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L'action de la S-adénosyl-L-homocystéine sur le bronchospasme expérimental du cobaye
M .moires originaux
L'action de la S-ad6nosyI-L-homocyst6ine sur le bronchospasme exp6rimental du cobaye Y. PACHECO*, P. BENSOUSSAN *, M. ROCHE**
RESUME
SUMMARY
Les effets sur l'arbre bronchique de la S-ad6nosyl-L-homocyst6ine (SAH) ont 6t6 6tudi6s chez le cobaye. Cette substance n'a pas d'effet propre sur le tonus bronchomoteur de l'animal anesth6si6. Inject6e par voie intraveineuse, la SAH potentialise l'effet bronchoconstricteur de la s6rotonine et de l'histamine. Administr6e par vole inhalatoire, elle a un effet inhibiteur du bronchospasme induit par la s6rotonine. Ce dernier 6rant antagonis6 par l'administration simultan6e d'ad6nosine, les auteurs 6voquent la possibilit6 d'une action de la SAH de type comp6tition par analogie structnrale.
The action of S-adenosyl-L-homoeysteine on experimental bronchospasm in the guinea pig. - - The effects of S-adeno-
La S-ad6nosyl-L-laomocyst6ine (SAH) est une s u b s t a n c e naturelle mise en 6vidence darts de n o m b r e u x types cellulaires, fabriqu6e p a r transm 6 t h y l a t i o n ~ p a r t i r de la S-ad6nosyl-mfthionine. Son r61e physiologique est tr~s i m p o r t a n t , car les r6actions de t r a n s m 6 t h y l a t i o n , au niveau cytoplasmique, int6ressent les acides nuclfiques, les prot6ines, les p h o s p h o l i p i d e s et de n o m b r e u x neurom 6 d i a t e u r s [30]. Son 6tude p h a r m a c o l o g i q u e chez l'animal a p e r m i s de m e t t r e en 6vidence ses propri6t6s r6gulatrices du s o m m e i l p a r a d o x a l et anticonvulsivantes [12, 13]; sur module cellulaire h u m a i n , cette s u b s t a n c e s'est r6v616e inhibitrice de l ' h i s t a m i n o l i b 6 r a t i o n leucocytaire au m ~ m e titre que l'ad6nosine et plusieurs de ses analogues s t r u c t u r a u x [2]. Si un point d ' i m p a c t b i o c h i m i q u e au niveau de diff~rentes m 6 t h y l t r a n s f 6 r a s e s a 6t~ 6voqu6 p o u r expliquer son m 6 c a n i s m e d ' a c t i o n [10], ses propri6t6s d'analogue s t r u c t u r a l de l'ad6nosine font 6voquer u n e possible action sur
les r6cepteurs m e m b r a n a i r e s sp6cifiques de cette derni~re mol6cule.
* Service de Pneumologie et Laboratoire d'imraunoallergologie respiratoire, Centre hospitalier Lyon-Sud, 69230 ST-GENIS-LAVAL. ** Laboratoire de physiologic appliqu6e et pharmacologic, Universit6 de Savoie, UER des Sciences et Techniques, 73000 CHAMBERY. Tlr~s h part: Pr Y. Pacheco, Service de Pneurnologie, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69230 ST-GENIS-LAVAL. Re~u le 22 octobre 1988. Accept6 le l0 mars 1989.
syl-L-homocysteine on the bronchial tree have been studied in the guinea pig. This substance has no intrinsic action on the bronchomotor tonus of the anesthetized animal. When injected intravenously, SAH potentiates the bronchoconstrictor effect of both serotonin and histamine. When administered by inhalation, it has an inhibitory effect on the bronchospasm induced by serotonin. Since the latter is antagonized by the simultaneous administration of adenosine, the authors suggest the possibility that SAH has a competitive action because it is a structural analogue.
Plusieurs t r a v a u x ont fait 6tat d ' e f f e t s bronc h o m o t e u r s de l'ad6nosine. Cette s u b s t a n c e a un effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r chez le r a t apr~s injection intraveineuse [25] et chez le sujet asthmatique [7, 8, 21] apr~s inhalation. La possible comp6tition e n t r e le SAH et l'ad6nosine nous a incit6 e n t r e p r e n d r e une 6tude des effets de cette s u b s t a n c e sur l ' a r b r e b r o n c h i q u e du cobaye.
MATERIEL ET M E T H O D E S L'6tude p h a r m a c o l o g i q u e des effets de la SAH sur le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s6rotonine ou l ' h i s t a m i n e a 6t6 r6alis6e sur le cobaye adulte anesth6si6 au p e n t o b ~ r b i t a l sodique (6 g/100 ml, Sanofi, France), p a r voie intrap6riton6ale (300 m g / kg). 69 cobayes adultes de 300 h 500 g ont 6t6 utilis6s darts cette 6rude. Les a n i m a u x sont ventil6s
PACHECO Y., BENSOUSSAN P., ROCHE M. = L'action de la S-ad6nosyI-L-hornocyst6ine sur le bronehospasme exp6rimental du cobaye. Rev. fr. Allergol., 1989, 29 (2), 57-61.
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I
58 artificiellement, en p r e s s i o n positive, grfice ~ une petite p o m p e r e s p i r a t o i r e ( P a l m e r UK) /t v o l u m e (20 ml d'air) et fr6quence (40/min) constants, b r a n c h 6 e sur une canule raise en place dans la trach4e, apr6s s u p p r e s s i o n du vide pleural p a r incision au niveau du 4 * espace intercostal et sans vagotomie. La veine jugulaire est cath4t6ris6e p o u r l'admin i s t r a t i o n intraveineuse des s u b s t a n c e s p h a r m a cologiques. P o u r l ' a d m i n i s t r a t i o n des s u b s t a n c e s p a r voie inhalatoire, un a6rosol est b r a n c h 6 sur la canule trach6ale et 3 pulv6risations successives d'une seconde sont administr6es. Les v a r i a t i o n s de calibre b r o n c h i q u e sont appr6c i t e s p a r m 6 t h o d e p n e u m o g r a p h i q u e . Son principe r e p o s e sur le fait que les variations de la p r e s s i o n i n s p i r a t o i r e sont p r o p o r t i o n n e l l e s h la r6sistance b r o n c h i q u e et h la c o m p l i a n c e t o t a l e , il en r6sulte la possibilit4 de d6river s i m p l e m e n t l'exc~s dans un syst6me 4lastique dont le v o l u m e est p r o c h e de celui du v o l u m e p u l m o n a i r e de l'anireal utilis6. L'analyse des variations du tonus b r o n c h o m o t e u r r e p o s e sur l ' e n r e g i s t r e m e n t des v a r i a t i o n s du v o l u m e du syst6me 61astique. Dans ces conditions, u n e b r o n c h o c o n s t r i c t i o n se t r a d u i t p a r une d6rivation plus i m p o r t a n t e de l'air envoy4 p a r la p o m p e vers le systhme 61astique. Les a u g m e n t a t i o n s du v o l u m ~ de ce syst6me 61astique c o r r e s p o n d a n t h des b r o n c h o c o n s t r i c tions sont enregistr6es ~ l'aide d ' u n c a p t e u r de p r e s s i o n 61ectromagn4tique connect4 h un enreg i s t r e u r p o t e n t i o m 6 t r i q u e (Linseis, RFA). L'analyse des r4sultats p o r t e sur les v a r i a t i o n s de l'616vation du tonus b r o n c h o m o t e u r induit p a r la s6rotonine et l ' h i s t a m i n e en fonction du p r 6 t r a i t e m e n t p a r la SAH : - - le b r o n c h o s p a s m e est d6clench6 p a r l'admin i s t r a t i o n iv soit de s6rotonine (200 9g/kg) soit d ' h i s t a m i n e (100 9g/kg), - - l ' e f f e t p o t e n t i a l i s a t e u r ou a n t a g o n i s t e de la SAH vis-h-vis du b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s4rotonine ou l ' h i s t a m i n e a 6t6 appr6ci4 aprhs a d m i n i s t r a t i o n de la SAH soit p a r vole intravein e u s e (0,5 m g / k g h 7 m g / k g ) soit p a r vole inhalatoire (avec des solutions de SAH de 10 .5 M ~ 10 .8 M, c h a q u e pulv6risation c o n t e n a n t 40 91 soit 43 9g de SAH p o u r une solution h 10 -3 M). La SAH et l'agent b r o n c h o c o n s t r i c t e u r ont 6t6 a d m i n i s t r 6 s s u c c e s s i v e m e n t h 2 m i n u t e s d'intervalle quelle que soit la voie utilis6e p o u r la SAH. Tests statistiques
Les r~sultats ont 6t~ c o m p a r e s g l'aide des tests n o n p a r a m ~ t r i q u e de Wilcoxon et p a r a m 6 t r i q u e de ,, t ,, p o u r valeurs coupl~es grfice ~t un logiciel ( , Balance ,, Elsevier Scientific Software, Amsterdam).
• Y. PACHECO, P. B E N S O U S S A N , M. R O C H E /
RESULTATS Action de la SAH par voie intraveineuse
De 0,5 m g / k g j u s q u ' h 7 m g / k g la SAH administr~e p a r voie iv n ' a a u c u n effet sur le tonus bronchique du cobaye. P a r contre, elle potentialise Faction b r o n c h o c o n s t r i c t r i c e de la s6rotonine et de l ' h i s t a m i n e de fa~on s t a t i s t i q u e m e n t significative (fig. 1). Action de la SAH par voie inhalatoire
La SAH en dose unique n ' a pas d'effet p r o p r e sur le tonus b r o n c h o m o t e u r . La SAH a d m i n i s t r ~ e en dose unique p a r vole a6rosol inhibe le bronc h o s p a s m e e x p e r i m e n t a l du cobaye induit p a r la s~rotonine inject~e p a r voie iv aux doses pr6c& d e m m e n t d~crites. L'effet m a x i m a l de cette inhibition est o b t e n u p o u r la solution de SAH ~ 5 × 10 -4 M (fig. 2). Cet effet m a x i m a l p e r s i s t e p e n d a n t 15 minutes. L ' a d m i n i s t r a t i o n de plusieurs doses successives (5 m i n u t e s d'intervalle) de SAH, h la c o n c e n t r a t i o n 2,5 × 10-~ M potentialise l'inhibition du b r o n c h o s p a s m e induit p a r ]'histamine ou la s6rotonine (fig. 3). Action de l'ad~nosine et de l'association ad~nosineSAH
L'ad6nosine a d m i n i s t r 6 e seule p a r vole inhalatoire ~t la c o n c e n t r a t i o n de 5 × 10 .4 M n'a a u c u n effet sur le tonus b r o n c h i q u e , ne potentialise pas l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de la sfirotonine ou de l'histamine. Associ6e h la SAH, l'ad6nosine antagonise l'effet i n h i b i t e u r de la SAH sur le bronc h o s p a s m e (fig. 4).
DISCUSSION
La S-ad6nosyl-L-homocyst6ine (SAH), analogue s t r u c t u r a l de l'ad6nosine, n ' a pas d'effet p r o p r e sur le tonus b r o n c h o m o t e u r du cobaye anesth6si& P a r contre, lorsqu'elle est inject6e p a r voie intraveineuse p r 6 a l a b l e m e n t aux s u b s t a n c e s bronchoconstrictives, la SAH potentialise l'effet bronchoc o n s t r i c t e u r de la s6rotonine et de l'histarnine. Lorsque ta SAH est a d m i n i s t r 6 e p a r vole inhalatoire, elle a un effet inverse c'est-~t-dire inhibiteur sur le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s6rotonine. L'effet est d 6 p e n d a n t de la dose. Ce dernier, enfin, est antagonis6 p a r l ' a d m i n i s t r a t i o n simultan6e d'ad6nosine 6voquant une possible c o m p 6 t i t i o n p a r analogie structurale. Les propri6t6s p h a r m a cologiques de la SAH ont 6t6 p r i n c i p a l e m e n t 6tudi6es dans le d o m a i n e neurophysiologique. Cette mol6cule a des propri6t6s anticonvulsivante et inductrice de s o m m e i l p a r a d o x a l [ 12, 13]. Au cours Rev. Jr. Allergol., 1989, 29, 2.
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/ B R O N C H O S P A S M E E X P E R I M E N T A L DU C O B A Y E •
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S~rum SAH phys|ologique (10"4M)
Hist.*mine
Fig. 1. - - Effet de la SAH a d m i n i s t r 6 e p a r voie int~aveineuse sur l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de l ' h i s t a m i n e ou de la s6rotonine chez ie cobaye anesth6si6 a u p e n t o b a r b i t a l (30 m g / k g p a r voie intrap6riton6ale). La SAH (0,5 m g / k g ) potentialise Faction b r o n c h o c o n s t r i c t r i c e de la s6rotonine (200 ~tg/kg) o u de l ' h i s t a m i n e (100 ~g/kg). n : h o m b r e de cobayes p a r experience. Ast6risque : p < 0,05.
Fig. 2. - - Effet de la SAH a d m i n i s t r d e p a r voie inhalatoire s u r l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de la s6rotonine, chez le cobaye anesth6si6 a u p e n t o b a r b i t a l . L ' i n h i b i t i o n des rdsistances des voies adriennes est exprimde en p o u r c e n t a g e de la v a l e u r des rdsistances obtenues a p r b s 1'injection de s6rotonine. La SAH administr6e p a r adrosol inhibe le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la sdrotonine (200 Izg/kg p a r vole iv) chez le cobaye anesth6si6, n : h o m b r e de cobayes p a r experience.
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SAH
(10"3M )
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100.
m
SAH (0,510"3M)
Cobaye nO2
Y Nombre de pulv(brisations
c
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n=3
Ad6nosine (0j5.10"3 M)
SAH (O,5.10"3M)
r-h
Ad6nosine + SAH (0,5 ~10-3M) (0,5.10"3M)
Fig. 3. - - Effet c u m u l a t i f de p l u s i e u r s doses inhaI6es de SAH vis~-vis de l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r d ' u n e dose u n i q u e de s6rotonine. La SAH a d m i n i s t r 6 e p a r voie i n h a l a t o i r e (2,5 × 10-4 M) r6duit le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s~rotonine (200 t~g/kg p a r vole iv). Un intervalle de 5 m i n u t e s est respect6 e n t r e c h a c u n e des pulv6risations de SAH. La r6duction de l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de la s6rotonine a u g m e n t e avec le h o m b r e de pulv6risations.
Fig. 4. - - Inhibition p a r l'addnosine de l'effet i n h i b i t e u r de la SAH s u r le b r o n c h o s p a s m c sdrotoninergique chez le cobaye anesth6si6 p a r le p e n t o b a r b i t a l . L ' a d 6 n o s i n e n ' a pas d'effet m o d u l a t e u r p r o p r e d u b r o n e h o s p a s m e induit p a r la sdrotonine (200 l~g/kg p a r vole iv). P a r c o n t r e elle a n t a g o n i s e ]'effet i n h i b i t e u r de la SAH (obtenu ~t 0,5 × 10-3 M).
des 6tudes de tol6rance de cette s u b s t a n c e un effet r e l a x a t e u r de la m u s c u l a t u r e lisse intestinale avait 6t6 constat6 (r6sultat non publi6). Sur le p l a n b i o c h i m i q u e la SAH inhibe les r6actions de t r a n s m 6 t h y l a t i o n et en p a r t i c u l i e r celle des phospholipides [30], modifie la c a p t u r e des cat6cholamines [11], p e u t se fixer sur les r 6 c e p t e u r s A2 de l'ad6nosine [28]. E n se fixant sur ces derniers r 6 c e p t e u r s la SAH se c o m p o r t e c o m m e une substance agoniste s t i m u l a n t le r 6 c e p t e u r et done a u g m e n t a n t la p r o d u c t i o n d'AMP cyclique cytoplasmique.
L'ad6nosine est un nucl6otide p u r i q u e qui se f o r m e soit p e n d a n t le m 6 t a b o l i s m e de l'ad6nosine t r i p h o s p h a t e (ATP) soit 1ors de l'hydrolyse de la S-ad6nosyl-L-homocyst6ine, un d6riv6 des r6actions de m 6 t h y l a t i o n intracellulaire [18].
Rev. Jr. Allergol., 1989, 29, 2.
Un r61e possible de l'ad6nosine dans l ' a s t h m e a 6t6 envisag6 ~ la suite de la c o n s t a t a t i o n que la th6ophylline ~ niveaux th6rapeutiques, annihilait l'activit6 de l'ad6nosine au niveau du r 6 c e p t e u r [14]. La lib6ration in vitro de l'ad6nosine h p a r t i r des cellules m a s t o c y t a i r e s est d o c u m e n t 6 e chez la souris et le r a t [23]. L'ad6nosine accroit la lib6-
60 ration de m 4 d i a t e u r s p r 6 f o r m 6 s ~ p a r t i r des mastocytes et des basophiles [6]. L'ad6nosine stimule la lib6ration d ' h i s t a m i n e induite p a r les anti I g E sur cellules m a s t o c y t a i r e s p u l m o n a i r e s h u m a i n e s dispers4es [19]. L'inhalation d'ad6nosine entraine chez l ' a s t h m a t i q u e , mais pas chez le sujet n o r m a l une b r o n c h o c o n s t r i c t i o n qui d4pend de la concent r a t i o n [8, 21]. Mais certains r4sultats c o n c e r n a n t l'effet de l'ad6nosine sur les voies adriennes semblent contradictoires. En effet alors que l'ad6nosine est b r o n c h o c o n s t r i c t r i c e chez certaines esp6ces de rats et chez l ' a s t h m a t i q u e , a u c u n effet n ' e s t observ6 chez le cobaye [26]. Le m 6 c a n i s m e de la b r o n c h o c o n s t r i c t i o n est m u l t i f a c t o r i e l et fait i n t e r v e n i r des p h 4 n o m 6 n e s neurov6g6tatifs [3], des alt6rations de l'6pithdlium b r o n c h i q u e [4], et des a n o m a l i e s du syst6me imm u n i t a i r e de la m u q u e u s e b r o n c h i q u e [15]. L'intrication e n t r e ces diff6rentes c o m p o s a n t e s r e n d c o m p l e x e l ' i n t e r p r 6 t a t i o n de l'effet p h a r m a c o l o gique d'une s u b s t a n c e inhal6e. Plusieurs hypoth6ses p e u v e n t 4tre avancdes p o u r expliquer l'action a n t a g o n i s t e de la SAH p a r voie inhalatoire sur le b r o n c h o s p a s m e exp6rimental. La SAH pourrait agir au niveau de la m u s c u l a t u r e lisse bronchique soit en a n t a g o n i s a n t l'action des s u b s t a n c e s b r o n c h o c o n s t r i c t i v e s , soit en r e n f o r ~ a n t l'activit6 dt~ syst6me b r o n c h o d i l a t a t e u r non adr6nergique non cholinergique. Un effet r e l a x a t e u r de la musc u l a t u r e lisse de l'intestin gr6le a 4t6 observ4 avec cette mol6cule chez le chien et le r a t (M. Roche r6sultats non publi6s). L'action de la SAH p e u t 4gaiement 4tre envisag6e au niveau des terminaisons n e r v e u s e s de l'4pithdlium bronchique. Cette mol6cule pr4sente des analogies s t r u c t u r a l e s avec l'ad6nosine et I'ATP (fig. 5); I'ATP a 4t6 d6crit c o m m e un (, c o n e u r o m 4 d i a t e u r ,, de la noradr6naline et se c o m p o r t e c o m m e un a n t a g o n i s t e au niveau des r 6 c e p t e u r s p u r i n e r g i q u e s P~ pr6synaptiques [20]. Enfin, la SAH p o u r r a i t 6galement agir au niveau du syst6me i m m u n i t a i r e i n t r a b r o n chique en d i m i n u a n t la lib6ration de s u b s t a n c e s b r o n c h o c o n s t r i c t i v e s telles que l ' h i s t a m i n e ou h potentialit4 i n f l a m m a t o i r e telle que les r a d i c a u x libres de l'oxyg6ne. Dans ce sens, Pacheco et coll. ont m o n t r 6 que la SAH p o u v a i t a n t a g o n i s e r l'hist a m i n o lib4ration h p a r t i r des leucocytes h u m a i n s [24] et inhiber la p r o d u c t i o n de r a d i c a u x libres de l'oxyg6ne (r6sultats non publi6s). D'un point de r u e biochimique, diff6rents niveaux d ' i m p a c t p e u v e n t 6tre 6voqu4s p o u r expliq u e r l'action de la SAH. La SAH inhibe la m6thylation des p h o s p h o l i p i d e s m e m b r a n a i r e s [9] 6tape b i o c h i m i q u e qui j o u e u n r61e i m p o r t a n t dans les p r o c e s s u s de t r a n s m i s s i o n de m e s s a g e s t r a n s m e m b r a n a i r e s et dans la qualit6 de l'expression de cerrains r 6 c e p t e u r s (B a d r d n e r g i q u e p a r exemple) [17, 29]. La SAH, p a r son analogie s t r u c t u r a l e
• Y. PACHECO, P. BENSOUSSAN, M. ROCHE/
NH2
NH 2
NO
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OH OH Adenosine
S- Acl~nosyl- L- homocyst~(ne
Fig. 5. - - F o r m u l e s d6velopp6es de l'ad6nosine et de la S-ad6nosylL-homocyst6ine.
avec l'addnosine, p o u r r a i t 6galemdnt agir sur l'un des r6cepteurs sp6cifiques de cette s u b s t a n c e que l'on trouve, non s e u l e m e n t sur le tissu nerveux, m a i s aussi sur les cellules du syst6me i m m u n i t a i r e [22]. La SAH se c o m p o r t e c o m m e un agoniste des r6cepteurs A2 de l'ad4nosine. Elle p o u r r a i t donc stimuler, p a r l'interm6diaire de ce type de r6cepteur, la f a b r i c a t i o n d'AMP cyclique et ne p a r t a g e r avec l'ad6nosine que certaines de ses propri6t4s. Elle pourrait, e n t r e autre, m o d u l e r c o m m e l'ad6nosine l'action des cellules i m m u n i t a i r e s h activit6 p r o - i n f l a m m a t o i r e [16, 27]. Mais on p e u t 6galem e n t envisager p o u r cette mol6cule un antagon i s m e comp6titif de l'ad4nosine et un effet r4duct e u r des effets b i o c h i m i q u e s i n d u c t e u r s de bronc h o c o n s t r i c t i o n de cette derni6re [1]. En ce qui c o n c e r n e les effets c o n t r a d i c t o i r e s observ6s avec les voies d ' a d m i n i s t r a t i o n intraveineuse et inhalatoire de la SAH, certaines hypotb6ses p e u v e n t 4tre avanc4es. II est en p a r t i c u l i e r possible de faire intervenir une action de cette m o l f c u l e sur le tonus vasculaire, l'ad6nosine a y a n t des propri4t4s vasodilatatrices. Une telle contradiction n ' e s t pas p r o p r e ~t la SAH, car des effets opposds ont 6td 6galement d6crits p o u r l'ad4nosine, selon qu'elle est a d m i n i s t r 4 e p a r voie intraveineuse avec un effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r chez le rat [25], ou qu'elle est a d m i n i s t r 6 e p a r vole inhalatoire sur voies a6riennes pr6contract6es de cobaye avec un effet b r o n c h o d i l a t a t e u r [2, 5]. En conclusion, la SAH semble dou6e d'un effet p r o t e c t e u r vis-h-vis du b r o n c h o s p a s m e exp4rimental induit chez le cobaye p a r la s6rotonine. Cette c o n s t a t a t i o n exp6rimentale p o u r r a i t conduire une tentative d'utilisation t h 4 r a p e u t i q u e de cette s u b s t a n c e chez l ' h o m m e dans le c a d r e de l ' a s t h m e ou de l'hyperr6activit6 bronchique. Remerciements Ce travail a bdn6fici6 d ' u n soutien financier de l ' I n s t i t u t M6rieux.
Rev. Jr. Allergol., 1989, 29, 2.
/BRONCHOSPASME
EXPF.RIMENTAL DU COBAYE •
61
REFERENCES 1. Advenier C., Bidet D., Floeh-Saint-Aubin A., Renier A. - - Contribition of histamine a n d SRS-A release f r o m h u m a n lung fragb u t i o n of p r o s t a n g l a n d i n s a n d t h r o m b o x a n e s to the adenosine ments. Br. J. Pharmacol., 1984, 83, 337-345. a n d ATP i n d u c e d c o n t r a c t i o n of guinea pig isolated trachea. 17. H i r a t a F., Axelrod J. - - Phospholipid methylation a n d biological Br. J. Pharmacol., 1982, 77, 39-44. signal transmission. Science, 1980, 209, 1082-1090. 2. Advenier C., Devillier P.H., M a t r a n R., Naline E. - - Influence of 18. t t o f f m a n D.R., Marion D.W., Cornalzer W.E., Duerre J.A. - epithelium on the responsiveness of guinea pig isolated t r a c h e a Adenosylmethionine a n d 5-adenosylhomocysteine m e t a b o l i s m in to adenosine. Br. J. Pharmacol., 1988, 93, 295-302. isolated r a t liver. Effects of L-methionine, L-homoeysteine a n d 3. B a r n e s P.J. - - Neural control of h u m a n airways in healthy a n d adenosine. J. biol. Chem., 1980, 255, 10822-10827. disease. Am. Rev, respir. Dis., 1986, 134, 1289-1314. '~ • 19. Hughes P.J., Holgate S.T., C h u r c h M.K. - - Adenosine inhibits 4. Bousehey H.A., H o l t z m a n M.J., Sheller J.R,, Nadel J.A. a n d potentitaes IgE i n d e p e n d a n t histamine release f r o m h u m a n Bronchial hyperreactivity. Am. Rev. respir. Dis., 1980, 121, 389lung m a s t cells b y an A.o p u r i n o c e p t o r m e d i a t e d m e c h a n i s m . 412. Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 3847-3852. 5. B r o w n C.M., Ollis M.G. - - Evidence f o r a n A J R a adenosine 20. K a t s u r a g i T., F u r u k a w a T. - - Novel, Selective p u r i n o c e p t o r anr e c e p t o r on the guinea pig trachea. Br. J. Pharmacol., 1982, 76, togonists : investigation of ATP as a n e u r o t r a n s m i t t e r . TIPS, 381-387. 1985, 337-339. 6. C h u r c h M.K., H u g h e s P.J. - - Adenosine potentiates immunolo21. M a n n J..S, Holgate S.T., Renwick A.G., Cushley M.J. ~ Airway gical h i s t a m i n e f r o m r a t m a s t cells b y a novel cyclic AMP indeeffects of purine nucleosides a n d nucleotides a n d release w i t h p e n d a n t cell surface action. Br. J. Pharmacol, 1985, 85, 3-5. b r o n c h i a l p r o v o c a t i o n in a s t h m a . J. appl. Physiol., 1986, 61, 16677. Cushiey M.J., Tattersfield A.E., Holgate S.T. - - I n h a l e d adeno1676. sine a n d guanosine on a i r w a y resistance in n o r m a l a n d a s t h m a t i c 22. Marone G., P e t r c a c a R., Vigorita S. - - Adenosine r e c e p t o r s on subjects. Br. J. clin. Pharmacol., 1983, 15, 161-165. h u m a n i n f l a m m a t o r y cells. Int. Arch. Allergy appI. lmmunol., 8. Cushley M.J., Holgate S.T. - - Adenosine-induced b r o n c h o c o n s 1986, 77, 259-263. triction in a s t h m a : role of m a s t cell m e d i a t o r release, J. Allergy clin. Immunol., 1985, 75, 272-278. 23. M a r q u a r d t DiL., G r u b e r H.E., W a s s e r m a n S.I. - - Adenosine 9. F o n l u p t P., Rey C., Pacheco H. - - P h o s p h a t i d y e t h a n o l a m i n e release f r o m s t i m u l a t e d m a s t cells. Proe. Natl. Acad. Sei. USA, methylation in m e m b r a n e s f r o m r a t cerebral c o r t e x : effect of 1984, 81, 192-196. exogenous phospholipids a n d S-adenosylhomocysteine. Biochem. 24. Pacheco Y., MacoYschi O., Blot N., F o n l u p t P., Perrin-Fayolle biophys. Res. Commun., 1981, 100, 1720-1726. M., Pacheco H. - - Modulation b y S-adenosyl-methionine a n d S10. Fonlupt P., Rey C., Pacheco H. - - SAH analogs, m o d i f i e d in adenosyl-homocysteine of the h u m a n leukocytes h i s t a m i n e rethe a m i n o a c i d region, inhibitors of p h o s p h a f i d y l - e t h a n o l a m i n e lease. CIin. Allergy, 1984, 14, 37-43. m e t h y l a s e activity a n d 8H-SAH b i n d i n g to r a t b r a i n m e m b r a n e s . 25. Pauwels R., Van der S t r a e t e n M. - - The b r o n c h i a l effects of Life Sci., 1982, 31, 655-659. adenosine in the rat. Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 1986, 280 11. F o n l u p t P., Roche M., C r o n e n b e r g e r L., Pacheco H. - - Activa(suppl.), 229-239. tion by S-adenosylhomocysteine of n o r e p i n e p h r i n e a n d serotonin 26. Pauwels R. - - The role Of adenosine in b r o n c h i a l a s t h m a . Bull. in vitro u p t a k e in s y n a p t o s o m a l p r e p a r a t i o n s f r o m r a t brain. eur. Physiopathol. respir., 1987, 23, 203-208. Experientia, 1979, 35, 1089-1090. 27. Riches D . W . H , Watkins J.L., H e n s o n P.M., S t a n w o r t h D.R. - 12. F o n l u p t P., Roche M., C r o n e n b e r g e r L., Pacheco H. - - La SRegulation of m a c r o p h a g e lysosoma[ secretion by adenosine, ad6nosyl-L-homocyst6ine-1. I n d u c t r i c e de sommeil. Can. I. Phyadenosine p h o s p h a t e esters, a n d related s t r u c t u r a l analogues of siol. Pharmacol., 1980, 58, 160-166. adenosine. ]. Leukocyte Biol., 1985, 37, 545-557. 13. F o n l u p t P., Roche M., C r o n e n b e r g e r L., Pacheco H. - - La S28. S a r d a N., Gharib A., R e y n a u d D., Ling O.U., Paeheco H. - ad6nosyl-L-hom9cyst6ine-2. Anticonvulsive. Can. J. Physiol. PharIdentification of adenosine r e c e p t o r in r a t pineal gland. Evidence macol., 1980, 58, 493-498. for A-2 selectivity. J. Neurochem (in press). 14. F r e d h o l m B.B. - - Are methylxanthine effects due to a n t a g o n i s m 29. Sirois P., Lauzierem, B r a q u e t P. -~ F u r t h e r studies on the of endogenous adenosine. Trends Pharmacol. Sci., 1980, i, 129132. m e c h a n i s m of action of leukotrienes a n d histamine on guinea pig lung p a r e n c h y m a . Role of calcium, p h o s p h o l i p a s e a n d me15. H a r g r e a v e F.E., Dolovich J., O ' B y r n e P.M., R a n s d a l e E.H., Dathyltransferase. Prostaglandins, 1986, 31, 1117-1133. niel E. - - The origine of a i r w a y hyperresponsiveness. J. Allergy. clin. Immunol., 1986, 78, 825-832. 30. Ueland M. - - Pharmacological a n d biochemical aspects of S16. Hillyard P.A., Nials A.T., S k i d m o r e I.F., Vardey C.J. - - Characadenosylhomocysteine a n d S-adenosylhomoeysteine hydrolase. terization of the adenosine r e c e p t o r responsible for the inhiPharmacol. Rev., 1982, 34, 223-253.
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Rev. Jr. AlIergol., 1 9 8 9 , 29, 2.
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L'action de la S-ad6nosyI-L-homocyst6ine sur le bronchospasme exp6rimental du cobaye Y. PACHECO*, P. BENSOUSSAN *, M. ROCHE**
RESUME
SUMMARY
Les effets sur l'arbre bronchique de la S-ad6nosyl-L-homocyst6ine (SAH) ont 6t6 6tudi6s chez le cobaye. Cette substance n'a pas d'effet propre sur le tonus bronchomoteur de l'animal anesth6si6. Inject6e par voie intraveineuse, la SAH potentialise l'effet bronchoconstricteur de la s6rotonine et de l'histamine. Administr6e par vole inhalatoire, elle a un effet inhibiteur du bronchospasme induit par la s6rotonine. Ce dernier 6rant antagonis6 par l'administration simultan6e d'ad6nosine, les auteurs 6voquent la possibilit6 d'une action de la SAH de type comp6tition par analogie structnrale.
The action of S-adenosyl-L-homoeysteine on experimental bronchospasm in the guinea pig. - - The effects of S-adeno-
La S-ad6nosyl-L-laomocyst6ine (SAH) est une s u b s t a n c e naturelle mise en 6vidence darts de n o m b r e u x types cellulaires, fabriqu6e p a r transm 6 t h y l a t i o n ~ p a r t i r de la S-ad6nosyl-mfthionine. Son r61e physiologique est tr~s i m p o r t a n t , car les r6actions de t r a n s m 6 t h y l a t i o n , au niveau cytoplasmique, int6ressent les acides nuclfiques, les prot6ines, les p h o s p h o l i p i d e s et de n o m b r e u x neurom 6 d i a t e u r s [30]. Son 6tude p h a r m a c o l o g i q u e chez l'animal a p e r m i s de m e t t r e en 6vidence ses propri6t6s r6gulatrices du s o m m e i l p a r a d o x a l et anticonvulsivantes [12, 13]; sur module cellulaire h u m a i n , cette s u b s t a n c e s'est r6v616e inhibitrice de l ' h i s t a m i n o l i b 6 r a t i o n leucocytaire au m ~ m e titre que l'ad6nosine et plusieurs de ses analogues s t r u c t u r a u x [2]. Si un point d ' i m p a c t b i o c h i m i q u e au niveau de diff~rentes m 6 t h y l t r a n s f 6 r a s e s a 6t~ 6voqu6 p o u r expliquer son m 6 c a n i s m e d ' a c t i o n [10], ses propri6t6s d'analogue s t r u c t u r a l de l'ad6nosine font 6voquer u n e possible action sur
les r6cepteurs m e m b r a n a i r e s sp6cifiques de cette derni~re mol6cule.
* Service de Pneumologie et Laboratoire d'imraunoallergologie respiratoire, Centre hospitalier Lyon-Sud, 69230 ST-GENIS-LAVAL. ** Laboratoire de physiologic appliqu6e et pharmacologic, Universit6 de Savoie, UER des Sciences et Techniques, 73000 CHAMBERY. Tlr~s h part: Pr Y. Pacheco, Service de Pneurnologie, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69230 ST-GENIS-LAVAL. Re~u le 22 octobre 1988. Accept6 le l0 mars 1989.
syl-L-homocysteine on the bronchial tree have been studied in the guinea pig. This substance has no intrinsic action on the bronchomotor tonus of the anesthetized animal. When injected intravenously, SAH potentiates the bronchoconstrictor effect of both serotonin and histamine. When administered by inhalation, it has an inhibitory effect on the bronchospasm induced by serotonin. Since the latter is antagonized by the simultaneous administration of adenosine, the authors suggest the possibility that SAH has a competitive action because it is a structural analogue.
Plusieurs t r a v a u x ont fait 6tat d ' e f f e t s bronc h o m o t e u r s de l'ad6nosine. Cette s u b s t a n c e a un effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r chez le r a t apr~s injection intraveineuse [25] et chez le sujet asthmatique [7, 8, 21] apr~s inhalation. La possible comp6tition e n t r e le SAH et l'ad6nosine nous a incit6 e n t r e p r e n d r e une 6tude des effets de cette s u b s t a n c e sur l ' a r b r e b r o n c h i q u e du cobaye.
MATERIEL ET M E T H O D E S L'6tude p h a r m a c o l o g i q u e des effets de la SAH sur le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s6rotonine ou l ' h i s t a m i n e a 6t6 r6alis6e sur le cobaye adulte anesth6si6 au p e n t o b ~ r b i t a l sodique (6 g/100 ml, Sanofi, France), p a r voie intrap6riton6ale (300 m g / kg). 69 cobayes adultes de 300 h 500 g ont 6t6 utilis6s darts cette 6rude. Les a n i m a u x sont ventil6s
PACHECO Y., BENSOUSSAN P., ROCHE M. = L'action de la S-ad6nosyI-L-hornocyst6ine sur le bronehospasme exp6rimental du cobaye. Rev. fr. Allergol., 1989, 29 (2), 57-61.
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I
58 artificiellement, en p r e s s i o n positive, grfice ~ une petite p o m p e r e s p i r a t o i r e ( P a l m e r UK) /t v o l u m e (20 ml d'air) et fr6quence (40/min) constants, b r a n c h 6 e sur une canule raise en place dans la trach4e, apr6s s u p p r e s s i o n du vide pleural p a r incision au niveau du 4 * espace intercostal et sans vagotomie. La veine jugulaire est cath4t6ris6e p o u r l'admin i s t r a t i o n intraveineuse des s u b s t a n c e s p h a r m a cologiques. P o u r l ' a d m i n i s t r a t i o n des s u b s t a n c e s p a r voie inhalatoire, un a6rosol est b r a n c h 6 sur la canule trach6ale et 3 pulv6risations successives d'une seconde sont administr6es. Les v a r i a t i o n s de calibre b r o n c h i q u e sont appr6c i t e s p a r m 6 t h o d e p n e u m o g r a p h i q u e . Son principe r e p o s e sur le fait que les variations de la p r e s s i o n i n s p i r a t o i r e sont p r o p o r t i o n n e l l e s h la r6sistance b r o n c h i q u e et h la c o m p l i a n c e t o t a l e , il en r6sulte la possibilit4 de d6river s i m p l e m e n t l'exc~s dans un syst6me 4lastique dont le v o l u m e est p r o c h e de celui du v o l u m e p u l m o n a i r e de l'anireal utilis6. L'analyse des variations du tonus b r o n c h o m o t e u r r e p o s e sur l ' e n r e g i s t r e m e n t des v a r i a t i o n s du v o l u m e du syst6me 61astique. Dans ces conditions, u n e b r o n c h o c o n s t r i c t i o n se t r a d u i t p a r une d6rivation plus i m p o r t a n t e de l'air envoy4 p a r la p o m p e vers le systhme 61astique. Les a u g m e n t a t i o n s du v o l u m ~ de ce syst6me 61astique c o r r e s p o n d a n t h des b r o n c h o c o n s t r i c tions sont enregistr6es ~ l'aide d ' u n c a p t e u r de p r e s s i o n 61ectromagn4tique connect4 h un enreg i s t r e u r p o t e n t i o m 6 t r i q u e (Linseis, RFA). L'analyse des r4sultats p o r t e sur les v a r i a t i o n s de l'616vation du tonus b r o n c h o m o t e u r induit p a r la s6rotonine et l ' h i s t a m i n e en fonction du p r 6 t r a i t e m e n t p a r la SAH : - - le b r o n c h o s p a s m e est d6clench6 p a r l'admin i s t r a t i o n iv soit de s6rotonine (200 9g/kg) soit d ' h i s t a m i n e (100 9g/kg), - - l ' e f f e t p o t e n t i a l i s a t e u r ou a n t a g o n i s t e de la SAH vis-h-vis du b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s4rotonine ou l ' h i s t a m i n e a 6t6 appr6ci4 aprhs a d m i n i s t r a t i o n de la SAH soit p a r vole intravein e u s e (0,5 m g / k g h 7 m g / k g ) soit p a r vole inhalatoire (avec des solutions de SAH de 10 .5 M ~ 10 .8 M, c h a q u e pulv6risation c o n t e n a n t 40 91 soit 43 9g de SAH p o u r une solution h 10 -3 M). La SAH et l'agent b r o n c h o c o n s t r i c t e u r ont 6t6 a d m i n i s t r 6 s s u c c e s s i v e m e n t h 2 m i n u t e s d'intervalle quelle que soit la voie utilis6e p o u r la SAH. Tests statistiques
Les r~sultats ont 6t~ c o m p a r e s g l'aide des tests n o n p a r a m ~ t r i q u e de Wilcoxon et p a r a m 6 t r i q u e de ,, t ,, p o u r valeurs coupl~es grfice ~t un logiciel ( , Balance ,, Elsevier Scientific Software, Amsterdam).
• Y. PACHECO, P. B E N S O U S S A N , M. R O C H E /
RESULTATS Action de la SAH par voie intraveineuse
De 0,5 m g / k g j u s q u ' h 7 m g / k g la SAH administr~e p a r voie iv n ' a a u c u n effet sur le tonus bronchique du cobaye. P a r contre, elle potentialise Faction b r o n c h o c o n s t r i c t r i c e de la s6rotonine et de l ' h i s t a m i n e de fa~on s t a t i s t i q u e m e n t significative (fig. 1). Action de la SAH par voie inhalatoire
La SAH en dose unique n ' a pas d'effet p r o p r e sur le tonus b r o n c h o m o t e u r . La SAH a d m i n i s t r ~ e en dose unique p a r vole a6rosol inhibe le bronc h o s p a s m e e x p e r i m e n t a l du cobaye induit p a r la s~rotonine inject~e p a r voie iv aux doses pr6c& d e m m e n t d~crites. L'effet m a x i m a l de cette inhibition est o b t e n u p o u r la solution de SAH ~ 5 × 10 -4 M (fig. 2). Cet effet m a x i m a l p e r s i s t e p e n d a n t 15 minutes. L ' a d m i n i s t r a t i o n de plusieurs doses successives (5 m i n u t e s d'intervalle) de SAH, h la c o n c e n t r a t i o n 2,5 × 10-~ M potentialise l'inhibition du b r o n c h o s p a s m e induit p a r ]'histamine ou la s6rotonine (fig. 3). Action de l'ad~nosine et de l'association ad~nosineSAH
L'ad6nosine a d m i n i s t r 6 e seule p a r vole inhalatoire ~t la c o n c e n t r a t i o n de 5 × 10 .4 M n'a a u c u n effet sur le tonus b r o n c h i q u e , ne potentialise pas l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de la sfirotonine ou de l'histamine. Associ6e h la SAH, l'ad6nosine antagonise l'effet i n h i b i t e u r de la SAH sur le bronc h o s p a s m e (fig. 4).
DISCUSSION
La S-ad6nosyl-L-homocyst6ine (SAH), analogue s t r u c t u r a l de l'ad6nosine, n ' a pas d'effet p r o p r e sur le tonus b r o n c h o m o t e u r du cobaye anesth6si& P a r contre, lorsqu'elle est inject6e p a r voie intraveineuse p r 6 a l a b l e m e n t aux s u b s t a n c e s bronchoconstrictives, la SAH potentialise l'effet bronchoc o n s t r i c t e u r de la s6rotonine et de l'histarnine. Lorsque ta SAH est a d m i n i s t r 6 e p a r vole inhalatoire, elle a un effet inverse c'est-~t-dire inhibiteur sur le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s6rotonine. L'effet est d 6 p e n d a n t de la dose. Ce dernier, enfin, est antagonis6 p a r l ' a d m i n i s t r a t i o n simultan6e d'ad6nosine 6voquant une possible c o m p 6 t i t i o n p a r analogie structurale. Les propri6t6s p h a r m a cologiques de la SAH ont 6t6 p r i n c i p a l e m e n t 6tudi6es dans le d o m a i n e neurophysiologique. Cette mol6cule a des propri6t6s anticonvulsivante et inductrice de s o m m e i l p a r a d o x a l [ 12, 13]. Au cours Rev. Jr. Allergol., 1989, 29, 2.
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S~rum SAH phys|ologique (10"4M)
Hist.*mine
Fig. 1. - - Effet de la SAH a d m i n i s t r 6 e p a r voie int~aveineuse sur l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de l ' h i s t a m i n e ou de la s6rotonine chez ie cobaye anesth6si6 a u p e n t o b a r b i t a l (30 m g / k g p a r voie intrap6riton6ale). La SAH (0,5 m g / k g ) potentialise Faction b r o n c h o c o n s t r i c t r i c e de la s6rotonine (200 ~tg/kg) o u de l ' h i s t a m i n e (100 ~g/kg). n : h o m b r e de cobayes p a r experience. Ast6risque : p < 0,05.
Fig. 2. - - Effet de la SAH a d m i n i s t r d e p a r voie inhalatoire s u r l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de la s6rotonine, chez le cobaye anesth6si6 a u p e n t o b a r b i t a l . L ' i n h i b i t i o n des rdsistances des voies adriennes est exprimde en p o u r c e n t a g e de la v a l e u r des rdsistances obtenues a p r b s 1'injection de s6rotonine. La SAH administr6e p a r adrosol inhibe le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la sdrotonine (200 Izg/kg p a r vole iv) chez le cobaye anesth6si6, n : h o m b r e de cobayes p a r experience.
n=lO 1"
,'~"" ...... . Cobaye n°l
5-
/p . . . ." ~. ,y. " "
=~
-o
>
sc
SAH
(10"3M )
100
100.
m
SAH (0,510"3M)
Cobaye nO2
Y Nombre de pulv(brisations
c
~
"o
so
o" 9 E n=8
n=3
Ad6nosine (0j5.10"3 M)
SAH (O,5.10"3M)
r-h
Ad6nosine + SAH (0,5 ~10-3M) (0,5.10"3M)
Fig. 3. - - Effet c u m u l a t i f de p l u s i e u r s doses inhaI6es de SAH vis~-vis de l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r d ' u n e dose u n i q u e de s6rotonine. La SAH a d m i n i s t r 6 e p a r voie i n h a l a t o i r e (2,5 × 10-4 M) r6duit le b r o n c h o s p a s m e induit p a r la s~rotonine (200 t~g/kg p a r vole iv). Un intervalle de 5 m i n u t e s est respect6 e n t r e c h a c u n e des pulv6risations de SAH. La r6duction de l'effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r de la s6rotonine a u g m e n t e avec le h o m b r e de pulv6risations.
Fig. 4. - - Inhibition p a r l'addnosine de l'effet i n h i b i t e u r de la SAH s u r le b r o n c h o s p a s m c sdrotoninergique chez le cobaye anesth6si6 p a r le p e n t o b a r b i t a l . L ' a d 6 n o s i n e n ' a pas d'effet m o d u l a t e u r p r o p r e d u b r o n e h o s p a s m e induit p a r la sdrotonine (200 l~g/kg p a r vole iv). P a r c o n t r e elle a n t a g o n i s e ]'effet i n h i b i t e u r de la SAH (obtenu ~t 0,5 × 10-3 M).
des 6tudes de tol6rance de cette s u b s t a n c e un effet r e l a x a t e u r de la m u s c u l a t u r e lisse intestinale avait 6t6 constat6 (r6sultat non publi6). Sur le p l a n b i o c h i m i q u e la SAH inhibe les r6actions de t r a n s m 6 t h y l a t i o n et en p a r t i c u l i e r celle des phospholipides [30], modifie la c a p t u r e des cat6cholamines [11], p e u t se fixer sur les r 6 c e p t e u r s A2 de l'ad6nosine [28]. E n se fixant sur ces derniers r 6 c e p t e u r s la SAH se c o m p o r t e c o m m e une substance agoniste s t i m u l a n t le r 6 c e p t e u r et done a u g m e n t a n t la p r o d u c t i o n d'AMP cyclique cytoplasmique.
L'ad6nosine est un nucl6otide p u r i q u e qui se f o r m e soit p e n d a n t le m 6 t a b o l i s m e de l'ad6nosine t r i p h o s p h a t e (ATP) soit 1ors de l'hydrolyse de la S-ad6nosyl-L-homocyst6ine, un d6riv6 des r6actions de m 6 t h y l a t i o n intracellulaire [18].
Rev. Jr. Allergol., 1989, 29, 2.
Un r61e possible de l'ad6nosine dans l ' a s t h m e a 6t6 envisag6 ~ la suite de la c o n s t a t a t i o n que la th6ophylline ~ niveaux th6rapeutiques, annihilait l'activit6 de l'ad6nosine au niveau du r 6 c e p t e u r [14]. La lib6ration in vitro de l'ad6nosine h p a r t i r des cellules m a s t o c y t a i r e s est d o c u m e n t 6 e chez la souris et le r a t [23]. L'ad6nosine accroit la lib6-
60 ration de m 4 d i a t e u r s p r 6 f o r m 6 s ~ p a r t i r des mastocytes et des basophiles [6]. L'ad6nosine stimule la lib6ration d ' h i s t a m i n e induite p a r les anti I g E sur cellules m a s t o c y t a i r e s p u l m o n a i r e s h u m a i n e s dispers4es [19]. L'inhalation d'ad6nosine entraine chez l ' a s t h m a t i q u e , mais pas chez le sujet n o r m a l une b r o n c h o c o n s t r i c t i o n qui d4pend de la concent r a t i o n [8, 21]. Mais certains r4sultats c o n c e r n a n t l'effet de l'ad6nosine sur les voies adriennes semblent contradictoires. En effet alors que l'ad6nosine est b r o n c h o c o n s t r i c t r i c e chez certaines esp6ces de rats et chez l ' a s t h m a t i q u e , a u c u n effet n ' e s t observ6 chez le cobaye [26]. Le m 6 c a n i s m e de la b r o n c h o c o n s t r i c t i o n est m u l t i f a c t o r i e l et fait i n t e r v e n i r des p h 4 n o m 6 n e s neurov6g6tatifs [3], des alt6rations de l'6pithdlium b r o n c h i q u e [4], et des a n o m a l i e s du syst6me imm u n i t a i r e de la m u q u e u s e b r o n c h i q u e [15]. L'intrication e n t r e ces diff6rentes c o m p o s a n t e s r e n d c o m p l e x e l ' i n t e r p r 6 t a t i o n de l'effet p h a r m a c o l o gique d'une s u b s t a n c e inhal6e. Plusieurs hypoth6ses p e u v e n t 4tre avancdes p o u r expliquer l'action a n t a g o n i s t e de la SAH p a r voie inhalatoire sur le b r o n c h o s p a s m e exp6rimental. La SAH pourrait agir au niveau de la m u s c u l a t u r e lisse bronchique soit en a n t a g o n i s a n t l'action des s u b s t a n c e s b r o n c h o c o n s t r i c t i v e s , soit en r e n f o r ~ a n t l'activit6 dt~ syst6me b r o n c h o d i l a t a t e u r non adr6nergique non cholinergique. Un effet r e l a x a t e u r de la musc u l a t u r e lisse de l'intestin gr6le a 4t6 observ4 avec cette mol6cule chez le chien et le r a t (M. Roche r6sultats non publi6s). L'action de la SAH p e u t 4gaiement 4tre envisag6e au niveau des terminaisons n e r v e u s e s de l'4pithdlium bronchique. Cette mol6cule pr4sente des analogies s t r u c t u r a l e s avec l'ad6nosine et I'ATP (fig. 5); I'ATP a 4t6 d6crit c o m m e un (, c o n e u r o m 4 d i a t e u r ,, de la noradr6naline et se c o m p o r t e c o m m e un a n t a g o n i s t e au niveau des r 6 c e p t e u r s p u r i n e r g i q u e s P~ pr6synaptiques [20]. Enfin, la SAH p o u r r a i t 6galement agir au niveau du syst6me i m m u n i t a i r e i n t r a b r o n chique en d i m i n u a n t la lib6ration de s u b s t a n c e s b r o n c h o c o n s t r i c t i v e s telles que l ' h i s t a m i n e ou h potentialit4 i n f l a m m a t o i r e telle que les r a d i c a u x libres de l'oxyg6ne. Dans ce sens, Pacheco et coll. ont m o n t r 6 que la SAH p o u v a i t a n t a g o n i s e r l'hist a m i n o lib4ration h p a r t i r des leucocytes h u m a i n s [24] et inhiber la p r o d u c t i o n de r a d i c a u x libres de l'oxyg6ne (r6sultats non publi6s). D'un point de r u e biochimique, diff6rents niveaux d ' i m p a c t p e u v e n t 6tre 6voqu4s p o u r expliq u e r l'action de la SAH. La SAH inhibe la m6thylation des p h o s p h o l i p i d e s m e m b r a n a i r e s [9] 6tape b i o c h i m i q u e qui j o u e u n r61e i m p o r t a n t dans les p r o c e s s u s de t r a n s m i s s i o n de m e s s a g e s t r a n s m e m b r a n a i r e s et dans la qualit6 de l'expression de cerrains r 6 c e p t e u r s (B a d r d n e r g i q u e p a r exemple) [17, 29]. La SAH, p a r son analogie s t r u c t u r a l e
• Y. PACHECO, P. BENSOUSSAN, M. ROCHE/
NH2
NH 2
NO
OH
OH OH Adenosine
S- Acl~nosyl- L- homocyst~(ne
Fig. 5. - - F o r m u l e s d6velopp6es de l'ad6nosine et de la S-ad6nosylL-homocyst6ine.
avec l'addnosine, p o u r r a i t 6galemdnt agir sur l'un des r6cepteurs sp6cifiques de cette s u b s t a n c e que l'on trouve, non s e u l e m e n t sur le tissu nerveux, m a i s aussi sur les cellules du syst6me i m m u n i t a i r e [22]. La SAH se c o m p o r t e c o m m e un agoniste des r6cepteurs A2 de l'ad4nosine. Elle p o u r r a i t donc stimuler, p a r l'interm6diaire de ce type de r6cepteur, la f a b r i c a t i o n d'AMP cyclique et ne p a r t a g e r avec l'ad6nosine que certaines de ses propri6t4s. Elle pourrait, e n t r e autre, m o d u l e r c o m m e l'ad6nosine l'action des cellules i m m u n i t a i r e s h activit6 p r o - i n f l a m m a t o i r e [16, 27]. Mais on p e u t 6galem e n t envisager p o u r cette mol6cule un antagon i s m e comp6titif de l'ad4nosine et un effet r4duct e u r des effets b i o c h i m i q u e s i n d u c t e u r s de bronc h o c o n s t r i c t i o n de cette derni6re [1]. En ce qui c o n c e r n e les effets c o n t r a d i c t o i r e s observ6s avec les voies d ' a d m i n i s t r a t i o n intraveineuse et inhalatoire de la SAH, certaines hypotb6ses p e u v e n t 4tre avanc4es. II est en p a r t i c u l i e r possible de faire intervenir une action de cette m o l f c u l e sur le tonus vasculaire, l'ad6nosine a y a n t des propri4t4s vasodilatatrices. Une telle contradiction n ' e s t pas p r o p r e ~t la SAH, car des effets opposds ont 6td 6galement d6crits p o u r l'ad4nosine, selon qu'elle est a d m i n i s t r 4 e p a r voie intraveineuse avec un effet b r o n c h o c o n s t r i c t e u r chez le rat [25], ou qu'elle est a d m i n i s t r 6 e p a r vole inhalatoire sur voies a6riennes pr6contract6es de cobaye avec un effet b r o n c h o d i l a t a t e u r [2, 5]. En conclusion, la SAH semble dou6e d'un effet p r o t e c t e u r vis-h-vis du b r o n c h o s p a s m e exp4rimental induit chez le cobaye p a r la s6rotonine. Cette c o n s t a t a t i o n exp6rimentale p o u r r a i t conduire une tentative d'utilisation t h 4 r a p e u t i q u e de cette s u b s t a n c e chez l ' h o m m e dans le c a d r e de l ' a s t h m e ou de l'hyperr6activit6 bronchique. Remerciements Ce travail a bdn6fici6 d ' u n soutien financier de l ' I n s t i t u t M6rieux.
Rev. Jr. Allergol., 1989, 29, 2.
/BRONCHOSPASME
EXPF.RIMENTAL DU COBAYE •
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REFERENCES 1. Advenier C., Bidet D., Floeh-Saint-Aubin A., Renier A. - - Contribition of histamine a n d SRS-A release f r o m h u m a n lung fragb u t i o n of p r o s t a n g l a n d i n s a n d t h r o m b o x a n e s to the adenosine ments. Br. J. Pharmacol., 1984, 83, 337-345. a n d ATP i n d u c e d c o n t r a c t i o n of guinea pig isolated trachea. 17. H i r a t a F., Axelrod J. - - Phospholipid methylation a n d biological Br. J. Pharmacol., 1982, 77, 39-44. signal transmission. Science, 1980, 209, 1082-1090. 2. Advenier C., Devillier P.H., M a t r a n R., Naline E. - - Influence of 18. t t o f f m a n D.R., Marion D.W., Cornalzer W.E., Duerre J.A. - epithelium on the responsiveness of guinea pig isolated t r a c h e a Adenosylmethionine a n d 5-adenosylhomocysteine m e t a b o l i s m in to adenosine. Br. J. Pharmacol., 1988, 93, 295-302. isolated r a t liver. Effects of L-methionine, L-homoeysteine a n d 3. B a r n e s P.J. - - Neural control of h u m a n airways in healthy a n d adenosine. J. biol. Chem., 1980, 255, 10822-10827. disease. Am. Rev, respir. Dis., 1986, 134, 1289-1314. '~ • 19. Hughes P.J., Holgate S.T., C h u r c h M.K. - - Adenosine inhibits 4. Bousehey H.A., H o l t z m a n M.J., Sheller J.R,, Nadel J.A. a n d potentitaes IgE i n d e p e n d a n t histamine release f r o m h u m a n Bronchial hyperreactivity. Am. Rev. respir. Dis., 1980, 121, 389lung m a s t cells b y an A.o p u r i n o c e p t o r m e d i a t e d m e c h a n i s m . 412. Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 3847-3852. 5. B r o w n C.M., Ollis M.G. - - Evidence f o r a n A J R a adenosine 20. K a t s u r a g i T., F u r u k a w a T. - - Novel, Selective p u r i n o c e p t o r anr e c e p t o r on the guinea pig trachea. Br. J. Pharmacol., 1982, 76, togonists : investigation of ATP as a n e u r o t r a n s m i t t e r . TIPS, 381-387. 1985, 337-339. 6. C h u r c h M.K., H u g h e s P.J. - - Adenosine potentiates immunolo21. M a n n J..S, Holgate S.T., Renwick A.G., Cushley M.J. ~ Airway gical h i s t a m i n e f r o m r a t m a s t cells b y a novel cyclic AMP indeeffects of purine nucleosides a n d nucleotides a n d release w i t h p e n d a n t cell surface action. Br. J. Pharmacol, 1985, 85, 3-5. b r o n c h i a l p r o v o c a t i o n in a s t h m a . J. appl. Physiol., 1986, 61, 16677. Cushiey M.J., Tattersfield A.E., Holgate S.T. - - I n h a l e d adeno1676. sine a n d guanosine on a i r w a y resistance in n o r m a l a n d a s t h m a t i c 22. Marone G., P e t r c a c a R., Vigorita S. - - Adenosine r e c e p t o r s on subjects. Br. J. clin. Pharmacol., 1983, 15, 161-165. h u m a n i n f l a m m a t o r y cells. Int. Arch. Allergy appI. lmmunol., 8. Cushley M.J., Holgate S.T. - - Adenosine-induced b r o n c h o c o n s 1986, 77, 259-263. triction in a s t h m a : role of m a s t cell m e d i a t o r release, J. Allergy clin. Immunol., 1985, 75, 272-278. 23. M a r q u a r d t DiL., G r u b e r H.E., W a s s e r m a n S.I. - - Adenosine 9. F o n l u p t P., Rey C., Pacheco H. - - P h o s p h a t i d y e t h a n o l a m i n e release f r o m s t i m u l a t e d m a s t cells. Proe. Natl. Acad. Sei. USA, methylation in m e m b r a n e s f r o m r a t cerebral c o r t e x : effect of 1984, 81, 192-196. exogenous phospholipids a n d S-adenosylhomocysteine. Biochem. 24. Pacheco Y., MacoYschi O., Blot N., F o n l u p t P., Perrin-Fayolle biophys. Res. Commun., 1981, 100, 1720-1726. M., Pacheco H. - - Modulation b y S-adenosyl-methionine a n d S10. Fonlupt P., Rey C., Pacheco H. - - SAH analogs, m o d i f i e d in adenosyl-homocysteine of the h u m a n leukocytes h i s t a m i n e rethe a m i n o a c i d region, inhibitors of p h o s p h a f i d y l - e t h a n o l a m i n e lease. CIin. Allergy, 1984, 14, 37-43. m e t h y l a s e activity a n d 8H-SAH b i n d i n g to r a t b r a i n m e m b r a n e s . 25. Pauwels R., Van der S t r a e t e n M. - - The b r o n c h i a l effects of Life Sci., 1982, 31, 655-659. adenosine in the rat. Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 1986, 280 11. F o n l u p t P., Roche M., C r o n e n b e r g e r L., Pacheco H. - - Activa(suppl.), 229-239. tion by S-adenosylhomocysteine of n o r e p i n e p h r i n e a n d serotonin 26. Pauwels R. - - The role Of adenosine in b r o n c h i a l a s t h m a . Bull. in vitro u p t a k e in s y n a p t o s o m a l p r e p a r a t i o n s f r o m r a t brain. eur. Physiopathol. respir., 1987, 23, 203-208. Experientia, 1979, 35, 1089-1090. 27. Riches D . W . H , Watkins J.L., H e n s o n P.M., S t a n w o r t h D.R. - 12. F o n l u p t P., Roche M., C r o n e n b e r g e r L., Pacheco H. - - La SRegulation of m a c r o p h a g e lysosoma[ secretion by adenosine, ad6nosyl-L-homocyst6ine-1. I n d u c t r i c e de sommeil. Can. I. Phyadenosine p h o s p h a t e esters, a n d related s t r u c t u r a l analogues of siol. Pharmacol., 1980, 58, 160-166. adenosine. ]. Leukocyte Biol., 1985, 37, 545-557. 13. F o n l u p t P., Roche M., C r o n e n b e r g e r L., Pacheco H. - - La S28. S a r d a N., Gharib A., R e y n a u d D., Ling O.U., Paeheco H. - ad6nosyl-L-hom9cyst6ine-2. Anticonvulsive. Can. J. Physiol. PharIdentification of adenosine r e c e p t o r in r a t pineal gland. Evidence macol., 1980, 58, 493-498. for A-2 selectivity. J. Neurochem (in press). 14. F r e d h o l m B.B. - - Are methylxanthine effects due to a n t a g o n i s m 29. Sirois P., Lauzierem, B r a q u e t P. -~ F u r t h e r studies on the of endogenous adenosine. Trends Pharmacol. Sci., 1980, i, 129132. m e c h a n i s m of action of leukotrienes a n d histamine on guinea pig lung p a r e n c h y m a . Role of calcium, p h o s p h o l i p a s e a n d me15. H a r g r e a v e F.E., Dolovich J., O ' B y r n e P.M., R a n s d a l e E.H., Dathyltransferase. Prostaglandins, 1986, 31, 1117-1133. niel E. - - The origine of a i r w a y hyperresponsiveness. J. Allergy. clin. Immunol., 1986, 78, 825-832. 30. Ueland M. - - Pharmacological a n d biochemical aspects of S16. Hillyard P.A., Nials A.T., S k i d m o r e I.F., Vardey C.J. - - Characadenosylhomocysteine a n d S-adenosylhomoeysteine hydrolase. terization of the adenosine r e c e p t o r responsible for the inhiPharmacol. Rev., 1982, 34, 223-253.
•
Rev. Jr. AlIergol., 1 9 8 9 , 29, 2.
•
•