Moyens diagnostiques des réactions immédiates

Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 280–293

Recommandations formalise´es d’experts

Moyens diagnostiques des re´actions imme´diates How to relate the observed event to anaphylaxis? Practice of diagnostic investigations D. Laroche a,*, B. Debaene b a b

Laboratoire de biophysique, CHU de Caen, avenue de la Coˆte-de-Nacre, 14033 Caen cedex, France De´partement d’anesthe´sie et de re´animation, hoˆpital Jean-Bernard, CHU de Poitiers, BP 577, 86021 Poitiers cedex, France

Les moyens diagnostiques se composent de tests in vivo et de tests in vitro. Les tests in vivo sont les tests cutane´s, qui se pratiquent a` distance de la re´action. Les tests in vitro se de´composent en dosages plasmatiques imme´diats des me´diateurs libe´re´s pendant la re´action, en la recherche, dans le se´rum, d’IgE spe´cifiques du me´dicament ou de l’agent pre´sume´ responsable, et en tests cellulaires visant a` mettre en e´vidence les IgE spe´cifiques fixe´es sur leurs cellules-cible.

1. Introduction La re´action d’hypersensibilite´ imme´diate allergique est due a` la pre´sence a` la surface des basophiles et des mastocytes, d’immunoglobulines E (IgE) spe´cifiques d’un agent antige´nique, l’administration de cet agent provoquant alors une libe´ration brutale de me´diateurs pathoge`nes. Cependant, la de´granulation du basophile peut eˆtre spe´cifique, IgE-de´pendante ou non spe´cifique par d’autres me´canismes. L’importance de l’histaminolibe´ration non spe´cifique est alors proportionnelle a` la concentration du me´dicament histaminolibe´rateur ou a` la vitesse d’injection. La de´granulation du mastocyte ne´cessite que le me´dicament diffuse vers les espaces pe´rivasculaires ou` il se trouve, ce qui atte´nue les effets de dose. C’est pourquoi on conside`re qu’une activation mastocytaire est plus vraisemblablement due a` un me´canisme immunologique. Parmi les re´actions peranesthe´siques typiques, il est indispensable d’identifier celles qui proce`dent d’un me´canisme IgEde´pendant. En effet, celles-la` impliquent l’exclusion de´finitive de la substance responsable, voire des substances de la meˆme classe pharmacologique, toute re´-introduction, meˆme en quantite´ minime, e´tant susceptible de provoquer une nouvelle re´action, volontiers plus se´ve`re. En revanche, les re´actions dues a` une histaminolibe´ration non spe´cifique ne sont qu’une contre-indication relative, du fait de la relation dose-effet. Le diagnostic e´tiologique repose sur les tests allergologiques, pratique´s six semaines apre`s la re´action. Les bilans successifs des consultations d’allergo-anesthe´sie collige´s en France montrent que moins de 70 % des re´actions peranesthe´siques typiques proce`dent d’un me´canisme allergique, les autres e´tant conside´re´es comme * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Laroche). 0750-7658/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2010.12.012

des re´actions d’hypersensibilite´ imme´diate non allergique, c’est-a`dire de me´canisme non e´lucide´ [1–3]. La mesure des me´diateurs implique´s dans la re´action anaphylactique est une approche inde´pendante, comple´mentaire, destine´e a` prouver la de´granulation des mastocytes et/ou des basophiles. Entre 1994 et 1996, 10 % des patients adresse´s a` une consultation d’allergoanesthe´sie en France avaient be´ne´ficie´ de la mesure de me´diateurs pendant la re´action [1], ce pourcentage a augmente´ pour atteindre 40 % en 2001–2002 [3]. La de´granulation IgE-de´pendante provoque, a` partir des mastocytes et des basophiles, une libe´ration explosive d’histamine qui sera potentiellement mesurable dans le plasma. L’histamine libe´re´e va exercer son action en se fixant sur ses re´cepteurs. La fraction non fixe´e sur les re´cepteurs est me´tabolise´e par le foie et le rein (et le placenta chez la femme enceinte) graˆce a` deux enzymes, la N-me´thyltransfe´rase et la diamine oxydase [4]. Chez le sujet normal, le me´tabolisme de l’histamine se fait pre´fe´rentiellement par la voie de la Nme´thyltransfe´rase, conduisant d’abord a` la formation de Nme´thylhistamine, puis d’acide N-me´thylimidazole ace´tique. L’histamine et ses me´tabolites sont filtre´s par le rein et retrouve´s dans les urines dans l’heure qui suit la stimulation pour l’histamine et la me´thylhistamine, et deux a` cinq heures plus tard pour l’acide me´thylimidazole ace´tique [5]. L’e´tude de l’histamine ou de ses me´tabolites ne permet pas de diffe´rentier la de´granulation du mastocyte de celle du basophile. On dispose dans ce but du dosage de la tryptase, prote´ase neutre, absente des basophiles, qui est expulse´e paralle`lement a` l’histamine lors de la de´granulation mastocytaire [6]. Dans la deuxie`me phase de la re´action IgE-de´pendante, les leucotrie`nes (LT) et les prostaglandines (PG) sont synthe´tise´s a` partir de l’acide arachidonique membranaire, puis excre´te´s. Il est possible de mesurer les concentrations plasmatiques de LTC4, D4, E4 (anciennement slow reacting substance of anaphylaxis) et de la PGD2, ainsi que certains de leurs me´tabolites urinaires. Dans une troisie`me phase, des cytokines sont synthe´tise´es et excre´te´es. 2. Tryptase Du fait de sa localisation essentiellement mastocytaire [7], la tryptase mesure´e dans le plasma est un reflet de l’activation des mastocytes tissulaires [8]. Deux formes mole´culaires de tryptase

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ont e´te´ de´crites dans le plasma, l’a-protryptase et la b-tryptase. La tryptase b est la forme pre´fe´rentiellement stocke´e dans les granules, et libe´re´e avec l’histamine lors des re´actions anaphylactiques [9]. L’a-protryptase est la forme physiologique de tryptase se´cre´te´e en permanence par les mastocytes [10]. Sa concentration est conside´rablement augmente´e dans les mastocytoses syste´miques [11], tandis que celle de la tryptase b n’est que peu ou pas augmente´e [12]. Jusqu’en 1997, on disposait en routine du dosage de la tryptase b. Ce dosage a e´te´ retire´ du marche´ et remplace´ par celui de la tryptase totale, qui mesure les deux formes de tryptase. Dans les re´actions d’hypersensibilite´ allergique, l’augmentation de la tryptase totale est due a` la libe´ration de tryptase b lors de la de´granulation. De ce fait, les e´tudes anciennes faites sur la tryptase b restent pertinentes. Une revue regroupe l’essentiel des connaissances sur la tryptase b [13]. 2.1. Tryptase b La tryptase b est mesure´e par me´thode immunoradiome´trique, la mole´cule e´tant prise en « sandwich » entre deux anticorps monoclonaux note´s respectivement G5 pour l’anticorps de capture, fixe´ sur la paroi du tube, spe´cifique de la tryptase b, et G4 marque´ a` l’iode 125 pour la de´tection [9] (RIACT Tryptase ; Pharmacia & Upjohn, Uppsala, Sue`de). La sensibilite´ analytique est de 0,5 mg/L, et l’effet-crochet est observe´ a` partir de 100 mg/L ˆ a` la saturation de l’anticorps de (l’effet-crochet ou hook effect est du capture par des concentrations tre`s e´leve´es de la mole´cule a` doser, l’exce`s de celle-ci captant alors l’anticorps de de´tection au de´triment du sandwich). La mole´cule peut eˆtre mesure´e dans le se´rum ou le plasma, et dans diffe´rentes se´cre´tions [9]. Les sujets normaux ont des concentrations de tryptase b inde´tectables (< 2 mg/L) [9], de meˆme que les patients anesthe´sie´s sans re´action [14]. Parmi les e´tudes cliniques publie´es, il faut distinguer les mesures effectue´es pendant des tests de provocation [15–19], ce qui est un bon mode`le expe´rimental, de celles effectue´es dans les suites de re´actions me´dicamenteuses inopine´es, peranesthe´siques [14,20–26], ou non [15,27,28]. ˆ re Une se´rie importante de tests de provocation par piqu d’hyme´nopte`re a e´te´ publie´e, concernant des patients ayant pre´ce´demment pre´sente´ une re´action, et des volontaires. Aucune augmentation significative de tryptase n’a e´te´ observe´e chez les volontaires, ni chez les patients n’ayant pas re´agi cliniquement au test. Cinq pour cent des patients ayant de´veloppe´ une re´action cutane´e ou cutane´omuqueuse ont eu une augmentation de´passant le seuil des valeurs normales, contre 94 % des patients ayant eu une hypotension se´ve`re [16]. Pour ces derniers, les concentrations de tryptase b augmentaient de`s la premie`re minute, avec un pic vers la 15e minute, suivi d’une faible diminution a` une heure de la re´action. L’augmentation de concentration a` cinq minutes e´tait inversement corre´le´e a` la baisse de la pression arte´rielle moyenne [16]. Pour les tests de provocation orale par des me´dicaments, les patients a` re´action atypique ou de´veloppant uniquement des signes cutane´omuqueux n’avaient pas d’augmentation des concentrations de tryptase b deux heures plus tard, tandis que ceux pre´sentant des re´actions se´ve`res avaient une augmentation plus ou moins importante, fonction de la pre´sence ou de l’absence d’une hypotension. Le pic e´tait observe´ 30 a` 360 minutes apre`s le de´but des signes, selon les patients [17]. Dans une se´rie de tests de provocation a` l’aspirine, les concentrations de tryptase b n’e´taient augmente´es que chez les patients ayant eu une re´action syste´mique [18], comme lors de tests de provocation alimentaires [19]. Parmi les e´tudes de re´actions inopine´es, plusieurs se´ries de re´actions peranesthe´siques ont e´te´ publie´es, ainsi que des cas cliniques. Dans une se´rie de 15 patients, la concentration de

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tryptase b e´tait augmente´e seulement pour les re´actions de grade supe´rieur a` 2 [14]. Dans une se´rie de 30 patients, les concentrations e´taient augmente´es chez les sujets ayant une hypotension se´ve`re, mais pas dans les bronchospasmes isole´s [22]. Des concentrations augmente´es e´taient trouve´es aussi bien dans des e´chantillons pre´leve´s tre`s pre´cocement, 10 a` 15 minutes apre`s les premiers signes, que plusieurs heures apre`s la re´action [14]. Dans une re´action de grade 3, l’e´volution de la concentration plasmatique a e´te´ suivie depuis la 30e minute et jusqu’a` 72 heures apre`s le de´but de la re´action, montrant une diminution lente jusqu’a` obtenir un taux normal apre`s la 12e heure [26]. Dans une se´rie de 300 patients, 45 % des patients avaient une augmentation de la concentration, et des taux augmente´s e´taient de´cele´s chez de nombreux patients plus de six heures apre`s la re´action [23]. Chez des patients ayant re´agi a` un me´dicament hors du contexte de l’anesthe´sie, les concentrations e´taient augmente´es deux heures apre`s l’accident dans 84 % des re´actions syste´miques et dans 42 % des re´actions urticariennes [27]. Chez des patients ayant pre´sente´ une re´action allergique se´ve`re a` des produits de contraste iode´s, les concentrations de tryptase b e´taient corre´le´es a` la se´ve´rite´ de la re´action [28], mesure´e par le score de Ring et Messmer [29]. Les demi-vies d’e´limination ont e´te´ e´value´es respectivement a` ˆ re d’hyme´nop90 minutes chez un patient ayant re´agi a` une piqu te`re, et a` 120 minutes chez un autre ayant re´agi apre`s une prise d’indome´thacine per os [15]. Chez trois patients ayant eu des re´actions peranesthe´siques de grade 3, la demi-vie d’e´limination de la tryptase a e´te´ e´value´e a` 90 minutes [14]. Parmi 300 patients ayant eu une re´action peranesthe´sique, 96 % de ceux ayant une augmentation de la tryptase b ont eu un test cutane´ positif ou des IgE positives au me´dicament suspect, et 95 % de ceux ayant une concentration normale ont eu une exploration allergologique ne´gative [23]. Une augmentation de la concentration de la tryptase b lors d’une re´action peranesthe´sique est donc en faveur d’un me´canisme anaphylactique [23]. Dans d’autres se´ries moins importantes, un me´canisme IgE-de´pendant a e´galement e´te´ de´montre´ chez les patients ayant une augmentation de la concentration de la tryptase b [14,20,21,24,25]. Inversement, parmi les patients a` tests cutane´s positifs, 68 % avaient des concentrations de tryptase b augmente´es [24]. Les auteurs de cas cliniques retiennent l’augmentation de concentration de la tryptase b comme un e´le´ment positif du diagnostic d’anaphylaxie, alors qu’une hypersensibilite´ non allergique est suspecte´e si la tryptase b est inde´tectable [30–39]. Dans les cas de re´actions fatales, un pre´le`vement avant l’arreˆt de la re´animation peut permettre le diagnostic d’anaphylaxie si la concentration de tryptase b est franchement augmente´e [14,23,40]. Le dosage a e´te´ propose´ comme test diagnostique post-mortem, au moment de la ve´rification anatomique [41]. Il semble cependant que meˆme un seuil tre`s e´leve´ (> 10 mg/L) ne soit pas suffisant pour affirmer la cause allergique du de´ce`s [42], surtout si le pre´le`vement est effectue´ en intracardiaque sur corps re´frige´re´ [43]. Certains patients de´ce´de´s de cause non anaphylactique (en particulier traumatique) ont des concentrations postmortem de tryptase b franchement augmente´es [44]. La pre´sence, dans le sang pre´leve´ post-mortem, d’IgE spe´cifiques du produit suspecte´ serait un argument supple´mentaire a` prendre en compte, associe´ a` la positivite´ de la tryptase b [45,46]. 2.2. Tryptase totale Le dosage de la tryptase totale a remplace´ celui de la tryptase b depuis mars 1997 (UniCAP Tryptase, Phadia, Sue`de) [47]. La me´thode de dosage est de type immunofluorime´trique, et ne´cessite un automate de dosage. Deux anticorps monoclonaux sont utilise´s, respectivement B12 comme anticorps de capture,

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reconnaissant a` la fois la tryptase b et l’a-protryptase, et l’anticorps G4 marque´ a` la b-galactosidase avec lecture fluorime´trique. Le dosage est conseille´ sur se´rum, ou sur plasma-EDTA. La conge´lation-de´conge´lation du se´rum n’a pas d’effet sur les valeurs mesure´es. La sensibilite´ analytique est de 0,2 mg/L [47], la reproductibilite´ de 7 % au seuil des valeurs normales. Ce nouveau dosage est inscrit a` la nomenclature (cotation = B80). Les sujets normaux ont des concentrations de´tectables, la moyenne variant de 1,9 a` 4 mg/L, selon la population teste´e, avec une grande variabilite´ inter-individus (extreˆmes : 0,4 a` 13,9 mg/L) [47]. Il n’y a pas de diffe´rence significative entre des sujets normaux et des patients souffrant de rhinite [47]. Chez un meˆme sujet, les concentrations sont stables au cours du temps [47]. La concentration moyenne trouve´e chez des sujets anesthe´sie´s sans re´action est de 6,0  2,4 mg/L [40]. Selon les laboratoires, le seuil de positivite´ se situe entre 11 et 13 mg/L. Il n’a pas e´te´ trouve´ d’augmentation chez 201 patients curarise´s et ope´re´s sans re´action [48]. Une corre´lation line´aire est observe´e entre des concentrations plasmatiques augmente´es de tryptase b et les concentrations de tryptase totale mesure´es dans le meˆme e´chantillon, lors de tests de provocation aux venins d’hyme´nopte`res [47], et lors de re´actions peranesthe´siques se´ve`res [40], ce que confirme la bonne concordance diagnostique des deux tests [49]. Lors de tests de provocation au venin d’hyme´nopte`re, un doublement du taux de base est observe´ dans 94 % des re´actions se´ve`res avec hypotension et dans 45 % des re´actions modestes, tandis qu’on n’observe pas de modifications significatives chez les te´moins ni chez les patients ne re´agissant pas au test [47]. L’augmentation est inversement corre´le´e a` la chute de pression arte´rielle. Du fait de la grande taille de la mole´cule de tryptase, la diffusion des tissus ou` se trouvent les mastocytes vers les vaisseaux sanguins est lente, et le pic est le plus souvent observe´ 15 a` 60 minutes apre`s le de´but des symptoˆmes [47]. Lors de re´actions anaphylactiques peranesthe´siques, les concentrations de tryptase totale augmentent de`s la dixie`me minute, avec un pic situe´ entre 30 minutes et deux heures selon les individus, puis retournent aux valeurs normales le lendemain de la re´action chez la majorite´ des patients [40]. Pour des re´actions de grade 3, les concentrations restent pratiquement en plateau entre 30 et 90 minutes apre`s la re´action [50]. Comme pour la tryptase b, l’augmentation de la tryptase totale est ge´ne´ralement associe´e a` une positivite´ des tests cutane´s [51–62]. Du fait de la grande variabilite´ inter-individus des valeurs normales, l’e´tablissement du seuil de positivite´ est difficile. Pour les tests de provocation, le doublement des valeurs de base 15 a` 60 minute apre`s re´action serait un e´le´ment de diagnostic plus sensible que la positivite´ d’une valeur isole´e [47]. Plus re´cemment, en utilisant les courbes ROC pour des patients soumis a` un ˆ re d’hyme´nopte`re, avec dosages de la tryptase a` challenge par piqu 15 et 60 minutes de re´actions se´ve`res, la plupart avec hypotension profonde, il a e´te´ montre´ que la sensibilite´ diagnostique e´tait de 55 % et la spe´cificite´ de 93 % pour un seuil de 9 mg/L au pic de concentration. La diffe´rence entre les concentrations au pic et a` distance semble cependant un e´le´ment plus pertinent, car elle repre´sente la tryptase b, c’est-a`-dire l’espe`ce contenue dans les granules des mastocytes. En prenant comme crite`re de positivite´ l’augmentation de 2 mg/L par rapport au taux de base la sensibilite´ e´tait de 73 %, avec une spe´cificite´ a` 98 % [63]. Pour des re´actions me´dicamenteuses vues aux urgences, un seuil de 8,23 mg/L, pour un pre´le`vement effectue´ dans les six premie`res heures donnait une sensibilite´ diagnostique de 94 % et une spe´cificite´ de 92 %, et la comparaison des concentrations pendant la re´action et a` distance rendait le test plus discriminant [64]. La tryptase totale n’e´tait supe´rieure aux valeurs normales que dans 25 % des re´actions peranesthe´siques de grade 2 [58]. Pour les re´actions se´ve`res, la sensibilite´ e´tait bien meilleure, avec 76 % de

positivite´ pour les grades 3 et 100 % pour les grades 4. En France, entre janvier 1999 et de´cembre 2000, la tryptase totale avait e´te´ mesure´e dans 33 % des re´actions peranesthe´siques de´clare´es au GERAP [2], et dans 41 % des cas entre janvier 2001 et de´cembre 2002 [3]. En prenant pour seuil 25 mg/L, la sensibilite´ calcule´e e´tait d’environ 60 % pour pre`s de 360 re´actions allergiques prouve´es. Le pouvoir pre´dictif positif e´tait de 95 %. Le pouvoir pre´dictif ne´gatif e´tait faible, 55 %, montrant que le seuil choisi est trop e´leve´ pour les re´actions mode´re´es, surtout par comparaison aux autres e´tudes. Pour 25 chocs allergiques prouve´s de grade 3 ou 4 avec collapsus cardiovasculaire ou arreˆt cardiaque, le seuil de 25 mg/L e´tait de´passe´ dans 100 % des cas, tandis que 25 arreˆts cardiaques proce´dant d’autres me´canismes ou chocs septiques graves ne s’accompagnaient pas de valeurs de´passant 16 mg/L [65]. Chez une patiente de´ce´de´e a` l’induction, la tryptase mesure´e en post mortem e´tait conside´rablement augmente´e, compare´e au taux avant l’induction [66]. Les crite`res de positivite´ doivent donc eˆtre module´s pour tenir compte de la gravite´ de la re´action. 2.3. Limites du dosage de tryptase L’histaminolibe´ration non spe´cifique ne modifie pas de manie`re significative la concentration de tryptase totale, le mode`le utilise´ pour le de´montrer e´tant l’injection rapide de vancomycine chez des volontaires [67]. Dans un cas d’angioede`me avec hypotension apre`s la prise d’un inhibiteur du re´cepteur de l’angiotensine II, un me´canisme pharmacologique a e´te´ retenu malgre´ un triplement de la tryptase [68]. Exceptionnellement des augmentations de la concentration de tryptase, non lie´es a` un accident allergique, peuvent eˆtre observe´es, lie´es rarement a` un artefact de pre´le`vement, plus souvent au terrain du patient. Les pre´le`vements re´alise´s dans des tubes fluore´s donnent des re´sultats faux-positifs [23]. Les patients ayant une mastocytose syste´mique ont des concentrations de tryptase totale conside´rablement augmente´es, celles de tryptase b e´tant subnormales [11,12]. La tryptase totale est supe´rieure a` 22 mg/L lorsque la mastocytose s’accompagne d’anomalies me´dullaires [69]. Les leuce´mies mye´loı¨des aigues s’accompagnent de concentrations de tryptase totale supe´rieures a` 15 mg/L dans pre`s de 40 % des cas, contrairement aux leuce´mies lymphoı¨des, ou` les concentrations sont normales [70]. Dans les e´pisodes d’ische´mie myocardique, une augmentation minime des concentrations intracardiaques de tryptase b, n’exce´dant pas le seuil de normalite´, a e´te´ observe´e [71]. Il a e´te´ sugge´re´ que les basophiles de certains asthmatiques pourraient synthe´tiser de la tryptase [72], et e´ventuellement en libe´rer de manie`re non spe´cifique. Aucune publication n’a e´taye´ cette hypothe`se. 3. L’histamine La mise en e´vidence d’une concentration d’histamine augmente´e dans le plasma permet de rattacher une symptomatologie e´vocatrice a` une histaminolibe´ration in vivo. La majorite´ des e´tudes publie´es n’entrent pas dans le cadre des re´actions qui sont au centre de ces recommandations pour la pratique clinique. Il s’agit de protocoles pharmacologiques in vivo et in vitro, mettant en e´vidence le pouvoir histaminolibe´rateur de diffe´rents me´dicaments chez des sujets a priori non sensibilise´s. Les augmentations de la concentration d’histamine de´tecte´es sont faibles (voire infe´rieures au seuil de normalite´) ou mode´re´es, touchent une proportion importante des sujets [73] et de´pendent de la dose du me´dicament administre´ [74]. Il n’y a pas de corre´lation entre les signes cliniques et les augmentations de la ˆ au manque concentration d’histamine [75], ce qui pourrait eˆtre du de pre´cision des dosages dans la zone des valeurs normales [76].

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Les re´sultats de ces e´tudes ne devraient pas eˆtre extrapole´s aux ve´ritables re´actions anaphylactiques, observe´es chez des sujets sensibilise´s : le me´canisme est diffe´rent, et les signes cliniques sont plus se´ve`res, sugge´rant une libe´ration de me´diateurs beaucoup plus intense. De meˆme, la courte demi-vie d’e´limination de l’histamine du plasma (102 secondes) a e´te´ mesure´e chez le sujet sain perfuse´ par de l’histamine exoge`ne [77], ce qui ne saurait eˆtre compare´ a` l’inondation histaminique obtenue dans les re´actions anaphylactiques. Malgre´ cette e´vidence, certains auteurs, se basant sur les e´tudes pharmacologiques, ont longtemps postule´ qu’il e´tait inutile de mesurer l’histamine plasmatique, son e´limination e´tant pre´sume´e totale en moins de 10 minutes. Dans cet expose´, nous nous limiterons aux e´tudes de re´actions pre´sume´es immunologiques. 3.1. Dosage de l’histamine Les me´thodes de mesure de l’histamine plasmatique sont nombreuses. Historiquement, apre`s le dosage biologique sur ile´on de cobaye, particulie`rement peu sensible, le dosage fluorime´trique apre`s chromatographie a longtemps e´te´ le test de re´fe´rence et de nombreuses donne´es ont e´te´ obtenues, des anne´es 70 a` 90, avec cette technique. Les autres me´thodes sont le dosage radioenzymatique, la chromatographie liquide a` haute performance (HPLC), la spectrome´trie de masse couple´e a` la chromatographie en phase gazeuse [76]. En 1987, un dosage radio immunologique a e´te´ mis sur le marche´ en France [78] (RIA Histamine, Immunotech, BeckmanCoulter, France). Dans cette me´thode, l’histamine des e´chantillons et des calibrateurs est transforme´e par acylation avant d’entrer en compe´tition avec l’histamine marque´e a` l’iode 125, vis-a`-vis des sites d’un anticorps monoclonal hautement spe´cifique fixe´ sur le tube. La sensibilite´ analytique est de 0,2 nmol/L, la reproductibilite´ est de 13 % dans la zone normale des concentrations. Seule la me´thylhistamine croise partiellement dans ce dosage [79]. Le dosage est fait sur plasma-EDTA de pre´fe´rence, l’EDTA bloquant la libe´ration spontane´e dans le tube en che´latant le calcium. Les sujets normaux ont des concentrations moyennes de 1,7  0,7 nmol/L [79], et les controˆles anesthe´sie´s de 1,6  0,6 nmol/L [14]. Les auteurs anglo-saxons expriment les re´sultats en ng/ml, la correspondance est la suivante : 1 nmol/ L = 0,11 ng/ml, soit 1 ng/ml = 9 nmol/L. Cette dernie`re valeur est conside´re´e comme le seuil de positivite´ indiscutable du test, les concentrations allant de 6 a` 9 nmol/L e´tant conside´re´es comme suspectes [40]. Ce dosage est hors nomenclature (BHN150). Le meˆme fournisseur commercialise aussi une technique similaire avec de´tection non isotopique, qui serait moins sensible que le dosage radio immunologique. Lors de tests de provocation au venin d’hyme´nopte`re, le pic d’histamine est observe´ de`s la premie`re minute qui suit la re´action. L’augmentation est corre´le´e a` l’amplitude de la baisse de la pression arte´rielle pour les re´actions se´ve`res [16], et au score clinique pour les re´actions mode´re´es [80]. Lors de tests similaires, l’analyse des courbes ROC a montre´ que la sensibilite´ e´tait de 70 % et la spe´cificite´ de 93 % pour un seuil de 18 nmol/L [63]. La combinaison du dosage de l’histamine et de la tryptase totale augmentait la sensibilite´. [63]. Dans les re´actions peranesthe´siques, des concentrations franchement augmente´es peuvent eˆtre mesure´es dix minute a` deux heures apre`s la re´action [14,20]. Le pic est d’autant plus e´leve´ que la re´action est plus se´ve`re [40]. La demi-vie d’e´limination est de 15 a` 20 minutes, probablement du fait d’une saturation du me´tabolisme enzymatique de l’histamine. De ce fait, la plupart des patients ont encore une augmentation de la concentration 60 minutes apre`s le de´but de la re´action, et meˆme au-dela` de deux heures dans les re´actions tre`s se´ve`res [81]. Dans une se´rie

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d’anaphylaxies prouve´es, une augmentation de la concentration d’histamine avait e´te´ de´tecte´e chez 56 % des patients [24]. Parmi les re´actions peranesthe´siques collige´es par le GERAP entre janvier 1999 et de´cembre 2000, l’histamine avait e´te´ mesure´e dans 24 % des cas [2], et pour les deux anne´es suivantes, dans 30 % des cas [3]. Soixante-seize pour cent des patients ayant eu une re´action de me´canisme allergique avaient une concentration d’histamine supe´rieure au seuil de 9 nmol/L, ainsi que 40 % des re´actions non allergiques, sugge´rant une histaminolibe´ration non spe´cifique pour les patients concerne´s [3]. Dans les re´actions aux produits de contraste, la concentration maximum est corre´le´e au score de se´ve´rite´ de la re´action, et la demi-vie d’e´limination est analogue a` celle trouve´e pour les re´actions peranesthe´siques [28]. La concordance avec les concentrations de tryptase est ge´ne´ralement bonne [14,20,50], mais certains patients ont uniquement une augmentation de la concentration d’histamine [14,20] et d’autres uniquement de tryptase [40]. L’histamine apparaıˆt plus sensible que la tryptase dans les re´actions mode´re´es [20,25]. L’association des dosages d’histamine et de tryptase augmente la sensibilite´ diagnostique [24]. Il est conseille´ de pre´lever le sang dans les cinq a` 30 minutes qui suivent une re´action de grade 1 ou 2, alors que l’on peut repousser le pre´le`vement de 30 a` 120 minutes, apre`s tous les gestes urgents, pour les re´actions de grade 3 et 4 [40]. Quelques se´ries [8,25,49] et des cas cliniques [35,82,83] ont confirme´ l’inte´reˆt de cette approche. 3.2. Limites du dosage de l’histamine Deux types d’artefacts doivent eˆtre e´vite´s : l’alte´ration des basophiles dans le tube pre´leve´, provoquant des faux-positifs ; et la disparition de l’histamine soit in vivo, soit dans le tube pre´leve´, provoquant des faux-ne´gatifs. Des recommandations draconiennes avaient e´te´ e´dicte´es pour le dosage fluorime´trique, visant a` mesurer de manie`re aussi rigoureuse que possible des histaminolibe´rations faibles lors de protocoles pharmacologiques [84]. Ces recommandations rendaient en pratique impossible l’utilisation du dosage de l’histamine pendant une re´action inopine´e. Une recherche syste´matique des faux-positifs et des fauxne´gatifs, pour le dosage radio immunologique, a montre´ que la plupart de ces recommandations e´taient inutiles pour le diagnostic des re´actions d’hypersensibilite´ imme´diate [81] : il n’y a pas de faux-positifs si les pre´le`vements sont faits a` l’aide d’un garrot dans des tubes sous vide, par ponction veineuse directe. Il n’y a pas de faux-ne´gatifs si l’on utilise un tube de verre. Il est possible de retarder la centrifugation d’une nuit si le sang est conserve´ a` 4 8C, ou de deux heures a` tempe´rature ambiante. Il n’est pas utile de placer le tube de sang dans la glace pile´e, ni de centrifuger a` 4 8C. L’histamine est tre`s stable dans le plasma se´pare´, jusqu’a` cinq jours a` tempe´rature ambiante [81]. En revanche, les aspirations de plasma mal maıˆtrise´es, avec aspiration conjointe d’une partie de la couche des globules blancs, provoquent de fortes augmentations de la concentration d’histamine mesure´e, donc des faux-positifs. Par ailleurs, les concentrations sont mode´re´ment augmente´es dans les e´chantillons spontane´ment he´molyse´s, paralle`lement a` la concentration d’he´moglobine [81]. Deux situations cliniques sont associe´es a` des faux-ne´gatifs du fait d’un me´tabolisme de l’histamine anormalement rapide [81] : les femmes enceintes [40], du fait de la synthe`se par le placenta de diamine oxydase en quantite´s mille fois supe´rieures a` la normale a` partir du deuxie`me semestre de gestation [85] ; et les patients recevant de l’he´parine chez qui la diamine oxydase est augmente´e proportionnellement a` la dose d’he´parine rec¸ue [86]. L’effet des he´parines de bas poids mole´culaire n’a pas e´te´ e´tudie´.

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3.3. L’histamine sanguine totale L’histamine mesure´e apre`s he´molyse totale du sang repre´sente le contenu total en histamine, c’est-a`-dire le stock d’histamine des basophiles et l’histamine libre. La plage des valeurs normales est importante, allant de 200 a` 2000 nmol/L. Apre`s un choc anaphylactique, l’histamine sanguine totale augmente d’abord du fait de la diffusion vers le plasma de l’histamine libe´re´e par les mastocytes dans les tissus. Du fait de la me´tabolisation de l’histamine libe´re´e, la concentration diminue jusqu’a` une valeur tre`s faible le lendemain de la re´action, puis elle augmente, le stock d’histamine dans les basophiles se reconstituant progressivement, pour atteindre un plateau apre`s cinq a` sept jours [87]. L’effondrement de la concentration d’histamine sanguine totale le lendemain de la re´action pourrait permettre le diagnostic d’histaminolibe´ration massive a posteriori. Cependant, l’e´tude de sujets-te´moins anesthe´sie´s et ope´re´s montre une diminution tre`s importante de l’histamine sanguine totale le lendemain de l’intervention, et l’observation de la coloration des granules des basophiles sugge`re un relargage lent pendant et apre`s une intervention chirurgicale [88]. L’e´tude des variations de l’histamine sanguine totale pendant les jours qui suivent une re´action allergique ne permet donc pas d’obtenir une certitude diagnostique. Pour la meˆme raison, l’e´tude de la coloration des basophiles, ou l’e´valuation de leur nombre par la nume´ration globulaire ne devraient plus eˆtre utilise´es pour ce diagnostic. 3.4. La me´thylhistamine urinaire Ce me´tabolite de l’histamine a e´te´ utilise´ pour de´tecter a posteriori une libe´ration d’histamine [89]. Son dosage n’est plus commercialise´. 4. Autres me´diateurs La cascade des leucotrie`nes C4, D4, E4 (autrefois appele´s Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) est produite en re´ponse a` la fixation d’un allerge`ne sur les IgE membranaires. L’augmentation de leur concentration plasmatique, puis urinaire, serait susceptible de de´montrer un me´canisme allergique. Peu d’e´tudes ont e´te´ publie´es. L’excre´tion urinaire de LTE4 e´tait augmente´e la nuit, chez les asthmatiques ayant des exacerbations nocturnes [90], ainsi que deux a` quatre heures apre`s provocation par la sulpyrine chez des patients ayant un asthme a` l’aspirine [91], et trois heures apre`s une re´action peranesthe´sique ou un test de provocation positif, paralle`lement a` l’excre´tion de la me´thylhistamine [92]. Le leucotrie`ne E4 urinaire e´tait augmente´ dans les atteintes respiratoires virales de l’enfant [93], dans l’asthme [94], et dans la dermatite atopique se´ve`re [95]. La concentration urinaire moyenne de leucotrie`nes C4, D4, E4 chez 17 sujets-controˆles anesthe´sie´s, curarise´s et ope´re´s, e´tait de 75  38 mg par mole de cre´atinine, alors que quatre patients ayant eu des re´actions de grades 3 ou 4 avaient des taux supe´rieurs a` 200 mg/mol [96]. Chez 11 patients ayant pre´sente´ une re´action peranesthe´sique, la concentration plasmatique des leucotrie`nes C4, D4, E4 e´tait significativement supe´rieure a` celle de sept sujetscontroˆles anesthe´sie´s et ope´re´s, et l’augmentation e´tait encore franche 24 heures apre`s la re´action [97]. Une synthe`se anormale de leucotrie`nes a pu eˆtre de´montre´e dans certaines circonstances : une excre´tion urinaire accrue de LTE4 a e´te´ de´crite, chez certains patients traite´s par ble´omycine et lors d’une re´action se´ve`re a` l’asparaginase [98]. Une augmentation par un facteur 3 de la concentration de LTC4, D4, E4, dans le plasma a e´te´ de´montre´e a` la phase aigue¨ de l’infarctus du myocarde [99], ce qui sugge`re que ce parame`tre n’est pas spe´cifique de l’anaphylaxie. Les autres me´diateurs potentiellement implique´s dans la re´action anaphylactique ont e´te´ peu ou pas e´tudie´s lors de re´actions

peranesthe´siques. Certains me´diateurs ne´oforme´s a` partir de l’acide arachidonique ont e´te´ e´tudie´s chez le mouton sensibilise´ par des extraits dinitrophe´nyle´s d’Ascaris suum [100], lors de re´actions anaphylactiques provoque´es. Une brusque augmentation de la concentration arte´rielle de thromboxane B2 est observe´e de`s la premie`re minute apre`s l’injection intra-atriale de se´rum-albumine bovine dinitrophe´nyle´e, concomitante de l’augmentation de la concentration arte´rielle d’histamine, ainsi qu’une augmentation plus lente de la concentration de 6-ke´to-prostaglandine F1a [100]. Chez l’homme, les me´diateurs lipidiques ont essentiellement e´te´ e´tudie´s lors de tests de provocation chez des patients ayant un asthme a` l’aspirine [101]. Une augmentation de l’excre´tion du me´tabolite de la PGD2, la 9a-11b-PGF2, a e´te´ observe´e une heure apre`s une provocation bronchique et pendant une dure´e infe´rieure a` deux heures [102]. Pendant plusieurs e´pisodes d’hypotension survenus lors d’un essai de de´sensibilisation per os a` l’aspirine, une excre´tion accrue de 11b-PGF2a a e´te´ de´montre´e, paralle`lement aux augmentations de l’excre´tion de l’histamine et de l’acide me´thyl-imidazole-ace´tique [103]. Le dosage de la chymase, enzyme pre´sente dans les granules des mastocytes comme la tryptase, a e´te´ utilise´ en post mortem a` moins de 48 heures du de´ce`s, pour diffe´rentier huit de´ce`s de causes anaphylactiques de 104 de´ce`s lie´s a` d’autres e´tiologies. Seuls deux controˆles avaient une augmentation de la concentration, tandis que sept victimes d’anaphylaxie avaient des taux augmente´s, et une avait un taux a` la limite de positivite´. [104]. La libe´ration de se´rotonine a` partir des plaquettes a e´te´ e´tudie´e lors de re´actions peranesthe´siques immunologiques et non immunologiques. Une libe´ration a pu eˆtre montre´e inde´pendamment du me´canisme implique´ [24]. L’eosinophil cationic protein (ECP) a e´te´ e´tudie´ dans les asthmes a` l’aspirine, et serait libe´re´ chez certains sujets apre`s provocation [105]. Cependant, dans les heures suivant une re´action me´dicamenteuse syste´mique ou urticarienne, aucune relation claire n’a pu eˆtre e´tablie sur une se´rie de 20 patients [27]. De meˆme les variations de l’interleukine 6 apre`s des re´actions d’hypersensibilite´ imme´diate paraissent ale´atoires [50]. En conclusion, l’inte´reˆt des leucotrie`nes urinaires et plasmatiques est a` confirmer par des publications, les autres me´diateurs n’ont pas fait la preuve de leur utilite´ dans le diagnostic des re´actions peranesthe´siques. 5. Avis tire´s de la litte´rature internationale Les revues de la litte´rature concernant le diagnostic biologique des re´actions allergiques peranesthe´siques font e´tat depuis 1993 de la possibilite´ d’aboutir a` un diagnostic positif graˆce a` la mesure de me´diateurs. Tous les auteurs s’accordent sur l’inte´reˆt du dosage de la tryptase, meˆme si une valeur normale n’exclut pas le diagnostic [106]. Watkins pense que l’association du dosage de la tryptase et de la me´thylhistamine urinaire permet de diffe´rencier deux cas : si les deux parame`tres sont ne´gatifs, le diagnostic d’anaphylaxie doit eˆtre rejete´. Si la tryptase est positive, il est ne´cessaire de pratiquer les tests cutane´s [107]. Fisher conside`re que la tryptase devrait eˆtre syste´matiquement mesure´e apre`s une re´action anaphylactoı¨de peranesthe´sique et propose de pre´lever du sang une heure apre`s la re´action [108]. Withington conside`re que plusieurs pre´le`vements successifs sont ne´cessaires pour e´tablir le me´canisme immunologique de la re´action, le premier de`s que l’e´tat du patient est stabilise´, puis une heure et six heures apre`s, et a` 24 heures, et sugge`re de mesurer l’histamine plasmatique, la tryptase, ou les IgE, en fonction des dosages disponibles localement [109]. MacKinnon conseille de mesurer les concentrations de tryptase et de me´thylhistamine urinaire, si le dosage de l’histamine ne peut pas eˆtre pratique´ en routine [110]. Leynadier conside`re que l’augmentation de la concentration de la tryptase signe une activation mastocytaire, et que le dosage peut

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avoir une valeur me´dicole´gale [111]. Whittington conside`re qu’une concentration d’histamine augmente´e prouve que celle-ci est implique´e dans la re´action, et que les concentrations tre`s e´leve´es sugge`rent un phe´nome`ne anaphylactique, il pre´sente le dosage de la tryptase comme une avance´e importante, de bonne sensibilite´ et spe´cificite´, meˆme si quelques re´actions anaphylactiques ne s’accompagnent pas d’une augmentation de sa concentration [112]. En revanche, les e´tudes de l’activation du comple´ment ne lui semblent pas valides dans ces pathologies [112]. M.-C. Laxenaire conseille de pre´lever du sang pour mesurer l’histamine imme´diatement apre`s l’institution du traitement, et la tryptase une a` deux heures apre`s [113]. Mertes confirme cette recommandation [114]. Ebo pre´conise de mesurer la tryptase une a` deux heures apre`s le de´but des signes [115]. Des recommandations ont e´te´ e´dicte´es par certaines socie´te´s savantes. L’American Academy et l’American College of Allergy, Asthma and Immunology, dans leurs recommandations officielles de 1998, indiquent qu’il est indispensable d’effectuer les pre´le`vements dans des de´lais corrects, pour que les tests soient valides, a` savoir un pre´le`vement pour le dosage de l’histamine dans les 30 a` 60 minutes, et un pour celui de la tryptase entre une et deux heures apre`s le de´but des signes [116]. L’Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland et la British Society of Allergy and Clinical Immunology, dans leur version re´vise´e de 1995, pre´conisaient de pre´lever du sang veineux une heure apre`s une re´action survenant pendant l’anesthe´sie, pour doser la tryptase, une concentration augmente´e indiquant une de´granulation mastocytaire. Le Resuscitation Council (Royaume-Uni) recommande de doser la tryptase en pre´levant au minimum un e´chantillon une a` deux heures apre`s le de´but des symptoˆmes, et ide´alement trois e´chantillons successifs : le premier aussitoˆt que possible apre`s le de´but de la re´animation, un deuxie`me une a` deux heures apre`s le de´but des symptoˆmes, et un dernier a` 24 heures ou plus tard, afin d’augmenter la sensibilite´ et la spe´cificite´ [117]. 6. Conduite du bilan imme´diat Le dosage des me´diateurs pendant une re´action clinique compatible avec un me´canisme d’hypersensibilite´ imme´diate, ou dont l’origine semble inexplique´e, ou devant un de´ce`s brutal incompris, est un e´le´ment indispensable au diagnostic, dont le but est de prouver une de´granulation des mastocytes et/ou des basophiles. Les me´diateurs e´tant fugaces, les pre´le`vements recueillis tardivement peuvent ne pas eˆtre informatifs. Il est donc recommande´ de pratiquer les pre´le`vements de`s que la situation clinique est maıˆtrise´e. Si la re´animation est inefficace, il faut penser a` pre´lever avant l’arreˆt de la re´animation, car les mesures en post mortem lors de la ve´rification anatomique sont peu fiables. La chronologie des pre´le`vements par rapport aux signes cliniques doit absolument eˆtre pre´cise´e, car les re´sultats seront interpre´te´s en tenant compte de cette chronologie et de la se´ve´rite´ de la re´action. L’histamine et la tryptase sont les me´diateurs reconnus pour leur inte´reˆt diagnostique. Afin d’augmenter la sensibilite´ diagnostique, il est recommande´ d’associer leurs dosages. Il est recommande´ de pre´lever trois e´chantillons successifs, afin de disposer d’une cine´tique des me´diateurs. Tous les horaires doivent eˆtre soigneusement note´s, et fournis au laboratoire avec l’horaire de de´but de la re´action. Le premier pre´le`vement sanguin doit eˆtre fait le plus toˆt possible, dans les 30 premie`res minutes, sans retarder les gestes d’urgence, et d’autant plus pre´cocement que la re´action est de faible gravite´, le deuxie`me une a` deux heures apre`s le de´but des signes, et un troisie`me a` distance, 24 heures apre`s la re´action, ou e´ventuellement au moment des tests cutane´s. Il faut pre´lever du sang meˆme si les de´lais optimaux sont de´passe´s, car la positivite´ de la tryptase exce`de souvent six heures pour les grades de se´ve´rite´ e´leve´s. Le dosage de l’histamine ne´cessite un

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pre´le`vement sur EDTA, celui de la tryptase, un pre´le`vement sur tube sec ou sur EDTA. En choisissant de pre´lever sur EDTA (tube a` NFS), le meˆme tube peut servir a` la fois au dosage de l’histamine et de la tryptase. Les tubes de sang pre´leve´s sur EDTA, de 7,5 mL pour les adultes ou de 4,5 mL pour les enfants, doivent eˆtre transmis au laboratoire local a` tempe´rature ambiante dans les deux heures ou conserve´s a` 4 8C une nuit maximum. Apre`s centrifugation, le plasma doit eˆtre aspire´ de´licatement pour e´viter toute contamination par des basophiles, puis congele´ a` –20 8C. Si un envoi est ne´cessaire vers un laboratoire spe´cialise´, il pourra eˆtre effectue´ a` tempe´rature ambiante si un transport re´frige´re´ est impossible. Il est conseille´ de conserver une se´rothe`que, en cas d’enqueˆte me´dico-le´gale ulte´rieure. Il est conseille´ de mesurer l’histamine plasmatique sur les deux premiers e´chantillons pre´leve´s aussitoˆt apre`s la re´action. Il n’est pas utile de mesurer l’histamine dans l’e´chantillon pre´leve´ 24 heures apre`s la re´action. Le pic est imme´diat, la concentration est corre´le´e a` la se´ve´rite´ des signes cliniques, et la demi-vie d’e´limination est de 15 a` 20 minutes. L’augmentation de la concentration prouve l’histaminolibe´ration in vivo, qu’il s’agisse d’un me´canisme allergique IgE-de´pendant, ou d’un me´canisme non spe´cifique. Ce dosage est plus sensible que celui de la tryptase pour les re´actions mode´re´es. Le dosage est inutile chez les femmes enceintes a` partir du deuxie`me trimestre gestationnel, et chez les patients he´parine´s a` forte dose, en raison de l’activation de la diamine oxydase qui de´truit rapidement l’histamine libe´re´e. La tryptase totale doit eˆtre mesure´e dans les trois e´chantillons pre´leve´s. La concentration mesure´e dans les deux premiers e´chantillons sera compare´e a` celle de l’e´chantillon pre´leve´ a` distance. La concentration n’augmente que 15 minutes apre`s le de´but des signes, le pic intervient entre 30 minutes a` deux heures, selon les sujets, il est corre´le´ a` la se´ve´rite´ des signes cliniques, et la demi-vie d’e´limination est de 90 minutes. Une augmentation te´moigne d’une de´granulation mastocytaire et est en faveur d’un me´canisme allergique. Cependant, compte tenu du faible pouvoir pre´dictif ne´gatif, un test ne´gatif n’exclut pas une hypersensibilite´ allergique. Interpre´tation des re´sultats Pour les re´actions allergiques de grade 1 (signes cutane´omuqueux isole´s), la tryptase est souvent non augmente´e ou peu augmente´e. L’histamine est plus discriminante, a` condition d’avoir obtenu un pre´le`vement tre`s pre´coce, dans les 15 premie`res minutes. Pour les re´actions mode´re´es, une augmentation de la concentration de tryptase d’au moins 2 mg/L par rapport au taux de base, ou un doublement de celui-ci sont propose´s comme crite`res de positivite´. Pour les re´actions allergiques se´ve`res (grade 3), les deux marqueurs sont habituellement franchement positifs (> 9 nmol/L pour l’histamine et > 13 mg/L pour la tryptase) pendant les deux premie`res heures, et, pour la tryptase, la positivite´ peut persister six heures ou davantage. Pour les patients ayant fait un arreˆt cardiaque (grade 4) et ayant subi massage cardiaque et chocs e´lectriques externes, une concentration exce´dant 25 mg/L est en faveur d’un me´canisme allergique. Pour les re´actions a` l’induction, ou` les curarisants sont tre`s souvent responsables, le dosage des IgE spe´cifiques des ammoniums quaternaires est utile au diagnostic e´tiologique, car les valeurs mesure´es pendant ou peu apre`s la re´action sont identiques a` celles obtenues six a` huit semaines plus tard. Afin de faciliter le recueil dans des conditions d’urgence, chaque bloc devrait disposer de sachets de´die´s, contenant les tubes ne´cessaires, ainsi que le protocole de recueil pour l’anesthe´siste, un protocole destine´ au laboratoire pour la de´cantation, le stockage et l’expe´dition des e´chantillons, et une fiche de renseignements cliniques pour permettre l’interpre´tation des re´sultats

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Points essentiels Le dosage des me´diateurs pendant une re´action compatible avec un me´canisme anaphylactique ou devant un de´ce`s brutal incompris, est un e´le´ment important du diagnostic, dont le but est de prouver que les mastocytes et/ou les basophiles ont de´granule´. Les me´diateurs e´tant fugaces, les pre´le`vements recueillis tardivement ne seront pas informatifs. Il est donc ne´cessaire de pratiquer les pre´le`vements de`s que la situation clinique est maıˆtrise´e. En cas d’inefficacite´ de la re´animation, il convient de pre´lever avant l’arreˆt de celle-ci, plutoˆt qu’en postmortem. La chronologie des pre´le`vements par rapport aux signes cliniques sera pre´cise´e, et les re´sultats seront interpre´te´s en tenant compte de cette chronologie et de la se´ve´rite´ de la re´action. Pour augmenter la sensibilite´, il faut pre´lever plusieurs e´chantillons successifs, a` des instants identifie´s, afin de disposer d’une cine´tique. Pour faciliter le recueil dans des conditions d’urgence, chaque bloc devrait disposer de sachets de´die´s, contenant le mate´riel ne´cessaire aux pre´le`vements, ainsi que le protocole de recueil pour l’anesthe´siste, un protocole destine´ au laboratoire pour la de´cantation, la conservation et l’expe´dition des e´chantillons, et une fiche de renseignements cliniques pour permettre l’interpre´tation des re´sultats. L’histamine et la tryptase sont les me´diateurs les mieux e´tudie´s :  histamine plasmatique : une augmentation de la concentration peut eˆtre due a` une anaphylaxie ou a` un me´canisme non spe´cifique par atteinte exclusive des basophiles. Le pic e´tant imme´diat, et corre´le´ avec la se´ve´rite´ de la re´action, l’histamine doit eˆtre mesure´e le plus pre´cocement possible apre`s le de´but de la re´action, et d’autant plus pre´cocement que la re´action est moins se´ve`re. Pour les re´actions cutane´es pures (grade 1), le de´lai ide´al se situe cinq a` 15 minutes apre`s la re´action, pour les re´actions de grade 2, avant 30 minutes, et pour les re´actions plus se´ve`res, entre 30 minutes et deux heures. Un tube de sang pre´leve´ sur EDTA, de 7,5 ml pour les adultes ou 4,5 ml pour les enfants, est transmis au laboratoire local dans les deux heures ou conserve´ a` 4 8C une nuit maximum. Apre`s centrifugation, le plasma est aspire´ de´licatement pour e´viter toute contamination par des leucocytes, puis congele´ a` –20 8C. Le dosage est inutile chez les femmes enceintes et les patients

he´parine´s a` forte dose, en raison de l’activation de la diamine oxydase qui de´truit rapidement l’histamine libe´re´e ;  tryptase : l’augmentation de la concentration de tryptase te´moigne d’une de´granulation mastocytaire et est en faveur d’un me´canisme anaphylactique. Apre`s son expulsion des mastocytes dans les tissus, la tryptase diffuse vers les vaisseaux, ou` elle est de´tectable 15 minutes apre`s le de´but des signes. Le pic est observe´, selon les patients, entre 15 minutes et deux heures apre`s la re´action, la concentration est corre´le´e a` la se´ve´rite´ des signes, et la demi-vie d’e´limination est de 90 minutes. Du fait de l’importante dispersion des valeurs normales d’un individu a` l’autre, et de concentrations franchement augmente´es dans certaines pathologies, un e´chantillon a` distance de la re´action est ne´cessaire. Pour les re´actions mode´re´es, il permettra d’interpre´ter les faibles augmentations. Il sera obtenu soit le lendemain, soit a` la consultation d’allergologie, soit en re´cupe´rant un pre´le`vement fait avant anesthe´sie. Un doublement du taux de base, ou une augmentation d’au moins 2 mg/L a e´te´ propose´ comme crite`re de positivite´ dans ces cas. Le dosage ne´cessite un tube sec ou EDTA de 7,5 ml de sang (4,5 ml pour les enfants). Les de´lais optimaux de pre´le`vement sont : 15 a` 60 minutes pour les grades 1 et 2 ; 30 minutes a` deux heures pour les grades 3 et 4. Il faut pre´lever du sang meˆme si les de´lais optimaux sont de´passe´s, car la positivite´ exce`de souvent six heures pour les grades de se´ve´rite´ e´leve´s ;  compte-tenu de la fugacite´ des me´diateurs, aucun tube ne doit eˆtre rejete´ par le laboratoire, ni pour des raisons analytiques (he´molyse), ni pour non-respect du protocole (de´lais de pre´le`vement ou d’acheminement). L’interpre´tation des re´sultats devra tenir compte de ces cas particuliers.

Les autres me´diateurs n’ont pas fait la preuve de leur utilite´ diagnostique dans ce contexte.

D. Laroche, B. Debaene / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 280–293

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Tableaux de synthe`se de la litte´rature : niveau de preuve : de I (le meilleur) a` V ; niveau de pertinence : de 1 a` 12 (le meilleur). Dosages de me´diateurs pendant des tests de provocation Auteurs - Me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Schwartz L.B. et al., 1989 [15] E´tude de la cine´tique de l’histamine et de la tryptase (b dans 3 challenges aux hyme´nopte`res, et de la tryptase (b dans ˆ re de gueˆpe et 2 re´actions vues aux urgences apre`s piqu apre`s ingestion d’AINS.

Le pic de tryptase ( intervient 1 h apre`s celui de l’histamine plasmatique, l’augmentation dure au moins 3 h. La demivie de la tryptase b est d’environ 1 h 30.

L’augmentation de la tryptase traduit une activation mastocytaire. Le de´lai optimal de pre´le`vement se situe a` 1 h– 2 h de la re´action. Ne pas de´passer 6 h.

V

11

Van Der Linden P.N.G et al., 1992 [16] Challenges au venin d’hyme´nopte`res chez 138 patients et 8 te´moins. Mesure de l’histamine, la tryptase (b, la PGD2 dans le plasma avant et 1, 5, 15, 60 min apre`s re´action.

39 re´actions, dont 17 se´ve`res (hypotension), 18 cutane´es pures et 4 mode´re´es. Augmentation de l’histamine de 1 min a` 15 min, corre´le´e a` la se´ve´rite´. Augmentation de la tryptase b de`s 1 min, avec pic a` 15 min, pour les re´actions se´ve`res seules. La PGD2 augmente entre 1 et 60 min pour 3 re´actions se´ve`res.

Libe´ration d’histamine et de tryptase b de`s la 1re min de la re´action. Corre´lation a` la se´ve´rite´. La PGD2 ne semble pas implique´e dans les signes cliniques imme´diats.

III

12

Ordoqui E. et al., 1997 [17] Challenges per os chez 64 patients par diffe´rents antibiotiques, AINS ou autres, ou placebo. Dosage de tryptase (b a` 2 h de la re´action + taux de base a` 7 jours.

Allergie prouve´e chez 37, exclue chez 27. Augmentation de la tryptase (b par rapport au taux de base pour les re´actions allergiques et celles aux AINS. Corre´lation a` la se´ve´rite´ des signes. Pic entre 30 min et 6 h pour les re´actions les plus se´ve`res.

Inte´reˆt du dosage de tryptase (b dans les challenges. Corre´lation du taux a` la se´ve´rite´ des signes. Larges variations interindividuelles des taux maximum et du moment du pic.

III

12

Bosso JV et al., 1991 [18] Dosages de tryptase b et d’histamine pendant des tests de provocation orale par l’aspirine chez 17 patients

Augmentation de tryptase b et d’histamine pour 3 patients ayant des signes respiratoires, cutane´s et/ou digestifs. Pas de variations chez les 14 patients ayant des signes respiratoires isole´s.

L’activation mastocytaire n’est mesurable que pour les re´actions ge´ne´ralise´es.

V

9

Schwartz L.B. et al., 1994 [47] Validation du dosage de la tryptase totale. Comparaison des valeurs mesure´es a` celles de la tryptase (b. Etude re´trospective de 61 patients ayant eu un test de provocation par ˆ re d’hyme´nopte`re. piqu

Augmentation significative de la tryptase totale chez les patients avec hypotension, compare´s aux patients avec re´action mode´re´e, ou sans re´action, et aux controˆles. Corre´lation entre baisse de pression arte´rielle et concentration de tryptase.

Sensibilite´ du dosage : 0,2 mg/L. Stabilite´ dans se´rum et plasma. Corre´lation line´aire tryptase totale versus tryptase (. Corre´lation a` la se´ve´rite´ de la re´action. Seuil de positivite´ = double du taux de base.

III

11

Halmerbauer G. et al., 1999 [80] 21 enfants ayant ATCD de re´action aux hyme´nopte`res ont eu 32 tests de provocation. Dosage de l’histamine plasmaˆ re. tique a` t = 0, et 1 min et 2 min apre`s la piqu

14 re´actions dont 2 se´ve`res, mais sans hypotension. Augmentation de l’histamine pour les re´actions syste´miques, corre´le´e a` leur se´ve´rite´, mais sans de´passer le seuil des valeurs normales. Pas d’augmentation dans les re´actions locales.

La se´ve´rite´ de la re´action est corre´le´e avec l’augmentation de l’histamine a` ˆ re. Le dosage de 2 min de la piqu l’histamine donne un e´le´ment objectif de positivite´ d’un challenge.

V

7

Keyzer J.J. et al., 1985 [89] ˆ re d’hyme´nopte`re chez Test de provocation par piqu 17 patients : dosage de N-me´thylhistamine urinaire a` 1 h et a` 2 h.4 patients ayant rec¸u un myorelaxant (1 re´action) : dosages d’histamine et N-me´thylhistamine plasmatiques, avant et 2, 3, 5 et 30 min apre`s administration.

Challenges : 6 re´actions syste´miques et 5 cutane´es. Augmentation de Nme´thylhistamine plasmatique pour les re´actions syste´miques, corre´le´e a` la se´ve´rite´. Re´action a` la dtubocurarine : Pic a` 2 min pour l’histamine, a` 5 min pour la N-me´thylhistamine. De´croissance plus lente pour la N-me´thylhistamine.

Inte´reˆt du dosage plasmatique et urinaire de la me´thylhistamine.

V

10

Brown SGA et al., 2004 [63] ˆ re d’hyme´nopte`re chez Test de provocation par piqu 64 patients. Dosages d’histamine et de tryptase totale.

11 re´actions de grade 2. La tryptase est > 12 mg/L chez 4 patients sur 11, l’histamine est > 9 nmol/L chez 7 sur 10. Utilisation de courbes ROC pour de´terminer les crite`res de positivite´.

Les courbes ROC montrent une sensibilite´ diagnostique de 73 % et une spe´cificite´ de 98 % pour un delta (pic - taux de base) de 2 mg/L pour la tryptase et de 70 % et 93 % respectivement pour un pic d’histamine de 18 nmol/L. La sensibilite´ augmente si on combine les deux dosages.

III

12

Dosages de me´diateurs dans les re´actions peranesthe´siques Auteurs - Me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Laroche D. et al., 1991 [14] 19 patients, re´actions anaphylactoı¨des de grades 1 a` 4, dont 16 sous anesthe´sie. Mesure de l’histamine plasmatique et de la tryptase (b. Tests cutane´s chez 8 patients.

Tryptase augmente´e chez 11 patients, corre´le´e a` l’histamine chez 8. Bonne corre´lation aux tests cutane´s et aux IgE spe´cifiques des myorelaxants. Demi-vie de la tryptase de 90 min. Deux discordances histamine positive/tryptase ne´gative.

Inte´reˆt d’associer les deux tests. Faire 2 pre´le`vements : un tre`s pre´coce pour mesurer l’histamine, et un a` 1 h–2 h de la re´action pour doser la tryptase.

III

12

288

D. Laroche, B. Debaene / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 280–293

(Suite ) Dosages de me´diateurs dans les re´actions peranesthe´siques Auteurs - Me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Laroche D. et al., 1992 [20] 18 patients, re´actions peranesthe´siques de grades 1 a` 3. Mesure de l’histamine plasmatique, la tryptase (b, la me´thylhistamine urinaire. Deux pre´le`vements successifs pour 13 patients. Tests cutane´s chez 9 patients.

13 patients ont une augmentation de l’histamine, 11 de la tryptase, 4 de la me´thylhistamine, 5 patients n’ont aucune positivite´. Bonne concordance me´diateurs positifs/tests cutane´s positifs. Tryptase toujours positive pour les re´actions se´ve`res (grade 3).

L’histamine est le marqueur le plus sensible, la me´thylhistamine urinaire le moins sensible. La tryptase est augmente´e dans les re´actions tre`s se´ve`res. Pour les re´actions de grade 1 ou 2, pre´fe´rer l’histamine et pre´lever 5– 10 min apre`s le de´but des signes.

IV

12

Laroche D. et al., 1992 [21] 14 patients ayant re´agi a` l’induction (grades 2 et 3) + un de´ce`s a` l’induction. Dosage de l’histamine et des IgE spe´cifiques des myorelaxants (n = 15), et de tryptase (b (n = 10).

7 patients ont une augmentation de l’histamine : 6 ont des IgE positives et des tests cutane´s positifs au myorelaxant ; 1 a des IgE ne´gatives, les tests cutane´s sont positifs a` une ge´latine. 7 patients ont une histamine normale et des IgE ne´gatives, dont 1 a` tryptase positive et tests cutane´s positifs. Triple positivite´ pour le patient de´ce´de´.

Dans les re´actions a` l’induction, inte´reˆt d’associer histamine et tryptase, et de rechercher les IgE spe´cifiques des myorelaxants. Valeur me´dico-le´gale en cas de de´ce`s.

IV

12

Watkins J., 1992 [22] 30 re´actions peranesthe´siques se´ve`res. Dosage de tryptase (. 3 e´chantillons successifs, le premier avant 1 h.

Tryptase ( augmente´e chez la moitie´ des patients. Taux > 25 mg/L dans les hypotensions tre`s se´ve`res. Taux normaux pour les bronchospasmes isole´s.

La tryptase est un outil essentiel du diagnostic des re´actions anaphylactoı¨des.

III

12

Fisher M.M. et al., 1998 [23] 350 patients ayant re´agi pendant une anesthe´sie. 416 se´rums dose´s en tryptase (b. 217 patients teste´s par IDR et 198 par IgE spe´cifiques.

Tryptase ( > 3 mg/L chez 158 patients, de 2 a` 3 mg/L chez 10, < 2 mg/L chez 182. Taux e´leve´s de´tecte´s jusqu’a` 23 h apre`s la re´action. Corre´lation significative entre tryptase augmente´e et IDR ou IgE positives.

L’augmentation de tryptase est significativement associe´e a` un me´canisme immunologique, mais quelques re´actions immunologiques ne s’accompagnent pas de tryptase e´leve´e.

III

12

Gue´ant JL et al., 1996 [24] 90 re´actions peranesthe´siques. Dosages d’histamine, tryptase (, se´rotonine dans le plasma et de me´thylhistamine urinaire.

Augmentation de l’histamine pour 56 %, tryptase ( 68 %, me´thylhistamine 47 %, et de l’un des 3 pour 81 % des anaphylaxies prouve´es par tests cutane´s.

Sensibilite´ : tryptase > histamine > me´thylhistamine. Inte´reˆt d’associer plusieurs me´diateurs. Se´rotonine non spe´cifique de l’anaphylaxie.

III

12

Laroche D. et al., 1998 [40] 16 anaphylaxies pendant une anesthe´sie ge´ne´rale (tests cutane´s et/ou IgE spe´cifiques positives). 2 ou 3 pre´le`vements sanguins pendant la re´action et 1 le lendemain + recueil urinaire. Dosages d’histamine, tryptase (b, tryptase totale, et me´thylhistamine urinaire.

Histamine positive chez 13 patients, tryptase totale chez 11 patients. Cine´tiques d’histamine et de tryptase totale, en fonction du grade de la re´action. La tryptase totale reste augmente´e plus longtemps que l’histamine. Bonne corre´lation tryptase totale/tryptase (b, mais valeurs normales plus disperse´es. Me´thylhistamine positive chez 6 patients sur 15.

Corre´lation entre la se´ve´rite´ de la re´action et le pic d’histamine, demivie de 10 a` 20 min Tryptase totale : corre´lation avec la se´ve´rite´, pic retarde´, demi-vie plus longue. Utilite´ d’un pre´le`vement a` 24 h pour les de´granulations modestes. Me´thylhistamine : nombreux faux ne´gatifs.

IV

12

Laroche D. et al., 1995 [81] Dosage de l’histamine plasmatique : cine´tiques in vivo pour 12 re´actions anaphylactoı¨des.

In vivo l’histamine disparaıˆt avec une demi-vie proche de 20 min et reste augmente´e 1 h ou plus chez 11 patients sur 12.

L’histamine peut eˆtre utilise´e comme marqueur diagnostique dans les re´actions anaphylactoı¨des

V

12

Sainte-Laudy J. et al., 1998 [50] 25 patients, re´actions anaphylactoı¨des de grades 1 a` 3. Pre´le`vements a` 30 et 90 min Mesure de l’histamine plasmatique, de la tryptase totale, et de l’interleukine 6.

14 patients ont une augmentation de tryptase totale a` 30 min, le taux est stable ou augmente a` 90 min Ces 14 patients ont aussi une augmentation de l’histamine a` 30 min, le taux diminue a` 90 min Seuls les sujets de grade 3 ont des taux de me´diateurs augmente´s. L’IL-6 est augmente´e pour 7 patients a` 30 min et 14 a` 90 min

Pour les sujets positifs, l’histamine a une cine´tique de´croissante, contrairement a` la tryptase totale qui tend a` augmenter, de meˆme que l’IL-6. (Pas de donne´es sur les allerge`nes responsables).

V

9

Sabbah A. et al., 1998 [51] 15 re´actions per ou post anesthe´sie ge´ne´rale + 1 re´action a` un produit de contraste iode´. Mesure de l’histamine plasmatique a` < 10 min et 1 h, de la tryptase totale a` 1 h, 3 h, 24 h, et de la me´thylhistamine urinaire a` 3 h et 24 h.

8 patients ont histamine + tryptase + MHU augmente´es. Les tests cutane´s sont positifs (6 aux myorelaxants). 8 patients ont histamine, tryptase et MHU normales. 5 ont cependant des tests cutane´s positifs.

Si les me´diateurs sont positifs, bon accord avec les tests cutane´s. Si les me´diateurs sont ne´gatifs, les tests cutane´s positifs pourraient refle´ter un me´canisme non spe´cifique. (Article insuffisamment de´taille´).

V

10

Heier T, Guttormsen AB, 2000 [55] 3 re´actions au rocuronium.

2 patients investigue´s, tryptase augmente´e et prick-tests positifs au rocuronium.

Bonne corre´lation cutane´s.

V

9

Tryptase

-tests

D. Laroche, B. Debaene / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 280–293

289

(Suite ) Dosages de me´diateurs dans les re´actions peranesthe´siques Auteurs - Me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Dybendal T, et al., 2003 [57] 18 re´actions syste´miques peranesthe´siques. Dosages de tryptase, IgE spe´cifiques et tests cutane´s.

Tryptase positive (> 13,5 mg/L) chez 12 patients. IgE anti-ammonium quaternaire (PAPPC et morphine) positives chez 13 patients. Les patients positifs aux deux tests ont des Prick tests positifs.

La positivite´ de la tryptase sugge`re un me´canisme IgE-de´pendant. Sa ne´gativite´ n’exclut pas le diagnostic. Inte´reˆt de coupler avec le dosage d’IgE spe´cifiques.

V

12

Garvey LH et al., 2001 [56] 36 re´actions peranesthe´siques.

8 patients sur 36 ont eu un dosage de tryptase a` 1–4 h.

Difficulte´ d’obtenir des pre´le`vements au de´cours de la re´action.

V

9

Mertes PM et al., 2003 [2] 789 re´actions peranesthe´siques en France de 01/1999 a` 12/ 2000.

Tryptase mesure´e dans 32,8 % et histamine dans 24,1 % des cas.

L’histamine est augmente´e (> 9 nmol/ L) dans 75 % des re´actions anaphylactiques et 49 % des re´actions non anaphylactiques, et la tryptase est > 25 mg/L pour 64 % et 11 % respectivement.

III

12

Mertes PM et al., 2004 [3] 712 re´actions peranesthe´siques en France de 01/2001 a` 12/ 2002.

Tryptase mesure´e dans 41 % des cas et histamine dans 30 %.

Me´canisme allergique : sensibilite´ de l’histamine = 76 % (seuil = 9 nmol/L), pouvoir pre´dictif positif = 80 %. Sensibilite´ de la tryptase = 59 % (seuil = 25 g/ L) et PPP = 95 %. Des valeurs ne´gatives n’excluent pas le diagnostic.

III

12

Harboe T et al., 2005 [58] 83 re´actions peranesthe´siques.

Tryptase mesure´e pour 78 % des patients, a` 2 h. Augmentation dans 25 % des re´actions de grade 2, 76 % des grades 3, et 100 % des grades 4.

Meilleure sensibilite´ diagnostique pour les re´actions tre`s se´ve`res.

IV

10

Freiler JF, et al., 2005 [59] 1 re´action se´ve`re en fin d’intervention.

Tryptase totale positive (49 mg/L) a` 6 h. Prick test positif a` la bacitracine utilise´e en irrigation.

Positivite´ prolonge´e de la tryptase.

V

10

Sandhu S et al., 2005 [60] 1 re´action grade 3 en fin d’intervention, apre`s injection sous-cutane´e de bleu isosulfan.

Tryptase totale positive (27 mg/L) a` 4 h. Pas de tests cutane´s.

Inte´reˆt de la tryptase comme diagnostic d’orientation.

V

8

Gooch I, Gwinnutt C. 2006 [61] 1 re´action grade 3, 10 min apre`s bloc sous-arachnoı¨dien.

Tryptase positive (37 mg/L) a` 1 h 30. Test cutane´ positif a` la diamorphine.

Inte´reˆt de la tryptase comme diagnostic d’orientation.

V

10

Hall BA et al., 2006 [62] 1 re´action grade 3 au branchement d’un flacon d’hydroxye´thylamidon.

Tryptase positive (26 mg/L), histamine positive (15 nmol/L), tests cutane´s ne´gatifs.

Inte´reˆt de doser les me´diateurs pour diagnostiquer une hypersensibilite´.

V

9

Dosages de me´diateurs dans les re´actions me´dicamenteuses hors du contexte d’anesthe´sie Auteurs - Me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Schwartz L.B. et al., 1989 [15] E´tude de la cine´tique de la tryptase (b dans 2 re´actions vues ˆ re de gueˆpe et apre`s ingestion aux urgences apre`s piqu d’AINS.

La tryptase b est augmente´e dans les re´actions anaphylactoı¨des. La demi-vie est d’environ 1 h 30.

L’augmentation de la tryptase traduit une activation mastocytaire. Le de´lai optimal de pre´le`vement se situe a` 1 h– 2 h de la re´action. Ne pas de´passer 6 h.

V

11

Fernandez J. et al., 1995 [27] 20 sujets vus aux urgences apre`s re´action me´dicamenteuse. Mesure de tryptase (b, de l’eosinophil cationic protein (ECP) se´rique a` 2 h et 24 h. Mesure de l’histamine dans les urines.

7 urticaires et 13 re´actions anaphylactiques. L’histamine urinaire est augmente´e dans 70 % des cas dans les 2 groupes, la tryptase ( dans 84 % des anaphylaxies et 42 % des urticaires. Les variations de l’ECP sont ale´atoires.

Confirmation de la participation de l’histamine et de la tryptase dans les re´actions imme´diates. Le roˆle des e´osinophiles dans la re´action n’est pas valide´.

V

10

Laroche D. et al., 1998 [28] Dosages d’histamine plasmatique, de tryptase ( et de me´thylhistamine urinaire chez 20 patients ayant re´agi se´ve`rement a` l’injection de produits de contraste, et chez 20 sujets-controˆles.

Augmentation des concentrations d’histamine chez 14 patients, de tryptase b chez 16, de me´thylhistamine chez 6. Corre´lation entre les concentrations d’histamine et de tryptase b et la se´ve´rite´ de la re´action.

Les re´actions se´ve`res aux produits de contraste sont associe´es a` une libe´ration massive d’histamine et de tryptase, corre´le´e a` la gravite´ des signes. Me´thylhistamine urinaire rarement augmente´e.

III

12

Enrique E. et al., 1999 [64] 30 patients rec¸us aux urgences, re´actions mode´re´es. Mesure de tryptase totale dans les 6 premie`res heures et 1 mois apre`s. Classe´s en anaphylaxie : 17, et non-anaphylaxie : 13, par l’allergologue.

Diffe´rence significative entre anaphylaxie et non-anaphylaxie. Choix d’un seuil de tryptase totale a` 8,23 mg/L, donnant une sensibilite´ de 94,1 % et une spe´cificite´ de 92,3 %. Rapport tryptase re´action/taux a` distance > 1,40 si anaphylaxie.

Seuil de de´tection de l’anaphylaxie : 8,23 mg/L. Inte´reˆt de comparer le taux au taux de base.

III

8

290

D. Laroche, B. Debaene / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 280–293

Dosages des me´diateurs chez des patients de´ce´de´s Auteurs - Me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Fisher M.M. et al., 1998 [23] 350 patients ayant re´agi pendant une anesthe´sie, dont 26 de´ce`s. Dosages de tryptase b et IgE spe´cifiques en antemortem ou/et postmortem.

13 patients de´ce´de´s ont une augmentation de tryptase, avec IgE positives pour 8. L’augmentation de tryptase b antemortem persiste postmortem (4 patients).

Importance me´dicole´gale de la tryptase en cas de de´ce`s.

V

11

Laroche D. et al., 1998 [40] 5 patients de´ce´de´s d’anaphylaxie et pre´leve´s avant arreˆt de la re´animation. 26 sujets de´ce´de´s d’autres causes et pre´leve´s 4 a` 88 h apre`s de´ce`s. Dosages d’histamine et de tryptase b.

Histamine positive chez 4 des 5 patients, tryptase b chez 5. Tryptase b positive chez 12 sujets-te´moins.

Fre´quence importante des faux-positifs si pre´le`vement apre`s de´ce`s. Inte´reˆt de pre´lever avant arreˆt de la re´animation.

V

11

Yunginger JW et al., 1991 [41] Mesure de tryptase (b et d’IgE spe´cifiques chez 19 victimes d’anaphylaxie. Pre´le`vements dans les 24 h post-mortem. Comparaison a` 6 sujets de´ce´de´s d’autres causes.

9 re´actions aux hyme´nopte`res, 8 alimentaires, 2 me´dicamenteuses. Tous les sujets ont une concentration > 10 mg/L, sauf 2 allergies alimentaires. 13 patients sur 17 ont des IgE spe´cifiques positives a` l’allerge`ne suspect.

L’augmentation de tryptase b postmortem refle`te l’activation ante-mortem des mastocytes. Inte´reˆt de l’anamne`se et de la recherche des IgE spe´cifiques.

III

9

Edston E. et al. 1998 [42] Dosages de tryptase ( post-mortem chez 193 sujets, lors d’autopsies a` 3,8  1 jours du de´ce`s.

7 de´ce`s apre`s re´action anaphylactoı¨de, 10 de´ce`s inexplique´s, 176 de cause non allergique. Pas de diffe´rence significative entre les groupes. 5 a` 10 % des sujets de´ce´de´s de causes non allergiques ont une tryptase ( > 10 mg/L dans le sang fe´moral, et 22 % dans le sang intracardiaque.

Au cut-off de 10 mg/L, la sensibilite´ est de 86 % et la spe´cificite´ de 88 % pour le diagnostic re´trospectif d’anaphylaxie. Inte´reˆt d’associer un dosage d’IgE spe´cifiques.

III

10

Randall B et al., 1995 [44] Mesure de tryptase (b lors de 49 autopsies chez des sujets de´ce´de´s de causes non allergiques, pre´le`vements faits 2 a` 48 h apre`s le de´ce`s.

8 sujets ont une concentration de tryptase ( > 2 mg/L. Concentration > 20 mg/L pour une intoxication a` l’aspirine et 2 polytraumismes.

La spe´cificite´ diagnostique est insuffisante. Le dosage de tryptase ne peut eˆtre employe´ seul pour le diagnostic post-mortem d’anaphylaxie. Ne´cessite´ de comparer a` la clinique et aux IgE spe´cifiques.

III

12

Fisher M.M. et al., 1993 [45] Mesure de tryptase ( et IgE spe´cifiques post-mortem chez 2 patients de´ce´de´s pendant une anesthe´sie et 2 controˆles.

Augmentation de la tryptase a` 48 h et 72 h du de´ce`s, respectivement, chez les 2 patients (36 et 50 mg/L), concentration « limite » chez les controˆles (2 et 3 mg/L). Positivite´ des IgE a` la thiopentone et a` certains myorelaxants chez les 2 patients.

Allergie au suxame´thonium et a` la thiopentone respectivement chez les 2 patients. Inte´reˆt d’effectuer des pre´le`vements post-mortem et si possible ante-mortem pour de´terminer la cause du de´ce`s.

V

10

Konarzewski W, De’Ath S. 2001 [66] De´ce`s d’une patiente a` l’induction, ayant un ante´ce´dent de re´action peranesthe´sique se´ve`re.

Tryptase mesure´e avant l’intervention et en post-mortem a` l’autopsie.

tryptase tre`s e´leve´e en post-mortem = 185 mg/L, versus 5 mg/L avant intervention.

V

10

Nishio H et al., 2005 [104] Dosages post-mortem de chymase : 8 anaphylaxies et 104 controˆles.

Mesures a` < 48 h post-mortem. Chymase positive pour les 8 anaphylaxies et pour 2 controˆles de´ce´de´s apre`s infarctus du myocarde.

Inte´reˆt de la chymase post-mortem pour diagnostiquer l’anaphylaxie.

III

10

Auteurs - me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Granerus G et al., 1998 [12] 25 mastocytoses et 18 controˆles. Dosages de tryptase b et totale, et d’acide me´thylimidazole ace´tique urinaire.

Augmentation conside´rable de la tryptase totale dans toutes les mastocytoses syste´miques (52 a` 426 mg/L, n = 13), moindre dans les mastocytoses cutane´es (10 a` 194 mg/L, n = 12). Tryptase b < 17 mg/L.

Le dosage de tryptase totale est un bon test diagnostique des mastocytoses.

III

12

Renz C.L. et al., 1998 [67] E´tude randomise´e de 40 patients recevant 1 g de vancomycine en 10 min, 20 apre`s pre´me´dication par anti-H1 et anti-H2, et 20 apre`s placebo. Dosage de l’histamine et de la tryptase totale.

Pas d’augmentation significative de la tryptase totale apre`s injection, malgre´ une augmentation significative de l’histamine, corre´le´e aux signes cliniques.

L’histaminolibe´ration non spe´cifique ne s’accompagne pas d’augmentation de la tryptase totale.

III

10

Cuculo A. et al., 1998 [71] Dosage de tryptase ( pendant des ische´mies myocardiques chez 13 patients ayant un angor instable, 8 en ische´mie spontane´e et 5 en ische´mie induite par ergonovine.

Chez 3 patients, augmentation de la tryptase 5 min apre`s ische´mie spontane´e, les valeurs au pic restent dans la zone normale ou sont peu supe´rieures (< 2,5 mg/L). Pas d’effet dans le groupe ische´mie induite.

De´granulation mastocytaire locale tre`s modeste, chez certains sujets pendant l’angor instable.

V

7

Limites des dosages de me´diateurs

D. Laroche, B. Debaene / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 30 (2011) 280–293

291

(Suite ) Limites des dosages de me´diateurs Auteurs - me´thodologie

Re´sultats

Conclusions

Niveau de preuve

Niveau de pertinence

Laroche D. et al., 1995 [81] Dosage de l’histamine plasmatique : e´tude in vitro et in vivo des faux-positifs et des faux-ne´gatifs. Cine´tiques in vivo pour 12 re´actions anaphylactoı¨des.

Les tubes sous vide et le garrot ne provoquent pas d’artefact. L’he´molyse augmente mode´re´ment la concentration d’histamine. L’aspiration de basophiles avec le plasma peut induire des concentrations tre`s e´leve´es d’histamine. In vivo l’histamine disparaıˆt avec une demi-vie proche de 20 min et reste augmente´e 1 h ou plus chez 11 patients sur 12. Les faux-ne´gatifs sont les femmes enceintes et les patients he´parine´s a` forte dose.

Peu d’artefacts de´tecte´s. Attention au mode de de´cantation et a` l’he´molyse. In vivo l’augmentation dure souvent plus d’une heure. Conservation du sang : 2 h a` tempe´rature ambiante ou une nuit a` 4 8C, et du plasma se´pare´ : 5 jours. Il est inutile de doser l’histamine chez les femmes enceintes et les sujets he´parine´s a` forte dose.

V

12

Sanchez Palacios PA et al., 2004 [48] Surveillance clinique et biologique de 201 patients curarise´s (e´tude prospective).

Pas d’augmentation des concentrations d’histamine et de tryptase en l’absence de re´action.

Bonne spe´cificite´ des deux me´diateurs.

III

12

Sperr WR et al., 2001 [70] Dosage de tryptase totale chez 150 patients ayant une leuce´mie aigue¨.

Tryptase > 15 mg/L chez 39 % des leuce´mies aigues mye´loı¨des et des leuce´mies mye´loı¨des secondaires. Pas d’augmentation dans les leuce´mies lymphoı¨des.

Les leuce´mies mye´loı¨des sont des fauxpositifs potentiels pour le diagnostic d’anaphylaxie.

IV

12

Donker ML et al., 2008 [69] Mesure de tryptase totale et biopsie me´dullaire chez 115 patients ayant une mastocytose indolente.

Tryptase augmente´e (> 22 mg/L) anomalies me´dullaires.

si

Les mastocytoses syste´miques sont des faux-positifs pour le diagnostic d’anaphylaxie.

IV

12

Gallimidi E, 2006 [65] Mesure de tryptase totale chez 25 chocs non anaphylactiques (14 arreˆts cardiaques et 11 chocs septiques) et 25 chocs anaphylactiques de grades 3 ou 4.

Tryptase = 98 55 mg/L dans les chocs anaphylactiques versus 4,1 3,1 mg/L dans les chocs non anaphylactiques. Au seuil de 25 mg/L, sensibilite´ et spe´cificite´ de 100 %.

Seuil de certitude pour les re´actions de grades 3 et 4 = 25 mg/L.

III

10

Re´fe´rences [1] Laxenaire MC. Groupe d’e´tudes des re´actions anaphylactoı¨des peranesthe´siques. E´pide´miologie des re´actions anaphylactoı¨des peranesthe´siques. Quatrie`me enqueˆte multicentrique (juillet 1994–de´cembre 1996). Ann Fr Anesth Reanim 1999;18:796–809. [2] Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F, Groupe d’e´tudes des re´actions anaphylactoı¨des peranesthe´siques. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000. Anesthesiology 2003;99:536–45. [3] Mertes PM, Laxenaire MC. les membres du GERAP. E´pide´miologie des re´actions anaphylactiques et anaphylactoı¨des peranesthe´siques en France. Septie`me enqueˆte multicentrique (janvier 2001–de´cembre 2002). Ann Fr Anesth Reanim 2004;23:1133–43. [4] Schayer RW. Catabolism of histamine in vivo. Handb Exp Pharmacol 1966;18:672–83. [5] Stephan V, Zimmermann A, Kuhr J, Urbanek R. Determination of N-methylhistamine in urine as an indicator of histamine release in immediate allergic reactions. J Allergy Clin Immunol 1990;86:862–8. [6] Schwartz LB, Metcalfe DD, Miller JS, Earl H, Sullivan T. Tryptase levels as an indicator of mast-cell activation in systemic anaphylaxis and mastocytosis. N Engl J Med 1987;316:1622–6. [7] Castells MC, Irani AM, Schwartz LB. Evaluation of human peripheral blood leukocytes for mast cell tryptase. J Immunol 1987;138:2184–9. [8] Schwartz LB. Tryptase: a clinical indicator of mast cell-dependent events. Allergy Proc 1994;15:119–23. [9] Enander I, Matsson P, Nystrand J, Andersson AS, Eklund E, Bradford TR, et al. A new radioimmunoassay for human mast cell tryptase using monoclonal antibodies. J Immunol Methods 1991;138:39–46. [10] Duff Hogan A, Schwartz LB. Markers of mast cell degranulation. Methods (San Diego Calif) 1997;13:43–52. [11] Schwartz LB, Sakai K, Bradford TR, Ren S, Sweiman B, Worobec AS, et al. The a form of human tryptase is the predominant type present in blood at baseline in normal subjects and is elevated in those with systemic mastocytosis. J Clin Invest 1995;96:2702–10. [12] Granerus G, Lo¨nnqvist B, Nystrand J, Roupe G. Serum tryptase measured with B12 and G5 antibody-based immunoassays in mastocytosis patients and its relation to histamine turnover. Br J Dermatol 1998;139:858–61. [13] Payne V, Kam PCA. Mast cell tryptase: a review of its physiology and clinical significance. Anaesthesia 2004;59:695–703. [14] Laroche D, Vergnaud MC, Sillard B, Soufarapis H, Bricard H. Biochemical markers of anaphylactoid reactions to drugs. Anesthesiology 1991;75:945–9. [15] Schwartz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D. Time course of appearance and disappearance of human mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J Clin Invest 1989;83:1551–5.

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292

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