur gazeux pulmonaire peut atteindre 70 mmHg et l'arterialisation rester normale. C'est le resultat d'un accroissement considerable mais finement ajustfi de la ventilation alveolaire [16]. Le sujet normal dispose donc de trSs abondantes rfiserves ventilatoires. Ce n'est naturellement pas le cas chez l'insuEisant respiratoire dont la r~gulation ventilatoire s'exerce sur un effecteur toujours sev~rement handicapS. •

Le contr61e v e n t i l a t o i r e

central

On salt depuis fort longtemps que l'activite neuronale qui gouverne la rythmicite ventilatoire du mammif~re si~ge dans le tronc cerebral. Des agregats

cellulaires formes de neurones qui d~chargent exclusivement ou preferentiellement au cours de la phase inspiratoire ou expiratoire du cycle ventilatoire y sont d~crits, mais leur organisation reciproque et leur r01e fonctionnel sont encore mal cernes. Toutefois, la topographie de ces groupes cellulaires et les proprietes electrophysiologiques des neurones qui les constituent ont ~te etudiees en detail, ce qui permet de concevoir des modules fonctionnels plus ou moins complexes, et peut-etre plus ou moins hypoth~tiques [2, 17, 18, 19].

Les structures ndvraxiques qui constituent le contr61eur Les structures neuronales impliquOes dans la gen~se et la rythmicitfi primaire et dans l'intfigration des multiples aff8rences pfiriphfiriques qui modulent le rythme et le rfigime ventilatoire si~gent ~ plusieurs fitages du n~vraxe [2]

(Fig.2).

f

NPBM

Bulbe

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NN:A~C@~ ~/~~ /

Moelle 6pini~re

Fig. 2. - - Vue post6rieure schematique du tronc c6r6braL I, E : agr6gats de neurones inspiratoires (I) et expiratoires (E) ; P : neurones P (voir texte). GRD : groupe respiratoire dorsal ; FTS : faisceau du tractus sofitaire. G R V : groupe respiratoire ventral ; N R F : noyau r~trofacial ; NA : noyau ambigu ; NRA : noyau r~tro-ambigu. CP : centre pneumotaxique ; N P B M : noyau parabrachial median ; KF : noyau de KSIliker-Fuse. Schematic dorsal view of the brain stem. I, E : concentration of inspiratory (I) and expiratory (E) neurons ; P : P neurons (see text). GRD : dorsal respiratory group ; FTS : retrofacial nucleus. G R V : ventral respiratory group ; N R F : retrofacial nucleus ; NA : nucleus ambigus ; NRA : nucleus retroambigualis. CP : pneumotaxic centre ; NPBM : nucleus parabrachialis medialis ; KF : K611iker-Fuse nucleus. ROan. Urg., 1996, 5(1), 25-40

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La rOgulation de la ventilation et son exploration

Niveau rndduUaire Au niveau m~dullaire, les motoneurones respiratoires de la corne ant~rieure reqoivent des influx descendants supra-spinaux mais aussi des influx segmentaires, en particulier ceux issus de la boucle gamma de r~glage du tonus des muscles respiratoires. Par ailleurs, il semble exister une ou des voies ascendantes spinales susceptibles d'intervenir dans le r~glage du rfigime ventilatoire.

Niveau bulbaire C'est au niveau bulbaire que sont situ6s les groupes neuronaux qui gouvernent au premier chef la rythmicit~ primaire et la d4finition du r~gime ventilatoire. Deux agr~gats neuronaux pairs et symfitriques, interconnectfis entre eux, et qui d~chargent de faqon phasique avec le cycle ventilatoire y sont dficrits [2, 19] : le groupe respiratoire dorsal (GRD) et le groupe respiratoire ventral (GRV) (Fig. 2). Le GRD est situ~ dans le bulbe ventrom~dian. I1 est en rapport ~troit avec le faisceau du tractus solitaire qui reqoit les fibres aff~rentes des IX ~et X ~paires cr~niennes. Y sont donc reques les aff@ences des voies a~riennes dans leur totalit4 et celles issues du poumon, du coeur, des visc~res, y compris celles provenant des ch4mor~cepteurs artfiriels p6riph~riques. On trouve dans le GRD des neurones, dits P, qui sont le si~ge d'une excitation monosynaptique par les aff6rences issues de certains mficanor~cepteurs vagaux des voies a~riennes (slow adapting pulmonary stretch receptors). Ceux-ci d~chargent de faqon croissante au long de l'inspiration et participent fi l'interruption de l'activit6 du g~n@ateur de rampe inspiratoire chez l'animal anesthfisi~ en rfiduisant proportionnellement durfie et amplitude et l'inspiration [20] sans modifier le niveau d'activitfi inspiratoire central. Leur sollicitation massive peut provoquer une apnfie : c'est le classique r6flexe de Hering et Breuer, qui, chez l'homme vigile, para~t tr~s limitfi voire inexistant [18]. Au niveau du GRD, la d6charge des neurones inspiratoires semble 8tre principalement en phase avec l'inspiration : la fr~quence de d~charge croit au long de l'inspiration selon une amplitude variable, et plus ou moins pr~cocement. L'inflation pulmonaire facilite la d~charge d'un sous-groupe de neurones inspiratoires (I3) et en inhibe d'autres (I~). Les neurones I~ sont en contact monosynaptique avec les motoneurones phrfiniques, ce qui rfialise une boucle d'amplification disynaptique de l'inspiration. Ainsi, le GRD est tin relais important des afffirences viscfirales v6hiculfies par les IX e et X e paires cr~niennes ; de nombreux neurones I de cet agr~gat dficussent et font synapse avec les motoneurones phr6niques et rendent compte partiellement de leur excitation phasique inspiratoire. Le groupe respiratoire ventral (GRV) est une colonne de cellules du bulbe ventro-lat~ral, associfie ~ trois groupes nuclfiaires s~par~s : le noyau rfitro-facial, le noyau ambigu, le noyau r~tro-ambigu (Fig. 2). Le GRV est constitufi de neurones qui ROan. Urg., 1 9 9 6 , 5 (1), 2 5 - 4 0

dfichargent au cours de l'inspiration (neurones I) et au cours de l'expiration (neurones E) [2]. Ces derniers neurones sont exclusivement anti-inspirateurs au cours de l'eupn~e. Ce groupe neuronal adresse des eff6rences au syst~me respiratoire par l'interm~diaire de nerfs crfiniens car il inclut le noyau ambigu qui contient les motoneurones des IX e et X e paires qui innervent les muscles du pharynx et du larynx. Le GRV adresse ~galement des eff@ences inspiratoires ou expiratoires bulbo-spinales qui se projettent l'~tage cervical et thoracique vers les motoneurones phr~niques et intercostaux. Ainsi, les motoneurones phr~niques re~oivent au cours de l'expiration des influx inhibiteurs des neurones E du GRV; leurs corps cellulaires sont situ~s g proximit~ du noyau r~tro-facial et participent ~ la constitution du complexe de B6tzinger [21] (voir infra). Ces neurones E sont ~galement susceptibles d'inhiber les neurones I du GRV. De plus, au sein du GRV on d6crit des neurones sans connexion mfidullaire ou spinale : ces neurones proprio-bulbaires adressent des influx coordonateurs aux autres neurones, constitutifs du GRD. Parmi ceux-ci les neurones proto-inspiratoires semblent jouer un r61e important de ~ gating ,. L'organisation du complexe de B6tzinger est dficrite plus en d4tail plus loin.

Niveau protubdrantiel I1 y a au niveau protub6rantiel une haute densit~ de neurones respiratoires, en particulier dans le pont dorso-lat~ral [2]. Ces groupes sont associ~s au noyau parabrachial m~dian et au noyau de K611iker-Fuse chez l'animal, et rfialisent le centre pneumotaxique (Fig. 2). Le r61e du centre pneumotaxique dans la rythmicit6 ventilatoire primaire est mal compris. I1 fait partie du module d'inhibition phasique ~voqu~ plus loin [19]. Par contre, pour certains, le centre pneumotaxique ne jouerait au plus qu'un r61e de r~gulation mineure, voire quasi nul [18]. Des structures neurohales dont la dficharge est en phase avec le cycle respiratoire sont figalement d6crites au niveau suprapontique du nfivraxe, en particulier dans les lobes temporaux (amygdales), mais leur r61e est mal cern~. Dans l'ensemble, si les structures neuronales responsables de la rythmicitfi respiratoire primaire, qui existe sans doute en l'absence d'influx p~riph6riques, et de la dfifinition du r~gime ventilatoire sont sans ambigu[t~ localis~es dans le tronc c6r~bral, leur localisation precise est encore inconnue. Cependant, il est certain que les groupes cellulaires en question sont pairs, symStriques, qu'ils sont interconnect~s et que leurs projections d6cussent. A partir de ces donnfies, plusieurs hypotheses quant au r61e fonctionnel des structures neurales respiratoires du bulbe ont ~t6 avanc6es.

La gdn~ration du rythme respiratoire Une premiere hypoth~se pourrait ~tre celle d'un petit groupe de neurones qui, de mani~re autonome,

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poss~deraient des proprifit~s de - pace-maker ~ : un role exclusE ou prfidominant de tels neurones parait tr~s peu vraisemblable, mais les modules fonctionnels de la litt~rature ne permettent pas de l'exclure totalement. A l'opposfi, le role d'un r~seau coordonn~ de neurones intercounectfis, si~ge d'interactions rficiproques inhibitrices ou facilitatrices, parait devoir ~tre retenu. Trois modules pourrait possfider les propriOt~s requises : le module oscillateur bistable, le module d'inhibition phasique et enfin, un modfile rficemment proposfi par Richter.

Le module oscillateur bistable (Fig. 3) I1 repose simultan~ment sur l'existence de boucles d'inhibition rOciproque entre groupes distincts de neurones I e t E et sur une excitation rfcurrente dans au moins une des deux populations neuronales [17, 19]. Dans cette population, le seuil de dOclenchement de la d~charge neurale crott progressivement, alors que le recrutement des neurones du groupe s'~tend : terme, l'accroissement du seuil 6teint l'activit6 de l'ensemble du groupe. Parce que les deux groupes sont reli6s par des voles inhibitrices r~ciproques, l'extinction de l'activit8 du premier groupe facilite celle du groupe homologue qui augmente par rfcurrence, puis s'~teint sous l'effet de l'accroissement du seuil. L'oscillation qui en r~sulte est donc relativement stable mais peut etre modul6e sous l'effet d'aff~rences extrinsOques.

Fig. 3. - - Modele oscillateur bi-stable.

Bistable oscillator model

rythmiquement interrompue par un syst~me d'intei'ruption. Sa localisation au niveau du tronc c~r~bral est toutefois real connue. Ce syst~me interrupteur est stimul6 par des affSrences vagales, par l'intermfidiaire des neurones I/3 du groupe respiratoire dorsal, eux-memes excites par le gOnfirateur d'activit~ inspiratoire central : c'est en fait un exemple de boucle d'asservissement inhibitrice. Par ailleurs, le centre pneumotaxique pontique semble surtout abaisser le seuil d'excitabilitfi du syst~me d'interruption Liel'activit~ inspiratoire centrale. L'expiration succ~de l'inspiration d~s son interruption. Dans ce module, le r~gime ventilatoire est ~ la base model~ par une rythmicitfi primaire elle-mOme modulfie par les aff~rences reques par le gfindrateur d'activit6 inspiratoire central et par l'action du centre pneumotaxique.

Le rnodOle d'inhibition phasique I1 fair intervenir le r01e modulateur du centre pneumotaxique (Fig. 4). Darts ce mod6le, un gOnOrateur d'activit6 inspiratoire centrale bulbaire revolt de multiples afffrences excitatrices, en particulier celles issues des ch6morOcepteurs centraux (par le biais du noyau paragigantocellulaire) et pOriphOriques (par le noyau du tractus solitaire) [19]. I1 stimule les neurones Io~ et I/3 du groupe respiratoire dorsal bulbaire (voir supra). L'activit~ respiratoire qui en rOsulte est CENTRE

SYSTEME

AFFERENCES CENTRALES ET PKRIPHERIQUES

I

I

+/

Le rdseau oscillant rdticulaire La d~monstration par le groupe de Richter [21] que la rythmicit6 ventilatoire primaire est en fait in vitro

"

~

I GKNKRATEUR D'ACTIVITE I

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+ AFFERENCES VAGALES

MOTONEURONES INSPIRATOIRKS

MOTONEURONES INSPIF~kTOIRE$

Fig, 4. - - ModUle d'inhibition phasique.

Phasic inhibition model,

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3 0

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La r~gulation de la ventilation et son exploration

indfipendante du r~tro-contr01e pdriphfirique sur les structures bulbaires sugg~re l'existence d'un rfiseau oscillant autonome situ~ dans la formation r~ticulaire ventrolat~rale du tronc cfir~bral, au voisinage fitroit du complexe de B6tzinger (voir supra). Le module repose sur un postulat de nature fonctionnelle : la segmentation du cycle ventilatoire en trois phases distinctes : inspiration, postinspiration (qui correspond en fair ~ l'expiration passive), expiration (correspondant ~ l'expiration active). Ce rfiod~le distingue plusieurs types de neurones 'cOnstitutifs du rfiseau, d'ailleurs identififis dans des preparations in vitro et spficifiques d'une fonction : neurones prfiinspiratoires, proto-inspiratoires et expiratoires (Fig. 5). Ces neurones sont combinfis en un r~seau qui se r~sout en deux composantes principales : un g~n~rateur de rythme primaire et un g~nfirateur de r~gime ventilatoire. Le gfinfirateur de rythme primalre est constitufi par deux types de neurones interconnect~s et antagonistes : les neurones t~l~inspiratoires et postinspiratoires. Leur interaction gouverne le d~clenchement et l'extinction irrfiversible de l'inspiration. La fr~quence de d~charge de ces deux populations neuronales croit brusquement d~s le dfibut de l'inspiration puis diminue progressivement. Ce dispositif coiffe le gfin~rateur de r~gime ventilatoire dont les neurones expirateurs, en retour, le modulent (en ralentissant le rythme d'oscillation) lors de l'expiration. L'inspiration commence d~s que les neurones proto-inspiratoires et holo-inspiratoires, qui font partie du g~n~rateur du r~gime ventilatoire sont lib~r~s d'une inhibition tonique postsynaptique. L'activit~ inspiratoire augmente alors sous l'effet d'une excitation rficurrente des neurones holoinspiratoires. Cette activitfi est transmise aux neurones t~lfi-inspiratoires qui induisent une interruption encore rfiversible de l'inspiration, modul~e par les neurones tfil~-inspiratoires inhibiteurs. L'inspiration cesse irr~versiblement sous l'effet d'une inhibition

~ -

~

postinpiratoire qui coincide avec le passage du g~n~rateur de rythme primaire en phase antagoniste. La d5charge des neurones expiratoires r6sulte d'une activation tonique extrins~que et d'une inhibition phasique au cours de l'inspiration et de la postinspiration. Sous l'effet d'une stimulation extrins~que accrue, les neurones expirateurs deviennent actifs lorsque la postinspiration cesse. Cela pourrait rfisulter d'une inhibition synaptique au cours de la pfiriode postinpiratoire. L'action de sources extrins~ques sur le gfin~rateur de rythme primaire font partie int~grantes du module : afffirences p~riphfiriques (ch~mosensibilitfi), influx suprapontiques, structures pontiques (peut-~tre le centre pneumotaxique). Cela n'exclut pas le r01e de neurones ~ pace m a k e r , dans ce r6seau neuronal, qui pourraient ~tre de type prfi-inspiratoire. Au reste, le r01e de tels neurones ne serait sans doute pas d6terminant. Ainsi, chez le mammif~re, une interaction coordonn6e entre processus synaptiques et propri~tSs membranaires intrins~ques des neurones constitutes du rfiseau respiratoire bulbaire produit une activitfi rythmique ~ la lois d'une extrfime stabilit5 et ajustable sous l'effet d'affSrences extrins~ques.

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Les afferences

Lafigure 1 rappelle tr~s sch~matiquement la complexit~ dn r~seau des aff~rences dont le role est d'informer le contrOleur en temps r~el, et des besoins m~taboliques de l'organisme, et de la position m~canique de l'effecteur ventilatoire. Le premier groupe d'informations provient de la ch~mosensibilit~ ; les informations de nature m~canique proviennent de transducteurs specialists disposes ~ tousles ~tages de l'effecteur : voles a6riennes sup~rieures, arbre trach~o-bronchique, parenchyme pulmonaire, et aussi

OSCILLATEURPRIMAIRE

..

,._÷) Fig. 5. - - Reseau oscillant roticulaire.

Reticular oscillating network. R6an, Urg., 1996, 5 (1), 25-40

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muscles respiratoires. Ce court chapitre dficrit donc bri~vement tout d'abord la ch~mosensibilitfi et les afffirences qui en sortent, puis fivoque les diverses aff6rences de nature mficanique. Les rfiponses ventilatoires int~gratives (~ l'hypoxie, ~ l'hypercapnie, etc.) mettent en jeu en fait une multitude d'informations qui entrent dans autant de boucles de r~troaction : c'est la raison pour laquelle ces r~ponses sont envisag6es sous une rubrique distincte. Des moyens d'exploration sp~cifiques, et des mfithodes d'fitude rigoureuses sont n6cessaires : elles sont figalement ~voqu6es plus loin. La chdmosensibilitd et les affdrences neurales qui en sortent

La ch~mosensibilit~ si~ge dans deux types distincts de structures : les ch6mor~cepteurs p6riph6riques et les chfimor6cepteurs centranx [2, 17-19].

Les chdrnordcepteurs pdriphdriques Les corpuscules carotidiens sont chez l'homme le si~ge sans doute unique de la ch6mosensibilit~ (les corpuscules aortiques sont d6pourvus de cette propri6tfi). Ils sont sensibles ~ la Pa02, la PaCO~, et au pHa. Nich~s dans la bifurcation des art6res carotides communes, ils sont richement vascularis6s selon un tr~s haut d6bit, de telle sorte que la diff6rence art6rioveineuse des contenus en O5 y est minime. Par cons6quent, la PO~ et la PCO~ tissulaires y sont tr6s proches de leurs valeurs art6rielles. Le cMmor~cepteur proprement d i t e s t formfi de cellules de type I (glomiques), ceintur6es par des cellules de types II qui paraissent fonctionnellement proches des cellules gliales, et de terminaisons nerveuses libres. L'ensemble est en contact tr~s fitroit avec les capillaires. Le type de cellule responsable de la ch6mosensibilit6 n'est pas compl6tement certain, mais les terminaisons libres des neurones aff6rents jouent sans doute le r61e principal. Les aff6rences neurales transitent par le nerf du sinus carotidien puis le nerf glossopharyngien pour se projeter au tronc c6rfibral. Les corpuscules sont par ailleurs munis d'une innervation autonome eff6rente qui semble rfiguler leur d6bit sanguin capillaire. Ainsi, une augmentation de l'activit6 sympathique aceroit la d6charge neurale des ch6mor~cepteurs en induisant probablement une vasoconstriction et donc une hypoxie relative localis6e. Les corpuscules contiennent de nombreuses substances, dont certaines sont des neuromfidiateurs : ac6tylcholine, dopamine, substance P, VIP, enk6phalines.., qui semblent moduler le micro-environnement des terminaisons neurales aff6rentes [22]. Par exemple, les peptides opioides (met-enk6phaline) inhibent la d6charge des corpuscules, au contraire des tachykinines (substances P, neurokinine A) qui l'augmentent. La dopamine est abondante dans les vfisicules denses des ceUules I qui la lib~rent sous l'effet de stimuli physiologiques comme l'hypoxie. C'est un neuromfidiateur inhibiteur : son interaction avec les

r~cepteurs D2 diminue la d~charge des ch~mor6cepteurs p6riphfiriques [17]. D'ailleurs, le blocage de ces r~cepteurs D2 par un antagoniste augmente l'activit6 afffirente spontan~e. A cet effet neural correspond une modulation de la ventilation chez l'homme : la perfusion de faibles doses de dopamine d~prime la ventilation de repos et surtout la r6ponse ventilatoire /~ l'hypoxie [23]. De m~me, la dopamine exog~ne dfiprime chez l'homme la r~ponse ventilatoire pr6coce ~ l'hypercapnie, dont on pense qu'elle d~pend principalement des ch~morficepteurs p~riph6riques [24]. A l'inverse, toujours chez l'homme, des antagonistes dopaminergiques tels le drop6ridol [25] et la domp~ridone [26] accroissent la r~ponse ventilatoire fi l'hypoxie. La d6charge des ch~mor6cepteurs p~riph6riques est physiologiquement accrue par la baisse du pHa et de la PaCO~ et l'augmentation de la PaCO~. Ces stimuli sont synergiques : leur effet conjoint est plus marqu~ que la somme de leurs effets [17, 18]. L'effet de la PaCO~ sur la d~charge neurale est hyperbolique, de telle sorte que l'activit~ du ch~mor6cepteur croit sensiblement lorsque la PaCO~ est inf~rieure 100 mmHg et augmente franckement si la PaCO~ devient inf~rieure ~ 75 mmHg. La r~ponse passe vers un maximum vers 30 mmHg puis diminue en r6ponse une valeur de PaCO, inf~rieure [17]. Par consequent, chez le sujet normal eupnfiique et au repos, les ch~mor~cepteurs p~riphfiriques ont une activit~ tonique (Fig. 6). Cette activit~ peut ~tre gommfie par l'hyperoxie, qui diminue d'~ peu pros 15 p. 100 la r~ponse ventilatoire ~ l'hypercapnie [18]. Constrastant avec la r~ponse neurale globalement hyperbolique ~ la PaO~, la d6charge des ch~mor~cepteurs croit lin~airement lorsque la PaCO~ passe de 20 60 mmHg [17]. Toutefois, l'effet quantitatif de l'hypercapnie sur les ch~morficepteurs pfiriph~riques n'est que le sixi~me de son effet sur les ch~morficepteurs centraux. N~anmoins, la latence de la r6ponse des ch~mor~cepteurs pfiriph~riques fi l'hypercapnie est notablement plus courte, de l'ordre de quelques secondes contre une dur~e de l'ordre de la minute et demie [17]. De fait, les corpuscules carotidiens dfichargent en phase avec les oscillations de la PaCO~ qui sont observ~es lors de l'exercice musculaire intense, au cours duquel le gradient entre la PCO2 du sang veineux m~lfi et la PaCO~ est tel que PaCO2 augmente lors de l'expiration. Par ailleurs, la dficharge des ch~mor~cepteurs p6riph6riques est accrue par l'hyperthermie. Enfin, l'acidose, quel qu'en soit le m6canisme (respiratoire ou non), stimule les ch6mor6cepteurs p~riphfriques. Leur d6charge croit linfairement avec la baisse du pHa entre 7,60 et 7,20 [17]. Au total, on estime que les corpuscules carotidiens sont les seuls responsables de la rfponse ventilatoire face ~ l'hypoxie, mais ne rendent compte que tr~s partiellement de la rfponse hypercapnique [17]. Leur importance physiologique est bien illustrfe par l'absence presque complete de r6ponse ventilatoire ROan. Urg., 1996, 5 (1), 25-40

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La r~gulation de la ventilation et son exploration

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Fig. 6. - - Roponse neurale des chemor~cepteurs art~riels p~riphO-

riques ~ la pression partielle arterielle en oxygOne (Pa02, mmHg). Arterial chemoreceptors neural output according to arterial oxygen partial pressure (Pa02, mmHg).

hypoxique chez les patients qui ont subi une r4section bilat4rale des corpuscules carotidiens dans le but de soulager leur dyspn& [27]. Une telle r6section est parfois involontaire, par exemple lors de la chirurgie carcinologique cervicale [28]. La persistance presque compl6te, de l'ordre de 80 p. 100, de la r6ponse hypercapnique d~montre chez ces patients l'efficacit~ d'un autre dispositif ch4mosensible, les ch6mor4cepteurs centraux.

Les chdmordcepteurs centraux Leur localisation et leur nature pr&ises sont encore inconnues. Cependant, le tissu neural des faces ant~rolat~rales du bulbe est sensible aux variations de pH du liquide c~phalorachidien. De plus, cette r6gion est tributaire d'art~res perforantes qui vascularisent ensuite les neurones bulbaires impliqufis dans le contrOle ventilatoire [2, 18, 19]. A c e niveau, on a montrfi chez le chat qu'il existe deux zones ch~mosensibles distinctes et relativement espacfies. L'une, rostrale, est m~diale et au voisinage des ~mergences des racines de la VII e fi la X e paire cr~nienne, l'autre, caudale, est voisine de l'~mergence de l'hypoglosse. Entre ces deux zones, la destruction d'un territoire en fait dfipourvu de ch~mosensibilitfi provoque la perte presque totale de la r~ponse ventilatoire au C02 : il pourrait s'agir d'un centre obligatoire de transmission de la chfimosensibilitfi centrale. Le m~diateur oblig~ entre plasma et tissu neural bulbaire est le liquide c~phalorachidien (LCR), dont les caract~ristiques chimiques, qui d~pendent au moins en partie de l'action de la barri~re h~mato-encfiphalique, semblent gouverner largement la rfiponse des chfimor&epteurs centraux [17, 18]. En effet, le LCR est d~pourvu d'autre base tampon que l'ion bicarbonate, Rean. Urg., 1996, 5 (1), 25-40

puisqu'il est pauvre en prot6ines. Dans ces conditions, et parce que la barri6re h4mato-enc4phalique est extr~mement peu perm6able (au moins gt court terme) aux ions H ÷, mais laisse diffuser librement le C02, toute variation de PCO2 plasmatique induit dans le LCR la formation d'acide carbonique qui, ~ son tour, se dissocie instantan6ment, ce qui lib6re des ions H ÷. Ce m4canisme rend compte vraisemblablement de la puissance de la r4ponse ch6mosensible centrale fi l'hypercapnie, mais aussi de sa relative lenteur (constante de temps : approximativement une minute et demie).

Les mdcanordcepteurs vagaux L'appareil bronchopulmonaire et les voies a6riennes sup6rieures sont abondamment munis de r&epteurs sensibles ~ des stimuli de nature m6canique : 6tirement, modification de pression, de d4bit gazeux, presence d'agents irritants, etc. La presque totalit4 des fibres nerveuses aff6rentes issues de ces r4cepteurs transitent par les nerfs vagues et se projettent au niveau du noyau bulbaire qui contient le groupe respiratoire dorsal (cf. supra), le noyau du tractus solitaire [17, 18]. Si d'autres fibres, provenant du pharynx se projettent 4galement sur ce noyau, mais transitent en fait par les nerfs glossopharyngiens, on d4signe par commodit6 d'aff4rences vagales toutes les aff~rences issues des poumons et des voies a4riennes. I1 est hautement probable qu'elles interviennent dans la d6finition ou la modulation du r4gime ventilatoire, ne serait-ce qu'en raison de la proximit4 de leurs projections avec les neurones respiratoires bulbaires.

La r#gu/ation d e / a ventilation et son exploration - 3 3 -

Dans l'ensemble, les aff6rences vagales vfhicul4es par les fibres nerveuses my41inis6es les plus grosses ont une activit6 modulfe de faqon synchrone au cycle ventilatoire [29] : c'est le cas des r6cepteurs ~ l'4tirement qui sihgent principalement dans les voies a4riennes de conduction (<
Les autres affdrences D'autres aff6rences de nature m4canique sont issues de la musculature respiratoire thoracique, et se projettent au niveau bulbaire, mais aussi m4dullaire : ce sont les aff4rences qui proviennent de la boucle 3' de r4glage du tonus musculaire. En effet, comme tousles muscles squelettiques, les muscles respiratoires sont munis de m6canor4cepteurs, les fuseaux neuromusculaires et dans une moindre mesure les corpuscules tendineux. Leur r61e dans la gen6se du rythme de contraction des muscles semble minime [30]. Par contre, la modulation du tonus musculaire respiratoire et donc la distribution de la ventilation semble en d6pendre largement. Le r61e de ce m4canisme est bien illustr6 par l'aggravation, voire la cr4ation, d'anomalies de cette distribution sous l'effet de l'abolition du tonus musculaire respiratoire pari4to-thoracique par l'anesth4sie g6n4rale [31]. De plus, le diaphragme est lui-m4me la source d'aff4rences de nature m6canique qui transitent par

les nerfs phr6niques [32], et qui semblent surtout jouer un r61e inhibiteur.

Le rNe du contr61eur central et des aff6rences : les m4thodes d'exploration et les reponses int~gratives Les mdthodes d'exploration

Le spirogramme et la pression d'occlusion (Pod Explorer la r4gulation de la ventilation, c'est d'abord mesurer la ventilation et ses composantes : volume courant (VT) et fr4quence (f), dur6e de Finspiration (TI), de l'expiration (TE), du cycle ventilatoire (TTOT), etc. A cet objectif, somme toute simple, correspond une raise en oeuvre complexe qui peut 61oigner le sujet de la stricte eupn4e. Ainsi, embout buccal, pince-nez et appareillage peuvent perturber la ventilation. Le pl4thysmographe d'induction (Respitrace) permet une m e s u r e , non invasive ,. N4anmoins, cette m4thode n6cessite une calibration, pr4cis4ment contre un spirom6tre fonctionnel. En pratique, quelle que soit la mfthode, une p4riode de familiarisation du sujet et une mesure contrNe sont habituellement n6cessaires. C'est ainsi, dans certains cas, mesurer d'autres param~tres de nature afffrente : pression g4n6r4e par certains territoires musculaires respiratoires comme le diaphragme (mesure de la Pdi), niveau de stimulation neurale et de recrutement neuromusculaire (EMG) de ces m~mes territoires. Ces m4thodes sont 4videmment bien plus complexes que l a , simple spirom4trie, mais apportent des informations pr4cieuses. Le premier param6tre descriptif de la ventilation est le spirogramme, qui repose sur la notion analytique tr6s f6conde de r4gime ventilatoire et de , timing ,. [33]. Si on considhre que la ventilation externe (VE) est le produit du volume courant (VT) et de la fr4quence (f) on peut d4composer le cycle ventilatoire en deux termes distincts. C'est possible en introduisant TL la durfe de l'inspiration, de telle sorte que: ~rE = ( T I / T T O T ) . ( V T / T I ) . Le terme TI/TTOT est le , duty cycle ,,, pour lequel aucune traduction fran~aise ne parait satisfaisante, mais qui rend compte en premi6re approche de la dur6e de contraction de la musculature respiratoire. A c e titre, le rapport TI/TTOT renseigne simplement (et efficacement) sur le cofit de la mise en jeu effective des muscles respiratoires car, pour une pression d4velopp6e donnfe, leur t~che est d'autant plus intense que TI/TTOT est plus grand. Au-del~ d'un certain seuil de dur4e de leur contraction (TI) par rapport ~ la durfe de leur rel~chement (TE), ces muscles sont proches de l'4puisement [34]. Le TI/TTOT reflhte l'action conjointe de deux horloges : une qui initie le d4but de l'inspiration, une qui en Rean. Urg., 1996, 5 (1), 25-40

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La r#gulation de la ventilation et son exploration

donne le signal de fin. On a vu plus haut que cette action temporelle trouve son pendant dans l'organisation neuronale bulbaire qui d6termine la rythmicit6 ventilatoire. N6anmoins, clans certaines conditions pathologiques, la g6n6ration effective du d6bit inspiratoire peut ~tre retard~e par rapport au signal neural de d6but de l'inspiration. C'est le cas lorsque l'imp~dance qui s'oppose ~ l'initiation de ce d6bit est tr~s ~lev6e, par exemple lors d'une crise d'asthme aigu grave. Ailleurs, le d~bit expiratoire peut se prolonger an-del~ du d6bit neural de l'inspiration suivante, par exemple en condition d'hyperinflation dynamique du bronchopathe obstructif chronique s~v~re chez lequel on mesure une PEEP intrins~que. Le terme VT/TI est le d~bit inspiratoire moyen. C'est un index de l'activit~ inspiratoire centrale, expression de la rampe inspiratoire [33]. Ce terme contient une information implicite mais capitale sur l'imp~dance du syst~me respiratoire : pour crier un d6bit inspiratoire, l'effecteur, sous l'effet de la commande du contrOleur doit surmonter l'imp~dance qui s'y oppose. En d'autres termes, une variation de nature compensatrice du VT/TI sugg6re une variation de pression motrice, une modification de l'imp~dance qui s'oppose au d~bit, ou une variation des deux. L'interpr6tation de ce param~tre peut donc n6cessiter une information suppl6mentaire sur l'intensit~ de la conduite neuromusculaire : c'est un des int6r6ts de la mesure de la pression d'occlusion des cent premieres millisecondes de l'inspiration (Po J, 6voqu~e plus loin. Ainsi, malgr6 ses limites, le spirogramme sch6matique fait partie des param6tres descriptifs de base de la ventilation, puisqu'il permet d'enregistrer simplement l'activit6 s@ar6e de la rampe inspiratoire, du syst6me d'interruption de l'inspiration, et du signal de d~but de l'inspiration qui contrOle la dur6e de l'expiration. C'est donc une approche d~j~ affin~e de la r6gulation de la ventilation. Ainsi, par exemple, la mise en ~vidence que sous l'effet d'une contrainte donn~e la stabilit~ de la ventilation est concomittante de variations du r~gime ventilatoire ou du timing sugg~re la mise en jeu effective d'un mScanisme d'adaptation. La d@ression induite dans les voies a~riennes par l'occlusion du tout d~but de l'inspiration (un dizi~me de seconde) est un index reconnu de l'intensit~ de la conduite neuromusculaire respiratoire : c'est la Pox. Chez le sujet eupnd~que, sa valeur est de l'ordre de 1 cm H~O, mais avec de trSs fortes variations chez un meme individu [35]. I1 s'agit d'une mSthode extremement f~conde, qui a permis de d~montrer, par exemple, la haute intensit~ de la conduite neuromusculaire chez le patient bronchopathe chronique obstructif d~compens~ ou en voie de d~compensation [36]. Puisqu'elle est mesur~e en l'absence de d~bit a~rien la Po~ est, au moins en principe, ind@endante de la compliance et de la r6sistance du syst6me respiratoire. De plus, sa valeur est notablement moins li6e que le rapport VT/TI aux R~an. Urg., 1996, 5 ( 1 ) , 2 5 - 4 0

propri~t~s contractiles des muscles respiratoires. A ce titre, son usage s'est impos~. N~anmoins, cette m~thode de mesure repose sur des principes qui r@ondent en pratique ~ ses limites. Ainsi, bien qu'elle soit tr~s br~ve, l'occlusion peut induire dans certains cas une r@onse corticale du sujet vigile, ce qui peut modifier le rSgime ventilatoire. Par ailleurs, sa mise en oeuvre compte sur l'absence de variation du volume pulmonaire sous l'effet de l'occlusion et donc sur la disparition du r61e des aff6rences vagales. Pour la m~me raison, on estime que la d@ression mesur~e ~ila bouche est identique ~ celle g~n~r~e au niveau pleural par la contraction isomfitrique des muscles respiratoires. Tout ceci n'est vrai qu'en l'absence d'anomalies significatives de la distribution gazeuse au sein du syst~me respiratoire, qui induisent un retard significatif de la transmission de la pression alv~olaire moyenne ~ la bouche. Surtout, et y compris chez le sujet normal, la valeur de la Pox d@end au premier chef du volume pulmonaire : en raison de la loi de Laplace certes, mais aussi et surtout parce que si l'inspiration d~bute ~ un volume pulmonaire filoignfi de la capacit~ r~siduelle fonctionnelle spontan~e (CRF), le recul ~lastique du parenchyme et de la paroi thoracique peut amplifier ou amoindrir la d@ression inspiratoire. Enfin, il est n~cessaire d'admettre, ~ dfifaut de le v6rifier chez le sujet vigile (alors que c'est en r~gle possible chez le sujet anesth~si~), que le court segment occlus de la courbe de pression est effectivement repr~sentatif de toute l'inspiration. Des mesures du r~gime ventilatoire et de la Pox on peut calculer des param~tres d~riv~s : index de travail inspiratoire, impedance <
La r#gulation d e la ventilation et son exploration - 3 5 -

Hering et Breuer ~ partir de l'activation des r~cepteurs vagaux bronchopulmonaires semble possible [37] bien que l'augmentation de fr~quence ventilatoire au cours de l'exercice d~pende plus fortement d'une diminution de TE que de celle de TI. Ces exemples (hypercapnie normoxique chez l'animal, exercice chez l'homme) illustrent l'int~r~t du concept de r6gime ventilatoire. Ses ~l~ments consitutifs sont les param~tres descriptifs de base de la ventilation et de sa r~gulation.

Les autres mdthodes d'exploration L'h~matose est un point essentiel de l'~tude de la r6gulation de la ventilation: elle en r~sulte. La mesure des gaz du sang art6riel est naturellement la m6thode de r6f~rence, mais, outre qu'elle fournit une ~valuation discontinue de l'h6matose, elle est bien souvent malcommode, voire impossible. C'est l'int~r~t des m6thodes non vulnfirantes que sont la mesure de la SaO~ par l'oxym6trie transcutan6e (Sa~cO~), et la mesure de la PetCO~ par la capnom6trie. Ces m~thodes souffrent de quelques limites. La Sa~O~ ne renseigne qu'indirectement sur la PaO~ qui doit n6cessairement correspondre ~ une SaO~ inf6rieure 100 p. 100. La PetCO~ appr6cie la pression partielle alvfiolaire en COs (PACO~) et donc la pression partielle art6rielle en COs (PaCO~). En rfialit6, elle en est une valeur plancher en raison de la constance d'un gradient (PACO~ - PetCO~), qul augmentent d~s lors que la ventilation balaye un espace-mort accru, que celui-ci soit anatomique, alv~olaire ou (surtout en pratique) instrumental. Malgr6 ces limites en rfialitfi souvent contournables, ces m~thodes fournissent des informations en temps r6el et continues. Ainsi, la ventilation r6sulte au niveau de l'effecteur de l'action conjugu~e et coordonn6e de nombre de boucles d'asservissement et de rfigulation, qui interagissent entre elles (Fig. 1). Chaque boucle peut ~tre modifi~e par une variation d'un de ses 616ments constitutifs, par l'effet d'une variation d'une boucle interconnect6e, ou par une modification aff6rente issue du n6vraxe. C'est dire que la description de la r6ponse ventilatoire face ~ une situation physiologique ou physiopathologique donn6e ne donne qu'une vision synthfitique, globale, au niveau des param~tres all,rents ( d e , sortie ,,) de la r~gulation de la ventilation. Cependant, une approche analytique est, sous r6serve de certaines pr6cautions d'interpr6tation, tout ~ fait possible. l~valuer le r61e hom~ostatique du contr61e ventilatoire c'est, aussi et surtout, placer le syst~me respiratoire sous des contraintes qui agissent sur les diverses boucles de r6gulation de la ventilation. Elles s'exercent, selon leur nature, gt des niveaux diff6rents du syst~me respiratoire mais induisent toutes un mode de riposte ventilatoire de nature sans doute compensatrice, mais d'efficacit6 variable. Ces contraintes exp6rimentales sont extr~mement vari6es : leur 6num6ration ne peut donc pas ~tre exhaustive. Cela peut ~tre par exemple un stimulus chimique (hypoxie,

hypercapnie, acidose) ou m~canique (r~sistance...). Ce type de stimulus est 6videmment aphysiologique, mais prSsente l'avantage d'etre relativement pur, et d'interpr~tation moins complexe que des stimuli plus proches de la physiopathologie mais qui s'exercent sur tousles 6tages du syst~me : exercice, sommeil. Ailleurs, les stimuli pharmacologiques s'adressent principalement au r61e fonctionnel du contr61eur : analeptiques respiratoires ou ~ l'opposS, agents d~presseurs ou suppos6s tels (comme, par exemple la plupart des agents anesth6siques). Enfin, il est possible de gommer l'effet d'un stimulus facilitateur tonique sous l'effet par exemple de l'hyperoxie qui, au-del~ d'une PaO~ de 160 mmHg ~teint la d~charge des ch6mor6cepteurs p~riph~riques [38].

Les rdponses intdgratives La rdponse aux stimuli chimiques S'il n'existe pas ~ l'~tat naturel de r~ponse ventilatoire sp~cifique d'un stimulus chimique isol~ (PaCO~, PaO~), sa description apporte des renseignements pr~cieux sur la r~gulation de la ventilation. C'est possible avec certaines m~thodes et au prix de certaines precautions. Ainsi, lors d'un test hypoxique au cours duquel on fait inhaler un m~lange appauvri en 05, il faut additionner du COs au gaz inspir~ pour maintenir l'isocapnie, faute de quoi une hypocapnie serait immanquablement obtenue et exercerait son effet d~presseur. Ailleurs un test d'hypercapnie hyperoxique explore essentiellement la r~ponse ventilatoire sous l'effet de la ch~mosensibilit~ centrale, puisque l'hyperoxie ~teint la ch~mosensibilit~ p6riph~rique [38]. Enfin, une exposition plus ou moins longue au stimulus peut modifier le degr~ et parfois la nature de la r6ponse. Dans tousles cas, ce type d'6preuve induit une r~ponse dite integrative car elle r~sulte de la raise en jeu de l'ensemble du syst~me respiratoire, du contr61eur ~ l'effecteur.

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Le C02

L'hypercapnie est un stimulus tr~s puissant des ch~mor~cepteurs centraux et p~riph~riques [2, 17, 18, 19]. La PaC02 est fix6e physiologiquement dans des limites 6troites (elle ne varie que de 3 mmHg), au-del~ desquelles la r6ponse ventilatoire est tr~s abrupte. Pour un niveau d'activit~ m~.tabolique donn~, l'effet de la ventilation alv6olaire (VA) sur la PaC02 est gouvern6 par une relation hyperbolique : PaC02 = k.VCO2.VA -1, of~ ~C02 est l'~liminafion pulmonaire de COs, ~gale ~ sa production m~tabolique (du moins ~ l'~tat stable). C'est l'hyperbole m~tabolique (Fig. 7) [4]. Pour une VC02 donn~e, la ventilation eupn~que se situe ~ l'intersection (, set point ~ sur lafigure 7) de l'hyperbole m~tabolique et de la r~ponse ventilatoire au stimulus COs, c'est-~dire l'effet de la PaC02 sur la ventilation. Les deux m~thodes d'exploration de cette r~ponse sont la R~an. Urg., 1996, 5 (1), 25-40

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La rOgulation d e la ventilation et s o n e x p l o r a t i o n

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Ventilation

Hvoerbole mdtabolique

"Set point" Rdoonse ventilatoire capnique Capnie Intersection schOmatique de I'hyperbole m~tabolique et de la r~ponse ventilatoire face ~ la capnie. Schematic intersection of the metabolic hyperbola and of the ventilatory response to carbon dioxide.

Fig. 7. --

m6thode ~ l'6tat stable, qui consiste ~ enrichir progressivement en CO2 le mfilange gazeux inhalfi, et surtout en pratique la m6thode de rNnhalation du gaz expir6 (mfithode de Read) [39]. Elles donnent des r6sultats qualitativement similaires : la r6ponse est globalement hyperbolique [4]. Cependant, dans le domaine de capnie 6tudifie en pratique, cette r6ponse peut ~tre consid~r~e comme lin6aire. La pente de la relation, la sensibilit6 ventilatoire ~ la capnie, est de l'ordre de 2 ~ 5 1.min-X.mmHg. Cette valeur, quantitativement tr~s forte, t~moigne de la puissance du stimulus capnique. Elle est sujette ~t de fortes variations interindividuelles. Maximale chez l'enfant [40] e11e diminue avec l'~ge [41]. Son fitude peut 6tre complatte par la recherche du seuil, ind6pendant de la sensibilit6 ventilatoire ~ la capnie du sujet, 5 partir duquel elle se d6veloppe [42]. Surtout, la r6ponse ventilatoire n'explore pas stricto sensu la sensibilitfi des centres, mais aussi l'action et le mode de recrutement de l'effecteur sous l'effet de la commande neurale. Cela rend compte que la sensibilitfi ventilatoire au CO~ diminue si l'imp6dance de l'effecteur augmente, en raison d'une maladie respiratoire, ou sous l'effet de 1'addition d'une charge externe (r6sistance par exemple). De la m~me faqon, l'accroissement de l'imp~dance interne du syst~me respiratoire par l'exercice diminue figalement la sensibilit6 ventilatoire au C02 [1], qui dfipend alors fortement du rfigime ventilatoire, et en tout premier lieu de l'6volution individuelle du VT [43]. --

L'02

C'est la baisse de la Pa02, et non celle du contenu art6riel en 02 qui est perque par le contrOleur par l'interm6diaire des seuls ch6morfcepteurs p6riph6R~an. Urg.,

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riques [17, 18]. L'exploration de la rfiponse ventilatoire ~ l'hypoxie a donn~ lieu au d~veloppement de quatre types de m6thodes [44]. L'une met ~ profit la synergie ventilatoire de l'effet simultan6 de l'hypoxie et de l'hypercapnie, de telle sorte que la pente de la r6ponse ventilatoire hypercapnique augmente sous l'effet d'une hypoxie croissante. C'est cette augmentation qui tfimoigne de l'intervention de la ch6mosensibilit~ p6riph6rique [18]. En quelque sorte ~ l'opposfi, Dejours a proposfi une technique d'exposition tr~s brave ~ une hypoxie provoqu6e par l'inhalation, pendant quelques cycles ventilatoires, d'un mfilange appauvri en 02. L'accroissement de ventilation externe qui en dficoule est mesurable 8 ~ 10 secondes apr~s le d6but de l'6preuve [19]. Outre que les cons6quences d'une hypoxie prolong~e sont ~t l'6vidence ~vit~es, la bri~vet5 du test met ~ profit la rapidit6 de la ch6mosensibilitfi p~riph8rique puisqu'elle induit une r6ponse ventilatoire avant toute variation du pH du tronc cfir~bral. Les deux autres groupes de tests sont rSalis6s habituellement en isocapnie [44]. L'inhalation d'un m~lange progressivement appauvri en 02 provoque une hypoxie croissante dont l'interpr6tation suppose 6galement la promptitude de la ch6mosensibilit6 pfiriph6rique. Les tests en 6tat stable d'hypoxie isocapnique permettent de plus d'explorer l'effet de la dur~e d'hypoxie sur la r6ponse ventilatoire. L'expression du rfisultat en termes de relation ventilation externe/PaO2 (VE/Pa02) est relativement complexe car la r6ponse ventilatoire est hyperbolique, entre deux asymptotes (Fig. 8, gauche). L'une est la VE qui serait obtenue lors d'une hyperoxie infiniment haute (VEo). L'autre asymptote est la valeur de PaO2 qui induirait une r6ponse ventilatoire infinie, g~n~ralement tenue pour 6tre ~gale/i 32 mmHg (2,45). La r~ponse ventilatoire hypoxique se d6veloppe donc selon une relation d~crite par : VE = VEo + (A/PaO2 - 32), o£1 A, facteur multiplicatif de gain, repr6sente la sensibilit6 du syst~me respiratoire ~ l'hypoxie. La valeur de A n'est en principe pas inf6rieure ~ 40 1.min-l.mmHg [44], et varie de 59 ~ 400 1.min-l.mmHg pour une moyenne de 186 1.min-kmmHg [45]. Cette expression, pour le moins malcommode, d6pend excessivement de la position, en r6alit6 quelque peu arbitraire, des asymptotes. Cela souligne l'int6r6t de l'expression de la r6ponse ventilatoire par rapport ~tla mesure, en temps r6el au cours du test hypoxique, de la SatcO2. I1 se trouve qu'il s'agit d'une relation linfiaire (Fig. 8, droite), dont la pente est exprim~e en 1.min-'.%Sa~¢O2. Elle a fitfi mesurfie, selon les auteurs, ~ 1,47 1.min-l.%SatcO2 [46] ou ~ 1,07 1.min-L%Satc02 [47]. Notons qu'il y a chez un meme individu une corr61ation entre la sensibilit6 ~ l'hypoxie et celle ~ l'hypercapnie [2]. De plus, il semble y avoir une relation bimodale dans la population g6n~rale de la sensibilit6 hypoxique [44]. Surtout, la sensibilit~ hypoxique varie sensiblement selon l'6tat de vigilance: elle dimi-

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Ventilation

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PaO2

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Fig. 8. - - Reponse ventilatoire sch~matique ~ la pression partielle art~rielle on

oxyg~ne (Pa02) et ~ la saturation art~rielle en oxyg~ne (SaO,). Schematic ventilatory response to arterial oxygen partial pressure (PaO=) and to arterial oxygen saturation (SaO,).

nue tr~s franchement, des deux tiers, au cours du sommeil paradoxal [47]. La r6ponse ventilatoire hypoxique diminue avec l'fige, essentiellement en raison de l'~moussement de la commande neuromusculaire [41]. Chez le tout-petit l'hypoxie est en elle-meme un puissant facteur de d~pression de la ventilation. C'est 6galement vrai chez l'adulte normal, ~ un degr~ moindre car on observe, au cours d'un test d'hypoxie isocapnique prolong6 (25 minutes), une ~volution clairement biphasique de la r~ponse ventilatoire [48] : une augmentation i.nitiale pr6coce et abrupte est suivie par un d6clin de la r6ponse, essentiellement aux d6pens d'une baisse simultan~e de VT et de VT/TI, TI variant peu. De plus, la restauration d'une sensibilit6 hypoxique maximale est fort lente apr~s le retour ~ la normoxie (jusqu'~ une heure) [49]. La d6monstration de l'effet d6presseur marqu~ de la dur6e d'hypoxie sur la r~ponse ventilatoire modifie sensiblement la vision classique de l'effet propre des agents pharmacologiques classiquement dfipresseurs, s6datifs ou anesth6siques. L'exemple d6monstratif des anesth6siques halogfin6s est ~voqu~ plus loin. Le m6canisme du d6clin de la r6ponse ventilatoire hypoxique parait complexe et semble d~pendre de la profondeur de l'hypoxie : alcalose transitoire du tronc c~r6bral sous l'effet de l'augmentation du d6bit sanguin cfir6bral dfi ~ une hypoxie minime puis audelh, lib6ration, peut-etre selon un m6canisme de d6fense, de neurom6diateurs inhibiteurs, et enfin effet direct de l'anoxie sur le tissu nerveux [50]. --

Le pH

L'acidose mfitabolique aigu5 stimule pr6f6rentiellement les ch~mor6cepteurs p6riph6riques. I1 en r6sulte un accroissement pr6coce de la ventilation

[2, 17, 18], de nature 6videmment compensatrice mais qui d6passe les besoins de la production endog~ne de C02 : une hypocapnle cerebrale apparait, ce qui mod~re gt terme la ventilation externe, puisque la barri6re h6mato-enc~phalique est tr~s peu perm6able aux ions H ÷. Exp6rimentalement, l'alcalose du liquide c4phalorachidien est maximale en environ 24 heures [17]. Cependant, le r61e des ch6mor4cepteurs p~riph6riques n'est pas n6gligeable, puisque l'intensit6 de la r6ponse ventilatoire face 5 une acidose aigufi d~pend aussi de la nature du mdcanisme qui en est responsable : une acidose respiratoire exp6rimentale g6n~re une r~ponse sensiblement plus intense qu'une m~me variation de pH en l'absence d'hypercapnie. L'acidose m6tabolique chronique accroit la sensibilitfi ventilatoire capnique ; en miroir, l'alcalose m6tabolique chronique l'dmousse nettement. Cet effet d6presseur est d'autant plus marqufi que l'alcalose s'est install6e rapidement, et surtout qu'elle s'associe ~ une dfipl6tion potassique. Sa correction sous l'effet d'une recharge potassique est susceptible d'am61iorer nettement la PaCO~.

Les charges mdcaniques Les maladies obstructives chroniques ou aigufis sont une charge, parfois considfirable, sur le syst~me respiratoire. Malgr6 cela, l'h6matose reste, si ce n'est conserv~e, du moins suffisante clans la plupart des cas : une riposte ventilatoire se d6veloppe, faute de quoi il apparaitrait une insuffisance respiratoire. Cette adaptation est une des manifestations de la r6gulation ventilatoire. Exp6rimentalement, l'addition d'une r~sistance externe entrave la ventilation. En consfiquence, le contr61e ventilatoire dfiveloppe une riposte qui tend principalement fi preserver le VT. Deux m6canismes compensateurs sont mis en jeu : une riposte pr~coce, imm6diate, et une r~ponse qui se d6veloppe plus lentement (90 secondes), et R~an. Urg., 1996, 5(1), 25-40

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donc vraisemblablement life ~ la chfmosensibilit4 [18]. Chez le sujet conscient, une r6sistance inspiratoire allonge l'inspiration, aussi bien en termes de TI que de TI/TTOT et diminue la fr4quence et le VT/TI [51]. Le VT ne diminue donc pas, voire s'accroit, tandis que la Po,, augmente. Sous l'effet d'une r4sistance expiratoire, le r4gime ventilatoire est modifi4 en miroir [51], mais la Po~ ne varie que peu [52]. Une stfnose des voies a6riennes sup6rieures imprime une r4sistance qui s'exerce aux deux temps du cycle ventilatoire. N6anmoins, les modifications du rOgime qui en dOcoulent sont superposables ~ celles induites par une rfsistance exclusivement inspiratoire [53]. L'abolition de la rfponse corticale sous l'effet de l'anesth4sie gOn6rale ne modifie pas le sens de la riposte face ~ une r6sistance. Ainsi, la d6fense du VT face ~ une rOsistance inspiratoire est obtenue par une augmentation du recrutement inspiratoire musculaire sous l'effet d'une commande neurale accrue [54]. La riposte face ~ une r4sistance expiratoire est plus complexe. Sous l'effet d'un recrutement accru des muscles inspirateurs, le volume pulmonaire augmente, jusqu'~ ce que le recul 61astique du systhme respiratoire fournisse une pression motrice expiratoire qui surmonte la rfsistance supplfmentaire. Cet accroissement soutenu de la CRF suppose une adaptation du tonus des inspirateurs, et sugg~re un role important de la boucle ~, et donc de la proprioceptivit6 de ces muscles. Ce role est trOs probable dans la riposte ventilatoire immOdiate.

Un vaste domaine d'application : I'effet des agents pharmacologiques sur la r6gulation de la ventilation Une hypoventilation sous l'effet d'agents s6datifs ou analg6siques est fr4quente, presque banale, en Soins Intensifs M6dicaux ou Chirurgicaux. La description des effets pharmacologiques des agents d6presseurs du contr01e ventilatoire (ou suppos4s tels) a donc fait l'objet d'une multitude d'6tudes mais leur revue exhaustive d4passerait 4videmment le cadre de ce expos6 [5]. N6anmoins, la description de l'effet sur le contr01e ventilatoire des anesthOsiques halog4nfs nous semble un exemple intOressant des difficult6s d'interprOtation des 6tudes pharmacodynamiques de cette nature. Administr4s ~ concentration anesth4sique (et non simplement s4dative), les agents halog4n4s (halothane, enflurane, isoflurane) sont responsables d'une hypercapnie trOs significative (autour de 60 mmHg) [55]. Cette hypoventilation alvfolaire relOve sans doute d'un effet dOpresseur sur la chfmosensibilit6 centrale qui se manifeste par un dOcalage du point de rOglage de la r4ponse ventilatoire a l'hypercapnie (<~set point ~}, voir la figure 7), mais peut-~tre plus important serait l'accroissement de l'impOdance gloR~an. Urg., 1996, 5 (1), 2 5 - 4 0

bale du systOme respiratoire : l'imp4dance effective (Pol)/(VT.T1-1) augmente des deux tiers sous halothane chez l'homme [54]. En consOquence, sous l'effet d'une commande neuromusculaire donnOe, le rendement net de l'effecteur est significativement amoindri [56]. Les agents halogOn4s sont donc, sans ambiguitG dOpresseurs de la rOponse ventilatoire l'hypercapnie. Ce n'est peut-~tre pas le cas de la r4ponse ventilatoire ~ l'hypoxie. Cette derniOre a fait l'objet d'Otudes rOcentes dont certaines contredisent la r4alit4 m~me de son atteinte [57], alors qu'il est tr~s classique de penser que les halogOnfis la dOpriment tr~s puissamment [58], y compris pour une concentration alv4olaire tr~s faible, tout juste sOdative, telle qu'elle s'observe au rfiveil [59]. Tout se passe comme sices agents anesth4siques volatils dOconnectaient lea chOmor4cepteurs p4riph4riques, de telle sorte que les opfir4s sous anesth~sie par halogOn6 ou au r4veil de celle-ci seraient dans l'incapacit4 d'accroitre leur ventilation en cas d'hypoxie. Surtout, il n'y aurait aucun des signes cliniques respiratoires attendus [59]. Pourtant, il est connu qu'une activit4 tonique r6siduelle des chOmorOcepteurs pOriphOriques persiste sous anesthfisie par halothane chez l'homme, car l'hyperoxie induit une diminution modOr4e mais significative de la ventilation [60]. Surtout, la dOmonstration chez l'adulte du dOclin de la rOponse ventilatoire ~ l'hypoxie avec le temps [48], et de la lenteur de sa rOcupOration aprhs le retour ~ la normoxie [49] modifie les donnOes du probl6me parce que cela remet en cause la m4thode d'hypoxie prolong4e et progressive employ4e dans les 4tudes les plus classiques du groupe de Knill. Dans ce cas, la baisse de la r4ponse ventilatoire pourrait n'4tre que le rOsultat de l'effet d6presseur de l'hypoxie elle-m~me. C'est ce que suggOrent les 6tudes du groupe de Temp, publi4es r4cemment, qui tiennent compte de l'effet du dfclin de la rOponse ventilatoire hypoxique, et nient la rfalit6 du classique effet d6presseur des halog4n4s ~ concentration s6dative [57]. D'autres 4tudes, tout aussi r6centes, et m4thodologiquement presque superposables [61, 62], retrouvent par contre les rOsultats du groupe de Knill. Pourquoi ces contradictions ? I1 est trhs vraisemblable que l'4tat de vigilance des sujets 4tudi6s a le r01e essentiel car l'absence d'effet d6presseur de la rfponse hypoxique n'est observOe que lorsque la s6dation est combattue par une stimulation permanente [57], alors qu'elle est 4vidente dans le cas contraire [61, 62]. En d'autres termes, la d6pression de la ch4mosensibilit6 p4riphfrique semble plus r4sulter de la sfdation procurOe par une faible concentration alv6olaire d'halog4n6 que de l'effet direct de cet agent sur les corpuscules carotidiens [3]. Cela montre la nOcessit6 de tenir compte, a la lois, de la m6thodologie, de l'4tat de vigilance et des concepts r4cents concernant le d4clin de la rOponse ventilatoire a l'hypoxie chez l'adulte dans l'interpr4tation de l'effet respiratoire des agents sOdatifs. Surtout lorsque ces effets paraissent contradictoires...

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Conclusion

La frfiquence respiratoire, le volume courant, le rfigime ventilatoire, le mode de recrutement des muscles respiratoires et le niveau de la CRF peuvent ~tre combinfis ~ l'infini par le syst~me nerveux central pour maintenir l'hom~ostasie ventilatoire. Chaque individu sfilectionne une stratSgie d'adaptation qui, in fine, lui est propre [63] : c'est la ~ personnalitfi ventilatoire ,, (P. Dejours).

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