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L’artériolopathie calcifiante urémique et non urémique : urgence diagnostique et thérapeutique
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2015) 142, 506—512
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
ANGIO-DERMATOLOGIE
L’artériolopathie calcifiante urémique et non urémique : urgence diagnostique et thérapeutique Uraemic and non-uraemic calcific arteriopathy: The need for rapid diagnosis and therapy G. Perceau Service de dermatologie, hôpital Robert-Debré, CHU de Reims, avenue du Général-Koenig, 51092 Reims cedex, France ut 2015 Disponible sur Internet le 5 aoˆ
MOTS CLÉS Artériolopathie calcifiante urémique ; Artériolopathie calcifiante non urémique ; Calciphylaxie ; Nécrose cutanée
Résumé L’artériolopathie calcifiante (AC), souvent nommée aussi calciphylaxie, est une pathologie de mauvais pronostic. Elle se rencontre principalement chez les patients insuffisants rénaux chroniques (IRC), en particulier hémodialysés (HD), où elle est nommée artériolopathie calcifiante urémique (ACU), mais aussi en dehors de cette situation où elle est nommée artériolopathie calcifiante non urémique (ACNU). Elle correspond à une microangiopathie artériolaire thrombosante cutanée en rapport avec des dépôts calciques fins de la média associés à une hyperplasie de l’intima des artérioles dermiques et hypodermiques. Elle évolue en 2 phases : une phase silencieuse d’installation des anomalies artériolaires, puis souvent à la faveur d’éléments déclenchants, une phase symptomatique avec apparition brutale de placards ischémiques nécrotiques cutanés. Il existe plusieurs formes cliniques : proximales, distales et mixtes en fonction de la localisation préférentielle des lésions. Le pronostic est sombre, en raison de complications septiques et de l’atteinte d’autres organes. Son diagnostic repose sur le terrain, la clinique, les examens biologiques et la biopsie cutanée avec coloration de Von Kossa. La physiopathologie est de mieux en mieux connue et complexe, faisant intervenir un produit phosphocalcique élevé, une hyperparathyroïdie mais aussi d’autres facteurs (inflammation, facteurs pro-calcifiants, facteurs inhibiteurs de la calcification, troubles de la coagulation, traumatismes). Son traitement est multidisciplinaire et médico-chirurgical. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2015.06.009 0151-9638/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
L’artériolopathie calcifiante urémique et non urémique
KEYWORDS Uraemic calcific arteriopathy; Non-uraemic calcific arteriopathy; Calciphylaxis; Skin necrosis
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Summary Calcific arteriopathy (CA), also commonly known as calciphylaxis, is a disease carrying a poor prognosis. It is seen primarily in patients with chronic renal insufficiency (CRI), particularly those on haemodialysis (HD), where it is referred to as uraemic calcific arteriopathy (UCA), but it also occurs outside this setting, in which case it is known as non-uraemic calcific arteriopathy (NUCA). It is caused by thrombotic cutaneous arteriolar microangiopathy associated with fine calcium deposits in the media associated with hyperplasia of the intima of the dermal and hypodermal arterioles. Its course comprises two phases: a silent phase in which the arteriolar abnormalities begin, followed by a symptomatic phase, frequently triggered by specific factors, with sudden appearance of necrotic ischaemic plaques on the skin. Several clinical forms exist, proximal, distal and mixed, depending on the main site of the lesions. The prognosis is poor due to septic complications and the involvement of other organs. Diagnosis is based on the patient’s history, clinical examination, laboratory examinations and skin biopsy with Von Kossa staining. The physiopathology, which is complex and is becoming increasingly well understood, involves high phosphorous and calcium levels and hyperparathyroidism, as well as other factors (inflammation, factors promoting or inhibiting calcification, coagulation disorders and traumatisms). Treatment involves a multidisciplinary and medical-surgical approach. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’artériolopathie calcifiante (AC) est une pathologie sévère avec une forte morbidité et mortalité, de mieux en mieux décrite ces dernières années [1—11]. Elle est observée principalement chez les patients insuffisants rénaux chroniques (IRC), en particulier les hémodialysés (HD), mais aussi en dehors de cette situation [12—16]. Elle correspond à une microangiopathie artériolaire thrombosante cutanée en rapport avec des dépôts calciques fins de la média associés à une hyperplasie de l’intima des artérioles dermiques et hypodermiques. Ce phénomène conduit à une diminution de la lumière des artérioles et après une longue phase d’installation silencieuse, souvent à la faveur d’un élément déclenchant (état de choc, état d’hypercoagulabilité, traumatismes, injections, modification de pH, certains médicaments. . .), une ischémie cutanée extensive s’installe et entraîne des nécroses sévères. L’AC fait partie du syndrome de calciphylaxie auquel elle emprunte souvent le nom. La calciphylaxie est un terme utilisé pour la première fois par Selye en 1961 [17] qui constate, lors d’expérimentations animales, des nécroses cutanées extensives en rapport avec des dépôts calciques vasculaires et tissulaires lors de l’exposition à un agent « sensibilisant » (parathormone, vitamine D, sels de calcium, insuffisance rénale) et un facteur « précipitant » (traumatismes, injections, prise de glucocorticoïdes). Ce terme désigne des dépôts calciques tissulaires en particulier hypodermiques (panniculite calcifiante) et vasculaires (artériolopathie calcifiante), souvent associés. Plus tard, le terme de calciphylaxie sera utilisé pour nommer des tableaux de nécroses cutanées observés chez l’insuffisant rénal chronique (IRC) dialysé ou non, dans un contexte d’hyperparathyroïdie secondaire avec troubles du métabolisme phosphocalcique [18—20]. Le terme d’artériolopathie calcifiante urémique (ACU) sera proposé en raison des dépôts calciques observés dans la paroi des artérioles dermiques et hypodermiques [1—11,18,19]. Par la suite des tableaux similaires seront
décrits chez des patients sans insuffisance rénale avec ou sans hyperparathyroïdie, nommés artériolopathie calcifiante non urémique (ACNU). L’AC, même si elle est proche sur le plan physiopathologique, est à différencier, d’une part, des calcifications linéaires des gros troncs artériels bien visibles sur la radiographie standard et appelées médiacalcose ou calcifications de Monckeberg et, d’autre part, de la calcinose tissulaire, elle aussi souvent visible sur la radiographie et/ou palpable cliniquement, et observée surtout sur les zones adipeuses et/ou de traumatismes. Ces tableaux pouvant être associés chez un même malade du fait du terrain commun (IRC, dialyse et diabète) en particulier la calcinose tissulaire et l’AC dans les zones adipeuses et la médiacalcose et l’AC sur les membres en distalité [21,22].
Épidémiologie Selon les études, l’ACU affecte 1 à 4 % des hémodialysés par an. Son incidence semble en hausse ces dernières années [1—4,6,11]. Dans une étude récente franc ¸aise à la Martinique [7], l’incidence de l’ACU chez les patients hémodialysés est de 4,7 pour 1 000 000 habitants par an. La fréquence de l’ACNU est moins étudiée. Les causes d’ACNU sont diverses : hyperparathyroïdie primaire, syndrome paranéoplasique, maladie hépatique, connectivite, diabète, traitements par calcium et vitamine D [12—16]. Selon les études, l’âge moyen de survenue est situé entre 50 et 60 ans, avec une prédominance féminine [1—4,6,8,11]. Dans l’étude martiniquaise [7], l’âge moyen est de 59,7 ans et la prédominance féminine très modérée (53 %). Le décès survient dans 33 à 80 % des cas soit par complications septiques, soit par une défaillance multiviscérale en raison d’une atteinte systémique de l’AUC (ischémie cardiaque, accident vasculaire cérébral. . .). Le taux de décès serait plus élevé dans les formes proximales que dans les formes distales [1—4,6,8,11].
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Encadré 1 : Facteurs étiologiques/facteurs de risque d’ACU Sexe féminin Obésité Durée de la dialyse/type de dialyse Diabète ATCD de prise de corticostéroïdes AVK en particulier la Warfarine® Pathologie hépatique Augmentation des phosphatases alcalines Hyperparathyroïdie Produit phosphocalcique élevé > 70 mg2 /dL2 Hypoalbuminémie Déficit en protéines C ou S Traumatisme
G. Perceau en présence d’un produit phosphocalcique élevé et d’une hyperparathyroïdie. La phase symptomatique de l’AC est souvent déclenchée par un ou plusieurs facteurs locaux et/ou généraux. Ainsi des phénomènes, tels que les traumatismes, les bas débits au cours de la dialyse ou de sepsis, les injections souscutanées en particulier d’héparine calcique ou d’insuline, les médicaments vasoconstricteurs, les modifications de pH (sepsis, mise en dialyse, médicaments), un traitement par AVK et une thrombophilie en particulier les déficits en protéines C et S, sont autant de facteurs pouvant déclencher une décompensation microcirculatoire par différents mécanismes [18—28].
Le diagnostic d’artériolopathie calcifiante Diagnostic clinique
De nombreux facteurs sont associés à l’AC. Ceux de l’ACU sont les mieux connus et seront donc détaillés. D’après les études disponibles, il est difficile de savoir si certains facteurs sont des facteurs étiologiques ou des facteurs de risque [1—4,6—8,11]. Ces éléments sont répertoriés dans l’Encadré 1. En 2007, Weenig et al. [1] rapportent comme facteurs de risque indépendants, l’obésité la prise de corticoïdes systémiques, et un produit phosphocalcique supérieur à 70 mg2 /dL2 . Plus récemment une équipe japonaise [11] retrouve comme facteurs de risque indépendants la prise de Coumadine® et l’hypoalbuminémie. L’hypoalbuminémie est connue pour entraîner des syndromes d’hypercoagulabilité et les anti-vitamines K (AVK) ont un rôle pro-calcifiant via leur action sur la protéine Gla matricielle, et dans des conditions particulières un effet pro-thrombosant paradoxal sur la microcirculation [23—25]. Enfin, les troubles de la coagulation sont rapportés comme facteurs associés plus fréquents dans l’AC. Une revue américaine souligne en particulier la forte prévalence du déficit fonctionnel en protéines C (38 %) et S (43 %) au cours de l’AC [1,23].
Physiopathologie Le développement de l’AC se fait en deux phases : une phase silencieuse où s’installent les calcifications vasculaires dans la média et l’hyperplasie intimale des artérioles dermiques et hypodermiques, puis une phase de décompensation microcirculatoire qui correspond à une ischémie par thrombose le plus souvent. La physiopathologie de la calcification vasculaire est complexe et concerne tous les organes [18—28]. Elle est proche dans l’ACU et l’ACNU en dehors de la spécificité du terrain dans l’ACU. Dans l’ACU, les dépôts calciques ne sont pas les seuls résultats d’une hyperparathyroïdie associée à un produit phosphocalcique élevé. En effet, tous les patients présentant de telles anomalies ne vont pas développer une ACU. Il s’agit, comme dans l’ACNU, d’un phénomène dynamique à médiation cellulaire proche de l’ostéogenèse faisant intervenir de très nombreux acteurs (pro-calcifiants et inhibiteurs de la calcification) résumés sur la Fig. 1, inspirée de l’article de Karwowski et al. [23]. Dans l’ACU, un déséquilibre en faveur des facteurs pro-calficiants et des phénomènes inflammatoires conduit à des dépôts calciques
Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments. Sur le plan clinique, l’AC se manifeste par la présence de placards érythémato-violacés indurés (Fig. 2), chauds, très douloureux, réalisant un tableau de panniculite souvent multifocale, localisée en particulier sur les membres (Fig. 3) et/ou le tronc (Fig. 4), en priorité sur les zones adipeuses en raison de leur hypoxygénation naturelle, ou sur des zones de traumatismes. Puis, rapidement apparaissent des zones nécrotiques à contours déchiquetés, souvent profondes allant jusqu’à l’hypoderme. Dans les formes distales, on peut observer soit des ulcères de jambe nécrotiques, en particulier chez les patients présentant une artériopathie oblitérante, et/ou des nécroses d’orteils ou de doigts. Il existe autour de ces lésions un constant livedo marqué avec des zones de purpura [1—16]. À ces éléments s’associe le contexte clinique : insuffisance rénale chronique, hémodialyse, hyperparathyroïdie, cirrhose, AVK, traitements par vitamine D et calcium, facteurs de risque et facteurs déclenchants qu’il faut rechercher pour les corriger. Il est important dans les formes distales d’évaluer l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs souvent associée, et le syndrome de vol vasculaire en cas de fistule au membre supérieur.
Diagnostic radiologique La radiographie standard peut mettre en évidence trois types de calcifications dont un seul correspond à l’AC [21,22]. Le plus souvent sont observées des calcifications grossières des artères de gros calibres : la classique médiacalcose de Monckeberg (terrain diabétique et/ou hémodialysé) ou des calcifications tissulaires en particulier de l’hypoderme sous la forme de lésions tumorales ou pseudo-tumorales (panniculite calcifiante). En présence d’une AC, parfois de fins dépôts calciques ramifiés sont observés et correspondent aux calcifications artériolaires. Elles sont rarement visibles et donc leur absence n’élimine pas le diagnostic. La scintigraphie peut mettre en évidence des calcifications fines tissulaires ou vasculaires de tous les organes et donc un dépistage infra-clinique, un pronostic et un suivi thérapeutique éventuellement.
L’artériolopathie calcifiante urémique et non urémique
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Figure 1. Les mécanismes de calcification vasculaire. Inspiré de Karwowski et al. [23].
Diagnostic histologique La biopsie cutanée profonde hypodermique est un des éléments du diagnostic. Elle peut exposer à une ulcération de la zone biopsiée [29]. Il faut demander la coloration spécifique des dépôts calciques : le Von Kossa car elle n’est pas réalisée systématiquement. Il peut exister des faux négatifs qui ne doivent pas faire éliminer le diagnostic. Les dépôts observés dans l’AC sont fins, situés dans la média et la zone sous-intimale des artérioles (Fig. 5), mais peuvent aussi en cas d’artéfact lié à la biopsie se retrouver dans la lumière des vaisseaux. Une hyperplasie de l’intima est aussi
Figure 2. Placard érythémato-violacé avec purpura et livédo de la jambe : ACU débutante.
présente. Ces signes sont non spécifiques et probablement présents, chez des patients indemnes d’AC. C’est leur association à des signes cliniques qui permet le diagnostic. Enfin, des aspects de thrombose existent mais sont inconstants [1,5,9,10,29,30]. L’AC est souvent associée à la présence de dépôts calciques tissulaires en particulier hypodermiques.
Explorations biologiques Dans le cadre de l’ACU, il existe le plus souvent un produit phosphocalcique élevé. Cependant, un produit normal n’exclut pas le diagnostic car il peut être corrigé par la prise en charge au moment du diagnostic. La PTH est classiquement élevée parfois de fac ¸on modérée [1—11]. Dans les cas d’ACNU, il faut rechercher une pathologie associée, telles
Figure 3.
Nécroses de jambe en rapport avec une ACU évoluée.
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Figure 4.
G. Perceau
ACU sévère avec atteinte proximale principale.
Figure 5. Aspects histopathologiques dans l’ACU (colorations HES et Von Kossa) : artériole avec dépôts calciques dans la média, hyperplasie de l’intima et thrombose et un dépôt calcique dans l’hypoderme.
qu’un cancer (lymphome, sein) ou une pathologie hépatique, un dosage de la vitamine D et de ses précurseurs, des tests auto-immuns en fonction du contexte [12—16]. Le bilan de thrombophilie est utile et doit être réalisé en fonction des antécédents (au minimum protéines C et S) et dans le cadre des diagnostics différentiels doivent être réalisés la recherche d’un anticoagulant circulant, et le dosage des anticorps antiphospholipides, des Ac anti-béta 2 GP1, de la cryoglobulinémie et du cryofibrinogène [1,23].
Diagnostics différentiels Les principaux diagnostics différentiels peuvent être éliminés par la clinique et les examens paracliniques. Ils varient suivant le type clinique. Dans les formes distales, sont discutés : les ulcères artériels, l’angiodermite nécrotique, les vascularites en particulier la périartérite noueuse, les cryopathies, les embols, le vol vasculaire au membre supérieur, et dans les formes proximales : les coagulations intravasculaires disséminées, les nécroses aux AVK, le syndrome des antiphospholipides, la panniculite calcifiante.
Encadré 2 : Traitements de l’artériolopathie calcifiante urémique Traitement des facteurs étiologiques/facteurs de risque : • limitation des apports en calcium ; • bains de dialyse pauvre en calcium ; • limitation des apports en vitamine D active ; • baisse de la phosphorémie (chélateur) ; • correction de l’hyperparathyroïdie : calcinomimétiques (Cinacalcet® ) ; • parathyroïdectomie en cas d’échec du traitement médical ; • arrêt des AVK et relais par une héparinothérapie intraveineuse ; • activateur du plaminogène • biphosphonates • statines • arrêt des injections locales (héparine, insuline, EPO) et autres traumatismes. Traitement local/général des nécroses : • détersion médicale ou chirurgicale selon étendue et terrain ; • détersion par larvothérapie ; • caisson hyperbare ; • traitement par pression négative. Traitement des facteurs de retard de cicatrisation : • correction de l’hypo-albuminémie ; • correction d’une hypoxémie ; • correction du diabète ; • correction de l’anémie. Traitement spécifique : • thiosulfate de sodium intraveineuse : 25 g × 3 par semaine.
Pronostic Le pronostic est sombre, bien qu’amélioré ces dernières années par la meilleure connaissance de la pathologie. La mortalité reste élevée entre 33 % et 80 % principalement par sepsis dans la moitié des cas, sinon par défaillance liée à des ischémies viscérales. Les formes distales sont de meilleur pronostic mais exposent aux amputations [1—11].
Traitement Le traitement de la calciphylaxie a bien progressé depuis 20 ans [31—36]. Initialement surtout chirurgical avec notamment la parathyroïdienne et la détersion, il exposait les patients aux risques opératoires dans un contexte déjà fragilisé. Depuis ces dernières années, plusieurs publications ont fait état d’une prise en charge multidisciplinaire médico-chirurgicale. Il existe plusieurs aspects de cette prise en charge : facteurs étiologiques ou de risque, la cicatrisation locale, les facteurs de retard de cicatrisation, et la prise en charge spécifique avec le thiosulfate de sodium en perfusion intraveineuse en particulier. Ces traitements sont résumés dans l’Encadré 2. Le traitement des patients atteints d’ACNU en dehors de spécificités liées à l’IRC ou à l’hémodialyse peut être superposable à celui des
L’artériolopathie calcifiante urémique et non urémique patients atteints d’ACU, comme l’utilisation du thiosulfate de sodium. Le thiosultafe de sodium a peu de contre-indications et peu d’effets secondaires. C’est un chélateur des ions calciques qui permet leur solubilisation et une élimination sous la forme de thiosulfate de calcium par les urines ou la dialyse. On lui accorde aussi un effet vasodilatateur local [synthèse endothéliale de monoxyde d’azote (NO)] et une action antioxydante (action sur les radicaux oxygénés). Le thiosulfate est administré en intraveineuse 2 g× 3 fois par semaine en fin de dialyse (le cas échéant). La durée est en général prolongée jusqu’à deux mois après la cicatrisation. Zitt et al. rapportent une série de patients traités par thiosulfate et Cinacalcet® avec un taux de rémission complète ou partielle de 70 % [35]. Le facteur limitant est l’apport massif en sodium lié au thiosulfate chez des sujets en insuffisance cardiaque et rénale.
Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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MOTS CLÉS Artériolopathie calcifiante urémique ; Artériolopathie calcifiante non urémique ; Calciphylaxie ; Nécrose cutanée
Résumé L’artériolopathie calcifiante (AC), souvent nommée aussi calciphylaxie, est une pathologie de mauvais pronostic. Elle se rencontre principalement chez les patients insuffisants rénaux chroniques (IRC), en particulier hémodialysés (HD), où elle est nommée artériolopathie calcifiante urémique (ACU), mais aussi en dehors de cette situation où elle est nommée artériolopathie calcifiante non urémique (ACNU). Elle correspond à une microangiopathie artériolaire thrombosante cutanée en rapport avec des dépôts calciques fins de la média associés à une hyperplasie de l’intima des artérioles dermiques et hypodermiques. Elle évolue en 2 phases : une phase silencieuse d’installation des anomalies artériolaires, puis souvent à la faveur d’éléments déclenchants, une phase symptomatique avec apparition brutale de placards ischémiques nécrotiques cutanés. Il existe plusieurs formes cliniques : proximales, distales et mixtes en fonction de la localisation préférentielle des lésions. Le pronostic est sombre, en raison de complications septiques et de l’atteinte d’autres organes. Son diagnostic repose sur le terrain, la clinique, les examens biologiques et la biopsie cutanée avec coloration de Von Kossa. La physiopathologie est de mieux en mieux connue et complexe, faisant intervenir un produit phosphocalcique élevé, une hyperparathyroïdie mais aussi d’autres facteurs (inflammation, facteurs pro-calcifiants, facteurs inhibiteurs de la calcification, troubles de la coagulation, traumatismes). Son traitement est multidisciplinaire et médico-chirurgical. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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KEYWORDS Uraemic calcific arteriopathy; Non-uraemic calcific arteriopathy; Calciphylaxis; Skin necrosis
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Summary Calcific arteriopathy (CA), also commonly known as calciphylaxis, is a disease carrying a poor prognosis. It is seen primarily in patients with chronic renal insufficiency (CRI), particularly those on haemodialysis (HD), where it is referred to as uraemic calcific arteriopathy (UCA), but it also occurs outside this setting, in which case it is known as non-uraemic calcific arteriopathy (NUCA). It is caused by thrombotic cutaneous arteriolar microangiopathy associated with fine calcium deposits in the media associated with hyperplasia of the intima of the dermal and hypodermal arterioles. Its course comprises two phases: a silent phase in which the arteriolar abnormalities begin, followed by a symptomatic phase, frequently triggered by specific factors, with sudden appearance of necrotic ischaemic plaques on the skin. Several clinical forms exist, proximal, distal and mixed, depending on the main site of the lesions. The prognosis is poor due to septic complications and the involvement of other organs. Diagnosis is based on the patient’s history, clinical examination, laboratory examinations and skin biopsy with Von Kossa staining. The physiopathology, which is complex and is becoming increasingly well understood, involves high phosphorous and calcium levels and hyperparathyroidism, as well as other factors (inflammation, factors promoting or inhibiting calcification, coagulation disorders and traumatisms). Treatment involves a multidisciplinary and medical-surgical approach. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’artériolopathie calcifiante (AC) est une pathologie sévère avec une forte morbidité et mortalité, de mieux en mieux décrite ces dernières années [1—11]. Elle est observée principalement chez les patients insuffisants rénaux chroniques (IRC), en particulier les hémodialysés (HD), mais aussi en dehors de cette situation [12—16]. Elle correspond à une microangiopathie artériolaire thrombosante cutanée en rapport avec des dépôts calciques fins de la média associés à une hyperplasie de l’intima des artérioles dermiques et hypodermiques. Ce phénomène conduit à une diminution de la lumière des artérioles et après une longue phase d’installation silencieuse, souvent à la faveur d’un élément déclenchant (état de choc, état d’hypercoagulabilité, traumatismes, injections, modification de pH, certains médicaments. . .), une ischémie cutanée extensive s’installe et entraîne des nécroses sévères. L’AC fait partie du syndrome de calciphylaxie auquel elle emprunte souvent le nom. La calciphylaxie est un terme utilisé pour la première fois par Selye en 1961 [17] qui constate, lors d’expérimentations animales, des nécroses cutanées extensives en rapport avec des dépôts calciques vasculaires et tissulaires lors de l’exposition à un agent « sensibilisant » (parathormone, vitamine D, sels de calcium, insuffisance rénale) et un facteur « précipitant » (traumatismes, injections, prise de glucocorticoïdes). Ce terme désigne des dépôts calciques tissulaires en particulier hypodermiques (panniculite calcifiante) et vasculaires (artériolopathie calcifiante), souvent associés. Plus tard, le terme de calciphylaxie sera utilisé pour nommer des tableaux de nécroses cutanées observés chez l’insuffisant rénal chronique (IRC) dialysé ou non, dans un contexte d’hyperparathyroïdie secondaire avec troubles du métabolisme phosphocalcique [18—20]. Le terme d’artériolopathie calcifiante urémique (ACU) sera proposé en raison des dépôts calciques observés dans la paroi des artérioles dermiques et hypodermiques [1—11,18,19]. Par la suite des tableaux similaires seront
décrits chez des patients sans insuffisance rénale avec ou sans hyperparathyroïdie, nommés artériolopathie calcifiante non urémique (ACNU). L’AC, même si elle est proche sur le plan physiopathologique, est à différencier, d’une part, des calcifications linéaires des gros troncs artériels bien visibles sur la radiographie standard et appelées médiacalcose ou calcifications de Monckeberg et, d’autre part, de la calcinose tissulaire, elle aussi souvent visible sur la radiographie et/ou palpable cliniquement, et observée surtout sur les zones adipeuses et/ou de traumatismes. Ces tableaux pouvant être associés chez un même malade du fait du terrain commun (IRC, dialyse et diabète) en particulier la calcinose tissulaire et l’AC dans les zones adipeuses et la médiacalcose et l’AC sur les membres en distalité [21,22].
Épidémiologie Selon les études, l’ACU affecte 1 à 4 % des hémodialysés par an. Son incidence semble en hausse ces dernières années [1—4,6,11]. Dans une étude récente franc ¸aise à la Martinique [7], l’incidence de l’ACU chez les patients hémodialysés est de 4,7 pour 1 000 000 habitants par an. La fréquence de l’ACNU est moins étudiée. Les causes d’ACNU sont diverses : hyperparathyroïdie primaire, syndrome paranéoplasique, maladie hépatique, connectivite, diabète, traitements par calcium et vitamine D [12—16]. Selon les études, l’âge moyen de survenue est situé entre 50 et 60 ans, avec une prédominance féminine [1—4,6,8,11]. Dans l’étude martiniquaise [7], l’âge moyen est de 59,7 ans et la prédominance féminine très modérée (53 %). Le décès survient dans 33 à 80 % des cas soit par complications septiques, soit par une défaillance multiviscérale en raison d’une atteinte systémique de l’AUC (ischémie cardiaque, accident vasculaire cérébral. . .). Le taux de décès serait plus élevé dans les formes proximales que dans les formes distales [1—4,6,8,11].
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Encadré 1 : Facteurs étiologiques/facteurs de risque d’ACU Sexe féminin Obésité Durée de la dialyse/type de dialyse Diabète ATCD de prise de corticostéroïdes AVK en particulier la Warfarine® Pathologie hépatique Augmentation des phosphatases alcalines Hyperparathyroïdie Produit phosphocalcique élevé > 70 mg2 /dL2 Hypoalbuminémie Déficit en protéines C ou S Traumatisme
G. Perceau en présence d’un produit phosphocalcique élevé et d’une hyperparathyroïdie. La phase symptomatique de l’AC est souvent déclenchée par un ou plusieurs facteurs locaux et/ou généraux. Ainsi des phénomènes, tels que les traumatismes, les bas débits au cours de la dialyse ou de sepsis, les injections souscutanées en particulier d’héparine calcique ou d’insuline, les médicaments vasoconstricteurs, les modifications de pH (sepsis, mise en dialyse, médicaments), un traitement par AVK et une thrombophilie en particulier les déficits en protéines C et S, sont autant de facteurs pouvant déclencher une décompensation microcirculatoire par différents mécanismes [18—28].
Le diagnostic d’artériolopathie calcifiante Diagnostic clinique
De nombreux facteurs sont associés à l’AC. Ceux de l’ACU sont les mieux connus et seront donc détaillés. D’après les études disponibles, il est difficile de savoir si certains facteurs sont des facteurs étiologiques ou des facteurs de risque [1—4,6—8,11]. Ces éléments sont répertoriés dans l’Encadré 1. En 2007, Weenig et al. [1] rapportent comme facteurs de risque indépendants, l’obésité la prise de corticoïdes systémiques, et un produit phosphocalcique supérieur à 70 mg2 /dL2 . Plus récemment une équipe japonaise [11] retrouve comme facteurs de risque indépendants la prise de Coumadine® et l’hypoalbuminémie. L’hypoalbuminémie est connue pour entraîner des syndromes d’hypercoagulabilité et les anti-vitamines K (AVK) ont un rôle pro-calcifiant via leur action sur la protéine Gla matricielle, et dans des conditions particulières un effet pro-thrombosant paradoxal sur la microcirculation [23—25]. Enfin, les troubles de la coagulation sont rapportés comme facteurs associés plus fréquents dans l’AC. Une revue américaine souligne en particulier la forte prévalence du déficit fonctionnel en protéines C (38 %) et S (43 %) au cours de l’AC [1,23].
Physiopathologie Le développement de l’AC se fait en deux phases : une phase silencieuse où s’installent les calcifications vasculaires dans la média et l’hyperplasie intimale des artérioles dermiques et hypodermiques, puis une phase de décompensation microcirculatoire qui correspond à une ischémie par thrombose le plus souvent. La physiopathologie de la calcification vasculaire est complexe et concerne tous les organes [18—28]. Elle est proche dans l’ACU et l’ACNU en dehors de la spécificité du terrain dans l’ACU. Dans l’ACU, les dépôts calciques ne sont pas les seuls résultats d’une hyperparathyroïdie associée à un produit phosphocalcique élevé. En effet, tous les patients présentant de telles anomalies ne vont pas développer une ACU. Il s’agit, comme dans l’ACNU, d’un phénomène dynamique à médiation cellulaire proche de l’ostéogenèse faisant intervenir de très nombreux acteurs (pro-calcifiants et inhibiteurs de la calcification) résumés sur la Fig. 1, inspirée de l’article de Karwowski et al. [23]. Dans l’ACU, un déséquilibre en faveur des facteurs pro-calficiants et des phénomènes inflammatoires conduit à des dépôts calciques
Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments. Sur le plan clinique, l’AC se manifeste par la présence de placards érythémato-violacés indurés (Fig. 2), chauds, très douloureux, réalisant un tableau de panniculite souvent multifocale, localisée en particulier sur les membres (Fig. 3) et/ou le tronc (Fig. 4), en priorité sur les zones adipeuses en raison de leur hypoxygénation naturelle, ou sur des zones de traumatismes. Puis, rapidement apparaissent des zones nécrotiques à contours déchiquetés, souvent profondes allant jusqu’à l’hypoderme. Dans les formes distales, on peut observer soit des ulcères de jambe nécrotiques, en particulier chez les patients présentant une artériopathie oblitérante, et/ou des nécroses d’orteils ou de doigts. Il existe autour de ces lésions un constant livedo marqué avec des zones de purpura [1—16]. À ces éléments s’associe le contexte clinique : insuffisance rénale chronique, hémodialyse, hyperparathyroïdie, cirrhose, AVK, traitements par vitamine D et calcium, facteurs de risque et facteurs déclenchants qu’il faut rechercher pour les corriger. Il est important dans les formes distales d’évaluer l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs souvent associée, et le syndrome de vol vasculaire en cas de fistule au membre supérieur.
Diagnostic radiologique La radiographie standard peut mettre en évidence trois types de calcifications dont un seul correspond à l’AC [21,22]. Le plus souvent sont observées des calcifications grossières des artères de gros calibres : la classique médiacalcose de Monckeberg (terrain diabétique et/ou hémodialysé) ou des calcifications tissulaires en particulier de l’hypoderme sous la forme de lésions tumorales ou pseudo-tumorales (panniculite calcifiante). En présence d’une AC, parfois de fins dépôts calciques ramifiés sont observés et correspondent aux calcifications artériolaires. Elles sont rarement visibles et donc leur absence n’élimine pas le diagnostic. La scintigraphie peut mettre en évidence des calcifications fines tissulaires ou vasculaires de tous les organes et donc un dépistage infra-clinique, un pronostic et un suivi thérapeutique éventuellement.
L’artériolopathie calcifiante urémique et non urémique
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Figure 1. Les mécanismes de calcification vasculaire. Inspiré de Karwowski et al. [23].
Diagnostic histologique La biopsie cutanée profonde hypodermique est un des éléments du diagnostic. Elle peut exposer à une ulcération de la zone biopsiée [29]. Il faut demander la coloration spécifique des dépôts calciques : le Von Kossa car elle n’est pas réalisée systématiquement. Il peut exister des faux négatifs qui ne doivent pas faire éliminer le diagnostic. Les dépôts observés dans l’AC sont fins, situés dans la média et la zone sous-intimale des artérioles (Fig. 5), mais peuvent aussi en cas d’artéfact lié à la biopsie se retrouver dans la lumière des vaisseaux. Une hyperplasie de l’intima est aussi
Figure 2. Placard érythémato-violacé avec purpura et livédo de la jambe : ACU débutante.
présente. Ces signes sont non spécifiques et probablement présents, chez des patients indemnes d’AC. C’est leur association à des signes cliniques qui permet le diagnostic. Enfin, des aspects de thrombose existent mais sont inconstants [1,5,9,10,29,30]. L’AC est souvent associée à la présence de dépôts calciques tissulaires en particulier hypodermiques.
Explorations biologiques Dans le cadre de l’ACU, il existe le plus souvent un produit phosphocalcique élevé. Cependant, un produit normal n’exclut pas le diagnostic car il peut être corrigé par la prise en charge au moment du diagnostic. La PTH est classiquement élevée parfois de fac ¸on modérée [1—11]. Dans les cas d’ACNU, il faut rechercher une pathologie associée, telles
Figure 3.
Nécroses de jambe en rapport avec une ACU évoluée.
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Figure 4.
G. Perceau
ACU sévère avec atteinte proximale principale.
Figure 5. Aspects histopathologiques dans l’ACU (colorations HES et Von Kossa) : artériole avec dépôts calciques dans la média, hyperplasie de l’intima et thrombose et un dépôt calcique dans l’hypoderme.
qu’un cancer (lymphome, sein) ou une pathologie hépatique, un dosage de la vitamine D et de ses précurseurs, des tests auto-immuns en fonction du contexte [12—16]. Le bilan de thrombophilie est utile et doit être réalisé en fonction des antécédents (au minimum protéines C et S) et dans le cadre des diagnostics différentiels doivent être réalisés la recherche d’un anticoagulant circulant, et le dosage des anticorps antiphospholipides, des Ac anti-béta 2 GP1, de la cryoglobulinémie et du cryofibrinogène [1,23].
Diagnostics différentiels Les principaux diagnostics différentiels peuvent être éliminés par la clinique et les examens paracliniques. Ils varient suivant le type clinique. Dans les formes distales, sont discutés : les ulcères artériels, l’angiodermite nécrotique, les vascularites en particulier la périartérite noueuse, les cryopathies, les embols, le vol vasculaire au membre supérieur, et dans les formes proximales : les coagulations intravasculaires disséminées, les nécroses aux AVK, le syndrome des antiphospholipides, la panniculite calcifiante.
Encadré 2 : Traitements de l’artériolopathie calcifiante urémique Traitement des facteurs étiologiques/facteurs de risque : • limitation des apports en calcium ; • bains de dialyse pauvre en calcium ; • limitation des apports en vitamine D active ; • baisse de la phosphorémie (chélateur) ; • correction de l’hyperparathyroïdie : calcinomimétiques (Cinacalcet® ) ; • parathyroïdectomie en cas d’échec du traitement médical ; • arrêt des AVK et relais par une héparinothérapie intraveineuse ; • activateur du plaminogène • biphosphonates • statines • arrêt des injections locales (héparine, insuline, EPO) et autres traumatismes. Traitement local/général des nécroses : • détersion médicale ou chirurgicale selon étendue et terrain ; • détersion par larvothérapie ; • caisson hyperbare ; • traitement par pression négative. Traitement des facteurs de retard de cicatrisation : • correction de l’hypo-albuminémie ; • correction d’une hypoxémie ; • correction du diabète ; • correction de l’anémie. Traitement spécifique : • thiosulfate de sodium intraveineuse : 25 g × 3 par semaine.
Pronostic Le pronostic est sombre, bien qu’amélioré ces dernières années par la meilleure connaissance de la pathologie. La mortalité reste élevée entre 33 % et 80 % principalement par sepsis dans la moitié des cas, sinon par défaillance liée à des ischémies viscérales. Les formes distales sont de meilleur pronostic mais exposent aux amputations [1—11].
Traitement Le traitement de la calciphylaxie a bien progressé depuis 20 ans [31—36]. Initialement surtout chirurgical avec notamment la parathyroïdienne et la détersion, il exposait les patients aux risques opératoires dans un contexte déjà fragilisé. Depuis ces dernières années, plusieurs publications ont fait état d’une prise en charge multidisciplinaire médico-chirurgicale. Il existe plusieurs aspects de cette prise en charge : facteurs étiologiques ou de risque, la cicatrisation locale, les facteurs de retard de cicatrisation, et la prise en charge spécifique avec le thiosulfate de sodium en perfusion intraveineuse en particulier. Ces traitements sont résumés dans l’Encadré 2. Le traitement des patients atteints d’ACNU en dehors de spécificités liées à l’IRC ou à l’hémodialyse peut être superposable à celui des
L’artériolopathie calcifiante urémique et non urémique patients atteints d’ACU, comme l’utilisation du thiosulfate de sodium. Le thiosultafe de sodium a peu de contre-indications et peu d’effets secondaires. C’est un chélateur des ions calciques qui permet leur solubilisation et une élimination sous la forme de thiosulfate de calcium par les urines ou la dialyse. On lui accorde aussi un effet vasodilatateur local [synthèse endothéliale de monoxyde d’azote (NO)] et une action antioxydante (action sur les radicaux oxygénés). Le thiosulfate est administré en intraveineuse 2 g× 3 fois par semaine en fin de dialyse (le cas échéant). La durée est en général prolongée jusqu’à deux mois après la cicatrisation. Zitt et al. rapportent une série de patients traités par thiosulfate et Cinacalcet® avec un taux de rémission complète ou partielle de 70 % [35]. Le facteur limitant est l’apport massif en sodium lié au thiosulfate chez des sujets en insuffisance cardiaque et rénale.
Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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