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L'allergie aux quinolones À propos de huit observations
REVUE FRAN(~AISE D ALLERGOLOGIE
ET D'IMMUNOLOGIE CLINIQUE
L'allergie aux quinolones propos de huit observations F. ARBOIT 1, J.C. BESSOT ~, F. DE BLAY ~, A. D I E T E M A N N 2, C. CHARPENTIER ~, G. PAULI
RESUMlE
SUMMARY
C o n s i d 4 r 6 e c o m m e rare, l'allergie a u x q u i n o l o n e s est p r o b a b l e m e n t s o u s - e s t i m d e . H u i t o b s e r v a t i o n s d'allergie a u x fluor o q u i n o l o n e s s o n t ici r a p p o r t 6 e s : 3 ~ l ' a p u r o n e , 2 h l'ofloxacine, 1 g la lomefloxacine, I 5 la c i p r o f l o x a c i n e et I / t la sparfloxacine. Les m a n i f e s t a t i o n s c l i n i q u e s s u r v e n a n t 5 ~ 30 rain apr~s l ' a d m i n i s t r a t i o n m d d i c a m e n t e u s e s o n t d a n s t o u s l e s c a s sdv6res : c h o c a n a p h y l a c t i q u e grave d a n s 2 cas, d a n s t o u s l e s a u t r e s cas, u r t i c a i r e g6ndralis6e et/ou cedhme de Q u i n c k e avec d y s p n 6 e et s u r v e n u e de m a l a i s e d a n s 2 cas. L'6volution a 6t6 favorable d a n s t o u s l e s cas s o u s t r a i t e m e n t m a i s 3 p a t i e n t s o n t c e p e n d a n t dO 6tre h o s p i t a l i s d s e n service de r 6 a n i m a t i o n . La p r i s e a n t d r i e u r e d ' u n e q u i n o l o n e 6tait c o n n u e d a n s 6 cas. La v a l e u r d i a g n o s t i q u e d e s t e s t s c u t a n 6 s s e m b l e m 4 d i o c r e ; il serait 6 g a l e m e n t s o u h a i t a b l e d'avoir/~ d i s p o s i t i o n u n d o s a g e d'IgE s p d c i f i q u e s fiables.
E i g h t c a s e s o f q u i n o l o n e a l l e r g y . - Q u i n o l o n e allergy is c o n s i d e r e d to be rare, b u t is p r o b a b l y u n d e r e s t i m a t e d . 8 c a s e s of allergy to f l u o r o q u i n o l o n e s are reported: 3 to a p u r o n e , 2 to ofloxacin, 1 to l o m e f l o x a c i n , 1 to ciprof]oxacin a n d 1 to sparfloxacin. Clinical m a n i f e s t a t i o n s , o c c u r r i n g 5 to 30 m i n after d r u g a d m i n i s t r a t i o n , w e r e severe in every" case: s e r i o u s a n a p b y l a c t i c s h o c k in 2 cases, g e n e r a l i z e d u r t i c a r i a a n d / o r anglon e u r o t i c o e d e m a in all o t h e r c a s e s w i t h d y s p n o e a a n d devel o p m e n t of m a l a i s e in 2 cases. A f a v o u r a b l e c o u r s e w a s observed in every c a s e in r e s p o n s e to t r e a t m e n t , b u t 3 p a t i e n t s h a d to be a d m i t t e d to t h e i n t e n s i v e care unit. P r e v i o u s a d m i n i s t r a t i o n of q u i n o l o n e s w a s k n o w n in 6 cases. Skin tests a p p e a r to have a p o o r d i a g n o s t i c value a n d a reliable specific lgE a s s a y w o u l d be useful.
Les quinolones sont des antibiotiques de synthhse. En 1962, l'acide nalidixique en fiat le premier repr6sentant. On distingue actuellement trois g4n6rations de quinolones ; sur le plan chimique, il existe quatre sous-familles d6finies par la nature de leur cycle. Les fluoroquinolones se caract6risent par une activit4 anti-bact6rienne accrue, un spectre 61argi, une bonne biodisponibilit6 orale et une excellente diffusion tissulaire. L'utilisation des fluoroquinolones est trhs large, elle repr6senterait 50 millions de prescriptions par an dans le monde. Au fur et/~ mesure clue leurs indications s'61argissaient, des effets secondaires se sont progressivement manifest6s. Parmi eux,
des troubles digestifs dans 5 p. cent des cas, des troubles neuropsychiatriques dans 2 p. cent des cas, des manifestations cutan6es rares (vascularites allergiques, 6ruptions bulleuses), des photosensibilisations particulihrement fr6quentes avec certaines quinolones, n o t a m m e n t la sparfloxacine, des atteintes r4nales, des manifestations rhumatologiques rarement ~ type d'arthralgies mais plus fr6quemment/~ type de tendinites et de ruptures tendineuses. Ainsi, 421 cas de tendinites ont 4t6 recens6s en 1992 et 1993, 287 6tant attribuables 5 la pefloxacine. Consid6r6e c o m m e rare, l'allergie aux quinolones est probablement sousestim6e. Au cours des trois dernihres ann6es nous
1. H6pital Belle-lie, Service de Pneumologie, 57045 METZ Cedex. 2. Service de Pneumologie, Pavilion Laennec, H6pitaux Universitaires de Strasbourg, BP 426, 67091 STRASBOURG Cedex. Tir6s h part : Pr G. Pauli, adresse ci-dessus.
ARBOIT F., BESSOT J.C., DE BLAY F., DIETEMANN A., CHARPENTIER C., PAULI G. - L'allergie aux quinolones. A propos de huit observations. Rev. ft. Allergol., 1997, 3"/(t), 15-19.
Requ le 16 juillet 1996. Aeeept~ le 24 octobre 1996. © Expansion Scientifique Franfaise, 1997
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• F. ARBO1T E T COLLABORA TEURS/
avons recueilli 8 observations d'allergie aux fluoroquinolones. Nous rapportons ici leurs caract6ristiques essentielles en d6taillant l'une de ces observations, et en faisant une revue de la litt6rature des cas ant6rieurement publi6s.
CAS C L I N I Q U E S Observation n ° 1
Madame DUR... C., 27 ans, pr6sente 5 minutes aprOs la prise d'un comprim6 de lomefloxacine pour une infection urinaire, une urticaire g6n6ralis6e, un oed6me de Quincke avec difficult6s respiratoires, puis un 6tat de choc n6cessitant son admission en urgence dans un service hospitalier ofa elle est trait6e par adr6naline et corticoides intraveineux. L'6volution sous traitement est favorable et un brian allergologique est r6alis6 un mois plus tard. Dans les ant6c6dents de la patiente on rel6ve des infections urinaires ~t r6p6tition, un asthme dans la petite enfance. Une soeur pr6senterait 6galement une allergie m6dicamenteuse aux 13-1actamines, son p6re et son grand-pbre 6taient asthmatiques. Des pricks-tests sont r6alis6s avec les fluoroquinolones suivantes : pefloxacine, sparfloxacine, ciprofloxacine et lomefloxacine. La technique utilis6e consistait ~ r6duire en poudre un comprim6 de fluoroquinolone et ~ dissoudre cette poudre dans quelques gouttes de s6rum physiologique. Un prick-test est r6alis6 au travers de ce m61ange d6pos6 sur l'avant-bras. Un test t6moin positif (phosphate de cod6ine ~ 9 p. cent) et un test t6moin n6gatif (s6rum physiologique) sont 6galement effectu6s. Les pricks-tests sont n6gatifs pour la p6flacine, le ciflox et le zagam, alors que le test h la lomefloxacine est tr~s positif aprbs 15 minutes, avec une papule de 10 m m de diambtre et un 6rythbme de 13 m m de diambtre, ce test 6tant de dimension sup6rieure au test t6moin positif (130 % du t6moin positif). Le diagnostic d'allergie ~ la lomefloxacine est pos6 en raison d'une symptomatologie clinique 6vocatrice survenant rapidement apr6s la prise d'un comprim6 de lomefloxacine, d'un test cutan6 positif en imm6diat. Malgr6 la n6gativit6 des tests cutan6s aux autres fluoroquinolones explor6es, la prise de toute quinolone a 6t6 contre-indiqu6e et l'infection urinaire persistante a 6t6 trait6e par une c6phalosporine sans effet secondaire. Les 7 autres observations sont rapport6es dans le tableau I. L'atopie ne semble pas 6tre un facteur de risque, elle 6tait pr6sente seulement chez 2 de nos patients (une allergie aux 6pith61ia de chat et une allergie aux pollens de gramin6es). Par ailleurs, un patient avait un terrain asthmatique familial et une patiente 6tait atteinte de syndrome
de Fernand Widal. La pr6dominance f6minine est nette (6 femmes). Les patients ~ risque sont ceux qui ont des infections r6p6t6es off les quinolones ont une indication : infections urinaires dans 4 cas, infections ORL ou bronchiques dans 4 cas. Les manifestations cliniques 6talent g6n6ralis6es : choc anaphylactique grave dans 2 cas, urticaire g6n6ralis6e et/ou oed~me de Quincke dans tousles autres cas avec dyspn6e et sensation de malaise dans 2 cas. Le d61ai d'apparition des sympt6mes 6tait brutal et 6voquait fortement une r6action IgE d6pendante. L'6volution des manifestations allergiques a 6t6 favorable dans tous les cas. Les traiternents entrepris ont 6t6 les suivants : adr6naline et Corticoi'des dans 3 cas, corticoi'des et antihistaminiques dans 4 cas, antihistaminiques seuls dans 1 cas. Une hospitalisation en service de r6animation a 6t6 n6cessaire dans 3 cas. La prise ant6rieure d'une quinolone 6tait connue dans 6 cas. I1 s'agissait de la m~me quinolone dans 5 cas, et d'une quinolone d'une autre g6n6ration dans 1 cas. Aucune prise de quinolone n'a pu 6tre retrouv6e dans 2 observations.
MOYENS DIAGNOSTIQUES
Les donn6es de l'anamnbse permettent d'6valuer la responsabilit6 des quinolones dans la survenue des manifestations allergiques. Les critbres chronologiques sont i m p o r t a n t s ; ils concernent l'administration du m6dicament et la survenue des sympt6mes : arr~t du m6dicament et r6gression des sympt6mes, rechute des sympt6mes lors de la r6administration du m6dicament. La s6m6iologie rapport6e peut 6tre consid6r6e comme tr6s vraisemblable dans tousles cas. Des tests cutan6s aux quinolones ont 6t6 r6alis6s dans les 8 observations. Les pricks tests 6talent positifs dans 3 cas (lomefloxacine, apurone, sparfloxacine). Dans les autres cas le brian a 6t6 compl6t6 par des intraderrnor6actions r6alis6es avec la forrne injectable : elles n'6taient positives que dans 3 cas lorsque la forme pure 6tait utilis6e (ciprofloxacine : 1 lois. ofloxacine : 2 lois). Dans 2 cas, malgr6 une symptomatologie anaphylactique typique, les tests cutan6s en pricks sont rest6s n6gatifs pour l'apurone, ce m 6 d i c a m e n t n'6tant pas disponible sous une forrne injectable.
DISCUSSION
Les accidents allergiques vis-a-vis des quinolones ont d'abord 6t6 rapport6s pour les quinolones de premi6re g6n6ration (tableau II). R6put6es d'abord rares et b6nignes, les r6actions allergiques comportent cependant des chocs anaphylactiques et des ced6mes de Quincke s6vbres. Rev.fr. Allergol.. 1997.37. 1.
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/ALLERGIE A U X QUINOLONES • T a b l e a u I. - C a r a c t 6 r i s t i q u e s
Nora Prdnom N ° obs.
Age
Tests cutands
Rdaction croisde avec autres quinolones
M (Ed~me de Quincke Dyspn6e, Malaise
5 minutes
Sparfloxacine
Cipro floxacine Angine
Prick Ciprofloxacine Sparfloxacine (+) et Ofloxacine : pricks (+)
PO, M-L 53 ans ®
F
Choc anaphylactique
30 m i n u t e s
Apurone
Apurone
Infection urinaire
Prick Apurone (-) NF
WE. Da ®
54 ans
F
(Edame de Quincke
Quelques minutes
Apurone
Apurone
Infection urinaire
Prick Apurone (-) Logiflox et Ofloxacine : * pricks (+)
RE. An. ~)
70 arts
F
Angio-oed~me
Quelques minutes
Ciprofloxacine Cipro. + Oflo.
Infection ORL Ciprofloxacine et bronchique prick (-) intradermo. (+)
Pd.floxacine, Ofloxacine -* pricks (-) Ofloxacine : -, intradermo. (+)
CR. Na. ®
21 arts
F
Urticaire gfn~ralis~e
Quelques minutes
Ofloxacine
Ol]oxacine
Infection ORL Ofloxacine : et bronchique prick (-) intradermo. (+)
Ciprofloxacine : -, pricks (-) + intradermo. (+) Pefloxacine : + pricks (+)
CA. A1 (7)
49 ans
M (Edhme de Quincke
Ouelques minutes
Ofloxacine
Non conrm
Infection bronchique
Ofloxacine : prick (-) imradermo. (+)
Ciprofloxacine, Pefloxacine : , pricks ( ) Ciprofloxacine : intradermo. (+)
MA. Pi. ®
21 arts
F
Ooelques minutes
Apurone
Apurone
Infection urinaire
Apurone : prick (+)
Ofloxacine, Ciprofloxacine, Pelloxacine, Lometloxacine : • pricks (+)
Urticaire gdndralis~e, Malaise, Dyspnde
T a b l e a u II. - D a t e s d e c o m m e r c i a l i s a t i o n et formes gal6niques des principales quinolones
Molfcule
Non* Date commercial de commereialisation
Formes galdniques
Quinolones de I " gdndration Acide nalidixique
Negram
1965
forme orale
Acide oxolinique
Urotrate
1974
forrne orale
Acide pip6midique
Pipram
1975
forme orale
Flum6quine
Apurone
1978
forme orale
Quinolones de 2 ~ggngration Pefloxacine
Peflacine
1984
forme orale et injectable
Norfloxacine
Noroxine
1986
forme orale
Oflocet
1987
forme orale et injectable
Ciflox
1988
forme orale et injectable
Enoxacine
Enoxor
1993
forme orale
Lomefloxacine
Logiflox
1995
forme orale
Ofloxacine Ciprofloxacine
Quinolones de 3 ~gdndration Sparfloxacine
Zagam
Rev. fr. Allergol., 1997, 37, 1.
1994
forme orale
Traitement antdrieur
Indications
Mddicament responsable
79 ans
Manifestations cliniques
n ° 2 ~ n ° 8 d'allergie aux quinolones
Ddlai d'apparition des symptdmes
ED. Je. ~)
Sexe
des observations
Dix chocs anaphylactiques ont 6td rapportds : dans 5 cas pour la flumdquine [3, 10, 12], dans 2 cas pour l'acide pipdmidique [4, 9] et dans 3 cas pour l'acide nalidixique [6, 13, 15]. En 1992, Gennaro [8] a repris dans sa th~se les rdactions anaphylactiques majeures d4clar4es au Centre Franqais de Pharmacovigilance de 1984 ~ juin 1992. Les quino|ones de premi6re g6n~ration 6taient en cause dans 43 cas, n o t a m m e n t la flum6quine dans 30 cas. Les quinolones de deuxi6me g6n6ration ont 6t6 consid6r6es c o m m e peu allergisantes, notamment apr6s des 6mdes exp6rimentales effectu6es chez l'animal pour l'ofloxacine. La publication de chocs anaphylactiques graves secondaires la prise de fluoroquinolones a fait r6viser ce point de vue. Davis [7] en 1989 a rapport6 15 r6actions anaphylactiques graves imputables a la Ciprofloxacine. Darts le travail de Gennaro [8], 33 cas de r6actions anaphylactiques s6v6res observ4es pour les quinolones de deuxi6me g6n4ration se r6partissant en 16 cas d'allergie ~ la pefloxacine, 11 cas g l'ofloxacine, 3 cas ~ la norfloxacine et 3 cas ~ la ciprofloxacine. L'6tude de Blayac [2] confirme la r6alit6 des allergies aux fluoroquinolones et notamment h la pefloxacine. Dans les diff6rentes 6redes publi6es il appara~t que l'incidence
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des manifestations allergiques est faible par rapport au nombre de prescriptions de fluoroquinolones : de 18 a 23 pour 10 millions de joUrs de traitement. R6cemment, plusieurs publications ont attir6 l'attention sur la fr6quence et la gravit6 des r6actions anaphylactiques aux fluoroquinolones, n o t a m m e n t h la ciprofloxacine chez ]es patients atteints de SIDA [1, 11, 14, 17]. La pr6dominance f6minine des r6actions allergiques s'explique probablement par la plus forte pr6valence des infections urinaires chez la femme. Les r6actions anaphylactiques sont souvent graves et surviennent quelques minutes aprbs la prise de la fluoroquinolone, le plus souvent chez des patients d6j~t sensibilis6s par la prise ant6rieure de la m~me ou d'une autre quinolone ; cependant des r6actions allergiques s6v6res ont 6t6 ~galement observ6es chez des patients qui sernblaient n'avoir jamais pris d'antibiotiques de cette classe ant6rieurement. Les crit6res diagnostiques retenus dans la ]itt6rature reposent avant tout sur l'anamn6se, en l'absence de fiabilit6 des tests cutan6s et des tests biologiques. En effet, si la clinique apparait typique de manifestations r6aginiques, la preuve d'une sensibilisation h IgE est plus difficile h obtenit. La fiabilit6 des tests cutan6s semble m6diocre : des r6actions cutan6es positives ont 6t6 observ6es chez des sujets t6moins. Ainsi, Davila [6], chez 10 sujets t6moins jamais expos6s ~ une quinolone observe des pricks tests positifs avec la ciprofloxacine injectable (2 mg/ml) ; d'autre part, Vieluf [ 16] constate, dans un pourcentage 61ev6 de cas, des r6actions positives chez des sujets t6moins lors de la r6alisation de pricks tests et d'intradermor6actions ~tl'ofloxacine et h la ciprofloxacine. Ces r6sultats remettent en cause l'int6rat et la n6cessit6 de la pratique des tests cutan6s dans la recherche d'une allergie aux quinolones. De m6me, des tests cutan6s n6gatifs ne permettent pas de r6cuser le diagnostic d'une allergie aux quinolones. Les tests biologiques ne semblent pas non plus apporter une aide suppl6mentaire. Dans les trois publications od la recherche d'IgE sp6cifiques a 6t6 effectu6e [6, 11, 17], les r6sultats ont 6t6 n6gatifs. Dans ces conditions se pose l'indication du test de provocation par voie orale. Cependant, compte tenu du risque de r6actions anaphylactiques graves, surtout si le tableau clinique initial a 6t6 pr6occupant, ce test, s'il est effectu6, doit ~tre r6alis6 en milieu hospitalier sous surveillance m6dicale stricte avec monitoring des fonctions cardio-circulatoires. Le faible nornbre de tests de provocation par voie orale aux quinolones retrouv6s dans la litt6rature est le reflet de cette indication difficile. Onze cas seulem e n t sont mentionn6s dans la litt6rature, 7 d'entre eux ayant 6t6 r6alis6s par Colas [4, 5] qui consid~re que seul le test de provocation orale a une valeur dans le diagnostic de l'allergie aux quinolones.
• F. ARBO1T ET COLLABORATEURS/
La structure de base des quinolones est identique et peut expliquer l'existence de r6actions crois6es. Elle comprend un cycle pyridine auquel est accol6 un cycle aromatique. Les quinolones de deuxi6me g6n6ration ont 6t6 obtenues en substituant un d6riv6 fluor6 en 6 et un h6t6rocycle azot6 en 7. Des r6actions crois6es peuvent ~tre cliniquement suspect6es ]orsque le patient a pris ant6r i e u r e m e n t d'autres quinolones que celle qui a d6clench6 d6s la premi6re prise une r6action anaphylactique. C'est le cas de l'observation n ° 2 ott le patient avait pris pour la premi6re fois un cornprim6 de sparfloxacine, r6cemment commercialis6e, et avait pris antOrieurement de la ciprofloxacine. Dans l'6tude de Gennaro [8], l'allergie survenait lors de la prise d'un premier comprim6 dans 10 cas, alors que la quinolone concern6e n'avait jamais 6t6 prise ant6rieurement. En revanche, la prise ant6rieure d'une autre quinolone ou d'une autre g6n6ration de quinolone 6tait connue. Dans un certain nornbre de cas ofa toute prise de quinolone peut ~tre exclue, la possibilit6 d'une allergie a d'autres quinol6ines a 6t6 6voqu6e ; chloroquine, glaf6nine, tiliquinol, nitroxoline. Enfin, pour expliquer la sensibilisation des patients qui r6agissent d~s la prise du p r e m i e r comprim6 de quinolone, l'6ventualit6 d'une sensibilisation ant6rieure par voie alimentaire a 6t6 soulev6e. Les quinolones sont en effet largernent utilis6es dans l'industrie agro-alimentaire, dans les 61evages industriels (volailles, lapins, veaux) et en pisciculture. L'existence d'une allergie h une quinolone contre-indique la prise ult6rieure de toute autre quinolone, en raison des allergies crois6es entre quinolones d'une m 6 m e g6n6ration, mais 6galernent de g6n6rations diff6rentes. Lorsque la prise de quinolone est imp6rative, par exemple chez des enfants atteints de mucoviscidose et d'infection Pseudomonas, l'indication d'une d6sensibilisation peut se poser. Lantner [9 bis] a propos6 un protocole de d6sensibilisation par voie orale ~t la ciprofloxacine ; l'utilisation de doses progressivement croissantes de ciprofloxacine administr6es toutes les 15 minutes, a permis chez une enfant atteinte de mucoviscidose ayant pr6sent6 ant6r i e u r e m e n t des manifestations urticariennes apr6s traitement par ciprofloxacine, la reprise d'un traitement par cette fluoroquinolone pendant 6 mois, h raison de 500 mg deux lois pas jour.
CONCLUSION
Si l'allergie aux quinolones a longtemps 6t6 consid6r6e c o m m e peu pr6occupante en raison de sa raret6 et de son expression clinique mod6r6e essentiellement cutan6e, les donn6es actuelles Rev. fr. AllergoL, 1997,37, 1.
/ALLERGIE AUX QUINOLONES t,
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issues de la pharmacovigilance et des publications de la litt6rature ont modifi6 cette 6valuation. En effet, l'allergie aux quinolones, si elle reste rare, peut se r6vdler par des tableaux cliniques graves. I1 parait donc souhaitable que l'ensemble des m6decins soit informd en raison de la large pres-
cription de ces antibiotiques et de la possibilit6 d'altergies crois6es entre les diff6rentes quinolones. I1 est cependant encore n6cessaire de mieux 6valuer la valeur diagnostique des tests cutan6s et de mettre au point un dosages d'IgE sp6cifiques fiables.
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ET D'IMMUNOLOGIE CLINIQUE
L'allergie aux quinolones propos de huit observations F. ARBOIT 1, J.C. BESSOT ~, F. DE BLAY ~, A. D I E T E M A N N 2, C. CHARPENTIER ~, G. PAULI
RESUMlE
SUMMARY
C o n s i d 4 r 6 e c o m m e rare, l'allergie a u x q u i n o l o n e s est p r o b a b l e m e n t s o u s - e s t i m d e . H u i t o b s e r v a t i o n s d'allergie a u x fluor o q u i n o l o n e s s o n t ici r a p p o r t 6 e s : 3 ~ l ' a p u r o n e , 2 h l'ofloxacine, 1 g la lomefloxacine, I 5 la c i p r o f l o x a c i n e et I / t la sparfloxacine. Les m a n i f e s t a t i o n s c l i n i q u e s s u r v e n a n t 5 ~ 30 rain apr~s l ' a d m i n i s t r a t i o n m d d i c a m e n t e u s e s o n t d a n s t o u s l e s c a s sdv6res : c h o c a n a p h y l a c t i q u e grave d a n s 2 cas, d a n s t o u s l e s a u t r e s cas, u r t i c a i r e g6ndralis6e et/ou cedhme de Q u i n c k e avec d y s p n 6 e et s u r v e n u e de m a l a i s e d a n s 2 cas. L'6volution a 6t6 favorable d a n s t o u s l e s cas s o u s t r a i t e m e n t m a i s 3 p a t i e n t s o n t c e p e n d a n t dO 6tre h o s p i t a l i s d s e n service de r 6 a n i m a t i o n . La p r i s e a n t d r i e u r e d ' u n e q u i n o l o n e 6tait c o n n u e d a n s 6 cas. La v a l e u r d i a g n o s t i q u e d e s t e s t s c u t a n 6 s s e m b l e m 4 d i o c r e ; il serait 6 g a l e m e n t s o u h a i t a b l e d'avoir/~ d i s p o s i t i o n u n d o s a g e d'IgE s p d c i f i q u e s fiables.
E i g h t c a s e s o f q u i n o l o n e a l l e r g y . - Q u i n o l o n e allergy is c o n s i d e r e d to be rare, b u t is p r o b a b l y u n d e r e s t i m a t e d . 8 c a s e s of allergy to f l u o r o q u i n o l o n e s are reported: 3 to a p u r o n e , 2 to ofloxacin, 1 to l o m e f l o x a c i n , 1 to ciprof]oxacin a n d 1 to sparfloxacin. Clinical m a n i f e s t a t i o n s , o c c u r r i n g 5 to 30 m i n after d r u g a d m i n i s t r a t i o n , w e r e severe in every" case: s e r i o u s a n a p b y l a c t i c s h o c k in 2 cases, g e n e r a l i z e d u r t i c a r i a a n d / o r anglon e u r o t i c o e d e m a in all o t h e r c a s e s w i t h d y s p n o e a a n d devel o p m e n t of m a l a i s e in 2 cases. A f a v o u r a b l e c o u r s e w a s observed in every c a s e in r e s p o n s e to t r e a t m e n t , b u t 3 p a t i e n t s h a d to be a d m i t t e d to t h e i n t e n s i v e care unit. P r e v i o u s a d m i n i s t r a t i o n of q u i n o l o n e s w a s k n o w n in 6 cases. Skin tests a p p e a r to have a p o o r d i a g n o s t i c value a n d a reliable specific lgE a s s a y w o u l d be useful.
Les quinolones sont des antibiotiques de synthhse. En 1962, l'acide nalidixique en fiat le premier repr6sentant. On distingue actuellement trois g4n6rations de quinolones ; sur le plan chimique, il existe quatre sous-familles d6finies par la nature de leur cycle. Les fluoroquinolones se caract6risent par une activit4 anti-bact6rienne accrue, un spectre 61argi, une bonne biodisponibilit6 orale et une excellente diffusion tissulaire. L'utilisation des fluoroquinolones est trhs large, elle repr6senterait 50 millions de prescriptions par an dans le monde. Au fur et/~ mesure clue leurs indications s'61argissaient, des effets secondaires se sont progressivement manifest6s. Parmi eux,
des troubles digestifs dans 5 p. cent des cas, des troubles neuropsychiatriques dans 2 p. cent des cas, des manifestations cutan6es rares (vascularites allergiques, 6ruptions bulleuses), des photosensibilisations particulihrement fr6quentes avec certaines quinolones, n o t a m m e n t la sparfloxacine, des atteintes r4nales, des manifestations rhumatologiques rarement ~ type d'arthralgies mais plus fr6quemment/~ type de tendinites et de ruptures tendineuses. Ainsi, 421 cas de tendinites ont 4t6 recens6s en 1992 et 1993, 287 6tant attribuables 5 la pefloxacine. Consid6r6e c o m m e rare, l'allergie aux quinolones est probablement sousestim6e. Au cours des trois dernihres ann6es nous
1. H6pital Belle-lie, Service de Pneumologie, 57045 METZ Cedex. 2. Service de Pneumologie, Pavilion Laennec, H6pitaux Universitaires de Strasbourg, BP 426, 67091 STRASBOURG Cedex. Tir6s h part : Pr G. Pauli, adresse ci-dessus.
ARBOIT F., BESSOT J.C., DE BLAY F., DIETEMANN A., CHARPENTIER C., PAULI G. - L'allergie aux quinolones. A propos de huit observations. Rev. ft. Allergol., 1997, 3"/(t), 15-19.
Requ le 16 juillet 1996. Aeeept~ le 24 octobre 1996. © Expansion Scientifique Franfaise, 1997
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• F. ARBO1T E T COLLABORA TEURS/
avons recueilli 8 observations d'allergie aux fluoroquinolones. Nous rapportons ici leurs caract6ristiques essentielles en d6taillant l'une de ces observations, et en faisant une revue de la litt6rature des cas ant6rieurement publi6s.
CAS C L I N I Q U E S Observation n ° 1
Madame DUR... C., 27 ans, pr6sente 5 minutes aprOs la prise d'un comprim6 de lomefloxacine pour une infection urinaire, une urticaire g6n6ralis6e, un oed6me de Quincke avec difficult6s respiratoires, puis un 6tat de choc n6cessitant son admission en urgence dans un service hospitalier ofa elle est trait6e par adr6naline et corticoides intraveineux. L'6volution sous traitement est favorable et un brian allergologique est r6alis6 un mois plus tard. Dans les ant6c6dents de la patiente on rel6ve des infections urinaires ~t r6p6tition, un asthme dans la petite enfance. Une soeur pr6senterait 6galement une allergie m6dicamenteuse aux 13-1actamines, son p6re et son grand-pbre 6taient asthmatiques. Des pricks-tests sont r6alis6s avec les fluoroquinolones suivantes : pefloxacine, sparfloxacine, ciprofloxacine et lomefloxacine. La technique utilis6e consistait ~ r6duire en poudre un comprim6 de fluoroquinolone et ~ dissoudre cette poudre dans quelques gouttes de s6rum physiologique. Un prick-test est r6alis6 au travers de ce m61ange d6pos6 sur l'avant-bras. Un test t6moin positif (phosphate de cod6ine ~ 9 p. cent) et un test t6moin n6gatif (s6rum physiologique) sont 6galement effectu6s. Les pricks-tests sont n6gatifs pour la p6flacine, le ciflox et le zagam, alors que le test h la lomefloxacine est tr~s positif aprbs 15 minutes, avec une papule de 10 m m de diambtre et un 6rythbme de 13 m m de diambtre, ce test 6tant de dimension sup6rieure au test t6moin positif (130 % du t6moin positif). Le diagnostic d'allergie ~ la lomefloxacine est pos6 en raison d'une symptomatologie clinique 6vocatrice survenant rapidement apr6s la prise d'un comprim6 de lomefloxacine, d'un test cutan6 positif en imm6diat. Malgr6 la n6gativit6 des tests cutan6s aux autres fluoroquinolones explor6es, la prise de toute quinolone a 6t6 contre-indiqu6e et l'infection urinaire persistante a 6t6 trait6e par une c6phalosporine sans effet secondaire. Les 7 autres observations sont rapport6es dans le tableau I. L'atopie ne semble pas 6tre un facteur de risque, elle 6tait pr6sente seulement chez 2 de nos patients (une allergie aux 6pith61ia de chat et une allergie aux pollens de gramin6es). Par ailleurs, un patient avait un terrain asthmatique familial et une patiente 6tait atteinte de syndrome
de Fernand Widal. La pr6dominance f6minine est nette (6 femmes). Les patients ~ risque sont ceux qui ont des infections r6p6t6es off les quinolones ont une indication : infections urinaires dans 4 cas, infections ORL ou bronchiques dans 4 cas. Les manifestations cliniques 6talent g6n6ralis6es : choc anaphylactique grave dans 2 cas, urticaire g6n6ralis6e et/ou oed~me de Quincke dans tousles autres cas avec dyspn6e et sensation de malaise dans 2 cas. Le d61ai d'apparition des sympt6mes 6tait brutal et 6voquait fortement une r6action IgE d6pendante. L'6volution des manifestations allergiques a 6t6 favorable dans tous les cas. Les traiternents entrepris ont 6t6 les suivants : adr6naline et Corticoi'des dans 3 cas, corticoi'des et antihistaminiques dans 4 cas, antihistaminiques seuls dans 1 cas. Une hospitalisation en service de r6animation a 6t6 n6cessaire dans 3 cas. La prise ant6rieure d'une quinolone 6tait connue dans 6 cas. I1 s'agissait de la m~me quinolone dans 5 cas, et d'une quinolone d'une autre g6n6ration dans 1 cas. Aucune prise de quinolone n'a pu 6tre retrouv6e dans 2 observations.
MOYENS DIAGNOSTIQUES
Les donn6es de l'anamnbse permettent d'6valuer la responsabilit6 des quinolones dans la survenue des manifestations allergiques. Les critbres chronologiques sont i m p o r t a n t s ; ils concernent l'administration du m6dicament et la survenue des sympt6mes : arr~t du m6dicament et r6gression des sympt6mes, rechute des sympt6mes lors de la r6administration du m6dicament. La s6m6iologie rapport6e peut 6tre consid6r6e comme tr6s vraisemblable dans tousles cas. Des tests cutan6s aux quinolones ont 6t6 r6alis6s dans les 8 observations. Les pricks tests 6talent positifs dans 3 cas (lomefloxacine, apurone, sparfloxacine). Dans les autres cas le brian a 6t6 compl6t6 par des intraderrnor6actions r6alis6es avec la forrne injectable : elles n'6taient positives que dans 3 cas lorsque la forme pure 6tait utilis6e (ciprofloxacine : 1 lois. ofloxacine : 2 lois). Dans 2 cas, malgr6 une symptomatologie anaphylactique typique, les tests cutan6s en pricks sont rest6s n6gatifs pour l'apurone, ce m 6 d i c a m e n t n'6tant pas disponible sous une forrne injectable.
DISCUSSION
Les accidents allergiques vis-a-vis des quinolones ont d'abord 6t6 rapport6s pour les quinolones de premi6re g6n6ration (tableau II). R6put6es d'abord rares et b6nignes, les r6actions allergiques comportent cependant des chocs anaphylactiques et des ced6mes de Quincke s6vbres. Rev.fr. Allergol.. 1997.37. 1.
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/ALLERGIE A U X QUINOLONES • T a b l e a u I. - C a r a c t 6 r i s t i q u e s
Nora Prdnom N ° obs.
Age
Tests cutands
Rdaction croisde avec autres quinolones
M (Ed~me de Quincke Dyspn6e, Malaise
5 minutes
Sparfloxacine
Cipro floxacine Angine
Prick Ciprofloxacine Sparfloxacine (+) et Ofloxacine : pricks (+)
PO, M-L 53 ans ®
F
Choc anaphylactique
30 m i n u t e s
Apurone
Apurone
Infection urinaire
Prick Apurone (-) NF
WE. Da ®
54 ans
F
(Edame de Quincke
Quelques minutes
Apurone
Apurone
Infection urinaire
Prick Apurone (-) Logiflox et Ofloxacine : * pricks (+)
RE. An. ~)
70 arts
F
Angio-oed~me
Quelques minutes
Ciprofloxacine Cipro. + Oflo.
Infection ORL Ciprofloxacine et bronchique prick (-) intradermo. (+)
Pd.floxacine, Ofloxacine -* pricks (-) Ofloxacine : -, intradermo. (+)
CR. Na. ®
21 arts
F
Urticaire gfn~ralis~e
Quelques minutes
Ofloxacine
Ol]oxacine
Infection ORL Ofloxacine : et bronchique prick (-) intradermo. (+)
Ciprofloxacine : -, pricks (-) + intradermo. (+) Pefloxacine : + pricks (+)
CA. A1 (7)
49 ans
M (Edhme de Quincke
Ouelques minutes
Ofloxacine
Non conrm
Infection bronchique
Ofloxacine : prick (-) imradermo. (+)
Ciprofloxacine, Pefloxacine : , pricks ( ) Ciprofloxacine : intradermo. (+)
MA. Pi. ®
21 arts
F
Ooelques minutes
Apurone
Apurone
Infection urinaire
Apurone : prick (+)
Ofloxacine, Ciprofloxacine, Pelloxacine, Lometloxacine : • pricks (+)
Urticaire gdndralis~e, Malaise, Dyspnde
T a b l e a u II. - D a t e s d e c o m m e r c i a l i s a t i o n et formes gal6niques des principales quinolones
Molfcule
Non* Date commercial de commereialisation
Formes galdniques
Quinolones de I " gdndration Acide nalidixique
Negram
1965
forme orale
Acide oxolinique
Urotrate
1974
forrne orale
Acide pip6midique
Pipram
1975
forme orale
Flum6quine
Apurone
1978
forme orale
Quinolones de 2 ~ggngration Pefloxacine
Peflacine
1984
forme orale et injectable
Norfloxacine
Noroxine
1986
forme orale
Oflocet
1987
forme orale et injectable
Ciflox
1988
forme orale et injectable
Enoxacine
Enoxor
1993
forme orale
Lomefloxacine
Logiflox
1995
forme orale
Ofloxacine Ciprofloxacine
Quinolones de 3 ~gdndration Sparfloxacine
Zagam
Rev. fr. Allergol., 1997, 37, 1.
1994
forme orale
Traitement antdrieur
Indications
Mddicament responsable
79 ans
Manifestations cliniques
n ° 2 ~ n ° 8 d'allergie aux quinolones
Ddlai d'apparition des symptdmes
ED. Je. ~)
Sexe
des observations
Dix chocs anaphylactiques ont 6td rapportds : dans 5 cas pour la flumdquine [3, 10, 12], dans 2 cas pour l'acide pipdmidique [4, 9] et dans 3 cas pour l'acide nalidixique [6, 13, 15]. En 1992, Gennaro [8] a repris dans sa th~se les rdactions anaphylactiques majeures d4clar4es au Centre Franqais de Pharmacovigilance de 1984 ~ juin 1992. Les quino|ones de premi6re g6n~ration 6taient en cause dans 43 cas, n o t a m m e n t la flum6quine dans 30 cas. Les quinolones de deuxi6me g6n6ration ont 6t6 consid6r6es c o m m e peu allergisantes, notamment apr6s des 6mdes exp6rimentales effectu6es chez l'animal pour l'ofloxacine. La publication de chocs anaphylactiques graves secondaires la prise de fluoroquinolones a fait r6viser ce point de vue. Davis [7] en 1989 a rapport6 15 r6actions anaphylactiques graves imputables a la Ciprofloxacine. Darts le travail de Gennaro [8], 33 cas de r6actions anaphylactiques s6v6res observ4es pour les quinolones de deuxi6me g6n4ration se r6partissant en 16 cas d'allergie ~ la pefloxacine, 11 cas g l'ofloxacine, 3 cas ~ la norfloxacine et 3 cas ~ la ciprofloxacine. L'6tude de Blayac [2] confirme la r6alit6 des allergies aux fluoroquinolones et notamment h la pefloxacine. Dans les diff6rentes 6redes publi6es il appara~t que l'incidence
18
des manifestations allergiques est faible par rapport au nombre de prescriptions de fluoroquinolones : de 18 a 23 pour 10 millions de joUrs de traitement. R6cemment, plusieurs publications ont attir6 l'attention sur la fr6quence et la gravit6 des r6actions anaphylactiques aux fluoroquinolones, n o t a m m e n t h la ciprofloxacine chez ]es patients atteints de SIDA [1, 11, 14, 17]. La pr6dominance f6minine des r6actions allergiques s'explique probablement par la plus forte pr6valence des infections urinaires chez la femme. Les r6actions anaphylactiques sont souvent graves et surviennent quelques minutes aprbs la prise de la fluoroquinolone, le plus souvent chez des patients d6j~t sensibilis6s par la prise ant6rieure de la m~me ou d'une autre quinolone ; cependant des r6actions allergiques s6v6res ont 6t6 ~galement observ6es chez des patients qui sernblaient n'avoir jamais pris d'antibiotiques de cette classe ant6rieurement. Les crit6res diagnostiques retenus dans la ]itt6rature reposent avant tout sur l'anamn6se, en l'absence de fiabilit6 des tests cutan6s et des tests biologiques. En effet, si la clinique apparait typique de manifestations r6aginiques, la preuve d'une sensibilisation h IgE est plus difficile h obtenit. La fiabilit6 des tests cutan6s semble m6diocre : des r6actions cutan6es positives ont 6t6 observ6es chez des sujets t6moins. Ainsi, Davila [6], chez 10 sujets t6moins jamais expos6s ~ une quinolone observe des pricks tests positifs avec la ciprofloxacine injectable (2 mg/ml) ; d'autre part, Vieluf [ 16] constate, dans un pourcentage 61ev6 de cas, des r6actions positives chez des sujets t6moins lors de la r6alisation de pricks tests et d'intradermor6actions ~tl'ofloxacine et h la ciprofloxacine. Ces r6sultats remettent en cause l'int6rat et la n6cessit6 de la pratique des tests cutan6s dans la recherche d'une allergie aux quinolones. De m6me, des tests cutan6s n6gatifs ne permettent pas de r6cuser le diagnostic d'une allergie aux quinolones. Les tests biologiques ne semblent pas non plus apporter une aide suppl6mentaire. Dans les trois publications od la recherche d'IgE sp6cifiques a 6t6 effectu6e [6, 11, 17], les r6sultats ont 6t6 n6gatifs. Dans ces conditions se pose l'indication du test de provocation par voie orale. Cependant, compte tenu du risque de r6actions anaphylactiques graves, surtout si le tableau clinique initial a 6t6 pr6occupant, ce test, s'il est effectu6, doit ~tre r6alis6 en milieu hospitalier sous surveillance m6dicale stricte avec monitoring des fonctions cardio-circulatoires. Le faible nornbre de tests de provocation par voie orale aux quinolones retrouv6s dans la litt6rature est le reflet de cette indication difficile. Onze cas seulem e n t sont mentionn6s dans la litt6rature, 7 d'entre eux ayant 6t6 r6alis6s par Colas [4, 5] qui consid~re que seul le test de provocation orale a une valeur dans le diagnostic de l'allergie aux quinolones.
• F. ARBO1T ET COLLABORATEURS/
La structure de base des quinolones est identique et peut expliquer l'existence de r6actions crois6es. Elle comprend un cycle pyridine auquel est accol6 un cycle aromatique. Les quinolones de deuxi6me g6n6ration ont 6t6 obtenues en substituant un d6riv6 fluor6 en 6 et un h6t6rocycle azot6 en 7. Des r6actions crois6es peuvent ~tre cliniquement suspect6es ]orsque le patient a pris ant6r i e u r e m e n t d'autres quinolones que celle qui a d6clench6 d6s la premi6re prise une r6action anaphylactique. C'est le cas de l'observation n ° 2 ott le patient avait pris pour la premi6re fois un cornprim6 de sparfloxacine, r6cemment commercialis6e, et avait pris antOrieurement de la ciprofloxacine. Dans l'6tude de Gennaro [8], l'allergie survenait lors de la prise d'un premier comprim6 dans 10 cas, alors que la quinolone concern6e n'avait jamais 6t6 prise ant6rieurement. En revanche, la prise ant6rieure d'une autre quinolone ou d'une autre g6n6ration de quinolone 6tait connue. Dans un certain nornbre de cas ofa toute prise de quinolone peut ~tre exclue, la possibilit6 d'une allergie a d'autres quinol6ines a 6t6 6voqu6e ; chloroquine, glaf6nine, tiliquinol, nitroxoline. Enfin, pour expliquer la sensibilisation des patients qui r6agissent d~s la prise du p r e m i e r comprim6 de quinolone, l'6ventualit6 d'une sensibilisation ant6rieure par voie alimentaire a 6t6 soulev6e. Les quinolones sont en effet largernent utilis6es dans l'industrie agro-alimentaire, dans les 61evages industriels (volailles, lapins, veaux) et en pisciculture. L'existence d'une allergie h une quinolone contre-indique la prise ult6rieure de toute autre quinolone, en raison des allergies crois6es entre quinolones d'une m 6 m e g6n6ration, mais 6galernent de g6n6rations diff6rentes. Lorsque la prise de quinolone est imp6rative, par exemple chez des enfants atteints de mucoviscidose et d'infection Pseudomonas, l'indication d'une d6sensibilisation peut se poser. Lantner [9 bis] a propos6 un protocole de d6sensibilisation par voie orale ~t la ciprofloxacine ; l'utilisation de doses progressivement croissantes de ciprofloxacine administr6es toutes les 15 minutes, a permis chez une enfant atteinte de mucoviscidose ayant pr6sent6 ant6r i e u r e m e n t des manifestations urticariennes apr6s traitement par ciprofloxacine, la reprise d'un traitement par cette fluoroquinolone pendant 6 mois, h raison de 500 mg deux lois pas jour.
CONCLUSION
Si l'allergie aux quinolones a longtemps 6t6 consid6r6e c o m m e peu pr6occupante en raison de sa raret6 et de son expression clinique mod6r6e essentiellement cutan6e, les donn6es actuelles Rev. fr. AllergoL, 1997,37, 1.
/ALLERGIE AUX QUINOLONES t,
19
issues de la pharmacovigilance et des publications de la litt6rature ont modifi6 cette 6valuation. En effet, l'allergie aux quinolones, si elle reste rare, peut se r6vdler par des tableaux cliniques graves. I1 parait donc souhaitable que l'ensemble des m6decins soit informd en raison de la large pres-
cription de ces antibiotiques et de la possibilit6 d'altergies crois6es entre les diff6rentes quinolones. I1 est cependant encore n6cessaire de mieux 6valuer la valeur diagnostique des tests cutan6s et de mettre au point un dosages d'IgE sp6cifiques fiables.
REFgRENCES
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