Les atrophies optiques héréditaires

revue neurologique 166 (2010) 959–965

Revue ge´ne´rale

Les atrophies optiques he´re´ditaires Hereditary optic atrophies C. Scherer a, V. Procaccio b,c, M. Ferre b,c, V. Guillet b,c, P. Reynier b,c, P. Amati-Bonneau b,c, F. Dubas a, D. Bonneau b,c, C. Verny a,c,* a

De´partement de neurologie, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49033 Angers, France De´partement de biochimie et ge´ne´tique, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49033, Angers, France c UMR Inserm U771, CNRS 6214, universite´ d’Angers, 49045 Angers, France b

info article

r e´ s u m e´

Historique de l’article :

Introduction. – Les atrophies optiques he´re´ditaires forment un groupe he´te´roge`ne de mala-

Rec¸u le 16 mars 2010

dies responsables d’une de´ge´ne´rescence des cellules ganglionnaires de la re´tine avec une

Rec¸u sous la forme re´vise´e le

expression phe´notypique variable, allant de formes asymptomatiques jusqu’a` des formes

20 avril 2010 Accepte´ le 20 juillet 2010

se´ve`res avec ce´cite´. E´tat des connaissances. – Les deux phe´notypes les plus fre´quents sont la maladie de Kjer, de

Disponible sur Internet le

transmission autosomique dominante provoque´e par des mutations du ge`ne OPA1 et la

5 novembre 2010

neuropathie optique he´re´ditaire de Leber, cause´e par des mutations de l’ADN mitochondrial, de transmission maternelle.

Mots cle´s :

Perspectives et conclusion. – Ces deux neuropathies optiques habituellement isole´es sont

Atrophie optique he´re´ditaire

parfois associe´es a` des signes extraoculaires essentiellement neurologiques centraux qui

Neuropathie optique he´re´ditaire de

justifient un avis neurologique syste´matique ainsi qu’une imagerie ce´re´brale. # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Leber Atrophie optique autosomique dominante OPA1

abstract

Keywords:

Introduction. – Hereditary optic neuropathies, resulting from retinal ganglion cell degenera-

Hereditary optic atrophy

tion, are a heterogeneous group of diseases ranging from asymptomatic forms to legal

Leber optic hereditary neuropathy

blindness.

Autosomal dominant optic atrophy

State of knowledge. – Two most frequent phenotypes are Kjer’s disease, an autosomal

OPA1

dominant optic atrophy caused by OPA1 gene mutations, and Leber’s disease due to maternally inherited mitochondrial DNA mutations. Prospects and conclusion. – Both optic neuropathies usually isolated are sometimes associated with extraocular symptoms, especially neurological symptoms, thus justifying a systematic neurological evaluation and brain imaging. # 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Verny). 0035-3787/$ – see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2010.07.033

960 1.

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Introduction

Les atrophies optiques he´re´ditaires forment un groupe he´te´roge`ne de maladies responsables d’une de´ge´ne´rescence des cellules ganglionnaires de la re´tine avec une expression phe´notypique variable, allant de formes asymptomatiques jusqu’a` des formes se´ve`res avec ce´cite´. Elle peuvent se transmettre selon un mode autosomique dominant, autosomique re´cessif, lie´ a` l’X ou selon une he´re´dite´ maternelle. L’atrophie optique dominante (AOD) (MIM #165500) ou maladie de Kjer et la maladie de Leber (neuropathie optique he´re´ditaire de Leber [NOHL]) (MIM #535000) sont les plus fre´quentes des atrophies optiques avec une pre´valence de 1/ 10 000 a` 1/50 000 (Man et al., 2003 ; Puomila et al., 2007). Bien que les formes syndromiques soient le plus souvent l’apanage des atrophies optiques re´cessives (AOR), des manifestations extraoculaires, touchant principalement la sphe`re neurologique ont e´te´ de´crites dans les AOD sous l’appellation « OPA1 plus » et « Leber plus ».

2. L’atrophie optique autosomique dominante par mutation du ge`ne OPA1 L’ophtalmologiste danois Poul Kjer rapporta, en 1959, 19 familles atteintes d’une atrophie optique he´re´ditaire autosomique dominante (Kjer, 1959). En 1994, le ge`ne responsable de

l’atrophie optique de Kjer fut localise´ sur le bras long du chromosome 3 (Eiberg et al., 1994). Le ge`ne OPA1 fut identifie´, en 2000, comme responsable de la plupart des formes autosomiques dominantes d’atrophie optique (Delettre et al., 2000). Le ge`ne OPA1 (MIM *605290) code pour une prote´ine mitochondriale de la famille des GTPases s’apparentant aux dynamines et joue un roˆle dans la fusion mitochondriale (Alexander et al., 2000 ; Delettre et al., 2000). L’AOD par mutation du ge`ne OPA1 a une pe´ne´trance incomple`te et une grande variabilite´ phe´notypique intra- et interfamiliale (Tableau 1) (Hoyt, 1980 ; Votruba et al., 1998). Il s’agit le plus souvent d’une neuropathie optique isole´e de´butant de fac¸on insidieuse au cours des deux premie`res de´cennies de la vie. La perte visuelle est, en ge´ne´ral, mode´re´e mais, dans certains cas, elle peut conduire a` une ce´cite´ ou ne permettre que la perception lumineuse (Votruba et al., 1998). Elle est souvent mise en e´vidence lors de l’entre´e en maternelle ou plus tard a` l’aˆge adulte dans les formes mode´re´es. Un de´but tre`s pre´coce est malgre´ tout possible au cours des toutes premie`res anne´es de vie (Kline et Glaser, 1979). L’atteinte ge´ne´ralement simultane´e des deux nerfs optiques entraıˆne une baisse progressive de la vision centrale. L’acuite´ visuelle se de´grade avec l’aˆge avec parfois des pe´riodes de stabilisation prolonge´e mais sans re´cupe´ration. Quelquefois, l’atteinte des nerfs optiques peut n’avoir que peu de retentissement fonctionnel et eˆtre sous-diagnostique´e.

Tableau 1 – Atrophies optiques dominantes dues a` des mutations du ge`ne OPA1. Autosomal dominant optic atrophy due to OPA1 mutations. Clinique AOD de type Kjer

Neuropathie optique

Organes atteints CGR et nerf optique

Me´canisme pathophysiologique Me´canisme d’haploinsuffisance De´ficit Oxphos Fragmentation mitochondriale

Re´fe´rences Alexander et al., 2000 Delettre et al., 2000 Lodi et al., 2004 Chevrollier et al., 2008

AOD re´versible

AOD

CGR et nerf optique

De´couplage mitochondrial

Cornille et al., 2008

AOD et surdite´

Neuropathie optique et auditive  OPE

CGR et nerf optique Nerf auditif  Muscle

mutation p. R445H Effet dominant ne´gatif ? De´ficit Oxphos Fragmentation mitochondriale

Shimizu et al., 2003 Amati-Bonneau et al., 2003 Payne et al., 2004 Puomila et al., 2005 Li et al., 2005 Amati-Bonneau et al., 2005

AOD et neuropathie pe´riphe´rique

Neuropathie optique et sensitivomotrice polyneuropathie

CGR et nerf optique Nerf pe´riphe´rique

Pas de de´ficit Oxphos Fragmentation mitochondriale

Spinazzi et al., 2008

Syndrome AOD « plus »

Neuropathie optique et sensitivomotrice Surdite´ Ataxie sensitivomotrice polyneuropathie OPE, myopathie mitochondriale

CGR et nerf optique Nerf auditif Atteinte centrale et nerf pe´riphe´rique Atteinte muscle

Effet dominant ne´gatif ? De´ficit Oxphos Fragmentation mitochondriale Instabilite´ de l’ADNmt (de´le´tions multiples)

Amati-Bonneau et al., 2008 Hudson et al., 2008 Liguori et al., 2008

AOD « SEP like »

Atrophie optique Atteintes substance blanche Anomalie oligoclonale LCR

CGR et nerf optique Atteinte du SNC

De´ficit Oxphos

Verny et al., 2008

Oxphos : phosphorylation oxydative ; CGR : cellule ganglionnaire re´tinienne ; OPE : ophtalmople´gie progressive externe ; SNC : syste`me nerveux central.

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L’examen du fond d’œil re´ve`le une paˆleur temporale ou papillaire diffuse, avec parfois une excavation profonde (Alward, 2003). Les autres e´le´ments caracte´ristiques sont une pente progressive et atte´nue´e de l’excavation papillaire, un anneau neurore´tinien atrophique et de fac¸on quasi constante une pigmentation temporale grise en croissant (Votruba et al., 2003). Dans les cas les plus mode´re´s, l’atrophie optique peut ne pas eˆtre visible, (Hoyt, 1980). La tritanopie (dyschromatopsie d’axe bleu-jaune) est le de´faut de vision des couleurs classiquement observe´ mais une dyschromatopsie non spe´cifique diffuse n’est pas rare. L’e´lectrophysiologie standard, notamment les potentiels e´voque´s visuels (PEV), ne contribue pas au diagnostic de l’AOD car le trace´ est non spe´cifique, montrant un retard des re´ponses, pre´sent dans toute neuropathie optique. L’e´lectrore´tinogramme (ERG) standard est normal. La technique ERG-pattern peut orienter vers un dysfonctionnement des cellules ganglionnaires de la re´tine (Cornille et al., 2008). La tomographie en cohe´rence optique confirme les e´tudes histopathologiques (Johnston et al., 1979 ; Kjer et al., 1983) avec un amincissement de la couche des fibres nerveuses re´tiniennes et de la couche contenant les cellules ganglionnaires chez les patients atteints d’AOD, tandis que les couches des cellules photore´ceptrices sont intactes (Milea et al., 2009).

3.

Phe´notypes particuliers

Bien que l’AOD ait e´te´ initialement de´crite comme une neuropathie optique isole´e, l’e´tude mole´culaire a re´ve´le´ qu’environ 10 % des patients porteurs d’une mutation OPA1 e´taient atteints de signes extraoculaires (Amati-Bonneau et al., 2008 ; Hudson et al., 2008). L’association d’une surdite´ conge´nitale et d’une atrophie optique progressive, de transmission dominante, a e´te´ rapporte´e avant la de´couverte d’OPA1 (Hoyt, 1980 ; Konigsmark et al., 1974 ; Meire et al., 1985 ; Mets et Mhoon, 1985). En 2003, plusieurs e´quipes ont de´crit des patients souffrant de surdite´ associe´e a` une atrophie optique provoque´e par la meˆme mutation R445H du ge`ne OPA1 (Amati-Bonneau et al., 2003 ; Shimizu et al., 2003). Il s’agit de la seule corre´lation phe´notype ge´notype clairement identifie´e. Cette meˆme mutation a e´te´ observe´e dans une forme syndromique chez les membres d’une famille de l’Utah, associant AOD, surdite´, ptosis et ophtalmople´gie (Payne et al., 2004). Re´cemment, plusieurs e´quipes europe´ennes ont de´crit une atteinte se´ve`re multisyste´mique associe´e a` des mutations spe´cifiques dans le domaine GTPase d’OPA1 (Amati-Bonneau et al., 2008 ; Hudson et al., 2008 ; Zeviani, 2008). Cette atteinte nomme´e « OPA1 plus », comporte une atrophie optique apparaissant dans l’enfance, suivie d’une ophtalmople´gie externe chronique progressive, d’une ataxie, d’une surdite´ neurosensorielle, d’une neuropathie sensorimotrice et d’une myopathie a` l’aˆge adulte. La myopathie est typique des pathologies de la chaıˆne respiratoire mitochondriale avec la pre´sence de fibres cytochrome c oxydase (COX) ne´gatives et de fibres rouges de´chiquete´es (ragged red fibers [RRF]). Tous ces patients ont e´galement des de´le´tions multiples de l’ADN mitochondrial (ADNmt) dans le muscle squelettique, ce qui sugge`re qu’OPA1 jouerait un roˆle cle´ dans la maintenance de l’ADNmt.

961

Re´cemment, le cas d’un patient atteint d’une atrophie optique symptomatique et de signes neurologiques centraux ayant fait e´voquer le diagnostic de scle´rose en plaques a e´te´ rapporte´ en lien avec une nouvelle mutation faux sens d’OPA1 (Verny et al., 2008). Cette observation est en faveur de formes SEP like d’atrophie optique dominante par mutation du ge`ne OPA1, comme cela est de´crit depuis longtemps pour la NOHL. L’AOD est classiquement caracte´rise´e par une perte progressive et irre´versible de la vision. Toutefois, le cas d’un homme de 23 ans pre´sentant une neuropathie optique bilate´rale, progressive suivie d’une re´cupe´ration visuelle partielle, spontane´e et durable a e´te´ rapporte´ (Cornille et al., 2008). Le patient e´tait porteur he´te´rozygote d’une mutation dans un exon alternatif d’OPA1. Cette observation a e´largi le spectre de l’AOD, sugge´rant qu’une re´cupe´ration partielle pouvait eˆtre observe´e dans cette maladie comme cela l’a e´te´ dans certains cas rares de NOHL. Bien que les mutations du ge`ne OPA1 soient la principale cause ge´ne´tique d’atrophie optique autosomique dominante, la maladie reste he´te´roge`ne et plusieurs autres loci sont en cause dans l’AOD, en particulier, OPA4 (MIM %605293) et OPA5 (MIM %610708), localise´s respectivement sur les bras longs des chromosomes 18 et 22 (Barbet et al., 2005 ; Kerrison et al., 1998).

4. Neuropathie optique he´re´ditaire de Leber (NOHL) En 1871, l’ophtalmologiste allemand The´odore Leber a rapporte´ un trouble ophtalmologique, aujourd’hui connu sous le nom de NOHL (Leber, 1871). La NOHL fut la premie`re maladie pour laquelle une mutation de l’ADNmt, la mutation 11778G > A, a e´te´ identifie´e (Wallace et al., 1988). Depuis lors, de nombreuses mutations de l’ADNmt responsables de NOHL ont e´te´ rapporte´es (Ruiz-Pesini et al., 2007) mais trois d’entre elles (11778G > A, 3460G > A, 14484T > C) repre´sentent environ 95 % des cas, avec une fre´quence variable selon les ethnies (Huoponen, 2001 ; Ruiz-Pesini et al., 2007). La NOHL est donc caracte´rise´e par une transmission maternelle. La pe´ne´trance de la maladie est incomple`te avec une pre´dominance masculine variant de 33 a` 80 % en fonction des mutations (Johns et al., 1993a, 1993b). La NOHL commence habituellement de manie`re brutale par une diminution rapide et se´ve`re de l’acuite´ visuelle, dans un premier temps unilate´rale, mais avec une bilate´ralisation rapide dans les semaines ou mois qui suivent. Parfois, la baisse d’acuite´ visuelle peut eˆtre plus progressive. Dans d’autres cas, l’atteinte est d’emble´e bilate´rale. En revanche, les formes strictement unilate´rales sont exceptionnelles. Les situations de re´cupe´ration de l’acuite´ visuelle sont rares mais classiques (Mackey, 1994). L’aˆge moyen de survenue chez l’homme se situe entre 18 et 35 ans mais la maladie peut survenir beaucoup plus pre´cocement ou tardivement (Biousse et Newman, 2001 ; Johns et al., 1993a,b). Chez les femmes, le de´but se situe classiquement dans la pe´riode suivant la me´nopause, ce qui pourrait eˆtre un argument en faveur de facteurs hormonaux intervenant dans le de´clenchement des symptoˆmes. L’examen ophtalmologique trouve, en ge´ne´ral, une vision centrale profonde´ment alte´re´e avec un scotome centrocæcal et une pre´servation plus ou moins importante du

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Tableau 2 – Principales mutations de l’ADNmt responsables de neuropathie optique he´re´ditaire de Leber. Main mitochondrial DNA mutations responsible for Leber hereditary optic neuropathy. Clinique

Me´canisme physiopathologique

Organes atteints

Re´fe´rences

NOHL 11778 G > A

Neuropathie optique

Nerf optique

De´ficit mitochondrial du complexe I

Wallace et al., 1988

NOHL 3460 G > A

Neuropathie optique

Nerf optique

De´ficit mitochondrial du complexe I

Huoponen et al., 1991

NOHL 14484 T > C

Neuropathie optique

Nerf optique

De´ficit mitochondrial du complexe I

Johns et al., 1992

Syndrome NOHL « plus »

Neuropathie optique et sensitivomotrice Ataxie sensitivomotrice OPE, myopathie mitochondriale

Nerf optique Atteinte centrale et nerf pe´riphe´rique Atteinte muscle

De´ficit mitochondrial du complexe I facteurs ge´ne´tiques additionnels (nucle´aire, ADN mitochondrial) Facteurs environnementaux

Torroni et al., 1997 Gropman et al., 2004 Kirkman et al., 2009

OPE : ophtalmoplegie progressive externe ; ADNmt : ADN mitochondrial ; NOHL : neuropathie optique he´re´ditaire de Leber.

champ visuel pe´riphe´rique. La vision des couleurs est e´galement tre`s perturbe´e, en particulier, au niveau de l’axe rouge-vert. Apre`s plusieurs mois d’e´volution, la phase chronique se caracte´rise par la de´ge´ne´rescence des fibres ganglionnaires laissant place a` un aspect non spe´cifique d’atrophie optique qui peut eˆtre temporale ou globale (Man et al., 2002). La baisse d’acuite´ visuelle est, en ge´ne´ral, de´finitive mais des ame´liorations ont e´te´ rapporte´es parfois plusieurs anne´es apre`s l’apparition des symptoˆmes (Biousse et Newman, 2001). Les PEV et l’ERG ne sont pas spe´cifiques et n’ont d’inte´reˆt que pour e´carter un e´ventuel diagnostic diffe´rentiel, le diagnostic de certitude reposant sur l’e´tude de l’ADNmt. Comme pour les AOD, des manifestations extraoculaires peuvent eˆtre associe´es a` la NOHL (Tableau 2). Il s’agit essentiellement d’atteintes neurologiques : ataxie, vertiges, surdite´, dystonie, syndrome parkinsonnien, mais e´galement de troubles de la conduction cardiaque (de type Wolff Parkinson White). Le concept de « Leber plus » est alors retenu. (Nikoskelainen et al., 1995 ; Thobois et al., 1997). Certaines pre´sentations cliniques peuvent faire e´voquer des tableaux de scle´rose en plaques conduisant au concept de formes SEP-like de la maladie (Palace, 2009 ; Perez et al., 2009). Certaines pre´sentations tre`s se´ve`res font poser le diagnostic d’ence´phalopathies Leigh-like (Funalot et al., 2002). L’IRM ce´re´brale pratique´e chez les patients atteints de NOHL est habituellement normale mais trouve parfois des hypersignaux de la substance blanche sur les se´quences ponde´re´es en T2 et ce meˆme en l’absence de signes neurologiques extraoculaires. Dans la plupart des cas de NOHL, les mutations de l’ADNmt sont a` l’e´tat homoplasmique, c’est-a`-dire qu’au sein d’une cellule, la totalite´ des mitochondries est porteuse de la mutation. L’he´te´roplasmie mitochondriale est de´finie par la coexistence de mitochondries normales et mute´es au sein de cellules ou tissus. Toutefois, dans un certain nombre de cas de NOHL, une he´te´roplasmie de l’ADNmt a e´galement e´te´ rapporte´e (Harding et al., 1995 ; Man et al., 2003). Le taux d’he´te´roplasmie, qui correspond au pourcentage de l’ADNmt portant la mutation, semble influencer l’expression de la maladie puisque des e´tudes rapportent que le risque d’atteinte visuelle est re´duit chez les patients ayant un taux correspondant a` moins de 60 % d’ADNmt mute´ dans le sang (Chinnery et al., 2001 ; Smith et al., 1993). Il existe e´galement des diffe´rences entre les mutations principales, la mutation

11778G > A e´tant ge´ne´ralement a` l’origine du phe´notype le plus se´ve`re alors que la mutation 14484T > C est associe´e a` un meilleur pronostic avec une e´volution favorable et parfois une re´cupe´ration spontane´e de la vision (Mackey, 1994). La mutation 3460G > A est ge´ne´ralement responsable d’un phe´notype interme´diaire. Des facteurs non ge´ne´tiques environnementaux semblent e´galement influencer l’expression clinique de la maladie, en particulier, le tabac et dans une moindre mesure la consommation d’alcool (Kirkman et al., 2009). D’autres facteurs ge´ne´tiques et environnementaux influenc¸ant le phe´notype clinique restent certainement a` de´couvrir.

5.

Autres atrophies optiques he´re´ditaires

Les atrophies optiques re´cessives (AOR) autosomiques ou lie´es a` l’X sont beaucoup plus rares que les AOD ou la NOHL. Leur pre´sentation clinique est souvent beaucoup plus he´te´roge`ne et multisyste´mique. Le caracte`re familial est souvent moins e´vident car il s’agit fre´quemment de cas sporadiques. Pour certaines formes d’AOR, les ge`nes sont connus et codent pour des prote´ines en relation avec la mitochondrie. L’atrophie optique peut, selon les formes, eˆtre un signe majeur ou bien eˆtre inconstante. Elle est rarement isole´e, le plus souvent associe´e a` des signes neurologiques, auditifs, voire multisyste´miques. Les formes syndromiques sont souvent se´ve`res. Le syndrome de Costeff est caracte´rise´ par une atrophie optique pre´coce et secondairement une spasticite´, des signes extrapyramidaux et des troubles cognitifs (Costeff et al., 1989). Le ge`ne OPA3 (MIM #165300) a e´te´ mis en e´vidence dans ce syndrome et aurait un roˆle dans le fonctionnement de la chaıˆne respiratoire mitochondriale (Anikster et al., 2001). Re´cemment, des mutations faux sens dans le ge`ne OPA3 ont e´galement e´te´ de´crites dans une forme autosomique dominante associant atrophie optique et cataracte (Reynier et al., 2004 ; Verny et al., 2005). Le syndrome de Behr (MIM %210000), de´crit en 1909, comporte une atrophie optique se´ve`re, de´butant dans la petite enfance, associe´e a` des signes neurologiques centraux d’aggravation progressive et invalidants, une ataxie ce´re´belleuse et proprioceptive, une spasticite´ et de fac¸on inconstante un retard mental (Behr, 1909). Aucun ge`ne n’a encore e´te´ identifie´.

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Le syndrome de Wolfram (MIM #222300), de´crit initialement en 1938, associe atrophie optique, diabe`te insulinode´pendant et dans 60 % des cas, une surdite´ de perception, avec par la suite apparition de signes neurologiques, urologiques, voire psychiatriques (Wolfram et Wagener, 1938). Le ge`ne WFS1 a pendant longtemps e´te´ le seul ge`ne connu responsable de ce syndrome (Inoue et al., 1998). Un second ge`ne WFS2 a pu eˆtre re´cemment identifie´ a` l’origine d’une forme particulie`re de syndrome de Wolfram associe´e a` des he´morragies du tractus digestif (Amr et al., 2007 ; El-Shanti et al., 2000). Le premier locus identifie´ dans les formes non syndromiques d’AOR, OPA6 (MIM %258500), a e´te´ localise´ sur le bras long du chromosome 8 (Barbet et al., 2003). Il s’agit d’une atrophie optique d’e´volution tre`s lentement progressive, de´butant dans ` l’aˆge adulte, la perte d’acuite´ visuelle se la petite enfance. A situe entre 1/10 et 1/20 pour la vision de loin. Plus re´cemment, un second locus, OPA7 (MIM #612989), a e´te´ identifie´ responsable d’une atrophie optique se´ve`re, de´butant dans l’enfance (Hanein et al., 2009). Ce locus correspond au ge`ne TMEM126A qui code pour une prote´ine mitochondriale transmembranaire, dont le roˆle n’est pas encore connu. Cette donne´e conforte l’importance du roˆle d’un dysfonctionnement mitochondrial dans les atrophies optiques he´re´ditaires. Plusieurs AOR lie´es a` l’X ont e´te´ de´crites. Le locus OPA2 (MIM %311050), dont le ge`ne n’est pas connu associe des signes d’atrophie optique pre´coces dans la petite enfance a` des signes neurologiques comme un retard mental ou une dysarthrie (Assink et al., 1997 ; Volker-Dieben et al., 1974). Une interrogation de la banque de donne´e Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) sur l’entre´e optic neuropathy permet d’identifier plus de 100 maladies ou syndromes d’origine ge´ne´tique pouvant s’accompagner d’une neuropathie optique. La plupart de ces entite´s comportent des atteintes se´ve`res sur le plan neurologique. Les signes les plus souvent retrouve´s e´tant un syndrome ce´re´belleux, une dystonie, une spasticite´, une neuropathie pe´riphe´rique, un retard mental ou une surdite´. Une autre situation doit eˆtre e´voque´e, celle d’une pathologie neurologique pouvant donner une neuropathie optique et dont les symptoˆmes neurologiques seraient discrets, voire absents, conduisant a` me´connaıˆtre le diagnostic principal. Cette situation peut se rencontrer dans un contexte de neuropathie pe´riphe´rique he´re´ditaire dont l’association avec une neuropathie optique est bien connue, notamment pour les mutations du ge`ne MFN2 (CMT2A) (Zu¨chner et al., 2006). Il faut observer que nous sommes, la`-encore, en pre´sence d’un ge`ne nucle´aire mais codant pour une prote´ine mitochondriale. Enfin, certaines pathologies re´cessives avec manifestations neurologiques donnent une atrophie optique de manie`re inconstante. On peut citer les parapare´sies spastiques SPG2, lie´e a` l’X et SPG7, autosomique re´cessive.

6.

Conclusion

Devant toute neuropathie optique he´re´ditaire et en fonction de l’enqueˆte familiale, la NOHL et la neuropathie optique par mutation du ge`ne OPA1 doivent eˆtre recherche´es. L’e´tude est e´galement justifie´e dans les cas sporadiques en l’absence

963

d’autre diagnostic e´vident. L’existence de formes « plus » ou SEP-like de ces maladies justifie un avis neurologique ainsi que la re´alisation d’une imagerie ce´re´brale syste´matique.

Conflit d’inte´reˆt Les auteurs n’ont pas de conflit d’inte´reˆt.

r e´ f e´ r e n c e s

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