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L’immunothérapie dans le mélanome
Synthèse General review
Volume 101 • Suppl 2 • décembre 2014 John Libbey Eurotext
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L’immunothérapie dans le mélanome Immunotherapies and melanoma Émilie Routier, Caroline Robert, Christina Mateus Tirés à part : É. Routier
Gustave-Roussy, Service de dermatologie, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France Pour citer cet article : Routier É, Robert C, Mateus C. L’immunothérapie dans le mélanome. Bull Cancer 2014 ; 101 : S13-S24. doi : 10.1684/bdc.2014.2054.
doi : 10.1684/bdc.2014.2054
Résumé. Le traitement du mélanome métastatique est en pleine révolution ces dernières années. Deux grandes stratégies ont pris place dans notre arsenal thérapeutique, les thérapies ciblées et l’immunothérapie. En immunothérapie, après l’ipilimumab, anticorps anti-CTLA4 qui a démontré un bénéfice en termes de survie globale, les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 sont en développement accéléré avec des résultats extrêmement encourageants. Les profils de toxicité et de réponse radiologique sont différents de ceux observés avec les agents cytotoxiques et les thérapies ciblées. Malgré ces avancées majeures, des questions restent en suspens, notamment concernant l’intérêt potentiel des différentes séquences et associations thérapeutiques.
Mots clés : mélanome métastatique, ipilimumab, anti-PD-1/PD-L1 Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
Abstract. Metastatic melanoma treatment has been radically modified over the last four years with the emergence of new and effective therapeutic strategies targeted anti-BRAF therapies as well as immunotherapy. Following this latter immunotherapy strategy, anti-CTLA4 antibody ipilimumab demonstrated a benefit in terms of overall survival in patients with metastatic melanoma and is now challenged by other checkpoint inhibitors, antibodies directed against PD-1 and PD-L1 that have extremely promising benefit/risk ratio. Adverse events as well as evaluation criteria are different from the ones associated with classical chemotherapy or targeted therapies. The challenge for the next years will be to optimize these new strategies, by possibly using these new drugs sequentially or in combination for a higher clinical benefit for our patients.
Key words: metastatic melanoma, ipilimumab, anti-PD-1/PD-L1
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Introduction Le mélanome métastatique est longtemps resté une maladie au pronostic redoutable du fait de son extrême chimiorésistance. L’observation de régression spontanée, de vitiligos associés au mélanome, d’une incidence augmentée en cas d’immunosuppression sont autant de phénomènes indiquant une relation étroite entre système immunitaire et mélanome. La recherche thérapeutique tente depuis de nombreuses années d’induire une réponse immunitaire spécifique ou non spécifique. Les vaccinations (réponse immune spécifique) malgré diverses méthodes se sont soldées par des échecs. L’interleukine et l’interféron (réponse immune non spécifique) ont montré quelques rares cas de réponses tumorales intéressantes et de survie à long terme mais au prix d’une toxicité importante. Le transfert passif de lymphocytes activés ex vivo infiltrant la tumeur (TIL) a également montré des résultats prometteurs mais la technique reste lourde et non applicable en pratique quotidienne [1]. Les réelles avancées dans le domaine de l’immunologie ont débuté avec le développement des anti-CTLA4 (cytotoxique T lymphocyte antigen-4) avec l’ipilimumab, première molécule ayant montré un bénéfice en survie globale et ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2011. Plus récemment, les anticorps anti-PD-1/PD-L1 (Programmed Death-1 et Programmed Death Ligand1) ont confirmé l’intérêt de l’immunothérapie dans le mélanome métastatique, avec des résultats supérieurs à ceux de l’ipilimumab et une toxicité moindre. Le principe de ces traitements est de restaurer l’immunité anti-tumorale soit dans les organes lymphoïdes lors de la présentation des antigènes tumoraux par les cellules dendritiques, soit directement dans l’environnement tumoral, en levant l’inhibition lymphocytaire lors de l’interaction cellules tumorales-cellules immunitaires [2].
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Les inhibiteurs du CTLA4 : ipilimumab Le CTLA4, molécule exprimée à la surface des lymphocytes T activés, interagit avec B7 située à la surface des cellules présentatrices de l’antigène afin d’aboutir à un signal d’inactivation vis-à-vis du lymphocyte T. L’ipilimumab est un anticorps monoclonal qui, en bloquant le CTLA4, lève ce frein inhibiteur physiologique de la réponse immune et restaure ainsi l’activation des lymphocytes. Initialement, deux anticorps monoclonaux bloquant le CTLA4 étaient en développement : le trémélimumab (IgG2, Pfizer) et l’ipilimumab (IgG1, BMS, Medarex). Suite aux résultats négatifs de la phase III d’enregistrement, le développement du trémélimumab avait été interrompu. Des réponses prolongées étaient toutefois plus souvent retrouvées sous trémélimumab que sous chimiothérapie. Il est probable que les résultats de cet essai aient été biaisés par la disponibilité de l’ipilimumab en ATU au cours de l’étude, ayant permis à certains patients sous le bras chimiothérapie de recevoir l’ipilimumab, le rythme d’administration du trémélimumab a aussi été pointé du doigt ainsi qu’une évaluation radiologique trop précoce [3]. Aujourd’hui, le trémélimumab est à nouveau en développement.
Développement clinique de l’ipilimumab Les études initiales de phase I/II ont utilisé des doses variables d’ipilimumab variant de 0,1 mg/kg à 20 mg/kg par injection pour finalement retenir comme dose thérapeutique les doses de 3 et 10 mg/kg. Une étude de phase II comparant trois bras : 0,3 mg/kg, 3 mg/kg et 10 mg/kg a montré que le taux de réponse et la toxicité étaient dosedépendant. Les réponses observées (best overall Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
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response rate [BORR]) était respectivement de 0 %, 4,2 % et 11,1 % [4]. Deux essais de phase III ont montré un bénéfice sur la survie globale : – le premier essai de phase III (MDX-010-20) portait sur 676 patients atteints d’un mélanome de stade III non réséquables ou métastatique ayant rec¸u au moins une première ligne de traitement et comparait trois bras de traitement (randomisation 3/1/1) : l’association ipilimumab (3 mg/kg) et vaccination peptidique par gp100 versus ipilimumab seul (3 mg/kg) versus vaccination peptidique seule. Cette étude est la première à démontrer le bénéfice d’un traitement sur la survie globale des patients atteints de mélanome métastatique. La médiane de survie était de 10,1 mois et 10 mois pour les patients traités par ipilimumab seul ou associé au gp100 et de 6,4 mois pour ceux traités par gp100 seul (HR = 0,66 ; p = 0,003 et HR = 0,68 ; p < 0,001) [5]. Ces résultats ont permis d’obtenir l’AMM de l’ipilimumab (Yervoy® ) aux États-Unis (AMM en première et seconde ligne) et une ATU en Europe. L’AMM européenne a été obtenue en août 2011 en seconde ligne puis l’European Medecines Agency (EMA) a rendu un avis favorable à l’extension de l’AMM du l’ipilimumab en première ligne. L’avis de commission de transparence de la HAS, rendu le 6 novembre 2013, a confirmé une amélioration mineure du service médical rendu (SMR) et conclut qu’elle ne peut se prononcer sur l’utilité du l’ipilimumab après échappement sous vémurafénib. En pratique, l’ipilimumab reste non accessible aux patients mutés BRAF du fait de son non-remboursement chez ces patients, y compris en deuxième ligne. Au vu des résultats dans la littérature montrant une efficacité indépendante du statut mutationnel, nous espérons pouvoir rapidement traiter l’ensemble des patients sans tenir compte de leur statut BRAF ; – le second essai de phase III (CA184-024) a comparé l’association ipilimumab + dacarbazine à la dacarbazine seule. Cette étude portait sur Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
502 patients atteints de mélanome métastatique n’ayant jamais rec¸u de traitement et comprenait deux bras (randomisation 1/1) : ipilimumab (10 mg/kg) et dacarbazine (850 mg/m2 ) versus dacarbazine (850 mg/m2 ) plus placebo. Cet essai a confirmé l’efficacité de l’ipilimumab. Les résultats montraient que la survie globale dans le bras ipilimumab était significativement augmentée (11,2 mois contre 9,1 mois ; HR = 0,72 ; p < 0,001). Le taux de réponse était de 15,2 % dans le bras ipilimumab + dacarbazine versus 10,3 % pour le bras dacarbazine seule. Certes, ce taux de réponse semble décevant mais la durée de la réponse est en revanche très différente en faveur de l’ipilimumab : 19,3 mois pour l’association versus 8,1 mois pour la dacarbazine seule [6]. Les données actualisées de l’étude montrent un taux de survie à cinq ans de 18,2 % avec l’association ipilimumab et dacarbazine versus 8,8 % avec la dacarbazine seule [7]. Cette notion de survie sur le long terme a été entérinée par plusieurs études. Les données des essais de phase II de survie à quatre ans confirment une survie prolongée chez un nombre significatif de patient, avec des taux de survie variables allant de 13,8 à 28,4 % chez les patients prétraités et de 37,7 à 49,5 % chez les patients naïfs traités par ipilimumab à 10 mg/kg [8]. Nous atteignons maintenant pour ces essais, un taux de survie à cinq ans de 16,5 à 17 % pour l’ipilimumab à 3 mg/kg et 17,6 % jusqu’à plus de 49 % pour l’ipilimumab à 10 mg/kg [9]. Une méta-analyse a étudié la survie globale de 1 861 patients traités pour un mélanome avancé [10] (12 études : 2 essais de phase III, 8 essais de phase II, 2 études rétrospectives) et rapporte une médiane de survie à 11,4 mois. Cette étude met surtout en évidence l’apparition d’un plateau sur la courbe de survie de Kaplan-Meier à trois ans de traitement avec un taux de survie à trois ans de 22 % qui se maintient à dix ans, indépendamment du nombre de ligne antérieure et de la présence ou non d’un traitement d’entretien. Un
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patient vivant trois ans après un traitement par ipilimumab sera probablement vivant à cinq ans et à sept ans. La durée de la réponse n’est pas associée à un facteur pronostique connu ni au statut mutationnel de BRAF. Cependant, malgré l’obtention d’une AMM, des questions majeures restent en suspens. Quelle dose utiliser, 3 ou 10 mg/kg/injection ? Nous devrions obtenir la réponse à cette question avec les résultats d’une étude de phase III (BMS CA209169), testant l’ipilimumab en double insu 3 mg/kg versus 10 mg/kg/injection chez des patients avec un mélanome avancé. La fréquence des injections reste également non clairement établie. Plusieurs études ont administré le traitement d’induction comportant quatre injections à trois semaines d’intervalle, suivi d’un traitement d’entretien avec une injection toutes les trois semaines. L’essai clinique MDX-010-20 autorisait un retraitement de quatre injections en cas de progression survenue après un bénéfice (réponse partielle, réponse complète ou stabilité). Sur 676 patients, seulement 40 ont été réinduits. Une analyse des caractéristiques de ces patients nous apprend que les taux de réponse objective des patients réinduits étaient meilleurs que ceux de la population générale de l’étude : 37,5 % contre 11 % dans le bras ipilimumab seul et 13 % contre 6 % dans le groupe ipilimumab + gp100, la tolérance en cas de réintroduction n’était pas différente, avec notamment le même taux d’effets indésirables immunologiques [11]. La réinduction des patients n’est pas autorisé dans l’AMM faute de données suffisantes, mais elle devrait logiquement pouvoir être discutée chez certains patients ayant eu un bénéfice évident d’un premier traitement par ipilimumab. On ignore si un traitement d’entretien après un traitement d’induction peut améliorer la survie à long terme. Au vu de l’ensemble de ces données, le schéma actuellement retenu est 3 mg/kg/injection, quatre injections à trois semaines d’intervalle.
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L’ipilimumab semble efficace sur les localisations secondaires cérébrales. Quelques résultats obtenus sur de petits effectifs de patients suggèrent une efficacité possible de l’ipilimumab sur les patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales [5, 6]. Une étude de phase II prospective évaluant l’ipilimumab à 10 mg/kg a montré une activité sur les métastases cérébrales surtout si elles étaient stables et asymptomatiques [12]. Des études prospectives sont en cours pour l’évaluation de l’ipilimumab associé à la radiothérapie stéréotaxique ou à la radiothérapie de l’encéphale in toto pour les métastases cérébrales. Les facteurs prédictifs de réponse ne sont pas encore déterminés. L’augmentation du taux de lymphocytes en cours de traitement, la présence de l’antigène NY-ESO-1, l’incidence des effets secondaires immunologiques semble être associé à un meilleur taux de réponse [13-18]. Une étude prospective sur 73 patients montre que la présence de plus de 1 000 lymphocytes au début de la deuxième cure d’ipilimumab et l’augmentation des polynucléaires éosinophiles en chiffre absolu de 100/mm3 entre la première et deuxième cure est associé à une meilleure survie [13]. Une autre étude rétrospective sur 51 patients montre que la médiane de survie est significativement plus élevée chez les patients avec un taux de lymphocyte supérieur à 1 000/m3 après deux injections d’ipilimumab (médiane de survie 11,3 mois versus 1,4 mois) [14].
Les effets secondaires de l’ipilimumab Du mécanisme d’action de l’ipilimumab découle un nouveau profil d’effets secondaires d’ordre immunologique (immune related Adverse Events, irAE ou effets secondaires d’ordre immunologique) différent de ceux rencontrés avec les chimiothérapies cytotoxiques classiques. L’intervention de lymphocytes activés a été démontrée dans les tissus extra-tumoraux cibles de ces effets Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
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iatrogènes [19]. Les principales cibles sont la peau, le tube digestif, le foie et l’axe hypothalamohypophysaire. Les manifestations cutanées sont les plus fréquentes mais le plus souvent de grade modéré et ne nécessitent pas l’interruption du traitement. Il s’agit d’un prurit décrit chez 20 à 26,5 % des patients, et d’éruptions maculo-papuleuses diffuses (17 à 68 % des cas) apparaissant au cours des premières semaines du traitement et d’évolution favorable sous traitement antihistaminique per os et dermocorticoïdes [5, 17, 18, 20, 21]. Des vitiligos localisés ou étendus ont été rapportés [5, 21]. L’atteinte colique est l’effet secondaire majeur de l’ipilimumab et se manifeste par une diarrhée dans 25 à 50 % des patients traités à 10 mg/kg. Chez 5 à 20 % d’entre eux, la diarrhée peut être de grade 3-4. Cette atteinte digestive a été responsable de décès dans le premier essai pivot, alors que les algorithmes de prise en charge de ces toxicités étaient moins bien définis qu’actuellement. On observait en effet dans cet essai 7 à 10 % de colite de grade 3-4 dans les bras ipilimumab et sept décès immuno-médiés dont cinq par colite et/ou perforation digestive. Ces effets secondaires peuvent être bien contrôlés par une équipe entraînée à l’aide d’une surveillance attentive des patients. L’information et la sensibilisation des patients à ce risque sont des éléments importants de la prise en charge. Des algorithmes de prise en charge ont été mis en place faisant rapidement appel à l’utilisation d’une corticothérapie orale ou intraveineuse à fortes doses. Un traitement par anti-TNF (infliximab) est nécessaire dans les cas de colite sévère et cortico-résistante [22-24]. Nous n’avons à l’heure actuelle aucun traitement préventif ni aucun biomarqueur prédictif de cette toxicité digestive. Le profil de toxicité a été modifié dans le second essai de phase III associant l’ipilimumab à la dacarbazine : la principale cible des effets secondaires immuno-médiés sévères (grade 3-4) n’était Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
plus le tube digestif mais le foie avec 32 % d’hépatites auto-immunes de grade 3-4 dans le bras association ; aucun décès immuno-médié n’était rapporté [6]. Cette atteinte est moins fréquente avec l’ipilimumab seul évalué entre 3 et 9 % des cas [4, 5, 18, 20]. Pour la gestion de cette hépatotoxicité, des algorithmes sont également disponibles faisant appel à la corticothérapie par voie générale, voire à l’utilisation de mycophénolate mofétil. L’atteinte endocrinienne, notamment des hypophysites ont été rapportées chez 1 à 8 % des patients responsables d’un pan-hypopituitarisme dont les symptômes cliniques type asthénie, anorexie, céphalées, hypotension peuvent être trompeurs. Il faut donc savoir y penser, vérifier les dosages hormonaux au moindre doute et réaliser une IRM hypophysaire à la recherche d’un élargissement de l’hypophyse. Une surveillance de l’axe corticotrope et du bilan thyroïdien est conseillée avant et pendant le traitement. Le traitement repose sur l’hormonothérapie substitutive prolongée voire définitive [4, 5, 18, 20]. D’autres manifestations immunologiques ont été décrites chez moins de 2 % des patients : des atteintes oculaires à type d’uvéite ou d’épisclérite, des atteintes neurologiques à type de neuropathies sensitives ou motrices, de myasthénie, de syndromes de type polyradiculonévrites, d’encéphalopathies et aussi des thrombopénies, des neutropénies et des atteintes néphrologiques [4, 25, 26]. La prise en charge de toutes ces toxicités repose essentiellement sur la corticothérapie à forte dose et sur des mesures symptomatiques. Il semble que la prise au long cours de corticoïdes n’ait pas de retentissement sur la réponse tumorale y compris à long terme [27]. L’ipilimumab n’est donc pas un produit dénué de toxicités et la survenue d’un effet secondaire de grade 3 ou 4 doit faire interrompre définitivement le traitement. L’information des patients et
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des médecins de ville, ainsi que la prise en charge des patients par des équipes spécialisées avec une surveillance étroite biologique et clinique, minimisent le risque de toxicité grave.
Un profil de réponse différent : une nouvelle évaluation radiologique L’ipilimumab a permis la description de nouveaux profils de réponse. Les réponses sont observées, on l’a vu, chez environ 10 à 20 % des patients, mais elles sont prolongées dans le temps et surviennent le plus souvent après le troisième mois de traitement. Avant la confirmation d’une réponse tumorale, deux événements jusque-là non décrits avec l’utilisation des chimiothérapies classiques peuvent être observés : progression initiale de la taille des localisations secondaires et/ou apparition de nouvelles métastases [28]. Ces progressions initiales de taille de lésions cibles pourraient être liées à une infiltration lymphocytaire péri- et intratumorale aboutissant à une « fausse impression » de progression de la maladie ou « effet flare ». Ainsi, de nouveaux critères d’évaluation de la réponse à l’ipilimumab ont été développés et sont appelés immune related response criteria [29]. Ces critères sont en cours de validation. Au cours des essais de phase III ayant démontré une différence de survie entre les patients recevant l’ipilimumab et les autres patients, on voit que les courbes de survie ne se séparent pas avant le troisième mois de traitement [5]. Cette cinétique de réponse explique que le premier bilan d’évaluation après la mise en route du traitement ait lieu à la douzième semaine (S12), suivi d’un second bilan à la seizième semaine (S16) (dit de confirmation).
L’ipilimumab en traitement adjuvant L’ipilimumab a été évalué en traitement adjuvant dans une étude de phase III randomisée en
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double insu. Cette étude a randomisé 951 patients stade III opéré en deux bras de traitement, ipilimumab 10 mg/kg/injection, quatre injections à trois semaines d’intervalle suivies d’une injection d’entretien tous les trois mois pendant deux ans et un bras placebo. La survie sans récidive était de 26,1 mois dans le bras traité versus 17,1 dans le bras placebo (p = 0,0013, HR = 0,75). La toxicité était importante avec 42 % des patients traités ayant présenté des effets secondaires grade 3-4, principalement digestifs avec colite et diarrhée (15,9 % versus 0,8 %), hépatiques (10,6 % versus 0,2 %), et endocrinien (8,5 % versus 0 %). Cinq décès ont été déplorés dans le bras traité. Les résultats de survie globale ne seront pas disponibles avant plusieurs années. L’ipilimumab semble donc être efficace en adjuvant dans le mélanome mais son profil de tolérance reste difficile dans cette indication. Des études à plus faible dose ou sans le traitement d’entretien devront être réalisées pour valider son intérêt thérapeutique et une utilisation plus sécurisée en adjuvant [30].
Les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 Le succès de l’ipilimumab a été rapidement suivi et même dépassé par celui d’une autre immunothérapie, les inhibiteurs du récepteur PD-1. PD-1 est exprimé sur certains lymphocytes, son ligand principal PD-L1, est exprimé à la surface des cellules tumorales et de quelques autres cellules immunitaires. La liaison de PD-L1 avec PD-1 entraîne l’inactivation des lymphocytes T, essentiellement au sein des tissus périphériques, comme par exemple, au sein des métastases. Les inhibiteurs de PD-1 mais aussi PD-L1 en développement ont pour objectif de réactiver les lymphocytes « endormis » afin de tenter de restaurer une réponse immune anti-tumorale. Les anti-PD-1 sont les plus avancés dans leur développement avec deux molécules : le pembroBull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
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lizumab (MK3475, initialement lambrolizumab, anticorps IgG4 humanisé) développé par MSD et le nivolumab développé par BMS.
Développement clinique des anti-PD-1 Les premiers résultats des phases I ont été publiés en 2012 pour le nivolumab et montraient une efficacité significative dans le mélanome, le cancer du rein et le cancer du poumon [31]. Dans la phase I, 28 % des patients traités par nivolumab atteints de mélanome (26 sur 94 patients) avaient une réponse objective (réponse complète ou partielle) toutes doses confondues (0,1 à 10 mg/kg/2 semaines). Les réponses étaient durables allant de 1,9 mois à 24,9 mois (au moment de l’analyse intermédiaire) [31]. Dans une étude de phase III évaluant le nivolumab (3 mg/kg toutes les 2 semaines) versus la chimiothérapie chez les patients ayant résisté à l’ipilimumab, les taux de réponse sont significativement plus élevés avec le nivolumab qu’avec la chimiothérapie : 32 % versus 11 % [32]. En ce qui concerne les patients en première ligne de traitement, une phase III évaluant le nivolumab (3 mg/kg toutes les 2 semaines) versus la dacarbazine (1 000 mg/m2 toutes les 3 semaines) essai randomisé, en double insu a été interrompu précocement devant la mise en évidence d’une amélioration de la survie globale des patients sous nivolumab par rapport au bras chimiothérapie classique par dacarbazine. Cet essai a recruté 418 patients atteints d’un mélanome métastatique BRAF sauvage en première ligne de traitement et a été mené en Europe et au Canada où la dacarbazine était encore le traitement de référence en première ligne. Cette étude devrait prochainement être publiée [33]. La phase Ib du pembrolizumab évaluait 135 patients atteints de mélanome métastatique traités par pembrolizumab avec différents dosages et rythmes d’administration sans ranBull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
domisation (10 mg/kg tous les 2 ou 3 semaines et 2 mg/kg tous les trois semaines [34]. Ces patients pouvaient être naïfs de traitement (31 %), avoir rec¸u de l’ipilimumab (1/3 des patients) ou d’autres traitements systémiques (maximum deux lignes de traitement). Dix-neuf pour cent des patients avaient un mélanome muté BRAF, mais seulement 7 % avaient rec¸u un traitement inhibiteur de BRAF. Les patients atteints de métastases cérébrales étaient éligibles sous condition d’une stabilité cérébrale de huit semaines avant randomisation (9 % des patients inclus). Le taux de réponse confirmée, toutes doses confondues, était de 38 % (44 sur 117 patients évaluables). Les meilleures réponses étaient observées à la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines (52 %) mais les courbes de PFS et de survie globale étaient superposables entre les différentes cohortes. Il n’y avait pas de différence chez les patients prétraités ou non par ipilimumab. La majorité des réponses étaient observées lors de la première évaluation à la semaine 12. Les effets secondaires étaient principalement la fatigue (30 %), une éruption cutanée (21 %), un prurit (21 %), la majorité des cas de grade 1-2. L’incidence des grades 3-4 était de 13 % [35]. Ces résultats ont été mis à jour lors du dernier congrès ASCO 2014, 411 patients atteints d’un mélanome au stade avancé ont finalement été inclus dans cet essai de phase I suite à de multiples cohortes d’extension. Le taux de réponse était de 34 %. Ce taux s’élevait à 40 % chez les patients non préalablement traités par ipilimumab (190 patients) et à 28 % chez les patients préalablement traités par ipilimumab (221 patients). Au moment de la dernière analyse, 88 % des patients répondeurs étaient toujours en réponse. La PFS était de 5,5 mois, le taux de survie à un an estimée à 69 % (74 % chez les patients naïfs d’ipilimumab et 65 % chez les patients prétraités par ipilimumab), et à 18 mois de 62 %. La médiane de survie n’était pas atteinte au moment
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de l’analyse. L’efficacité était présente dans les différentes doses et schémas d’administration et n’était pas liée au traitement préalable par ipilimumab, au taux de LDH, au perfomans status, au statut BRAF, au nombre et au type de traitement antérieur ni au stade tumoral. Les effets secondaires sont similaires chez les patients naïfs ou prétraités par l’ipilimumab. Seuls 4 % des patients ont dû interrompre le traitement pour un effet secondaire lié au médicament. Les effets secondaires d’origine immunologique présents chez plus de 1 % des patients sont les hypothyroïdies (8 %) et les pneumopathies interstitielles (3 %), de grade 3-4 seulement chez un ou deux patients [36]. Au sein de cet essai de phase I, une cohorte de patients ayant été préalablement traités par ipilimumab a été randomisée 1/1 afin de comparer deux doses de pembrolizumab : 2 ou 10 mg/kg toutes les trois semaines. Le taux de réponse objective était identique pour les deux bras de traitement : 26 % [37]. Sur la base de ces résultats, le pembrolizumab a été enregistré aux États-Unis (4 septembre 2014) sous le nom commercial de Keytruda® pour les patients atteints de mélanome métastatique en progression après l’ipilimumab et d’un traitement inhibiteur de BRAF si le mélanome est muté en BRAF et est disponible en ATU en France depuis juillet 2014 à la dose de 2 mg/kg toutes les trois semaines.
Développement clinique des anti-PD-L1 Des anticorps dirigés contre le ligand de PD1 sont aussi en cours de développement. Les données préliminaires des essais de phase I semble être aussi intéressantes dans le mélanome. Sur 52 patients évaluables traités avec le BMS-936559, 9 (17 %) ont obtenu une réponse objective et 14 (27 %) une stabilité pendant 24 semaines ou plus [38]. Un autre inhibiteur de PD-L1, le MDL3208A développé par Genentech, était associé à une réponse
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objective chez neuf des 35 patients évaluables (26 %) avec la poursuite de cette réponse au moment de l’analyse. La tolérance est correcte avec un taux de grade 3-4 de 33 % (hyperglycémie [7 %], élévation des ALAT [7 %], élévation des ASAT [4 %]). Aucune pneumopathie de grade 3 n’a été déclarée. Cet anticorps est aussi évalué avec le vémurafénib pour les patients atteints d’un mélanome muté BRAF.
Association thérapeutique Association des immunothérapies L’association nivolumab et ipilimumab a été évaluée dans une étude de phase I, selon deux schémas (concomitant ou séquentiel) [39]. Pour le schéma concomitant, 53 patients ont rec¸u l’ipilimumab de 3 mg/kg à 10 mg/kg selon la cohorte, associé au nivolumab de 0,3 mg/kg à 10 mg/kg. La dose maximale tolérée était de 3 mg/kg pour l’ipilimumab et 1 mg/kg pour le nivolumab. Le résultat des 41 patients traités dans la cohorte d’extension ainsi que les résultats à long terme des 53 premiers patients ont été présentés à l’ASCO 2014. Les patients de l’extension étaient traités selon le schéma sélectionné pour les essais de phase II et de phase III : ipilimumab 3 mg/kg en association au nivolumab 1 mg/kg toutes les trois semaines pendant quatre cycles puis nivolumab seul à 3 mg/kg tous les 15 jours [40]. Parmi les 94 patients, 55 % des patients étaient en première ligne de traitement. Parmi les 53 premiers patients, 6 % seulement avaient rec¸u un inhibiteur de BRAF. Le taux de survie à 1 an était de 85 % et à deux ans de 79 %. Le taux de réponse tumorale était de l’ordre de 41 % chez les 53 premiers patients. Les réponses sont durables, la médiane de réponse n’a pas été atteinte. Les réponses semblent être plus précoces que lors d’un traitement en monothérapie. La réponse n’était pas Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
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corrélée à la présence de PD-L1 sur la tumeur, ni au statut BRAF, ni au taux de lymphocytes. Les effets secondaires sont en revanche beaucoup plus élevés par rapport à chaque traitement en monothérapie. Des effets secondaires ont été observés chez 93 % des patients, le plus commun étant une éruption cutanée (55 %) suivi d’un prurit (47 %), d’une fatigue (38 %) puis de la diarrhée (34 %). Le taux d’effets secondaires de grade 34 s’élèvent à 62 % (58 des 94 patients), les plus fréquents étant les élévations des enzymes hépatiques et pancréatiques. La gestion de ses effets secondaires doit suivre les algorithmes déjà préconisés pour l’ipilimumab et permet un contrôle et une réversibilité dans la plupart des cas. Un décès suite à une colite est survenu lors de l’extension de cohorte. La prescription d’une telle association nécessite non seulement de sensibiliser les praticiens mais aussi les patients aux symptômes devant rapidement faire consulter pour débuter une prise en charge spécifique. Pour le schéma séquentiel, 33 patients ayant rec¸u de l’ipilimumab dans les 12 semaines précédentes recevaient le nivolumab soit à 1 mg/kg soit à 3 mg/kg. Une réponse objective (critère OMS) était observée chez 20 % des patients. La fréquence des effets indésirables de grade 3-4 était moindre par rapport au concomitant (18 %). L’association ipilimumab et granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) a été comparée à l’ipilimumab seul dans une étude de phase II [41]. Les data préliminaires de cet essai suggèrent que l’adjonction du GM-CSF diminue l’incidence des effets secondaires de l’ipilimumab en particulier la toxicité digestive et améliore le taux de réponse [42].
Association avec les thérapies ciblées Il existe un rationnel fort pour l’association de ces immunothérapies aux thérapies moléculaires dites ciblées. Peu de données cliniques Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
d’essais d’association immunothérapies et thérapies ciblées sont publiées à ce jour [43]. Un essai de phase I évaluant la combinaison de l’ipilimumab et du vémurafénib (inhibiteur de BRAF) a été interrompu précocement du fait de l’hépatotoxicité. Il semble que cette association majore les toxicités habituellement contrôlées du vémurafénib probablement par augmentation du risque de réactions immuno-allergiques secondaires au traitement par ipilimumab [44]. La toxicité des anti-PD-1 et PD-L1 étant moindre par rapport à celle de l’ipilimumab, il est possible que l’association inhibiteurs de PD-1 et inhibiteurs de BRAF soit mieux tolérée et mérite d’être explorée. Un essai de phase 1 est en cours avec l’anti-PDL1 MEDI4736 dans le mélanome en association avec le tramétinib pour les mélanomes non mutés BRAF et en association avec le dabrafénib et le tramétinib pour les patients atteints d’un mélanome mutés BRAF.
Conclusion Le traitement et le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique se sont radicalement transformés ces dernières années. Deux grandes classes thérapeutiques ont pris place dans notre arsenal thérapeutique, les thérapies ciblées et l’immunothérapie. Cette dernière, après de très nombreuses années de recherche infructueuses vient d’être enrichie de plusieurs molécules démontrant un bénéfice en termes de survie globale : l’ipilimumab et les inhibiteurs de PD-1 (annexe 1). Les profils de toxicité et de réponse radiologique sont différents de ceux observés avec les cytotoxiques et thérapies ciblées, et nécessitent un apprentissage de la part des prescripteurs. Malgré ces progrès évidents, la recherche clinique a encore beaucoup de réponses à nous apporter, notamment sur les séquences des traitements et les associations entre molécules.
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É. Routier, et al.
Liens d’intérêts : C. Robert déclare : investigateur principal, C. Mateus et E. Routier déclarent : co-investigateur : pour les laboratoires BMS, MSD, MedImmune.
Références 1. Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med 2004 ; 10 : 909-15. 2. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012 ; 12 : 252-64. 3. Ribas A, Kefford R, Marshall MA, et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 616-22. 4. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 155-64. 5. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010 ; 363 : 711-23. 6. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2517-26. 7. Maio M, Bondarenko IN, Robert C, et al. Survival analysis with 5 years of follow-up in a phase III study of ipilimumab and dacarbazine in metastatic melanoma. Eur J Cancer 2013 ; 49 (suppl 2) (abstract 3704). 8. Wolchok JD, Weber JS, Maio M, et al. Four-year survival rates for patients with metastatic melanoma who received ipilimumab in phase II clinical trials. Ann Oncol 2013 ; 24 : 2174-80. 9. Lebbé C, Weber JS, Maio M, et al. Long-term survival in patients with metastatic melanoma who received ipilimumab in four phase II trials. J Clin Oncol 2013 ; 31(suppl) (abstr 9053). 10. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO) 2013 (Abstract LBA24). 11. Robert C, Schadendorf D, Messina M, Hodi FS, O’Day S, MDX010-20 investigators. Efficacy and safety of retreatment with ipilimumab in patients with pretreated advanced melanoma who progressed after initially achieving disease control. Clin Cancer Res 2013 ; 19 : 2232-9.
S22
12. Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 459-65. 13. Delyon J, Mateus C, Lefeuvre D, et al. Experience in daily practice with ipilimumab for the treatment of patients with metastatic melanoma: an early increase in lymphocyte and eosinophil counts is associated with improved survival. Ann Oncol 2013 ; 24 : 1697-703. 14. Ku GY, Yuan J, Page DB, et al. Single-institution experience with ipilimumab in advanced melanoma patients in the compassionate use setting: lymphocyte count after 2 doses correlates with survival. Cancer 2010 ; 116 : 1767-75. 15. Yuan J, Adamow M, Ginsberg BA, et al. Integrated NY-ESO-1 antibody and CD8+ T-cell responses correlate with clinical benefit in advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Proc Natl Acad Sci U S A 2011 ; 108 : 16723-8. 16. Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med 2012 ; 366 : 925-31. 17. Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 6043-53. 18. Downey SG, Klapper JA, Smith FO, et al. Prognostic factors related to clinical response in patients with metastatic melanoma treated by CTL-associated antigen-4 blockade. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 6681-8. 19. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science 1995 ; 270 : 985-8. 20. O’Day SJ, Maio M, Chiarion-Sileni V, et al. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a multicenter singlearm phase II study. Ann Oncol 2010 ; 21 : 1712-7. 21. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 155-64. 22. Johnston RL, Lutzky J, Chodhry A, Barkin JS. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 antibodyinduced colitis and its management with infliximab. Dig Dis Sci 2009 ; 54 : 2538-40. 23. Minor DR, Chin K, Kashani-Sabet M. Infliximab in the treatment of anti-CTLA4 antibody (ipilimumab) induced immune-related colitis. Cancer Biother Radiopharm 2009 ; 24 : 321-5. 24. Pagès C, Gornet JM, Monsel G, et al. Ipilimumabinduced acute severe colitis treated by infliximab. Melanoma Res 2013 ; 23 : 227-30.
Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
L’immunothérapie dans le mélanome
25. Simeone E, Grimaldi AM, Esposito A, et al. Serious haematological toxicity during and after ipilimumab treatment: a case series. J Med Case Reports 2014 ; 8 : 240. 26. Izzedine H, Gueutin V, Gharbi C, et al. Kidney injuries related to ipilimumab. Invest New Drugs 2014 ; 32 : 769-73. 27. Harmankaya K, Erasim C, Koelblinger C, et al. Continuous systemic corticosteroids do not affect the ongoing regression of metastatic melanoma for more than two years following ipilimumab therapy. Med Oncol 2011 ; 28 : 1140-4. 28. Pennock GK, Waterfield W, Wolchok JD. Patient responses to ipilimumab, a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? Am J Clin Oncol 2012 ; 35 : 606-11. 29. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009 ; 15 : 7412-20. 30. Eggermont A, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Ipilimumab versus placebo after complete resection of stage III melanoma: Initial efficacy and safety results from the EORTC 18071 phase III trial. ASCO Annual Meeting 2014 (Abstract LBA 9008). 31. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med 2012 ; 366 : 2443-54. 32. Weber J, Minor D, D’Angelo P, et al. A Phase 3 Randomized, Open-Label Study of Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538) Versus Investigator’s Choice Chemotherapy (ICC) in Patients With Advanced Melanoma With Prior Anti-CTLA-4 Therapy. ESMO 2014 (Abstract LBA 7218). 33. Improved survival ends nivolumab trial early. Cancer Discov 2014 ; 4 : 979-980. 34. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 134-44.
Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
35. Robert C, Hamid O, Ribas A, et al. Updated clinical efficacy and safety of MK-3475 (anti-PD-1 monoclonal antibody) in advanced melanoma Pigment Cell Melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2013 ; 26 : 993. 36. Ribas A, Hodi FS, Kefford R, et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients with melanoma. ASCO Annual Meeting 2014 (Abstract LBA9000). 37. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Antiprogrammed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014 ; 384 : 1109-17. 38. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and Activity of Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. N Engl J Med 2012 ; 366 : 2455-65. 39. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 122-33. 40. ASCO. Ipilimumab with nivolumab achieves long-term survival in advanced melanoma. ecancer News, 2014, http://ecancer.org/news/5738-asco2014–ipilimumab-with-nivolumab-achieves-longterm-survival-in-advanced-melanoma.php. 41. McDermott D, Lebbé C, Hodi FS, et al. Durable benefit and the potential for long-term survival with immunotherapy in advanced melanoma. Cancer Treat Rev 2014 ; 40 : 1056-64. 42. Hodi FS, Lee S, McDermott DF, et al. Multicenter, randomized phase II trial of GM-CSF plus ipilimumab versus ipi alone in metastatic melanoma. ASCO Annual Meeting 2013 (Abstract CRA9007). 43. Rousseau B, Champiat S, Loirat D, Arrondeau J, Lemoine N, Soria JC. Immunotherapies and targeted therapies in medical oncology. Bull Cancer 2014 ; 101 : 31-9. 44. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med 2013 ; 368 : 1365-6.
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É. Routier, et al.
Annexe 1. Tableau récapitulatif Immunothérapies
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Mécanismes
Stade de développement
Ipilimumab
Anti-CTLA4
AMM
Pembrolizumab
Anti-PD-1
Phase III/ATU
Nivolumab
Anti-PD-1
Phase III
BMS-936559/MDX1105
Anti-PD-L1
Phase I
MPDL3280A
Anti-PDL-1
Phase I
MEDI4736
Anti-PDL-1
Phase I
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Volume 101 • Suppl 2 • décembre 2014 John Libbey Eurotext
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L’immunothérapie dans le mélanome Immunotherapies and melanoma Émilie Routier, Caroline Robert, Christina Mateus Tirés à part : É. Routier
Gustave-Roussy, Service de dermatologie, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France
doi : 10.1684/bdc.2014.2054
Résumé. Le traitement du mélanome métastatique est en pleine révolution ces dernières années. Deux grandes stratégies ont pris place dans notre arsenal thérapeutique, les thérapies ciblées et l’immunothérapie. En immunothérapie, après l’ipilimumab, anticorps anti-CTLA4 qui a démontré un bénéfice en termes de survie globale, les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 sont en développement accéléré avec des résultats extrêmement encourageants. Les profils de toxicité et de réponse radiologique sont différents de ceux observés avec les agents cytotoxiques et les thérapies ciblées. Malgré ces avancées majeures, des questions restent en suspens, notamment concernant l’intérêt potentiel des différentes séquences et associations thérapeutiques.
Mots clés : mélanome métastatique, ipilimumab, anti-PD-1/PD-L1 Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
Abstract. Metastatic melanoma treatment has been radically modified over the last four years with the emergence of new and effective therapeutic strategies targeted anti-BRAF therapies as well as immunotherapy. Following this latter immunotherapy strategy, anti-CTLA4 antibody ipilimumab demonstrated a benefit in terms of overall survival in patients with metastatic melanoma and is now challenged by other checkpoint inhibitors, antibodies directed against PD-1 and PD-L1 that have extremely promising benefit/risk ratio. Adverse events as well as evaluation criteria are different from the ones associated with classical chemotherapy or targeted therapies. The challenge for the next years will be to optimize these new strategies, by possibly using these new drugs sequentially or in combination for a higher clinical benefit for our patients.
Key words: metastatic melanoma, ipilimumab, anti-PD-1/PD-L1
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Introduction Le mélanome métastatique est longtemps resté une maladie au pronostic redoutable du fait de son extrême chimiorésistance. L’observation de régression spontanée, de vitiligos associés au mélanome, d’une incidence augmentée en cas d’immunosuppression sont autant de phénomènes indiquant une relation étroite entre système immunitaire et mélanome. La recherche thérapeutique tente depuis de nombreuses années d’induire une réponse immunitaire spécifique ou non spécifique. Les vaccinations (réponse immune spécifique) malgré diverses méthodes se sont soldées par des échecs. L’interleukine et l’interféron (réponse immune non spécifique) ont montré quelques rares cas de réponses tumorales intéressantes et de survie à long terme mais au prix d’une toxicité importante. Le transfert passif de lymphocytes activés ex vivo infiltrant la tumeur (TIL) a également montré des résultats prometteurs mais la technique reste lourde et non applicable en pratique quotidienne [1]. Les réelles avancées dans le domaine de l’immunologie ont débuté avec le développement des anti-CTLA4 (cytotoxique T lymphocyte antigen-4) avec l’ipilimumab, première molécule ayant montré un bénéfice en survie globale et ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2011. Plus récemment, les anticorps anti-PD-1/PD-L1 (Programmed Death-1 et Programmed Death Ligand1) ont confirmé l’intérêt de l’immunothérapie dans le mélanome métastatique, avec des résultats supérieurs à ceux de l’ipilimumab et une toxicité moindre. Le principe de ces traitements est de restaurer l’immunité anti-tumorale soit dans les organes lymphoïdes lors de la présentation des antigènes tumoraux par les cellules dendritiques, soit directement dans l’environnement tumoral, en levant l’inhibition lymphocytaire lors de l’interaction cellules tumorales-cellules immunitaires [2].
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Les inhibiteurs du CTLA4 : ipilimumab Le CTLA4, molécule exprimée à la surface des lymphocytes T activés, interagit avec B7 située à la surface des cellules présentatrices de l’antigène afin d’aboutir à un signal d’inactivation vis-à-vis du lymphocyte T. L’ipilimumab est un anticorps monoclonal qui, en bloquant le CTLA4, lève ce frein inhibiteur physiologique de la réponse immune et restaure ainsi l’activation des lymphocytes. Initialement, deux anticorps monoclonaux bloquant le CTLA4 étaient en développement : le trémélimumab (IgG2, Pfizer) et l’ipilimumab (IgG1, BMS, Medarex). Suite aux résultats négatifs de la phase III d’enregistrement, le développement du trémélimumab avait été interrompu. Des réponses prolongées étaient toutefois plus souvent retrouvées sous trémélimumab que sous chimiothérapie. Il est probable que les résultats de cet essai aient été biaisés par la disponibilité de l’ipilimumab en ATU au cours de l’étude, ayant permis à certains patients sous le bras chimiothérapie de recevoir l’ipilimumab, le rythme d’administration du trémélimumab a aussi été pointé du doigt ainsi qu’une évaluation radiologique trop précoce [3]. Aujourd’hui, le trémélimumab est à nouveau en développement.
Développement clinique de l’ipilimumab Les études initiales de phase I/II ont utilisé des doses variables d’ipilimumab variant de 0,1 mg/kg à 20 mg/kg par injection pour finalement retenir comme dose thérapeutique les doses de 3 et 10 mg/kg. Une étude de phase II comparant trois bras : 0,3 mg/kg, 3 mg/kg et 10 mg/kg a montré que le taux de réponse et la toxicité étaient dosedépendant. Les réponses observées (best overall Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
L’immunothérapie dans le mélanome
response rate [BORR]) était respectivement de 0 %, 4,2 % et 11,1 % [4]. Deux essais de phase III ont montré un bénéfice sur la survie globale : – le premier essai de phase III (MDX-010-20) portait sur 676 patients atteints d’un mélanome de stade III non réséquables ou métastatique ayant rec¸u au moins une première ligne de traitement et comparait trois bras de traitement (randomisation 3/1/1) : l’association ipilimumab (3 mg/kg) et vaccination peptidique par gp100 versus ipilimumab seul (3 mg/kg) versus vaccination peptidique seule. Cette étude est la première à démontrer le bénéfice d’un traitement sur la survie globale des patients atteints de mélanome métastatique. La médiane de survie était de 10,1 mois et 10 mois pour les patients traités par ipilimumab seul ou associé au gp100 et de 6,4 mois pour ceux traités par gp100 seul (HR = 0,66 ; p = 0,003 et HR = 0,68 ; p < 0,001) [5]. Ces résultats ont permis d’obtenir l’AMM de l’ipilimumab (Yervoy® ) aux États-Unis (AMM en première et seconde ligne) et une ATU en Europe. L’AMM européenne a été obtenue en août 2011 en seconde ligne puis l’European Medecines Agency (EMA) a rendu un avis favorable à l’extension de l’AMM du l’ipilimumab en première ligne. L’avis de commission de transparence de la HAS, rendu le 6 novembre 2013, a confirmé une amélioration mineure du service médical rendu (SMR) et conclut qu’elle ne peut se prononcer sur l’utilité du l’ipilimumab après échappement sous vémurafénib. En pratique, l’ipilimumab reste non accessible aux patients mutés BRAF du fait de son non-remboursement chez ces patients, y compris en deuxième ligne. Au vu des résultats dans la littérature montrant une efficacité indépendante du statut mutationnel, nous espérons pouvoir rapidement traiter l’ensemble des patients sans tenir compte de leur statut BRAF ; – le second essai de phase III (CA184-024) a comparé l’association ipilimumab + dacarbazine à la dacarbazine seule. Cette étude portait sur Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
502 patients atteints de mélanome métastatique n’ayant jamais rec¸u de traitement et comprenait deux bras (randomisation 1/1) : ipilimumab (10 mg/kg) et dacarbazine (850 mg/m2 ) versus dacarbazine (850 mg/m2 ) plus placebo. Cet essai a confirmé l’efficacité de l’ipilimumab. Les résultats montraient que la survie globale dans le bras ipilimumab était significativement augmentée (11,2 mois contre 9,1 mois ; HR = 0,72 ; p < 0,001). Le taux de réponse était de 15,2 % dans le bras ipilimumab + dacarbazine versus 10,3 % pour le bras dacarbazine seule. Certes, ce taux de réponse semble décevant mais la durée de la réponse est en revanche très différente en faveur de l’ipilimumab : 19,3 mois pour l’association versus 8,1 mois pour la dacarbazine seule [6]. Les données actualisées de l’étude montrent un taux de survie à cinq ans de 18,2 % avec l’association ipilimumab et dacarbazine versus 8,8 % avec la dacarbazine seule [7]. Cette notion de survie sur le long terme a été entérinée par plusieurs études. Les données des essais de phase II de survie à quatre ans confirment une survie prolongée chez un nombre significatif de patient, avec des taux de survie variables allant de 13,8 à 28,4 % chez les patients prétraités et de 37,7 à 49,5 % chez les patients naïfs traités par ipilimumab à 10 mg/kg [8]. Nous atteignons maintenant pour ces essais, un taux de survie à cinq ans de 16,5 à 17 % pour l’ipilimumab à 3 mg/kg et 17,6 % jusqu’à plus de 49 % pour l’ipilimumab à 10 mg/kg [9]. Une méta-analyse a étudié la survie globale de 1 861 patients traités pour un mélanome avancé [10] (12 études : 2 essais de phase III, 8 essais de phase II, 2 études rétrospectives) et rapporte une médiane de survie à 11,4 mois. Cette étude met surtout en évidence l’apparition d’un plateau sur la courbe de survie de Kaplan-Meier à trois ans de traitement avec un taux de survie à trois ans de 22 % qui se maintient à dix ans, indépendamment du nombre de ligne antérieure et de la présence ou non d’un traitement d’entretien. Un
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patient vivant trois ans après un traitement par ipilimumab sera probablement vivant à cinq ans et à sept ans. La durée de la réponse n’est pas associée à un facteur pronostique connu ni au statut mutationnel de BRAF. Cependant, malgré l’obtention d’une AMM, des questions majeures restent en suspens. Quelle dose utiliser, 3 ou 10 mg/kg/injection ? Nous devrions obtenir la réponse à cette question avec les résultats d’une étude de phase III (BMS CA209169), testant l’ipilimumab en double insu 3 mg/kg versus 10 mg/kg/injection chez des patients avec un mélanome avancé. La fréquence des injections reste également non clairement établie. Plusieurs études ont administré le traitement d’induction comportant quatre injections à trois semaines d’intervalle, suivi d’un traitement d’entretien avec une injection toutes les trois semaines. L’essai clinique MDX-010-20 autorisait un retraitement de quatre injections en cas de progression survenue après un bénéfice (réponse partielle, réponse complète ou stabilité). Sur 676 patients, seulement 40 ont été réinduits. Une analyse des caractéristiques de ces patients nous apprend que les taux de réponse objective des patients réinduits étaient meilleurs que ceux de la population générale de l’étude : 37,5 % contre 11 % dans le bras ipilimumab seul et 13 % contre 6 % dans le groupe ipilimumab + gp100, la tolérance en cas de réintroduction n’était pas différente, avec notamment le même taux d’effets indésirables immunologiques [11]. La réinduction des patients n’est pas autorisé dans l’AMM faute de données suffisantes, mais elle devrait logiquement pouvoir être discutée chez certains patients ayant eu un bénéfice évident d’un premier traitement par ipilimumab. On ignore si un traitement d’entretien après un traitement d’induction peut améliorer la survie à long terme. Au vu de l’ensemble de ces données, le schéma actuellement retenu est 3 mg/kg/injection, quatre injections à trois semaines d’intervalle.
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L’ipilimumab semble efficace sur les localisations secondaires cérébrales. Quelques résultats obtenus sur de petits effectifs de patients suggèrent une efficacité possible de l’ipilimumab sur les patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales [5, 6]. Une étude de phase II prospective évaluant l’ipilimumab à 10 mg/kg a montré une activité sur les métastases cérébrales surtout si elles étaient stables et asymptomatiques [12]. Des études prospectives sont en cours pour l’évaluation de l’ipilimumab associé à la radiothérapie stéréotaxique ou à la radiothérapie de l’encéphale in toto pour les métastases cérébrales. Les facteurs prédictifs de réponse ne sont pas encore déterminés. L’augmentation du taux de lymphocytes en cours de traitement, la présence de l’antigène NY-ESO-1, l’incidence des effets secondaires immunologiques semble être associé à un meilleur taux de réponse [13-18]. Une étude prospective sur 73 patients montre que la présence de plus de 1 000 lymphocytes au début de la deuxième cure d’ipilimumab et l’augmentation des polynucléaires éosinophiles en chiffre absolu de 100/mm3 entre la première et deuxième cure est associé à une meilleure survie [13]. Une autre étude rétrospective sur 51 patients montre que la médiane de survie est significativement plus élevée chez les patients avec un taux de lymphocyte supérieur à 1 000/m3 après deux injections d’ipilimumab (médiane de survie 11,3 mois versus 1,4 mois) [14].
Les effets secondaires de l’ipilimumab Du mécanisme d’action de l’ipilimumab découle un nouveau profil d’effets secondaires d’ordre immunologique (immune related Adverse Events, irAE ou effets secondaires d’ordre immunologique) différent de ceux rencontrés avec les chimiothérapies cytotoxiques classiques. L’intervention de lymphocytes activés a été démontrée dans les tissus extra-tumoraux cibles de ces effets Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
L’immunothérapie dans le mélanome
iatrogènes [19]. Les principales cibles sont la peau, le tube digestif, le foie et l’axe hypothalamohypophysaire. Les manifestations cutanées sont les plus fréquentes mais le plus souvent de grade modéré et ne nécessitent pas l’interruption du traitement. Il s’agit d’un prurit décrit chez 20 à 26,5 % des patients, et d’éruptions maculo-papuleuses diffuses (17 à 68 % des cas) apparaissant au cours des premières semaines du traitement et d’évolution favorable sous traitement antihistaminique per os et dermocorticoïdes [5, 17, 18, 20, 21]. Des vitiligos localisés ou étendus ont été rapportés [5, 21]. L’atteinte colique est l’effet secondaire majeur de l’ipilimumab et se manifeste par une diarrhée dans 25 à 50 % des patients traités à 10 mg/kg. Chez 5 à 20 % d’entre eux, la diarrhée peut être de grade 3-4. Cette atteinte digestive a été responsable de décès dans le premier essai pivot, alors que les algorithmes de prise en charge de ces toxicités étaient moins bien définis qu’actuellement. On observait en effet dans cet essai 7 à 10 % de colite de grade 3-4 dans les bras ipilimumab et sept décès immuno-médiés dont cinq par colite et/ou perforation digestive. Ces effets secondaires peuvent être bien contrôlés par une équipe entraînée à l’aide d’une surveillance attentive des patients. L’information et la sensibilisation des patients à ce risque sont des éléments importants de la prise en charge. Des algorithmes de prise en charge ont été mis en place faisant rapidement appel à l’utilisation d’une corticothérapie orale ou intraveineuse à fortes doses. Un traitement par anti-TNF (infliximab) est nécessaire dans les cas de colite sévère et cortico-résistante [22-24]. Nous n’avons à l’heure actuelle aucun traitement préventif ni aucun biomarqueur prédictif de cette toxicité digestive. Le profil de toxicité a été modifié dans le second essai de phase III associant l’ipilimumab à la dacarbazine : la principale cible des effets secondaires immuno-médiés sévères (grade 3-4) n’était Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
plus le tube digestif mais le foie avec 32 % d’hépatites auto-immunes de grade 3-4 dans le bras association ; aucun décès immuno-médié n’était rapporté [6]. Cette atteinte est moins fréquente avec l’ipilimumab seul évalué entre 3 et 9 % des cas [4, 5, 18, 20]. Pour la gestion de cette hépatotoxicité, des algorithmes sont également disponibles faisant appel à la corticothérapie par voie générale, voire à l’utilisation de mycophénolate mofétil. L’atteinte endocrinienne, notamment des hypophysites ont été rapportées chez 1 à 8 % des patients responsables d’un pan-hypopituitarisme dont les symptômes cliniques type asthénie, anorexie, céphalées, hypotension peuvent être trompeurs. Il faut donc savoir y penser, vérifier les dosages hormonaux au moindre doute et réaliser une IRM hypophysaire à la recherche d’un élargissement de l’hypophyse. Une surveillance de l’axe corticotrope et du bilan thyroïdien est conseillée avant et pendant le traitement. Le traitement repose sur l’hormonothérapie substitutive prolongée voire définitive [4, 5, 18, 20]. D’autres manifestations immunologiques ont été décrites chez moins de 2 % des patients : des atteintes oculaires à type d’uvéite ou d’épisclérite, des atteintes neurologiques à type de neuropathies sensitives ou motrices, de myasthénie, de syndromes de type polyradiculonévrites, d’encéphalopathies et aussi des thrombopénies, des neutropénies et des atteintes néphrologiques [4, 25, 26]. La prise en charge de toutes ces toxicités repose essentiellement sur la corticothérapie à forte dose et sur des mesures symptomatiques. Il semble que la prise au long cours de corticoïdes n’ait pas de retentissement sur la réponse tumorale y compris à long terme [27]. L’ipilimumab n’est donc pas un produit dénué de toxicités et la survenue d’un effet secondaire de grade 3 ou 4 doit faire interrompre définitivement le traitement. L’information des patients et
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des médecins de ville, ainsi que la prise en charge des patients par des équipes spécialisées avec une surveillance étroite biologique et clinique, minimisent le risque de toxicité grave.
Un profil de réponse différent : une nouvelle évaluation radiologique L’ipilimumab a permis la description de nouveaux profils de réponse. Les réponses sont observées, on l’a vu, chez environ 10 à 20 % des patients, mais elles sont prolongées dans le temps et surviennent le plus souvent après le troisième mois de traitement. Avant la confirmation d’une réponse tumorale, deux événements jusque-là non décrits avec l’utilisation des chimiothérapies classiques peuvent être observés : progression initiale de la taille des localisations secondaires et/ou apparition de nouvelles métastases [28]. Ces progressions initiales de taille de lésions cibles pourraient être liées à une infiltration lymphocytaire péri- et intratumorale aboutissant à une « fausse impression » de progression de la maladie ou « effet flare ». Ainsi, de nouveaux critères d’évaluation de la réponse à l’ipilimumab ont été développés et sont appelés immune related response criteria [29]. Ces critères sont en cours de validation. Au cours des essais de phase III ayant démontré une différence de survie entre les patients recevant l’ipilimumab et les autres patients, on voit que les courbes de survie ne se séparent pas avant le troisième mois de traitement [5]. Cette cinétique de réponse explique que le premier bilan d’évaluation après la mise en route du traitement ait lieu à la douzième semaine (S12), suivi d’un second bilan à la seizième semaine (S16) (dit de confirmation).
L’ipilimumab en traitement adjuvant L’ipilimumab a été évalué en traitement adjuvant dans une étude de phase III randomisée en
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double insu. Cette étude a randomisé 951 patients stade III opéré en deux bras de traitement, ipilimumab 10 mg/kg/injection, quatre injections à trois semaines d’intervalle suivies d’une injection d’entretien tous les trois mois pendant deux ans et un bras placebo. La survie sans récidive était de 26,1 mois dans le bras traité versus 17,1 dans le bras placebo (p = 0,0013, HR = 0,75). La toxicité était importante avec 42 % des patients traités ayant présenté des effets secondaires grade 3-4, principalement digestifs avec colite et diarrhée (15,9 % versus 0,8 %), hépatiques (10,6 % versus 0,2 %), et endocrinien (8,5 % versus 0 %). Cinq décès ont été déplorés dans le bras traité. Les résultats de survie globale ne seront pas disponibles avant plusieurs années. L’ipilimumab semble donc être efficace en adjuvant dans le mélanome mais son profil de tolérance reste difficile dans cette indication. Des études à plus faible dose ou sans le traitement d’entretien devront être réalisées pour valider son intérêt thérapeutique et une utilisation plus sécurisée en adjuvant [30].
Les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 Le succès de l’ipilimumab a été rapidement suivi et même dépassé par celui d’une autre immunothérapie, les inhibiteurs du récepteur PD-1. PD-1 est exprimé sur certains lymphocytes, son ligand principal PD-L1, est exprimé à la surface des cellules tumorales et de quelques autres cellules immunitaires. La liaison de PD-L1 avec PD-1 entraîne l’inactivation des lymphocytes T, essentiellement au sein des tissus périphériques, comme par exemple, au sein des métastases. Les inhibiteurs de PD-1 mais aussi PD-L1 en développement ont pour objectif de réactiver les lymphocytes « endormis » afin de tenter de restaurer une réponse immune anti-tumorale. Les anti-PD-1 sont les plus avancés dans leur développement avec deux molécules : le pembroBull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
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lizumab (MK3475, initialement lambrolizumab, anticorps IgG4 humanisé) développé par MSD et le nivolumab développé par BMS.
Développement clinique des anti-PD-1 Les premiers résultats des phases I ont été publiés en 2012 pour le nivolumab et montraient une efficacité significative dans le mélanome, le cancer du rein et le cancer du poumon [31]. Dans la phase I, 28 % des patients traités par nivolumab atteints de mélanome (26 sur 94 patients) avaient une réponse objective (réponse complète ou partielle) toutes doses confondues (0,1 à 10 mg/kg/2 semaines). Les réponses étaient durables allant de 1,9 mois à 24,9 mois (au moment de l’analyse intermédiaire) [31]. Dans une étude de phase III évaluant le nivolumab (3 mg/kg toutes les 2 semaines) versus la chimiothérapie chez les patients ayant résisté à l’ipilimumab, les taux de réponse sont significativement plus élevés avec le nivolumab qu’avec la chimiothérapie : 32 % versus 11 % [32]. En ce qui concerne les patients en première ligne de traitement, une phase III évaluant le nivolumab (3 mg/kg toutes les 2 semaines) versus la dacarbazine (1 000 mg/m2 toutes les 3 semaines) essai randomisé, en double insu a été interrompu précocement devant la mise en évidence d’une amélioration de la survie globale des patients sous nivolumab par rapport au bras chimiothérapie classique par dacarbazine. Cet essai a recruté 418 patients atteints d’un mélanome métastatique BRAF sauvage en première ligne de traitement et a été mené en Europe et au Canada où la dacarbazine était encore le traitement de référence en première ligne. Cette étude devrait prochainement être publiée [33]. La phase Ib du pembrolizumab évaluait 135 patients atteints de mélanome métastatique traités par pembrolizumab avec différents dosages et rythmes d’administration sans ranBull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
domisation (10 mg/kg tous les 2 ou 3 semaines et 2 mg/kg tous les trois semaines [34]. Ces patients pouvaient être naïfs de traitement (31 %), avoir rec¸u de l’ipilimumab (1/3 des patients) ou d’autres traitements systémiques (maximum deux lignes de traitement). Dix-neuf pour cent des patients avaient un mélanome muté BRAF, mais seulement 7 % avaient rec¸u un traitement inhibiteur de BRAF. Les patients atteints de métastases cérébrales étaient éligibles sous condition d’une stabilité cérébrale de huit semaines avant randomisation (9 % des patients inclus). Le taux de réponse confirmée, toutes doses confondues, était de 38 % (44 sur 117 patients évaluables). Les meilleures réponses étaient observées à la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines (52 %) mais les courbes de PFS et de survie globale étaient superposables entre les différentes cohortes. Il n’y avait pas de différence chez les patients prétraités ou non par ipilimumab. La majorité des réponses étaient observées lors de la première évaluation à la semaine 12. Les effets secondaires étaient principalement la fatigue (30 %), une éruption cutanée (21 %), un prurit (21 %), la majorité des cas de grade 1-2. L’incidence des grades 3-4 était de 13 % [35]. Ces résultats ont été mis à jour lors du dernier congrès ASCO 2014, 411 patients atteints d’un mélanome au stade avancé ont finalement été inclus dans cet essai de phase I suite à de multiples cohortes d’extension. Le taux de réponse était de 34 %. Ce taux s’élevait à 40 % chez les patients non préalablement traités par ipilimumab (190 patients) et à 28 % chez les patients préalablement traités par ipilimumab (221 patients). Au moment de la dernière analyse, 88 % des patients répondeurs étaient toujours en réponse. La PFS était de 5,5 mois, le taux de survie à un an estimée à 69 % (74 % chez les patients naïfs d’ipilimumab et 65 % chez les patients prétraités par ipilimumab), et à 18 mois de 62 %. La médiane de survie n’était pas atteinte au moment
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de l’analyse. L’efficacité était présente dans les différentes doses et schémas d’administration et n’était pas liée au traitement préalable par ipilimumab, au taux de LDH, au perfomans status, au statut BRAF, au nombre et au type de traitement antérieur ni au stade tumoral. Les effets secondaires sont similaires chez les patients naïfs ou prétraités par l’ipilimumab. Seuls 4 % des patients ont dû interrompre le traitement pour un effet secondaire lié au médicament. Les effets secondaires d’origine immunologique présents chez plus de 1 % des patients sont les hypothyroïdies (8 %) et les pneumopathies interstitielles (3 %), de grade 3-4 seulement chez un ou deux patients [36]. Au sein de cet essai de phase I, une cohorte de patients ayant été préalablement traités par ipilimumab a été randomisée 1/1 afin de comparer deux doses de pembrolizumab : 2 ou 10 mg/kg toutes les trois semaines. Le taux de réponse objective était identique pour les deux bras de traitement : 26 % [37]. Sur la base de ces résultats, le pembrolizumab a été enregistré aux États-Unis (4 septembre 2014) sous le nom commercial de Keytruda® pour les patients atteints de mélanome métastatique en progression après l’ipilimumab et d’un traitement inhibiteur de BRAF si le mélanome est muté en BRAF et est disponible en ATU en France depuis juillet 2014 à la dose de 2 mg/kg toutes les trois semaines.
Développement clinique des anti-PD-L1 Des anticorps dirigés contre le ligand de PD1 sont aussi en cours de développement. Les données préliminaires des essais de phase I semble être aussi intéressantes dans le mélanome. Sur 52 patients évaluables traités avec le BMS-936559, 9 (17 %) ont obtenu une réponse objective et 14 (27 %) une stabilité pendant 24 semaines ou plus [38]. Un autre inhibiteur de PD-L1, le MDL3208A développé par Genentech, était associé à une réponse
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objective chez neuf des 35 patients évaluables (26 %) avec la poursuite de cette réponse au moment de l’analyse. La tolérance est correcte avec un taux de grade 3-4 de 33 % (hyperglycémie [7 %], élévation des ALAT [7 %], élévation des ASAT [4 %]). Aucune pneumopathie de grade 3 n’a été déclarée. Cet anticorps est aussi évalué avec le vémurafénib pour les patients atteints d’un mélanome muté BRAF.
Association thérapeutique Association des immunothérapies L’association nivolumab et ipilimumab a été évaluée dans une étude de phase I, selon deux schémas (concomitant ou séquentiel) [39]. Pour le schéma concomitant, 53 patients ont rec¸u l’ipilimumab de 3 mg/kg à 10 mg/kg selon la cohorte, associé au nivolumab de 0,3 mg/kg à 10 mg/kg. La dose maximale tolérée était de 3 mg/kg pour l’ipilimumab et 1 mg/kg pour le nivolumab. Le résultat des 41 patients traités dans la cohorte d’extension ainsi que les résultats à long terme des 53 premiers patients ont été présentés à l’ASCO 2014. Les patients de l’extension étaient traités selon le schéma sélectionné pour les essais de phase II et de phase III : ipilimumab 3 mg/kg en association au nivolumab 1 mg/kg toutes les trois semaines pendant quatre cycles puis nivolumab seul à 3 mg/kg tous les 15 jours [40]. Parmi les 94 patients, 55 % des patients étaient en première ligne de traitement. Parmi les 53 premiers patients, 6 % seulement avaient rec¸u un inhibiteur de BRAF. Le taux de survie à 1 an était de 85 % et à deux ans de 79 %. Le taux de réponse tumorale était de l’ordre de 41 % chez les 53 premiers patients. Les réponses sont durables, la médiane de réponse n’a pas été atteinte. Les réponses semblent être plus précoces que lors d’un traitement en monothérapie. La réponse n’était pas Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
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corrélée à la présence de PD-L1 sur la tumeur, ni au statut BRAF, ni au taux de lymphocytes. Les effets secondaires sont en revanche beaucoup plus élevés par rapport à chaque traitement en monothérapie. Des effets secondaires ont été observés chez 93 % des patients, le plus commun étant une éruption cutanée (55 %) suivi d’un prurit (47 %), d’une fatigue (38 %) puis de la diarrhée (34 %). Le taux d’effets secondaires de grade 34 s’élèvent à 62 % (58 des 94 patients), les plus fréquents étant les élévations des enzymes hépatiques et pancréatiques. La gestion de ses effets secondaires doit suivre les algorithmes déjà préconisés pour l’ipilimumab et permet un contrôle et une réversibilité dans la plupart des cas. Un décès suite à une colite est survenu lors de l’extension de cohorte. La prescription d’une telle association nécessite non seulement de sensibiliser les praticiens mais aussi les patients aux symptômes devant rapidement faire consulter pour débuter une prise en charge spécifique. Pour le schéma séquentiel, 33 patients ayant rec¸u de l’ipilimumab dans les 12 semaines précédentes recevaient le nivolumab soit à 1 mg/kg soit à 3 mg/kg. Une réponse objective (critère OMS) était observée chez 20 % des patients. La fréquence des effets indésirables de grade 3-4 était moindre par rapport au concomitant (18 %). L’association ipilimumab et granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) a été comparée à l’ipilimumab seul dans une étude de phase II [41]. Les data préliminaires de cet essai suggèrent que l’adjonction du GM-CSF diminue l’incidence des effets secondaires de l’ipilimumab en particulier la toxicité digestive et améliore le taux de réponse [42].
Association avec les thérapies ciblées Il existe un rationnel fort pour l’association de ces immunothérapies aux thérapies moléculaires dites ciblées. Peu de données cliniques Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
d’essais d’association immunothérapies et thérapies ciblées sont publiées à ce jour [43]. Un essai de phase I évaluant la combinaison de l’ipilimumab et du vémurafénib (inhibiteur de BRAF) a été interrompu précocement du fait de l’hépatotoxicité. Il semble que cette association majore les toxicités habituellement contrôlées du vémurafénib probablement par augmentation du risque de réactions immuno-allergiques secondaires au traitement par ipilimumab [44]. La toxicité des anti-PD-1 et PD-L1 étant moindre par rapport à celle de l’ipilimumab, il est possible que l’association inhibiteurs de PD-1 et inhibiteurs de BRAF soit mieux tolérée et mérite d’être explorée. Un essai de phase 1 est en cours avec l’anti-PDL1 MEDI4736 dans le mélanome en association avec le tramétinib pour les mélanomes non mutés BRAF et en association avec le dabrafénib et le tramétinib pour les patients atteints d’un mélanome mutés BRAF.
Conclusion Le traitement et le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique se sont radicalement transformés ces dernières années. Deux grandes classes thérapeutiques ont pris place dans notre arsenal thérapeutique, les thérapies ciblées et l’immunothérapie. Cette dernière, après de très nombreuses années de recherche infructueuses vient d’être enrichie de plusieurs molécules démontrant un bénéfice en termes de survie globale : l’ipilimumab et les inhibiteurs de PD-1 (annexe 1). Les profils de toxicité et de réponse radiologique sont différents de ceux observés avec les cytotoxiques et thérapies ciblées, et nécessitent un apprentissage de la part des prescripteurs. Malgré ces progrès évidents, la recherche clinique a encore beaucoup de réponses à nous apporter, notamment sur les séquences des traitements et les associations entre molécules.
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Liens d’intérêts : C. Robert déclare : investigateur principal, C. Mateus et E. Routier déclarent : co-investigateur : pour les laboratoires BMS, MSD, MedImmune.
Références 1. Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med 2004 ; 10 : 909-15. 2. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012 ; 12 : 252-64. 3. Ribas A, Kefford R, Marshall MA, et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 616-22. 4. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 155-64. 5. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010 ; 363 : 711-23. 6. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2517-26. 7. Maio M, Bondarenko IN, Robert C, et al. Survival analysis with 5 years of follow-up in a phase III study of ipilimumab and dacarbazine in metastatic melanoma. Eur J Cancer 2013 ; 49 (suppl 2) (abstract 3704). 8. Wolchok JD, Weber JS, Maio M, et al. Four-year survival rates for patients with metastatic melanoma who received ipilimumab in phase II clinical trials. Ann Oncol 2013 ; 24 : 2174-80. 9. Lebbé C, Weber JS, Maio M, et al. Long-term survival in patients with metastatic melanoma who received ipilimumab in four phase II trials. J Clin Oncol 2013 ; 31(suppl) (abstr 9053). 10. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO) 2013 (Abstract LBA24). 11. Robert C, Schadendorf D, Messina M, Hodi FS, O’Day S, MDX010-20 investigators. Efficacy and safety of retreatment with ipilimumab in patients with pretreated advanced melanoma who progressed after initially achieving disease control. Clin Cancer Res 2013 ; 19 : 2232-9.
S22
12. Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 459-65. 13. Delyon J, Mateus C, Lefeuvre D, et al. Experience in daily practice with ipilimumab for the treatment of patients with metastatic melanoma: an early increase in lymphocyte and eosinophil counts is associated with improved survival. Ann Oncol 2013 ; 24 : 1697-703. 14. Ku GY, Yuan J, Page DB, et al. Single-institution experience with ipilimumab in advanced melanoma patients in the compassionate use setting: lymphocyte count after 2 doses correlates with survival. Cancer 2010 ; 116 : 1767-75. 15. Yuan J, Adamow M, Ginsberg BA, et al. Integrated NY-ESO-1 antibody and CD8+ T-cell responses correlate with clinical benefit in advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Proc Natl Acad Sci U S A 2011 ; 108 : 16723-8. 16. Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med 2012 ; 366 : 925-31. 17. Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 6043-53. 18. Downey SG, Klapper JA, Smith FO, et al. Prognostic factors related to clinical response in patients with metastatic melanoma treated by CTL-associated antigen-4 blockade. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 6681-8. 19. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science 1995 ; 270 : 985-8. 20. O’Day SJ, Maio M, Chiarion-Sileni V, et al. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a multicenter singlearm phase II study. Ann Oncol 2010 ; 21 : 1712-7. 21. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 155-64. 22. Johnston RL, Lutzky J, Chodhry A, Barkin JS. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 antibodyinduced colitis and its management with infliximab. Dig Dis Sci 2009 ; 54 : 2538-40. 23. Minor DR, Chin K, Kashani-Sabet M. Infliximab in the treatment of anti-CTLA4 antibody (ipilimumab) induced immune-related colitis. Cancer Biother Radiopharm 2009 ; 24 : 321-5. 24. Pagès C, Gornet JM, Monsel G, et al. Ipilimumabinduced acute severe colitis treated by infliximab. Melanoma Res 2013 ; 23 : 227-30.
Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
L’immunothérapie dans le mélanome
25. Simeone E, Grimaldi AM, Esposito A, et al. Serious haematological toxicity during and after ipilimumab treatment: a case series. J Med Case Reports 2014 ; 8 : 240. 26. Izzedine H, Gueutin V, Gharbi C, et al. Kidney injuries related to ipilimumab. Invest New Drugs 2014 ; 32 : 769-73. 27. Harmankaya K, Erasim C, Koelblinger C, et al. Continuous systemic corticosteroids do not affect the ongoing regression of metastatic melanoma for more than two years following ipilimumab therapy. Med Oncol 2011 ; 28 : 1140-4. 28. Pennock GK, Waterfield W, Wolchok JD. Patient responses to ipilimumab, a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? Am J Clin Oncol 2012 ; 35 : 606-11. 29. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009 ; 15 : 7412-20. 30. Eggermont A, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Ipilimumab versus placebo after complete resection of stage III melanoma: Initial efficacy and safety results from the EORTC 18071 phase III trial. ASCO Annual Meeting 2014 (Abstract LBA 9008). 31. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med 2012 ; 366 : 2443-54. 32. Weber J, Minor D, D’Angelo P, et al. A Phase 3 Randomized, Open-Label Study of Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538) Versus Investigator’s Choice Chemotherapy (ICC) in Patients With Advanced Melanoma With Prior Anti-CTLA-4 Therapy. ESMO 2014 (Abstract LBA 7218). 33. Improved survival ends nivolumab trial early. Cancer Discov 2014 ; 4 : 979-980. 34. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 134-44.
Bull Cancer vol. 101 • Suppl 2 • décembre 2014
35. Robert C, Hamid O, Ribas A, et al. Updated clinical efficacy and safety of MK-3475 (anti-PD-1 monoclonal antibody) in advanced melanoma Pigment Cell Melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2013 ; 26 : 993. 36. Ribas A, Hodi FS, Kefford R, et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients with melanoma. ASCO Annual Meeting 2014 (Abstract LBA9000). 37. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Antiprogrammed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014 ; 384 : 1109-17. 38. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and Activity of Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. N Engl J Med 2012 ; 366 : 2455-65. 39. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013 ; 369 : 122-33. 40. ASCO. Ipilimumab with nivolumab achieves long-term survival in advanced melanoma. ecancer News, 2014, http://ecancer.org/news/5738-asco2014–ipilimumab-with-nivolumab-achieves-longterm-survival-in-advanced-melanoma.php. 41. McDermott D, Lebbé C, Hodi FS, et al. Durable benefit and the potential for long-term survival with immunotherapy in advanced melanoma. Cancer Treat Rev 2014 ; 40 : 1056-64. 42. Hodi FS, Lee S, McDermott DF, et al. Multicenter, randomized phase II trial of GM-CSF plus ipilimumab versus ipi alone in metastatic melanoma. ASCO Annual Meeting 2013 (Abstract CRA9007). 43. Rousseau B, Champiat S, Loirat D, Arrondeau J, Lemoine N, Soria JC. Immunotherapies and targeted therapies in medical oncology. Bull Cancer 2014 ; 101 : 31-9. 44. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med 2013 ; 368 : 1365-6.
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Annexe 1. Tableau récapitulatif Immunothérapies
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Mécanismes
Stade de développement
Ipilimumab
Anti-CTLA4
AMM
Pembrolizumab
Anti-PD-1
Phase III/ATU
Nivolumab
Anti-PD-1
Phase III
BMS-936559/MDX1105
Anti-PD-L1
Phase I
MPDL3280A
Anti-PDL-1
Phase I
MEDI4736
Anti-PDL-1
Phase I
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