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Lymphome primitif des séreuses méningé révélé par un syndrome HaNDL
Pratique Neurologique – FMC 2014;5:219–222
Cas remarquable
Lymphome primitif des séreuses méningé révélé par un syndrome HaNDL Meningeal primary effusion lymphoma revealed by a HaNDL syndrome Service de neurologie, hôpital Foch, 40, rue Worth, BP 36, 92151 Suresnes cedex, France
[TD$FIRSNAME]T.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Gendre[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]C.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Giron[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]S.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Evrard[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]B.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Lapergue[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]P.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Graveleau[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]F.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Bourdain[TD$SURNAME.][
RÉSUMÉ Un homme de 45 ans, séropositif pour le VIH mais en apparence non immunodéprimée, fut adressé en urgence pour un déficit neurologique focal transitoire à bascule associé à des céphalées. L'IRM encéphalique normale conduisit à l'hypothèse d'un syndrome HaNDL, confirmé par la ponction lombaire qui objectiva une méningite lymphocytaire hypoglycorachique. Le bilan infectieux mit en évidence une réplication à EBV et HHV-8 dans le LCR, dont la cytologie permis de conclure à un lymphome primitif des séreuses révélé par une infiltration exclusivement méningée. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés Déficit neurologique transitoire Syndrome HaNDL VIH Lymphome primitif des séreuses HHV-8
Keywords SUMMARY A HIV-positive 45-year-old man, without evidence of immunodepression, was referred in emergency for a transient focal and alternating neurological deficit associated with headache. After a normal brain MRI, a HaNDL syndrome was supposed and confirmed by a lumbar puncture disclosing lymphocytic meningitis with hypoglycorachia. EBV and HHV-8 replication were detected in the cerebrospinal fluid. The cytology led to the diagnosis of primary effusion lymphoma revealed by an exclusive meningeal location.
Transient neurological deficit HaNDL syndrome HIV Primary effusion lymphoma HHV-8
© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
INTRODUCTION
OBSERVATION
Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ont un risque accru de développer des lymphomes. Chez les sujets immunodéprimés, l'infection par le virus du groupe herpes de type 8 (HHV8) peut être à l'origine de diverses affections prolifératives, en particulier le lymphome primitif des séreuses (primary effusion lymphoma - PEL). Nous rapportons le cas exceptionnel d'une infiltration lymphomateuse méningée exclusive révélatrice d'un lymphome des séreuses induit par le HHV-8 chez un adulte infecté au long cours par le VIH sans immunodépression apparente.
Un homme de 45 ans fut adressé en alerte thrombolyse pour des céphalées et un déficit neurologique transitoire d'apparition brutale. Il avait pour antécédent une infection par le VIH connue depuis vingt et une années, asymptomatique, qui n'avait jamais occasionné d'infection opportuniste. Il avait été traité sept ans après le diagnostic de l'infection par une association d'AZT et de 3TC, remplacée trois ans plus tard par l'association d4 T et 3TC pendant quelques mois avant l'arrêt de tout traitement durant deux ans. Pendant les sept dernières années, il était resté sans interruption sous trithérapie anti-rétrovirale par emtricitabine, ténofovir et atazanavir (deux analogues
Auteur correspondant : F. Bourdain, unité des pathologies du mouvement, service de neurologie, hôpital de Hautepierre, 1, avenue Molière, 67000 Strasbourg, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Bourdain)
http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2014.06.010 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 219
Cas remarquable nucléosidiques et un inhibiteur de protéase) boostée par le ritonavir. Sa dernière charge virale plasmatique était indétectable quelques semaines avant l'hospitalisation avec un taux de lymphocytes CD4 sanguins à 900/mm3. Il était célibataire et homosexuel, sans autre maladie sexuellement transmissible. Il avait une intoxication tabagique non sevrée évaluée à vingt-cinq paquets-années. Un matin vers onze heures, le patient ressentit des maux de tête. En arrivant sur son lieu de travail quinze minutes plus tard, il perçut des paresthésies de la main droite durant quelques minutes, puis un engourdissement du membre supérieur gauche accompagné d'une dysarthrie. Ses collègues appelèrent les pompiers et une alerte thrombolyse fut déclenchée. Les troubles sensitifs et du langage cédèrent en moins d'une heure. À son arrivée aux urgences à deux heures et dix minutes du début de la céphalée, le patient était asymptomatique et apyrétique (37,4 8C). L'examen neurologique et général était normal. Une IRM encéphalique sans et avec injection de gadolinium fut réalisée en urgence : la séquence en diffusion était normale, la séquence flair montra des hypersignaux de la substance blanche péri-ventriculaire et sous-corticale en particulier en arrière du ventricule latéral gauche (Fig. 1) et la séquence en écho de gradient T2 ne montra pas de dépôt d'hyposignal pathologique. L'angio-IRM du polygone de Willis en temps de vol et l'angio-IRM artérielle des troncs supraaortiques après injection ne montrèrent qu'un anévrysme de 2,5 mm de la bifurcation sylvienne gauche. La biologie standard à l'entrée était normale (absence de syndrome inflammatoire, notamment), la charge virale VIH plasmatique indétectable. Le typage lymphocytaire sanguin retrouvait 1000 CD4/mm3. Les symptômes neurologiques inauguraux conduisirent à évoquer une irritation méningée et à pratiquer une ponction lombaire : leur nature orientait vers une atteinte du système nerveux central ; la dysarthrie excluait une atteinte médullaire ; l'imagerie cérébrale normale éliminait un accident vasculaire cérébral, une hémorragie sous-piale ou sousarachnoïdienne et une thrombose veineuse cérébrale ; la présence de céphalées et le caractère bilatéral à bascule étaient en défaveur d'un accident ischémique transitoire ; le caractère bilatéral à bascule et la durée du déficit neurologique étaient en défaveur d'un phénomène épileptique. La présence de céphalées, l'évolution en marche des troubles sensitifs,
T. Gendre et al.
puis du langage étaient évocatrices d'une aura migraineuse, dont le caractère symptomatique plutôt qu'essentiel fut supposé devant l'absence d'antécédent migraineux, de trouble visuel en début d'aura, la brièveté de la céphalée, sa survenue avant les signes corticaux et la bascule des signes d'un hémicorps à l'autre. Ce phénomène paroxystique cortico-méningé concordait finalement avec un syndrome HaNDL (syndrome of transient headache and neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis). La ponction lombaire effectuée deux jours après l'admission ramena 350 éléments/mm3 (dont 73 % de lymphocytes, 24 % d'immunoblastes réactionnels et 3 % d'histiocytes), 15 hématies/mm3, une hyperprotéinorachie à 2,73 g/L, une hypoglycorachie à 0,4 mmol/L et un liquide stérile en culture. Une tuberculose neuro-méningée, une cryptococcose neuro-méningée (peu probable compte tenu du taux sanguin de lymphocytes CD4), une neuro-syphilis et une méningite néoplasique furent évoquées. Une quadrithérapie antituberculeuse fut transitoirement introduite. La sérologie syphilitique sanguine, la PCR BK sur le liquide céphalo-rachidien (LCR), la recherche d'antigène cryptococcique dans le LCR et la charge virale VIH dans le LCR revinrent négatives. L'analyse cytologique du LCR montra une population cellulaire abondante, inflammatoire, comportant des éléments volumineux avec noyaux parfois bilobés et nucléolés. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien était normal. Cinq jours après l'admission, une seconde ponction lombaire fut réalisée et ramena 259 éléments/mm3 (dont 58 % lymphocytes, 1 % de polynucléaires neutrophiles, 6 % d'histiocytes et 35 % de cellules atypiques), 36 hématies/mm3, une hyperprotéinorachie à 2,95 g/L, une hypoglycorachie à 0,4 mmol/L et un liquide stérile en culture. Les PCR spécifiques HSV-1, HSV-2 et CMV revinrent négatives mais la charge virale pour le virus d'Ebstein-Barr (EBV) dans le LCR était positive à 6,16 log. La cytologie confirma une population cellulaire atypique évocatrice d'un lymphome à grandes cellules. L'immunophénotypage du LCR montra des cellules CD45+, CD3 (marqueur T) et CD19 (marqueur B). La biopsie ostéomédullaire, l'immunophénotypage sanguin et le TEP-scanner ne montrèrent pas d'anomalie. Sur un contrôle d'IRM encéphalique effectué cinq jours après l'admission, la séquence en T1 avec injection de gadolinium n'objectiva pas de prise de contraste pathologique. Le patient fut alors adressé en centre de référence d'immunologie-hématologie pour suspicion de lymphome méningé
Figure 1. IRM encéphalique, séquence flair, effectuée le jour de l'admission : multiples hypersignaux de la substance blanche bihémisphérique (péri-ventriculaire, centres semi-ovales et juxta-corticale).
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Pratique Neurologique – FMC 2014;5:219–222
Cas remarquable
Figure 2. Grands lymphocytes basophiles à noyau irrégulier très évocateurs de lymphome des séreuses.
EBV-induit. Devant le caractère atypique de l'immunophénotypage dans le LCR, une troisième ponction lombaire fut réalisée et ramena 232 éléments/mm3, une hyperprotéinorachie à 3,70 g/L, une hypoglycorachie à 0,2 mmol/L et un liquide stérile en culture. La cytologie conclut à un aspect de lymphome à grandes cellules primitif des séreuses : au sein de quelques lymphocytes d'allure normale, il existait de nombreux lymphocytes de grande taille à noyau irrégulier, fine chromatine et cytoplasme basophile (Fig. 2). L'immunophénotypage du LCR montra 95 % de CD3+ (marqueur T), 3 % de CD16+ (marqueur NK), 2 % de CD19+ (marqueur B). La PCR HHV-8 dans le LCR revint fortement positive à 7,6 log (plus de cent fois supérieure à la PCR sanguine), le contrôle de PCR EBV dans le LCR était fortement positif à 6,08 log. Le diagnostic de lymphome primitif des séreuses exclusivement méningé induit par le HHV-8 associé à l'EBV fut retenu. Une chimiothérapie par méthotrexate exclusivement méningé (deux ponctions lombaires triples) et CDE (cyclophosphamide, doxorubicine, etoposide) systémique fut débutée. Après cinq cycles, l'évolution clinique était satisfaisante et une normalisation cytologique et biochimique du LCR fut objectivée.
DISCUSSION Nous rapportons un cas exceptionnel de localisation méningée exclusive de lymphome des séreuses induit par le HHV8 chez un sujet contaminé par le VIH sans complication opportuniste, ni immunodépression patente. Le virus HHV-8 est un herpès virus moyennement répandu, rare en Europe dans la population générale (moins de 5 % de séroprévalence en Europe du Nord, 20 à 30 % dans le bassin méditerranéen), mais beaucoup plus fréquent dans la population homosexuelle masculine contaminée par le VIH (30 à 70 %) du fait d'une transmission sexuelle. Il est impliqué dans la survenue de diverses affections prolifératives, notamment la maladie de Kaposi, la maladie de Castleman multicentrique, le lymphome primitif des séreuses (PEL) et les lymphomes et leucémies plasmablastiques. Son implication dans la prolifération cellulaire, le contrôle de l'apoptose et la différentiation B explique son potentiel pro-oncogène. Le PEL est un rare lymphome non hodgkinien de haut grade, d'origine B, décrit pour la première fois en 1989 [1]. Le PEL touche des sujets immunodéprimés et toujours porteurs d'une infection latente à HHV-8, habituellement des hommes jeunes
(30 à 60 ans) homosexuels séropositifs pour le VIH avec un taux sanguin de CD4 inférieur à 200/mm3, plus rarement des patients sous médicaments anti-rejet après une transplantation d'organe ou des sujets en apparence simplement âgés. Il représente environ 3 % des lymphomes survenant chez les sujets infectés par le VIH [2]. Il est typiquement caractérisé par un épanchement dans une ou plusieurs séreuses (plèvre, péritoine et/ou péricarde) sans masse tumorale solide, ni adénopathie détectable. Des atteintes extra-cavitaires sont cependant décrites dans près de 40 % des cas [3] : ganglions, rate, foie, peau, parties molles, cavité buccale, intestin, cœur, poumons, cerveau et méninges. . . Ces localisations extracavitaires peuvent précéder l'atteinte des séreuses ou constituer une atteinte exclusive comme dans le cas de notre patient. Le PEL peut être associé à ou précédé d'une maladie de Kaposi ou d'une maladie de Castleman multicentrique. Dans 60 à 90 % des cas de PEL selon les séries, il existe une co-infection par l'EBV [3], autre herpèsvirus « transformant » avec lequel il possède une forte homologie de séquence. Une telle co-infection était présente chez notre patient, confirmée à deux reprises par une charge virale EBV positive dans le LCR. Elle semble l'apanage des sujets porteur du VIH, les patients séronégatifs n'ayant habituellement pas de co-infection à EBV. Les formes extra-cavitaires de PEL sont également moins souvent associées à l'EBV. L'aspect morphologique du PEL tel que décrit dans notre observation est très caractéristique. L'immunophénotypage ne retrouve habituellement aucun marqueur B, ni T. L'antigène épithélial de membrane (EMA) est positif dans environ 80 % des cas. Sur 61 cas rapportés dans la littérature, les marqueurs positifs étaient le CD45 (antigène leucocytaire commun) dans 93 % des cas et le CD30 dans 73 % des cas [3]. L'expression dissociée de marqueurs B n'était observée que dans 5 % des cas, et celle de marqueurs T dans 1,6 % des cas. Chez notre patient, le premier immunophénotypage (effectué sur la seconde ponction lombaire) était non B, non T donc en faveur du diagnostic. Sur la troisième ponction lombaire, les marqueurs T étaient en revanche très positifs, évoquant un infiltrat inflammatoire réactionnel associé et non des cellules lymphomateuses de PEL. Il existe classiquement des anomalies caryotypiques multiples et complexes dans le PEL, celles-ci n'ont pu être recherchées chez notre patient. Enfin, le HHV-8 est habituellement retrouvé dans les cellules lymphomateuses, mais cela n'a pu être recherché chez notre patient. L'évolution locale est agressive et la survie médiane est de moins de six mois du fait d'une résistance fréquente à la chimiothérapie. La survie à un an dans la série de
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T. Gendre et al.
Cas remarquable 28 patients de Boulanger et al. n'était que de 39 % [4]. Peu d'études prospectives ont été menées du fait de la rareté de cette affection. La chimiothérapie par cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP) est volontiers intensifiée (ACVBP) ou associée à du méthotrexate mais avec un risque accru de toxicité. Le cidofovir et l'interféron alpha ont pu permettre une rémission prolongée. Des cas de réponse à une thérapie anti-rétrovirale hautement active (HAART) ont été rapportés lorsque le taux de lymphocytes CD4 était très bas. D'exceptionnelles greffes de cellules souches ont été tentées. Enfin, une réponse prolongée au lénalidomide, médicament immunomodulateur utilisé contre le myélome, diverses leucémies et lymhomes et plus récemment la maladie de Kaposi, a été tout dernièrement observée chez un sujet âgé, séronégatif pour le VIH [3]. Un seul autre cas de PEL exclusivement méningé a été rapporté dans la littérature [5]. Il s'agissait d'un patient âgé de 33 ans, homosexuel, séropositif pour le VIH au stade sida avec de multiples antécédents d'affections opportunistes (crytococcose neuro-méningée, infection à mycobactérie, colite à CMV, rectite à HSV, condylomes oraux). Le PEL avait été révélé par un syndrome confusionnel. Le taux de CD4 était de 10/mm3 dans le sang. Le LCR comportait 4 éléments/mm3, une hyperprotéinorachie à 0,66 g/L et une hypoglycorachie à 1,22 mmol/L. Le bilan d'extension était négatif. Le patient mourut rapidement et une autopsie fut pratiquée. L'histologie montra un infiltrat méningé typique de PEL. L'immunophénotypage révéla une positivité des marqueurs B (CD20 + ). La PCR HHV-8 était positive dans les cellules lymphomateuses. Il existait dans ce cas une profonde immunodépression. Chez notre patient, l'infection par le VIH semblait à l'inverse contrôlée par la thérapie anti-rétrovirale : taux élevé des CD4
Points essentiels Devant un ou plusieurs épisodes migraineux avec
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aura atypique, une ponction lombaire doit systématiquement être pratiquée à la recherche d'une méningite lymphocytaire dans l'hypothèse d'un syndrome HaNDL. Tout trouble neurologique mal élucidé chez un patient porteur du VIH doit conduire à la réalisation d'une ponction lombaire. Un bon contrôle de l'infection par le VIH ne protège pas du développement d'un lymphome. Le lymphome induit par le HHV-8 impliquant habituellement les séreuses peut infiltrer exclusivement les méninges chez un patient infecté par le VIH. La PCR HHV-8 doit donc être demandée en cas d'infiltration méningée lymphocytaire chez un sujet porteur du VIH et plus généralement immunodéprimé. En cas de positivité, une réplication EBV doit être recherchée. L'immunophénotypage lymphocytaire typique du PEL est non B, non T. Le CD 45, l'antigène épithélial de membrane (EMA) et le CD30 sont le plus souvent positifs.
sanguins, charge virale VIH indétectable dans le sang et le LCR. Nous n'avons pas effectué de dosage des médicaments dans le LCR pour en vérifier le taux. Le taux de pénétration des médicaments conditionne le contrôle de la réplication virale dans le LCR [6] et tous les anti-rétroviraux de notre patient avaient un taux intermédiaire de pénétration dans le LCR. Le score de Munoz-Moreno et al. qui évalue la qualité de la pénétration des anti-rétroviraux dans le LCR était à 6, un score supérieur à 7 étant considéré comme statistiquement associé à un moindre risque de charge virale supérieure à 2 copies/mL dans le LCR [7]. L'immunodépression semble prédisposer à l'émergence d'un PEL et, bien que non apparente dans le cas que nous décrivons, on ne peut donc exclure une couverture insuffisante du compartiment méningé en comparaison au contrôle systémique de l'infection par le VIH. Il faut noter qu'alors que l'introduction des HAARTa significativement diminué la survenue des infections opportunistes chez les sujets infectés par le VIH, il a été démontré que l'incidence des lymphomes non hodgkiniens n'a que peu diminué. Des travaux récents suggèrent que le contrôle strict de la réplication virale pourrait toutefois contribuer à prévenir leur survenue [8]. Déclaration d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
RÉFÉRENCES [1] Knowles DM, Inghirami G, Ubriaco A, Dalla-Favera R. Molecular genetic analysis of three AIDS-associated neoplasms of uncertain lineage demonstrates their B-cell derivation and the possible pathogenetic role of the Epstein-Barr virus. Blood 1989;73:792–9. [2] Carbone A, Golghini A, Vaccher E, Zagonel V, Pastore C, Dalla Palma P, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus DNA sequences in AIDS-related and AIDS-unrelated lymphomatous effusions. Br J Haematol 1996;94:533–43. [3] Antar A, El hajj H, Jabbour M, Khalifeh I, El-Merhi F, Mahfouz R, et al. Primary effusion lymphoma in an elderly patient effectively treated lenalidomide: case report and review of literature. Blood Cancer J 2014;4:e190. [4] Boulanger E, Gérard L, Gabarre J, Molina JM, Rapp C, Abino JF, et al. Prognostic factors and outcome of human herpesvirus 8associated primary effusion lymphoma in patients with AIDS. J Clin Oncol 2005;23:4372–80. [5] Ely SA, Powers J, Lewis D, Chang S, Rubio A, O'Leary J, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-positive primary effusion lymphoma arising in the subarachnoid space. Hum Pathol 1999;30(8):981–4. [6] Letendre S, Marquie-Beck J, Capparelli E, Best B, Clifford D, Collier AC, et al. Validation of the CNS penetration-effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system. Arch Neurol 2008;65:65–70. [7] Munoz-Moreno J, Letendre S, McClernon D, Ellis RJ, LeBlanc S, Rosario D, et al. Persistent HIV in the central nervous system during treatment is associated with worse ART penetration and cognitive impairment. [Abstract 484b.]. In: Conference on retroviruses and opportunistic infections; 2009 [February 8–11]. [8] Achenbach CJ, Buchanan AL, Cole SR, Hou L, Mugavero MJ, Crane HM, et al. HIV viremia and incidence of non-Hodgkin lymphoma in patients successfully treated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2014;58(11):1599–606.
Cas remarquable
Lymphome primitif des séreuses méningé révélé par un syndrome HaNDL Meningeal primary effusion lymphoma revealed by a HaNDL syndrome Service de neurologie, hôpital Foch, 40, rue Worth, BP 36, 92151 Suresnes cedex, France
[TD$FIRSNAME]T.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Gendre[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]C.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Giron[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]S.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Evrard[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]B.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Lapergue[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]P.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Graveleau[TD$SURNAME.][ [TD$FIRSNAME]F.[TD$FIRSNAME.][ [TD$SURNAME]Bourdain[TD$SURNAME.][
RÉSUMÉ Un homme de 45 ans, séropositif pour le VIH mais en apparence non immunodéprimée, fut adressé en urgence pour un déficit neurologique focal transitoire à bascule associé à des céphalées. L'IRM encéphalique normale conduisit à l'hypothèse d'un syndrome HaNDL, confirmé par la ponction lombaire qui objectiva une méningite lymphocytaire hypoglycorachique. Le bilan infectieux mit en évidence une réplication à EBV et HHV-8 dans le LCR, dont la cytologie permis de conclure à un lymphome primitif des séreuses révélé par une infiltration exclusivement méningée. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés Déficit neurologique transitoire Syndrome HaNDL VIH Lymphome primitif des séreuses HHV-8
Keywords SUMMARY A HIV-positive 45-year-old man, without evidence of immunodepression, was referred in emergency for a transient focal and alternating neurological deficit associated with headache. After a normal brain MRI, a HaNDL syndrome was supposed and confirmed by a lumbar puncture disclosing lymphocytic meningitis with hypoglycorachia. EBV and HHV-8 replication were detected in the cerebrospinal fluid. The cytology led to the diagnosis of primary effusion lymphoma revealed by an exclusive meningeal location.
Transient neurological deficit HaNDL syndrome HIV Primary effusion lymphoma HHV-8
© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
INTRODUCTION
OBSERVATION
Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ont un risque accru de développer des lymphomes. Chez les sujets immunodéprimés, l'infection par le virus du groupe herpes de type 8 (HHV8) peut être à l'origine de diverses affections prolifératives, en particulier le lymphome primitif des séreuses (primary effusion lymphoma - PEL). Nous rapportons le cas exceptionnel d'une infiltration lymphomateuse méningée exclusive révélatrice d'un lymphome des séreuses induit par le HHV-8 chez un adulte infecté au long cours par le VIH sans immunodépression apparente.
Un homme de 45 ans fut adressé en alerte thrombolyse pour des céphalées et un déficit neurologique transitoire d'apparition brutale. Il avait pour antécédent une infection par le VIH connue depuis vingt et une années, asymptomatique, qui n'avait jamais occasionné d'infection opportuniste. Il avait été traité sept ans après le diagnostic de l'infection par une association d'AZT et de 3TC, remplacée trois ans plus tard par l'association d4 T et 3TC pendant quelques mois avant l'arrêt de tout traitement durant deux ans. Pendant les sept dernières années, il était resté sans interruption sous trithérapie anti-rétrovirale par emtricitabine, ténofovir et atazanavir (deux analogues
Auteur correspondant : F. Bourdain, unité des pathologies du mouvement, service de neurologie, hôpital de Hautepierre, 1, avenue Molière, 67000 Strasbourg, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Bourdain)
http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2014.06.010 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 219
Cas remarquable nucléosidiques et un inhibiteur de protéase) boostée par le ritonavir. Sa dernière charge virale plasmatique était indétectable quelques semaines avant l'hospitalisation avec un taux de lymphocytes CD4 sanguins à 900/mm3. Il était célibataire et homosexuel, sans autre maladie sexuellement transmissible. Il avait une intoxication tabagique non sevrée évaluée à vingt-cinq paquets-années. Un matin vers onze heures, le patient ressentit des maux de tête. En arrivant sur son lieu de travail quinze minutes plus tard, il perçut des paresthésies de la main droite durant quelques minutes, puis un engourdissement du membre supérieur gauche accompagné d'une dysarthrie. Ses collègues appelèrent les pompiers et une alerte thrombolyse fut déclenchée. Les troubles sensitifs et du langage cédèrent en moins d'une heure. À son arrivée aux urgences à deux heures et dix minutes du début de la céphalée, le patient était asymptomatique et apyrétique (37,4 8C). L'examen neurologique et général était normal. Une IRM encéphalique sans et avec injection de gadolinium fut réalisée en urgence : la séquence en diffusion était normale, la séquence flair montra des hypersignaux de la substance blanche péri-ventriculaire et sous-corticale en particulier en arrière du ventricule latéral gauche (Fig. 1) et la séquence en écho de gradient T2 ne montra pas de dépôt d'hyposignal pathologique. L'angio-IRM du polygone de Willis en temps de vol et l'angio-IRM artérielle des troncs supraaortiques après injection ne montrèrent qu'un anévrysme de 2,5 mm de la bifurcation sylvienne gauche. La biologie standard à l'entrée était normale (absence de syndrome inflammatoire, notamment), la charge virale VIH plasmatique indétectable. Le typage lymphocytaire sanguin retrouvait 1000 CD4/mm3. Les symptômes neurologiques inauguraux conduisirent à évoquer une irritation méningée et à pratiquer une ponction lombaire : leur nature orientait vers une atteinte du système nerveux central ; la dysarthrie excluait une atteinte médullaire ; l'imagerie cérébrale normale éliminait un accident vasculaire cérébral, une hémorragie sous-piale ou sousarachnoïdienne et une thrombose veineuse cérébrale ; la présence de céphalées et le caractère bilatéral à bascule étaient en défaveur d'un accident ischémique transitoire ; le caractère bilatéral à bascule et la durée du déficit neurologique étaient en défaveur d'un phénomène épileptique. La présence de céphalées, l'évolution en marche des troubles sensitifs,
T. Gendre et al.
puis du langage étaient évocatrices d'une aura migraineuse, dont le caractère symptomatique plutôt qu'essentiel fut supposé devant l'absence d'antécédent migraineux, de trouble visuel en début d'aura, la brièveté de la céphalée, sa survenue avant les signes corticaux et la bascule des signes d'un hémicorps à l'autre. Ce phénomène paroxystique cortico-méningé concordait finalement avec un syndrome HaNDL (syndrome of transient headache and neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis). La ponction lombaire effectuée deux jours après l'admission ramena 350 éléments/mm3 (dont 73 % de lymphocytes, 24 % d'immunoblastes réactionnels et 3 % d'histiocytes), 15 hématies/mm3, une hyperprotéinorachie à 2,73 g/L, une hypoglycorachie à 0,4 mmol/L et un liquide stérile en culture. Une tuberculose neuro-méningée, une cryptococcose neuro-méningée (peu probable compte tenu du taux sanguin de lymphocytes CD4), une neuro-syphilis et une méningite néoplasique furent évoquées. Une quadrithérapie antituberculeuse fut transitoirement introduite. La sérologie syphilitique sanguine, la PCR BK sur le liquide céphalo-rachidien (LCR), la recherche d'antigène cryptococcique dans le LCR et la charge virale VIH dans le LCR revinrent négatives. L'analyse cytologique du LCR montra une population cellulaire abondante, inflammatoire, comportant des éléments volumineux avec noyaux parfois bilobés et nucléolés. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien était normal. Cinq jours après l'admission, une seconde ponction lombaire fut réalisée et ramena 259 éléments/mm3 (dont 58 % lymphocytes, 1 % de polynucléaires neutrophiles, 6 % d'histiocytes et 35 % de cellules atypiques), 36 hématies/mm3, une hyperprotéinorachie à 2,95 g/L, une hypoglycorachie à 0,4 mmol/L et un liquide stérile en culture. Les PCR spécifiques HSV-1, HSV-2 et CMV revinrent négatives mais la charge virale pour le virus d'Ebstein-Barr (EBV) dans le LCR était positive à 6,16 log. La cytologie confirma une population cellulaire atypique évocatrice d'un lymphome à grandes cellules. L'immunophénotypage du LCR montra des cellules CD45+, CD3 (marqueur T) et CD19 (marqueur B). La biopsie ostéomédullaire, l'immunophénotypage sanguin et le TEP-scanner ne montrèrent pas d'anomalie. Sur un contrôle d'IRM encéphalique effectué cinq jours après l'admission, la séquence en T1 avec injection de gadolinium n'objectiva pas de prise de contraste pathologique. Le patient fut alors adressé en centre de référence d'immunologie-hématologie pour suspicion de lymphome méningé
Figure 1. IRM encéphalique, séquence flair, effectuée le jour de l'admission : multiples hypersignaux de la substance blanche bihémisphérique (péri-ventriculaire, centres semi-ovales et juxta-corticale).
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Pratique Neurologique – FMC 2014;5:219–222
Cas remarquable
Figure 2. Grands lymphocytes basophiles à noyau irrégulier très évocateurs de lymphome des séreuses.
EBV-induit. Devant le caractère atypique de l'immunophénotypage dans le LCR, une troisième ponction lombaire fut réalisée et ramena 232 éléments/mm3, une hyperprotéinorachie à 3,70 g/L, une hypoglycorachie à 0,2 mmol/L et un liquide stérile en culture. La cytologie conclut à un aspect de lymphome à grandes cellules primitif des séreuses : au sein de quelques lymphocytes d'allure normale, il existait de nombreux lymphocytes de grande taille à noyau irrégulier, fine chromatine et cytoplasme basophile (Fig. 2). L'immunophénotypage du LCR montra 95 % de CD3+ (marqueur T), 3 % de CD16+ (marqueur NK), 2 % de CD19+ (marqueur B). La PCR HHV-8 dans le LCR revint fortement positive à 7,6 log (plus de cent fois supérieure à la PCR sanguine), le contrôle de PCR EBV dans le LCR était fortement positif à 6,08 log. Le diagnostic de lymphome primitif des séreuses exclusivement méningé induit par le HHV-8 associé à l'EBV fut retenu. Une chimiothérapie par méthotrexate exclusivement méningé (deux ponctions lombaires triples) et CDE (cyclophosphamide, doxorubicine, etoposide) systémique fut débutée. Après cinq cycles, l'évolution clinique était satisfaisante et une normalisation cytologique et biochimique du LCR fut objectivée.
DISCUSSION Nous rapportons un cas exceptionnel de localisation méningée exclusive de lymphome des séreuses induit par le HHV8 chez un sujet contaminé par le VIH sans complication opportuniste, ni immunodépression patente. Le virus HHV-8 est un herpès virus moyennement répandu, rare en Europe dans la population générale (moins de 5 % de séroprévalence en Europe du Nord, 20 à 30 % dans le bassin méditerranéen), mais beaucoup plus fréquent dans la population homosexuelle masculine contaminée par le VIH (30 à 70 %) du fait d'une transmission sexuelle. Il est impliqué dans la survenue de diverses affections prolifératives, notamment la maladie de Kaposi, la maladie de Castleman multicentrique, le lymphome primitif des séreuses (PEL) et les lymphomes et leucémies plasmablastiques. Son implication dans la prolifération cellulaire, le contrôle de l'apoptose et la différentiation B explique son potentiel pro-oncogène. Le PEL est un rare lymphome non hodgkinien de haut grade, d'origine B, décrit pour la première fois en 1989 [1]. Le PEL touche des sujets immunodéprimés et toujours porteurs d'une infection latente à HHV-8, habituellement des hommes jeunes
(30 à 60 ans) homosexuels séropositifs pour le VIH avec un taux sanguin de CD4 inférieur à 200/mm3, plus rarement des patients sous médicaments anti-rejet après une transplantation d'organe ou des sujets en apparence simplement âgés. Il représente environ 3 % des lymphomes survenant chez les sujets infectés par le VIH [2]. Il est typiquement caractérisé par un épanchement dans une ou plusieurs séreuses (plèvre, péritoine et/ou péricarde) sans masse tumorale solide, ni adénopathie détectable. Des atteintes extra-cavitaires sont cependant décrites dans près de 40 % des cas [3] : ganglions, rate, foie, peau, parties molles, cavité buccale, intestin, cœur, poumons, cerveau et méninges. . . Ces localisations extracavitaires peuvent précéder l'atteinte des séreuses ou constituer une atteinte exclusive comme dans le cas de notre patient. Le PEL peut être associé à ou précédé d'une maladie de Kaposi ou d'une maladie de Castleman multicentrique. Dans 60 à 90 % des cas de PEL selon les séries, il existe une co-infection par l'EBV [3], autre herpèsvirus « transformant » avec lequel il possède une forte homologie de séquence. Une telle co-infection était présente chez notre patient, confirmée à deux reprises par une charge virale EBV positive dans le LCR. Elle semble l'apanage des sujets porteur du VIH, les patients séronégatifs n'ayant habituellement pas de co-infection à EBV. Les formes extra-cavitaires de PEL sont également moins souvent associées à l'EBV. L'aspect morphologique du PEL tel que décrit dans notre observation est très caractéristique. L'immunophénotypage ne retrouve habituellement aucun marqueur B, ni T. L'antigène épithélial de membrane (EMA) est positif dans environ 80 % des cas. Sur 61 cas rapportés dans la littérature, les marqueurs positifs étaient le CD45 (antigène leucocytaire commun) dans 93 % des cas et le CD30 dans 73 % des cas [3]. L'expression dissociée de marqueurs B n'était observée que dans 5 % des cas, et celle de marqueurs T dans 1,6 % des cas. Chez notre patient, le premier immunophénotypage (effectué sur la seconde ponction lombaire) était non B, non T donc en faveur du diagnostic. Sur la troisième ponction lombaire, les marqueurs T étaient en revanche très positifs, évoquant un infiltrat inflammatoire réactionnel associé et non des cellules lymphomateuses de PEL. Il existe classiquement des anomalies caryotypiques multiples et complexes dans le PEL, celles-ci n'ont pu être recherchées chez notre patient. Enfin, le HHV-8 est habituellement retrouvé dans les cellules lymphomateuses, mais cela n'a pu être recherché chez notre patient. L'évolution locale est agressive et la survie médiane est de moins de six mois du fait d'une résistance fréquente à la chimiothérapie. La survie à un an dans la série de
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T. Gendre et al.
Cas remarquable 28 patients de Boulanger et al. n'était que de 39 % [4]. Peu d'études prospectives ont été menées du fait de la rareté de cette affection. La chimiothérapie par cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP) est volontiers intensifiée (ACVBP) ou associée à du méthotrexate mais avec un risque accru de toxicité. Le cidofovir et l'interféron alpha ont pu permettre une rémission prolongée. Des cas de réponse à une thérapie anti-rétrovirale hautement active (HAART) ont été rapportés lorsque le taux de lymphocytes CD4 était très bas. D'exceptionnelles greffes de cellules souches ont été tentées. Enfin, une réponse prolongée au lénalidomide, médicament immunomodulateur utilisé contre le myélome, diverses leucémies et lymhomes et plus récemment la maladie de Kaposi, a été tout dernièrement observée chez un sujet âgé, séronégatif pour le VIH [3]. Un seul autre cas de PEL exclusivement méningé a été rapporté dans la littérature [5]. Il s'agissait d'un patient âgé de 33 ans, homosexuel, séropositif pour le VIH au stade sida avec de multiples antécédents d'affections opportunistes (crytococcose neuro-méningée, infection à mycobactérie, colite à CMV, rectite à HSV, condylomes oraux). Le PEL avait été révélé par un syndrome confusionnel. Le taux de CD4 était de 10/mm3 dans le sang. Le LCR comportait 4 éléments/mm3, une hyperprotéinorachie à 0,66 g/L et une hypoglycorachie à 1,22 mmol/L. Le bilan d'extension était négatif. Le patient mourut rapidement et une autopsie fut pratiquée. L'histologie montra un infiltrat méningé typique de PEL. L'immunophénotypage révéla une positivité des marqueurs B (CD20 + ). La PCR HHV-8 était positive dans les cellules lymphomateuses. Il existait dans ce cas une profonde immunodépression. Chez notre patient, l'infection par le VIH semblait à l'inverse contrôlée par la thérapie anti-rétrovirale : taux élevé des CD4
Points essentiels Devant un ou plusieurs épisodes migraineux avec
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aura atypique, une ponction lombaire doit systématiquement être pratiquée à la recherche d'une méningite lymphocytaire dans l'hypothèse d'un syndrome HaNDL. Tout trouble neurologique mal élucidé chez un patient porteur du VIH doit conduire à la réalisation d'une ponction lombaire. Un bon contrôle de l'infection par le VIH ne protège pas du développement d'un lymphome. Le lymphome induit par le HHV-8 impliquant habituellement les séreuses peut infiltrer exclusivement les méninges chez un patient infecté par le VIH. La PCR HHV-8 doit donc être demandée en cas d'infiltration méningée lymphocytaire chez un sujet porteur du VIH et plus généralement immunodéprimé. En cas de positivité, une réplication EBV doit être recherchée. L'immunophénotypage lymphocytaire typique du PEL est non B, non T. Le CD 45, l'antigène épithélial de membrane (EMA) et le CD30 sont le plus souvent positifs.
sanguins, charge virale VIH indétectable dans le sang et le LCR. Nous n'avons pas effectué de dosage des médicaments dans le LCR pour en vérifier le taux. Le taux de pénétration des médicaments conditionne le contrôle de la réplication virale dans le LCR [6] et tous les anti-rétroviraux de notre patient avaient un taux intermédiaire de pénétration dans le LCR. Le score de Munoz-Moreno et al. qui évalue la qualité de la pénétration des anti-rétroviraux dans le LCR était à 6, un score supérieur à 7 étant considéré comme statistiquement associé à un moindre risque de charge virale supérieure à 2 copies/mL dans le LCR [7]. L'immunodépression semble prédisposer à l'émergence d'un PEL et, bien que non apparente dans le cas que nous décrivons, on ne peut donc exclure une couverture insuffisante du compartiment méningé en comparaison au contrôle systémique de l'infection par le VIH. Il faut noter qu'alors que l'introduction des HAARTa significativement diminué la survenue des infections opportunistes chez les sujets infectés par le VIH, il a été démontré que l'incidence des lymphomes non hodgkiniens n'a que peu diminué. Des travaux récents suggèrent que le contrôle strict de la réplication virale pourrait toutefois contribuer à prévenir leur survenue [8]. Déclaration d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
RÉFÉRENCES [1] Knowles DM, Inghirami G, Ubriaco A, Dalla-Favera R. Molecular genetic analysis of three AIDS-associated neoplasms of uncertain lineage demonstrates their B-cell derivation and the possible pathogenetic role of the Epstein-Barr virus. Blood 1989;73:792–9. [2] Carbone A, Golghini A, Vaccher E, Zagonel V, Pastore C, Dalla Palma P, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus DNA sequences in AIDS-related and AIDS-unrelated lymphomatous effusions. Br J Haematol 1996;94:533–43. [3] Antar A, El hajj H, Jabbour M, Khalifeh I, El-Merhi F, Mahfouz R, et al. Primary effusion lymphoma in an elderly patient effectively treated lenalidomide: case report and review of literature. Blood Cancer J 2014;4:e190. [4] Boulanger E, Gérard L, Gabarre J, Molina JM, Rapp C, Abino JF, et al. Prognostic factors and outcome of human herpesvirus 8associated primary effusion lymphoma in patients with AIDS. J Clin Oncol 2005;23:4372–80. [5] Ely SA, Powers J, Lewis D, Chang S, Rubio A, O'Leary J, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-positive primary effusion lymphoma arising in the subarachnoid space. Hum Pathol 1999;30(8):981–4. [6] Letendre S, Marquie-Beck J, Capparelli E, Best B, Clifford D, Collier AC, et al. Validation of the CNS penetration-effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system. Arch Neurol 2008;65:65–70. [7] Munoz-Moreno J, Letendre S, McClernon D, Ellis RJ, LeBlanc S, Rosario D, et al. Persistent HIV in the central nervous system during treatment is associated with worse ART penetration and cognitive impairment. [Abstract 484b.]. In: Conference on retroviruses and opportunistic infections; 2009 [February 8–11]. [8] Achenbach CJ, Buchanan AL, Cole SR, Hou L, Mugavero MJ, Crane HM, et al. HIV viremia and incidence of non-Hodgkin lymphoma in patients successfully treated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2014;58(11):1599–606.