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Lymphome cutané de la zone marginale : étude histologique et immunophénotypique de 49 cas
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2008) 135, 748—752
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
MÉMOIRE ORIGINAL
Lymphome cutané de la zone marginale : étude histologique et immunophénotypique de 49 cas Marginal zone B-cell lymphoma affecting the skin: Histological and phenotypic study of 49 cases E. Bathelier a, L. Thomas a, B. Balme a,b, B. Coiffier c, F. Berger d, M. Ffrench c, G. Salles c, S. Dalle a,∗ a
Service de dermatologie, université Claude-Bernard Lyon-1, hospices civils de Lyon, hôpital de l’Hôtel-Dieu, 69288 Lyon cedex 02, France b Laboratoire de dermatopathologie, hospices civils de Lyon, hôpital de l’Hôtel-Dieu, 69288 Lyon cedex 02, France c Service d’hématologie, centre hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre-Bénite cedex, France d Service d’anatomopathologie, centre hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre-Bénite cedex, France Rec ¸u le 25 mars 2008 ; accepté le 11 juillet 2008 Disponible sur Internet le 17 septembre 2008
MOTS CLÉS Lymphome cutané primitif B de la zone marginale ; Étude anatomopathologique ; Localisation secondaire
∗
Résumé Introduction. — Il n’existe pas de critères histologiques ou cliniques permettant de distinguer un lymphome cutané primitif de la zone marginale (PCMZL) d’une localisation secondairement cutanée d’un lymphome systémique de la zone marginale. Par conséquent, seul le bilan d’extension permet de trancher sur l’origine du lymphome, en ne considérant comme primitivement cutané que les lymphomes cutanés sans aucune localisation extracutanée. Nous avons étudié l’aspect histologique de 49 localisations cutanées de lymphomes de la zone marginale pour rechercher des caractéristiques permettant d’évoquer une origine primitivement cutanée et des critères pronostiques pour les PCMZL. Matériels et méthodes. — Il s’agissait d’une étude rétrospective descriptive anatomopathologique. Les lames histologiques de 49 patients ont été étudiées : 29 cas de PCMZL et 20 cas avec atteinte systémique. Résultats. — La comparaison des critères histologiques n’a pas permis de mettre en évidence une différence significative entre les lymphomes de la zone marginale avec et sans atteinte extracutanée. Aucun critère prédictif de rechute n’a pu être retrouvé.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Dalle).
0151-9638/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annder.2008.07.057
Lymphome cutané de la zone marginale
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Discussion. — Le tropisme cutané du PCMZL a fait évoquer l’hypothèse de l’expression de récepteurs spécifiques cutanés au niveau des lymphocytes B qui aurait pu entraîner un aspect histologique différent selon l’origine du lymphome. Notre étude n’a pas pu établir de critères permettant d’orienter vers une origine systémique en cas de localisation cutanée d’un lymphome de la zone marginale. Nous n’avons pas retrouvé de critères pronostiques. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma; Histopathological study; Secondary site
Summary Background. — No histological or clinical criteria allow distinction between primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma (MZL) and secondary cutaneous forms of systemic marginal zone B-cell lymphoma. Consequently, staging alone can indicate the origin of lymphoma. Lymphoma is considered as primary cutaneous only if no other extracutaneous sites are found. We studied the histological appearance of 49 cutaneous lymphomas in order to find distinctive criteria indicative of an extracutaneous origin. Materials and methods. — This was a retrospective descriptive study of histological appearance for 49 patients with cutaneous marginal lymphoma: 29 cases of the primary form and 20 cases with extracutaneous involvement. Results. — Comparison of histological criteria did not reveal any differences between the primary cutaneous form and others forms. No prognostic criteria for relapse were found. Discussion. — A cutaneous tropism of primary MZL suggested the hypothesis of specific cutaneous receptors on B-cells that could have led to different histological appearances depending on the origin of the lymphoma. However, our study did not confirm this hypothesis. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Le lymphome cutané primitif de la zone marginale (PCMZL) est défini comme un lymphome indolent, composé de petites cellules B, incluant des cellules de la zone marginale, des cellules lympho-plasmacytoïdes et des plasmocytes. Il représente environ 25 % des lymphomes cutanés B primitifs. Il fait partie des trois principaux types de lymphomes cutanés de type B dans la classification WHO-EORTC [1] avec le lymphome centro-folliculaire, le lymphome cutané B diffus à grandes cellules de type jambe. Le PCMZL s’intègre aussi dans le large spectre des lymphomes de la zone marginale extracutanée selon la classification WHO [2-4], qui fait actuellement référence pour les lymphomes extracutanés. Les lymphomes de la zone marginale (MZL) sont divisés en trois formes distinctes, d’épidémiologie et d’évolution différentes : ganglionnaire, splénique et extra-ganglionnaire. Le lymphome cutané de la zone marginale est donc inclu parmi les formes extraganglionnaires qui correspondent aux lymphomes du mucosa associated lymphoid tissue (MALT). La localisation la plus fréquente est gastrique, mais de nombreuses autres localisations existent : cutanée, lacrymale, orbitaire, thyroïdienne, mammaire, prostatique, pulmonaire ou même rénale. La présentation clinique ne peut pas orienter vers l’origine du lymphome. Il n’existe pas non plus de critères histologiques permettant de distinguer un PCMZL d’une localisation secondairement cutanée d’un MZL extracutané. Par définition dans la classification WHO-EORTC [1], on parle de lymphome primitivement cutané quand il n’y a pas d’atteinte extracutanée lors du bilan initial. Nous avons étudié l’aspect histologique de 49 localisations cutanées de lymphomes de la zone marginale, qu’il s’agisse de lymphomes cutanés primitifs ou de localisations secondairement cutanées de lymphomes systémiques. Nous
avons recherché des caractéristiques permettant d’évoquer l’origine systémique d’un lymphome. Nous avons aussi recherché des critères pronostiques histologiques pour les PCMZL.
Matériels et méthodes Il s’agissait d’une étude rétrospective descriptive anatomopathologique. Les cas de localisations cutanées de lymphomes de la zone marginale consignés entre janvier 2000 à juin 2006 ont été étudiés. Quatre patients avaient fait l’objet d’une publication antérieure. Les patients ont été sélectionnés à partir de la base de données du service d’anatomopathologie de l’HôtelDieu (Dr Balme). Les dossiers de 97 patients dont l’histologie évoquait, parfois parmi d’autres diagnostics, le diagnostic de lymphome de la zone marginale ont été étudiés. Parmi ces 97 patients, le diagnostic de lymphome de la zone marginale avait été confirmé dans 49 cas. Dans 48 autres cas, un autre diagnostic avait finalement été retenu après confrontation anatomoclinique : lymphome centro-folliculaire cutané primitif (quatre cas) ou secondaire (un cas), pseudolymphome (19 cas), lymphome cutané T (cinq cas), lupus cutané (trois cas), Jessner-Kanoff (deux cas), syndrome de Sharp (un cas), acrodermatite chronique atrophiante (un cas), myélodysplasie (un cas). Dans 11 cas, aucun diagnostic définitif n’a pu être retenu. Les données cliniques des 49 patients présentant un lymphome de la zone marginale ont fait l’objet d’une autre publication [5]. Il s’agissait de 29 cas de lymphomes cutanés primitifs et 20 cas de lymphomes avec atteinte systémique (dont dix avec atteinte uniquement médullaire).
750 Les lames histologiques ont été relues en insu (B. Balme). Toutes ces lames avaient initialement été lues, d’une part, par un anatomopathologiste (B. Balme) et, d’autre part, par un hématopathologiste (F. Berger) qui avaient confirmé le diagnostic. Les fragments ont été fixés dans du liquide de Bouin pour les prélèvements jusqu’en 2005 ou du formol tamponné à 10 % pour les biopsies suivantes. Les fragments ont été inclus en paraffine, coupés en sections de 5 m. Une coloration par hématoxyline éosine safran a été réalisée. Les critères histologiques étudiés portaient sur l’architecture de l’infiltrat : infiltrat diffus, nodulaire ou mixte, densité, tropisme des nodules en cas d’infiltrat nodulaire ou mixte, localisation de l’infiltrat dans le derme, atteinte ou non de l’hypoderme, existence ou non de modification ou d’infiltrat épidermique, d’une grenz zone, de dilatations vasculaires, de centres clairs. Les critères cytologiques comportaient la présence et le pourcentage des différents types cellulaires (lymphocytes, plasmocytes, grandes cellules, polynucléaires neutrophiles et éosinophiles) et la présence de mitoses. Les immunomarquages réalisés lors du diagnostic ont été relus. Le choix des anticorps étudiés avait été guidé par l’aspect anatomopathologique (par exemple, le marquage des chaînes légères a généralement été réalisé en présence de nombreux plasmocytes). Des immunomarquages ont été réalisés par anticorps marquant les lymphocytes B (anti-CD20), les plasmocytes (anti-CD30), les lymphocytes B immatures (anti-CD10, antiBcl2), les lymphocytes T (anti-CD3, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD8) et les chaînes légères des immunoglobulines (anticorps DAKO® pour les anti-CD20, anti-CD30, anti-Bcl2, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD8, anti-kappa et anti-lambda ; anti-CD10 de Novocastra® ; anti-CD4 de AbCys SA® ). Une analyse du réarrangement du gène des chaînes lourdes des immunoglobulines (IgH) a été réalisée pour 32 patients. L’ADN a été extrait à partir de matériel congelé. Il a ensuite été amplifié par une technique PCR multiplex utilisant des amorces spécifiques du programme européen Biomed 2 : amorces FR1, FR2 et FR3 VH jusqu’en 2004, puis amorces VH-JH (FR1, FR2, FR3), DH-JH et VK-JK. Les produits d’amplification de l’ADN ont été triés en fonction de leur taille par électrophorèse dans un gel de polyacrylamide à 10 % et visualisé par ethidium bromide. En cas de réarrangement clonal des IgH, la révélation montre une bande. En l’absence de clonalité, le produit s’étale formant une traînée floue (smear).
Résultats Architecture L’architecture de l’infiltrat était nodulaire (49 %) ou mixte (49 %), exceptionnellement diffuse (Fig. 1 et 2). Les nodules étaient généralement périvasculaires ou périannexiels (le plus souvent autour des follicules pileux ou des glandes sébacées, plus rarement à tropisme sudoral). Un tropisme périnerveux a été retrouvé dans quelques cas. L’infiltrat atteignait à la fois le derme superficiel, moyen et profond dans 63 % des cas, le derme superficiel et moyen dans 26 % des cas. Une atteinte de l’hypoderme était visible dans 50 % des cas où l’hypoderme était présent sur la lame.
E. Bathelier et al.
Figure 1.
Aspect clinique d’un lymphome de la zone marginal.
Figure 2. Lymphome de la zone marginale à faible grossissement (G1,25). Infiltrat multinodulaire dense du derme superficiel.
Dans 8 % des cas, un épidermotropisme était nettement présent. Des dilatations vasculaires étaient retrouvées dans 45 % des cas.
Aspects cytologiques Sur le plan cytologique, l’aspect était globalement régulier, avec de discrètes atypies. Il existait des mitoses dans 45 % des cas, rarement plus d’une mitose par champ (8 %). Des plasmocytes étaient présents dans 50 % des cas et représentaient plus de 5 % des cellules dans 16 % des cas. La présence de polynucléaires éosinophiles était peu fréquente (présents dans 22 % des cas) tout comme celle de neutrophiles (6 %), représentant toujours moins de 5 % des cellules. Des grandes cellules étaient souvent visibles (61 % des cas) mais généralement en nombre faible (plus de 5 % de l’infiltrat dans 14 % des cas). Des centres clairs étaient retrouvés dans 8 % des cas.
Immunohistochimie On retrouvait constamment un infiltrat CD20+, représentant de 5 à 90 % de l’infiltrat total. Il représentait moins de la moitié de l’infiltrat dans 47 % des cas. Il était d’aspect
Lymphome cutané de la zone marginale souvent nodulaire (77 %) plus rarement mixte et exceptionnellement diffus. Le marquage anti-CD79 était positif dans 69 % des cas, avec une disposition superposable à celle du marquage antiCD20. Le marquage des chaînes légères a été réalisé dans neuf cas : dans cinq cas, un des deux marquages était nettement majoritaire (kappa pour deux cas, lambda pour trois) alors qu’ils étaient tous les deux négatifs dans trois cas et tous les deux positifs dans un cas. Les cellules B exprimaient CD5 dans un cas sur les 26 (4 %). Le marquage avec l’anticorps anti-CD10 était négatif dans 24 cas sur 26. Les cellules exprimaient bcl2 dans 97 % des cas. Il existait sur toutes les lames une population réactionnelle CD3+, représentant de 10 à 95 % des cellules, avec un aspect diffus, en périphérie des nodules B. La répartition CD4 et CD8 était équilibrée, chacun représentant entre 30 et 70 % de l’infiltrat T (avec une prédominance des CD8 dans 30 % des cas, des CD4 dans 36 %, un nombre équivalent des deux dans 33 % des cas).
Clonalité Un réarrangement du gène IgH était retrouvé chez 79 % des patients (31 des 39 patients testés). La comparaison de tous les critères histologiques étudiés (architecturaux, cytologiques et immunohistochimique) n’a pas permis de mettre en évidence une différence significative entre les localisations cutanées primitives et secondaires. Il n’existait pas de différence entre les lymphomes avec atteinte cutanée isolée et avec atteinte cutanée et médullaire. Aucun critère prédictif de rechute n’a pu être retrouvé.
Discussion Le lymphome cutané de la zone marginale est un lymphome de bon pronostic. Le taux de survie spécifique à cinq ans est compris entre 96 et 100 % [1,4—8]. En effet, bien que les rechutes cutanées soient fréquentes (survenant dans 18 à 46 % des cas), l’évolution extracutanée reste rare. Ce tropisme cutané a fait évoquer l’hypothèse de l’expression de récepteurs spécifiques cutanés au niveau des lymphocytes B qui pourraient expliquer la circulation préférentielle et l’accumulation de ces cellules au niveau cutané (homing des cellules B). C’est pour cette raison que nous avions posé l’hypothèse d’un aspect histologique pouvant différer selon l’origine du lymphome. Classiquement, il n’existe pas de critères distinctifs, que ce soit sur le plan clinique, histologique, immunohistochimique ou moléculaire pour faire la différence entre MZL cutané primitif ou secondaire, mais peu de séries ont comparé l’aspect histologique de MZL cutanés primitifs et secondaires. Pour Bailey et al., une infiltration de l’épiderme ou des annexes par des lymphocytes, est retrouvé uniquement dans des lymphomes cutanés primitifs [9]. Cette caractéristique n’a pas été confirmée dans notre étude. Nous n’avons trouvé aucun critère prédictif d’un lymphome extracutané. Dans la littérature, les analyses moléculaires n’ont pas trouvé d’anomalie spécifique associée aux PCMZL. Certaines trans-
751 locations ne sont pas retrouvées au niveau cutané ou dans de rares cas et seraient donc un argument contre cette origine. Cependant, leur fréquence faible parmi l’ensemble des MZL extracutanés ne permet pas de les utiliser. Par exemple, la translocation t(11 ;18)(q21 ;q21), translocation rare au niveau cutanée, n’a été identifiée que dans 21 % des MZL extraganglionnaires [10]. La translocation t(1 ;14)(p22 ;q32) ne serait retrouvée que dans 5 % des lymphome de la zone marginale mais n’a pas été retrouvée au niveau cutané [11]. Dans notre étude, il n’a pas été possible de dégager un critère pronostique histologique. Dans la littérature, la recherche de facteurs de risque de rechute est le plus souvent négative que ce soit sur le plan clinique et histologique. Sur le plan clinique, des lésions disséminées sur le tégument sont associées à une risque de rechute plus important dans certaines études [6,12,13]. Sur le plan histologique, le seul critère de mauvais pronostic serait la transformation d’un PCMZL. Les données sont cependant limitées : seul des cas isolés de PCMZL transformés sont rapportés [14,15] avec un pronostic qui paraît péjoratif, comme c’est le cas au niveau extracutané [15,16]. Ces cas sont difficiles à distinguer du lymphome diffus à grandes cellules, de type jambe de la classification WHOEORTC. Le pronostic des cas de lymphomes comportant un contingent de grandes cellules sans avoir les caractéristiques d’un lymphome transformé reste à définir. La présence d’un contingent minoritaire de grandes cellules est une observation courante dans les séries de lymphomes extra-ganglionnaires de la zone marginale [16,17]. Dans notre série, la présence de grandes cellules sans critère de transformation n’a pas été associée à un pronostic plus défavorable. Il n’a pas été retrouvé de critère de mauvais pronostic. Cependant, aucun décès secondaire au lymphome n’étant survenu lors du suivi, nous n’avons pu étudier que le risque de rechute. Classiquement dans les lymphomes non épidermotropes, l’infiltrat lymphocytaire atteint le derme en épargnant l’épiderme et la partie supérieure du derme (formant une grenz zone) [10,14,18]. Cette notion n’est cependant pas si claire dans la littérature. Bailey et al. retrouvent, au contraire, dans quatre cas sur sept de PCMZL une infiltration de l’épiderme ou des annexes par des lymphocytes [9]. L’infiltration des annexes est également retrouvée dans la majorité des cas de Sevitje et al. [15]. Dans notre étude, un épidermotropisme est retrouvé dans 8 % des cas. En revanche, il n’existait jamais d’infiltration des annexes. Ces données contredisent la notion classique d’épidermotropisme associée uniquement aux lymphomes T épidermotropes même s’il s’agit d’une observation peu fréquente parmi nos cas. L’aspect histologique retrouvé dans notre étude était comparable aux autres études. L’infiltrat est composé de différents types cellulaires, en proportion variable selon les cas. La présence de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles en petit nombre est fréquente et ne doit pas remettre en cause le diagnostic. L’infiltrat plasmocytaire est fréquent et peut être important [19]. Notre étude n’a donc pas pu établir de critères permettant d’orienter vers une origine extracutanée en cas de localisation cutanée d’un MZL. Nous n’avons pas retrouvé de critères pronostiques. Le bilan d’extension et un examen
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E. Bathelier et al.
[7]
[8]
[9]
[10] Figure 3. Fort grossissement (G40) : infiltrat dermique nodulaire de cellules lymphocytaire avec discrètes atypies et présence de plasmocytes.
clinique complet sont donc essentiels lors de la découverte d’un MZL cutané, pour éliminer une origine extracutanée (Fig. 3).
Conflit d’intérêt
[11]
[12]
[13]
Aucun. [14]
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MOTS CLÉS Lymphome cutané primitif B de la zone marginale ; Étude anatomopathologique ; Localisation secondaire
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Résumé Introduction. — Il n’existe pas de critères histologiques ou cliniques permettant de distinguer un lymphome cutané primitif de la zone marginale (PCMZL) d’une localisation secondairement cutanée d’un lymphome systémique de la zone marginale. Par conséquent, seul le bilan d’extension permet de trancher sur l’origine du lymphome, en ne considérant comme primitivement cutané que les lymphomes cutanés sans aucune localisation extracutanée. Nous avons étudié l’aspect histologique de 49 localisations cutanées de lymphomes de la zone marginale pour rechercher des caractéristiques permettant d’évoquer une origine primitivement cutanée et des critères pronostiques pour les PCMZL. Matériels et méthodes. — Il s’agissait d’une étude rétrospective descriptive anatomopathologique. Les lames histologiques de 49 patients ont été étudiées : 29 cas de PCMZL et 20 cas avec atteinte systémique. Résultats. — La comparaison des critères histologiques n’a pas permis de mettre en évidence une différence significative entre les lymphomes de la zone marginale avec et sans atteinte extracutanée. Aucun critère prédictif de rechute n’a pu être retrouvé.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Dalle).
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Discussion. — Le tropisme cutané du PCMZL a fait évoquer l’hypothèse de l’expression de récepteurs spécifiques cutanés au niveau des lymphocytes B qui aurait pu entraîner un aspect histologique différent selon l’origine du lymphome. Notre étude n’a pas pu établir de critères permettant d’orienter vers une origine systémique en cas de localisation cutanée d’un lymphome de la zone marginale. Nous n’avons pas retrouvé de critères pronostiques. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma; Histopathological study; Secondary site
Summary Background. — No histological or clinical criteria allow distinction between primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma (MZL) and secondary cutaneous forms of systemic marginal zone B-cell lymphoma. Consequently, staging alone can indicate the origin of lymphoma. Lymphoma is considered as primary cutaneous only if no other extracutaneous sites are found. We studied the histological appearance of 49 cutaneous lymphomas in order to find distinctive criteria indicative of an extracutaneous origin. Materials and methods. — This was a retrospective descriptive study of histological appearance for 49 patients with cutaneous marginal lymphoma: 29 cases of the primary form and 20 cases with extracutaneous involvement. Results. — Comparison of histological criteria did not reveal any differences between the primary cutaneous form and others forms. No prognostic criteria for relapse were found. Discussion. — A cutaneous tropism of primary MZL suggested the hypothesis of specific cutaneous receptors on B-cells that could have led to different histological appearances depending on the origin of the lymphoma. However, our study did not confirm this hypothesis. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Le lymphome cutané primitif de la zone marginale (PCMZL) est défini comme un lymphome indolent, composé de petites cellules B, incluant des cellules de la zone marginale, des cellules lympho-plasmacytoïdes et des plasmocytes. Il représente environ 25 % des lymphomes cutanés B primitifs. Il fait partie des trois principaux types de lymphomes cutanés de type B dans la classification WHO-EORTC [1] avec le lymphome centro-folliculaire, le lymphome cutané B diffus à grandes cellules de type jambe. Le PCMZL s’intègre aussi dans le large spectre des lymphomes de la zone marginale extracutanée selon la classification WHO [2-4], qui fait actuellement référence pour les lymphomes extracutanés. Les lymphomes de la zone marginale (MZL) sont divisés en trois formes distinctes, d’épidémiologie et d’évolution différentes : ganglionnaire, splénique et extra-ganglionnaire. Le lymphome cutané de la zone marginale est donc inclu parmi les formes extraganglionnaires qui correspondent aux lymphomes du mucosa associated lymphoid tissue (MALT). La localisation la plus fréquente est gastrique, mais de nombreuses autres localisations existent : cutanée, lacrymale, orbitaire, thyroïdienne, mammaire, prostatique, pulmonaire ou même rénale. La présentation clinique ne peut pas orienter vers l’origine du lymphome. Il n’existe pas non plus de critères histologiques permettant de distinguer un PCMZL d’une localisation secondairement cutanée d’un MZL extracutané. Par définition dans la classification WHO-EORTC [1], on parle de lymphome primitivement cutané quand il n’y a pas d’atteinte extracutanée lors du bilan initial. Nous avons étudié l’aspect histologique de 49 localisations cutanées de lymphomes de la zone marginale, qu’il s’agisse de lymphomes cutanés primitifs ou de localisations secondairement cutanées de lymphomes systémiques. Nous
avons recherché des caractéristiques permettant d’évoquer l’origine systémique d’un lymphome. Nous avons aussi recherché des critères pronostiques histologiques pour les PCMZL.
Matériels et méthodes Il s’agissait d’une étude rétrospective descriptive anatomopathologique. Les cas de localisations cutanées de lymphomes de la zone marginale consignés entre janvier 2000 à juin 2006 ont été étudiés. Quatre patients avaient fait l’objet d’une publication antérieure. Les patients ont été sélectionnés à partir de la base de données du service d’anatomopathologie de l’HôtelDieu (Dr Balme). Les dossiers de 97 patients dont l’histologie évoquait, parfois parmi d’autres diagnostics, le diagnostic de lymphome de la zone marginale ont été étudiés. Parmi ces 97 patients, le diagnostic de lymphome de la zone marginale avait été confirmé dans 49 cas. Dans 48 autres cas, un autre diagnostic avait finalement été retenu après confrontation anatomoclinique : lymphome centro-folliculaire cutané primitif (quatre cas) ou secondaire (un cas), pseudolymphome (19 cas), lymphome cutané T (cinq cas), lupus cutané (trois cas), Jessner-Kanoff (deux cas), syndrome de Sharp (un cas), acrodermatite chronique atrophiante (un cas), myélodysplasie (un cas). Dans 11 cas, aucun diagnostic définitif n’a pu être retenu. Les données cliniques des 49 patients présentant un lymphome de la zone marginale ont fait l’objet d’une autre publication [5]. Il s’agissait de 29 cas de lymphomes cutanés primitifs et 20 cas de lymphomes avec atteinte systémique (dont dix avec atteinte uniquement médullaire).
750 Les lames histologiques ont été relues en insu (B. Balme). Toutes ces lames avaient initialement été lues, d’une part, par un anatomopathologiste (B. Balme) et, d’autre part, par un hématopathologiste (F. Berger) qui avaient confirmé le diagnostic. Les fragments ont été fixés dans du liquide de Bouin pour les prélèvements jusqu’en 2005 ou du formol tamponné à 10 % pour les biopsies suivantes. Les fragments ont été inclus en paraffine, coupés en sections de 5 m. Une coloration par hématoxyline éosine safran a été réalisée. Les critères histologiques étudiés portaient sur l’architecture de l’infiltrat : infiltrat diffus, nodulaire ou mixte, densité, tropisme des nodules en cas d’infiltrat nodulaire ou mixte, localisation de l’infiltrat dans le derme, atteinte ou non de l’hypoderme, existence ou non de modification ou d’infiltrat épidermique, d’une grenz zone, de dilatations vasculaires, de centres clairs. Les critères cytologiques comportaient la présence et le pourcentage des différents types cellulaires (lymphocytes, plasmocytes, grandes cellules, polynucléaires neutrophiles et éosinophiles) et la présence de mitoses. Les immunomarquages réalisés lors du diagnostic ont été relus. Le choix des anticorps étudiés avait été guidé par l’aspect anatomopathologique (par exemple, le marquage des chaînes légères a généralement été réalisé en présence de nombreux plasmocytes). Des immunomarquages ont été réalisés par anticorps marquant les lymphocytes B (anti-CD20), les plasmocytes (anti-CD30), les lymphocytes B immatures (anti-CD10, antiBcl2), les lymphocytes T (anti-CD3, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD8) et les chaînes légères des immunoglobulines (anticorps DAKO® pour les anti-CD20, anti-CD30, anti-Bcl2, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD8, anti-kappa et anti-lambda ; anti-CD10 de Novocastra® ; anti-CD4 de AbCys SA® ). Une analyse du réarrangement du gène des chaînes lourdes des immunoglobulines (IgH) a été réalisée pour 32 patients. L’ADN a été extrait à partir de matériel congelé. Il a ensuite été amplifié par une technique PCR multiplex utilisant des amorces spécifiques du programme européen Biomed 2 : amorces FR1, FR2 et FR3 VH jusqu’en 2004, puis amorces VH-JH (FR1, FR2, FR3), DH-JH et VK-JK. Les produits d’amplification de l’ADN ont été triés en fonction de leur taille par électrophorèse dans un gel de polyacrylamide à 10 % et visualisé par ethidium bromide. En cas de réarrangement clonal des IgH, la révélation montre une bande. En l’absence de clonalité, le produit s’étale formant une traînée floue (smear).
Résultats Architecture L’architecture de l’infiltrat était nodulaire (49 %) ou mixte (49 %), exceptionnellement diffuse (Fig. 1 et 2). Les nodules étaient généralement périvasculaires ou périannexiels (le plus souvent autour des follicules pileux ou des glandes sébacées, plus rarement à tropisme sudoral). Un tropisme périnerveux a été retrouvé dans quelques cas. L’infiltrat atteignait à la fois le derme superficiel, moyen et profond dans 63 % des cas, le derme superficiel et moyen dans 26 % des cas. Une atteinte de l’hypoderme était visible dans 50 % des cas où l’hypoderme était présent sur la lame.
E. Bathelier et al.
Figure 1.
Aspect clinique d’un lymphome de la zone marginal.
Figure 2. Lymphome de la zone marginale à faible grossissement (G1,25). Infiltrat multinodulaire dense du derme superficiel.
Dans 8 % des cas, un épidermotropisme était nettement présent. Des dilatations vasculaires étaient retrouvées dans 45 % des cas.
Aspects cytologiques Sur le plan cytologique, l’aspect était globalement régulier, avec de discrètes atypies. Il existait des mitoses dans 45 % des cas, rarement plus d’une mitose par champ (8 %). Des plasmocytes étaient présents dans 50 % des cas et représentaient plus de 5 % des cellules dans 16 % des cas. La présence de polynucléaires éosinophiles était peu fréquente (présents dans 22 % des cas) tout comme celle de neutrophiles (6 %), représentant toujours moins de 5 % des cellules. Des grandes cellules étaient souvent visibles (61 % des cas) mais généralement en nombre faible (plus de 5 % de l’infiltrat dans 14 % des cas). Des centres clairs étaient retrouvés dans 8 % des cas.
Immunohistochimie On retrouvait constamment un infiltrat CD20+, représentant de 5 à 90 % de l’infiltrat total. Il représentait moins de la moitié de l’infiltrat dans 47 % des cas. Il était d’aspect
Lymphome cutané de la zone marginale souvent nodulaire (77 %) plus rarement mixte et exceptionnellement diffus. Le marquage anti-CD79 était positif dans 69 % des cas, avec une disposition superposable à celle du marquage antiCD20. Le marquage des chaînes légères a été réalisé dans neuf cas : dans cinq cas, un des deux marquages était nettement majoritaire (kappa pour deux cas, lambda pour trois) alors qu’ils étaient tous les deux négatifs dans trois cas et tous les deux positifs dans un cas. Les cellules B exprimaient CD5 dans un cas sur les 26 (4 %). Le marquage avec l’anticorps anti-CD10 était négatif dans 24 cas sur 26. Les cellules exprimaient bcl2 dans 97 % des cas. Il existait sur toutes les lames une population réactionnelle CD3+, représentant de 10 à 95 % des cellules, avec un aspect diffus, en périphérie des nodules B. La répartition CD4 et CD8 était équilibrée, chacun représentant entre 30 et 70 % de l’infiltrat T (avec une prédominance des CD8 dans 30 % des cas, des CD4 dans 36 %, un nombre équivalent des deux dans 33 % des cas).
Clonalité Un réarrangement du gène IgH était retrouvé chez 79 % des patients (31 des 39 patients testés). La comparaison de tous les critères histologiques étudiés (architecturaux, cytologiques et immunohistochimique) n’a pas permis de mettre en évidence une différence significative entre les localisations cutanées primitives et secondaires. Il n’existait pas de différence entre les lymphomes avec atteinte cutanée isolée et avec atteinte cutanée et médullaire. Aucun critère prédictif de rechute n’a pu être retrouvé.
Discussion Le lymphome cutané de la zone marginale est un lymphome de bon pronostic. Le taux de survie spécifique à cinq ans est compris entre 96 et 100 % [1,4—8]. En effet, bien que les rechutes cutanées soient fréquentes (survenant dans 18 à 46 % des cas), l’évolution extracutanée reste rare. Ce tropisme cutané a fait évoquer l’hypothèse de l’expression de récepteurs spécifiques cutanés au niveau des lymphocytes B qui pourraient expliquer la circulation préférentielle et l’accumulation de ces cellules au niveau cutané (homing des cellules B). C’est pour cette raison que nous avions posé l’hypothèse d’un aspect histologique pouvant différer selon l’origine du lymphome. Classiquement, il n’existe pas de critères distinctifs, que ce soit sur le plan clinique, histologique, immunohistochimique ou moléculaire pour faire la différence entre MZL cutané primitif ou secondaire, mais peu de séries ont comparé l’aspect histologique de MZL cutanés primitifs et secondaires. Pour Bailey et al., une infiltration de l’épiderme ou des annexes par des lymphocytes, est retrouvé uniquement dans des lymphomes cutanés primitifs [9]. Cette caractéristique n’a pas été confirmée dans notre étude. Nous n’avons trouvé aucun critère prédictif d’un lymphome extracutané. Dans la littérature, les analyses moléculaires n’ont pas trouvé d’anomalie spécifique associée aux PCMZL. Certaines trans-
751 locations ne sont pas retrouvées au niveau cutané ou dans de rares cas et seraient donc un argument contre cette origine. Cependant, leur fréquence faible parmi l’ensemble des MZL extracutanés ne permet pas de les utiliser. Par exemple, la translocation t(11 ;18)(q21 ;q21), translocation rare au niveau cutanée, n’a été identifiée que dans 21 % des MZL extraganglionnaires [10]. La translocation t(1 ;14)(p22 ;q32) ne serait retrouvée que dans 5 % des lymphome de la zone marginale mais n’a pas été retrouvée au niveau cutané [11]. Dans notre étude, il n’a pas été possible de dégager un critère pronostique histologique. Dans la littérature, la recherche de facteurs de risque de rechute est le plus souvent négative que ce soit sur le plan clinique et histologique. Sur le plan clinique, des lésions disséminées sur le tégument sont associées à une risque de rechute plus important dans certaines études [6,12,13]. Sur le plan histologique, le seul critère de mauvais pronostic serait la transformation d’un PCMZL. Les données sont cependant limitées : seul des cas isolés de PCMZL transformés sont rapportés [14,15] avec un pronostic qui paraît péjoratif, comme c’est le cas au niveau extracutané [15,16]. Ces cas sont difficiles à distinguer du lymphome diffus à grandes cellules, de type jambe de la classification WHOEORTC. Le pronostic des cas de lymphomes comportant un contingent de grandes cellules sans avoir les caractéristiques d’un lymphome transformé reste à définir. La présence d’un contingent minoritaire de grandes cellules est une observation courante dans les séries de lymphomes extra-ganglionnaires de la zone marginale [16,17]. Dans notre série, la présence de grandes cellules sans critère de transformation n’a pas été associée à un pronostic plus défavorable. Il n’a pas été retrouvé de critère de mauvais pronostic. Cependant, aucun décès secondaire au lymphome n’étant survenu lors du suivi, nous n’avons pu étudier que le risque de rechute. Classiquement dans les lymphomes non épidermotropes, l’infiltrat lymphocytaire atteint le derme en épargnant l’épiderme et la partie supérieure du derme (formant une grenz zone) [10,14,18]. Cette notion n’est cependant pas si claire dans la littérature. Bailey et al. retrouvent, au contraire, dans quatre cas sur sept de PCMZL une infiltration de l’épiderme ou des annexes par des lymphocytes [9]. L’infiltration des annexes est également retrouvée dans la majorité des cas de Sevitje et al. [15]. Dans notre étude, un épidermotropisme est retrouvé dans 8 % des cas. En revanche, il n’existait jamais d’infiltration des annexes. Ces données contredisent la notion classique d’épidermotropisme associée uniquement aux lymphomes T épidermotropes même s’il s’agit d’une observation peu fréquente parmi nos cas. L’aspect histologique retrouvé dans notre étude était comparable aux autres études. L’infiltrat est composé de différents types cellulaires, en proportion variable selon les cas. La présence de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles en petit nombre est fréquente et ne doit pas remettre en cause le diagnostic. L’infiltrat plasmocytaire est fréquent et peut être important [19]. Notre étude n’a donc pas pu établir de critères permettant d’orienter vers une origine extracutanée en cas de localisation cutanée d’un MZL. Nous n’avons pas retrouvé de critères pronostiques. Le bilan d’extension et un examen
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E. Bathelier et al.
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[10] Figure 3. Fort grossissement (G40) : infiltrat dermique nodulaire de cellules lymphocytaire avec discrètes atypies et présence de plasmocytes.
clinique complet sont donc essentiels lors de la découverte d’un MZL cutané, pour éliminer une origine extracutanée (Fig. 3).
Conflit d’intérêt
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Aucun. [14]
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